JPH07285973A - ２，２−ジフルオロケテンシリル Ｏ，Ｓ−アセタールおよびα，α−ジフルオロ−β−シリルオキシ−１，３−ジオキソラン−４−プロパン酸 Ｏ，Ｓ−エステルの製造方法 - Google Patents

２，２−ジフルオロケテンシリル Ｏ，Ｓ−アセタールおよびα，α−ジフルオロ−β−シリルオキシ−１，３−ジオキソラン−４−プロパン酸 Ｏ，Ｓ−エステルの製造方法

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JPH07285973A
JPH07285973A JP7088042A JP8804295A JPH07285973A JP H07285973 A JPH07285973 A JP H07285973A JP 7088042 A JP7088042 A JP 7088042A JP 8804295 A JP8804295 A JP 8804295A JP H07285973 A JPH07285973 A JP H07285973A
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ジョン・アシュレイ・ウェイゲル
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ２,２−ジフルオロケテンシリル Ｏ,Ｓ−ア
セタール（Ｉ）、およびそのエステル（IV）の製造方法
を提供する。 【構成】 ジフルオロ Ｏ,Ｓ−アセテートをハロシラン
と溶媒中で接触させることにより、一般式Ｉ ［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してアルキル基ま
たはアリール基である］のアセタール（Ｉ）を得、これ
をグリセルアルデヒド誘導体と接触させることにより、
一般式IV ［Ｒ１〜Ｒ４は前記と同じ、またＲ５およびＲ６は独立
してＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、もしくは一緒にな
って−（ＣＨ２）ｎ−部分［ｎは３〜６の整数である］
を含む炭素環部分を形成する］のチオエステル（IV）を
製造する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、製薬化学の分野に属し、２,２
−ジフルオロケテンシリル Ｏ,Ｓ−アセタール、および
それから得られるα,α−ジフルオロ−β−シリルオキ
シ−１,３−ジオキソラン−４−プロパン酸 Ｏ,Ｓ−エ
ステルの製造方法を提供する。
【０００２】ケテンシリルアセタールは、Ｐetrovら
［Ｊ.Ｇen.Ｃhem.（ＵＳＳＲ），２９，２８９６−９９
（１９５９）を参照］により初めて製造された。約３０
年後、Ｈ.Ｇreuterら［Ｔetrahedron Ｌett.，２９（２
７），３２９１−９４（１９８８）］は、レフォルマト
スキー−クライゼン(Ｒeformatsky-Ｃlaisen)反応がシ
リコーン中でのクロロジフルオロ酢酸のアリルエステル
の使用で誘導されることを教示しており、ここでは２,
２−ジフルオロケテンシリルアセタールが中間体であろ
うと推定された。コバヤシら［日本国特許第０２６７２
５０号およびＴetrahedron Ｌett.，２９（１５），１
８０３−０６（１９８８）］は、アセトニトリル中でヨ
ードジフルオロ酢酸メチルを亜鉛末と反応させ、その結
果得られる有機亜鉛類(レフォルマトスキー試薬)をトリ
アルキルシリルクロリドで処理することによる、２,２
−ジフルオロケテンシリルアセタールの製造を記載し
た。その著者らはまた、生成したジフルオロケテンシリ
ルアセタールと２,３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グ
リセルアルデヒドとを系中で反応させることによる、
２,２−ジフルオロ−２,２−ジメチル−β−[(トリアル
キルシリル)オキシ]−１,３−ジオキソラン−４−プロ
パン酸メチルエステルの製造をも開示した。ジフルオロ
ケテンシリルアセタールは、２,３−Ｏ−イソプロピリ
デングリセルアルデヒドと縮合したレフォルマトスキー
試薬より、ずっと高いエリトロ／トレオ(アンチ／シン)
比を与えることが発見された。マツシタら［日本国特許
第２２７０８４１号］は、アセトニトリル中でヨードジ
フルオロ酢酸メチルをトリアルキルシリルクロリドおよ
び亜鉛と反応させ、その結果得られる混合物を２,３−
Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセルアルデヒドおよび
二塩化チタノセンで処理することを必要とする、アンチ
−α,α−ジフルオロ−２,２−ジメチル−β−[(トリア
ルキルシリル)オキシ]−１,３−ジオキソラン−４−プ
ロパン酸メチルエステルの製造を記載した。Ｊ.Ｃ.Ｅas
don［Ｎew Ｓynthetic Ｍethodology for Ｏrganofluor
ine Ｃompounds，博士論文，化学学科、アイオワ大学大
学院，１９８７年７月］は、テトラヒドロフラン中、−
７８℃でジフルオロ酢酸エステルをリチウムヘキサメチ
ルシラジド(lithium hexamethylsilazide)およびトリメ
チルクロロシランと反応させることにより、２,２−ジ
フルオロケテンシリルアセタールを製造しようと試み
た。Ｒ.Ｗ.Ｌangら［Ｔetrahedron Ｌett.，２４，２９
４３−６（１９８８）］は、ジメチルホルムアミド中、
活性亜鉛末で処理すると、クロロジフルオロ酢酸のエス
テルはアルデヒドとのレフォルマトスキー型縮合反応を
受けることを報告した。しかし、超音波処理を利用しな
い限り、同様の条件下でエノール化可能な脂肪族アルデ
ヒドをクロロジフルオロ酢酸エステルと縮合しても、低
収率でしか得られなかった。Ｓ.Ｍcharekら［Ｊ.Ｏrgan
ometallic Ｃhem.，４０１，２１１−１５（１９９
１）］は、ジメチルホルムアミド、または塩化メチレン
とジメチルホルムアミドとの混合物中でのクロロジフル
オロ酢酸メチルおよび簡単な脂肪族アルデヒド、並びに
電解還元(亜鉛陽極およびニッケル触媒)の使用を必要と
するレフォルマトスキー型縮合反応を報告した。α,α
−ジフルオロ−２,２−ジメチル−β−[(トリアルキル
シリル)オキシ]−１,３−ジオキソラン−４−プロパン
酸メチルエステルのようなα,α−ジフルオロ−β−シ
リルオキシ−１,３−ジオキソラン−４−プロパン酸エ
ステルは、抗腫瘍性および抗ウイルス性ヌクレオシド剤
の製造における中間体として使用される［例えば、米国
特許第４,５２６,９８８号を参照］。
【０００３】本発明の目的は、クロロジフルオロチオア
セテートおよびジフルオロチオアセテートから２,２−
ジフルオロケテンシリル Ｏ,Ｓ−アセタールを製造する
ための方法を提供することである。
【０００４】本発明のもう１つの目的は、２,２−ジフ
ルオロケテンシリル Ｏ,Ｓ−アセタールからα,α−ジ
フルオロ−β−シリルオキシ−１,３−ジオキソラン−
４−プロパン酸 Ｏ,Ｓ−エステルを製造するための方法
を提供することである。
【０００５】本明細書中に記載する以下の説明並びに態
様より、本発明の他の目的および利点を明らかにする。
【０００６】本発明は、式（Ｉ）：
【化１０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してアルキル基
並びにアリール基から選択される基を表わす］で示され
る２,２−ジフルオロケテンシリル Ｏ,Ｓ−アセタール
の製造方法であって、式（II）：
【化１１】 ［式中、Ｚはクロロまたは水素であり、またＲ4は先に
定義した通りである］で示されるジフルオロ Ｏ,Ｓ−ア
セテートを、式（III）：
【化１２】 ［式中、Ｘはクロロまたはブロモであり、またＲ1、Ｒ2
およびＲ3は先に定義した通りである］で示されるハロ
シランと溶媒中で接触させる［ただし、Ｚがクロロであ
る場合は反応を還元剤の存在下に行うが、その時の接触
温度は２５℃〜８０℃であり、さらに、Ｚが水素である
場合は塩基を添加するが、その時の接触温度は−７８℃
〜２５℃である］ことから成る製造方法に関する。
【０００７】もう１つの態様において、本発明は、式
（IV）：
【化１３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してアルキル基
並びにアリール基から選択される基であり、またＲ5お
よびＲ6は独立してＣ1−Ｃ3アルキル基から選択される
基であるか、もしくは一緒になって−(ＣＨ2)n−部分
［式中、ｎは３〜６の整数である］を含む炭素環部分を
形成する］で示されるα,α−ジフルオロ−β−シリル
オキシ−１,３−ジオキソラン−４−プロパン酸チオエ
ステルの製造方法であって、式（II）：
【化１４】 ［式中、Ｚはクロロまたは水素であり、またＲ4は先に
定義した通りである］で示されるジフルオロ Ｏ,Ｓ−ア
セテートを、式（III）：
【化１５】 ［式中、Ｘはクロロまたはブロモであり、またＲ1、Ｒ2
およびＲ3は先に定義した通りである］で示されるハロ
シランと溶媒中で接触させる［ただし、Ｚがクロロであ
る場合は反応を還元剤の存在下に行うが、その時の接触
温度は２５℃〜８０℃であり、さらに、Ｚが水素である
場合は塩基を添加するが、その時の接触温度は−７８℃
〜２５℃である］ことにより生成する、式（Ｉ）：
【化１６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してアルキル基
並びにアリール基から選択される基を表わす］で示され
る２,２−ジフルオロケテンシリル Ｏ,Ｓ−アセタール
を、式（Ｖ）：
【化１７】 ［式中、Ｒ5およびＲ6は先に定義した通りである］で示
されるグリセルアルデヒド誘導体と−７８℃〜８０℃の
温度で接触させる［ただし、Ｚが水素である場合はルイ
ス酸を添加する］ことから成る製造方法に関する。
【０００８】さらにもう１つの態様において、本発明
は、式（Ｉ）：
【化１８】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は先に定義した通りで
ある］で示される２,２−ジフルオロケテンシリル Ｏ,
Ｓ−アセタールに関する。
【０００９】本明細書中、特に指示がない限り、温度は
全て摂氏度で表し、比率、パーセンテージ等は全て重量
単位で表し、また混合物は全て容量単位で表す。単独ま
たは結合形の「アルキル」という用語は、メチル、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、t−
ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、３−メチルペンチ
ル基といったような、炭素原子を７個まで含む、さらに
好ましくは炭素原子を４個まで含む、直鎖状、環状およ
び分枝鎖状の脂肪族炭化水素基を示す。単独または結合
形の「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、
チエニルおよびそれらの置換誘導体といったような、炭
素環基または複素環基を示す。
【００１０】フェニルクロロジフルオロチオアセテート
およびtert−ブチルジフルオロチオアセテートといった
ような、本発明の製法で使用するのに適当な式（II）で
示されるエステルは市販されていない。しかし、それら
は例えば、室温でクロロジフルオロ無水酢酸をチオフェ
ノールで処理し、そのエステル粗生成物を炭酸水素ナト
リウム水溶液で抽出することにより製造することができ
る。この製法により製造したエステルは以下のものを含
んでいる：フェニルクロロジフルオロチオアセテート 19 Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣl3 対 Ｃ6Ｆ6，ppm） −６３.７
（ｓ，ＣＦ2Ｃl）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm） ７.
４７（ｍ，ＡrＨ）；ＩＲ（ニート） νmax １７２５cm
-1（ＣＯ 伸縮）およびt−ブチルジフルオロチオアセテート 沸点 ６３℃（３０mmＨgで）；19 Ｆ ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6 対 Ｃ6Ｆ6，ppm） −１２３.２
（ｄ，Ｊ＝５６Ｈz，ＣＦ2Ｈ）；1 Ｈ ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6，ppm） ５.０７（ｔ，Ｊ＝５６Ｈ
z，ＣＦ2Ｈ）、１.２４（ｓ，tert−ブチル）。
【００１１】本発明の製法で使用するのに適当な式（II
I）で示されるハロシランは市販されている。ハロシラ
ンに関する広範な編集は、Ｐetrarch Ｓystems Ｓilane
s ＆Ｓilicones，Ｒegister and Ｒeview［Ｐetrarch
Ｓystems，１９８７］に記載されている。ハロシラン
は、シリル保護基を有機化合物へ導入するために一般に
使用されるので、それらはまた、Ｔ.Ｗ.Ｇreeneら［Ｐr
otecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis，第２版，
Ｊ.Ｗiley and Ｓons社，ニューヨーク（１９９１）］
によっても論じられている。好ましいハロシランは、こ
れらに制限されるものではないが、クロロまたはブロモ
トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジ
メチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、(トリフェニ
ルメチル)ジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリ
ル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−t−ブチ
ルシリル、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシ
リル、トリイソプロピルシリル、およびトリフェニルシ
リルから選択される。
【００１２】本発明の製法で使用するのに適当な溶媒
は、これらに制限されるものではないが、テトラヒドロ
フラン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ト
ルエン、アセトニトリル、グライム(glyme，１,２−ジ
メトキシエタン)、ベンゼンおよびジクロロメタンより
成る群から選択される。
【００１３】式（II）の置換基Ｚがクロロである場合の
み、反応に還元剤を添加する。本発明の製法で使用する
のに適当な還元剤は、Ａ.Ｆurstner［Ｓynthesis，５７
１（１９８９）］により記載されており、亜鉛、マグネ
シウム、亜鉛／銀、亜鉛／銀複合体、カドミウム、ニッ
ケル、インジウム、セリウム、およびリチウムが包含さ
れる。望ましい還元性を有する金属塩をまた使用するこ
ともでき、塩化クロム(II)、ヨウ化サマリウム(II)およ
び塩化チタン(II)から選択される。さらなる有用な還元
剤には、ハロゲン化セリウム(III)、テルル化二ナトリ
ウム、またはヨウ化トリアルキルアンチモン、トリブチ
ル(フェニル)スタンニルリチウムおよび塩化ジエチルア
ルミニウムの組合せが包含される。しかし、好ましい還
元剤は亜鉛である。亜鉛還元剤は、その反応性を高める
ため、所望により活性亜鉛還元剤へ転換することができ
る。亜鉛還元剤を活性化するための方法は、Ｅrdik［Ｔ
etrahedron，４３（１０），２２０３−１２（１９８
７）］により記載されている。
【００１４】式（II）の置換基Ｚが水素である場合の
み、脱プロトン化剤として反応に塩基を添加する。本発
明の製法で使用するのに適当な塩基は、これらに制限さ
れるものではないが、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムヘキサメチルシラジド、トリエチルアミン、ピ
リジンおよびn−ブチルリチウムより成る群から選択さ
れる。
【００１５】式（Ｉ）で示される化合物を製造するため
に利用する接触温度は、式（II）の置換基Ｚがクロロで
あるか、または水素であるかに依存する。置換基Ｚがク
ロロである場合、接触温度は２５℃〜８０℃である。し
かし、置換基Ｚが水素である場合、接触温度は−７８℃
〜２５℃である。どちらの置換基Ｚを使用するにもかか
わらず、反応は不活性雰囲気条件下に行うのが好まし
く、実質的には、３０分〜２４時間で終了する。
【００１６】当業者ならば、本発明の製法に基づいて式
（Ｉ）で示される化合物を製造するのに最適な条件は、
使用する個々の還元剤とその活性により大きく左右され
ることを認識するであろう。最適条件を左右し得るさら
なる要因は、使用する個々のハロシラン、ジフルオロエ
ステルおよび溶媒である。
【００１７】次の段階では、式（Ｉ）で示される化合物
を系中で、式（Ｖ）で示されるグリセルアルデヒド誘導
体と反応させて、式（IV）で示されるα,α−ジフルオ
ロ−β−シリルオキシ−１,３−ジオキソラン−４−プ
ロパン酸チオエステルを形成することができる。本発明
の製法で使用するのに適当なグリセルアルデヒド誘導体
は、Ｊurczakら［Ｔetrahedron，４２，４４７−４８８
（１９８６）］およびＳchmidおよびＢradley［Ｓynthe
sis，５８７−９０（１９９２）］により記載されてい
る。２,３−Ｏ−アルキリデングリセルアルデヒドのよ
うなＯ−保護グリセルアルデヒド誘導体が、本発明の製
法において特に有用である。アルキリデン保護基が２−
プロピリデン、３−ペンチリデン、シクロペンチリデ
ン、またはシクロヘキシリデン保護基から選択されるグ
リセルアルデヒド誘導体が好ましい。
【００１８】式（Ｉ）で示される化合物と式（Ｖ）で示
されるグリセルアルデヒド誘導体との反応を系中で行
う。安価な式（II）で示されるジフルオロ Ｏ,Ｓ−アセ
テート化合物を使用するので、経済的で有効な製法とな
る。この系中工程では、式（II）で示される化合物を直
接式（Ｖ）で示される化合物と反応させてレフォルマト
スキー試薬を誘導する場合より、高収率でエリトロ形の
式（IV）で示される化合物が得られ、かつ、エリトロ
(アンチ)選択性が有意に高くなる。
【００１９】式（Ｉ）および式（Ｖ）で示される化合物
は、１：１の縮合反応で結合して、式（IV）で示される
化合物を形成する。従って、式（II）で示される化合物
の最大変換率を得るには、式（Ｉ）で示される化合物の
収率が最大となる前、もしくは最大となる時点で、式
（Ｖ）で示される化合物を導入するということが重要で
ある。式（IV）で示される化合物の収率は式（Ｖ）で示
される化合物に基づくので、式（Ｖ）で示される化合物
のモル当量が、系中で形成される、式（Ｉ）で示される
化合物のモル当量より低い、もしくは等しい場合に、最
適な収率が結果として得られる。
【００２０】式（IV）で示されるα,α−ジフルオロ−
β−シリルオキシ−１,３−ジオキソラン−４−プロパ
ン酸チオエステルを製造する際に利用する温度は、−７
８℃〜８０℃である。反応は不活性雰囲気条件下に行う
のが好ましく、実質的には、３０分〜２４時間で終了す
る。
【００２１】各々の反応の進行は、19Ｆ 核磁気共鳴分
光法(ＮＭＲ)を利用してモニターすることができる。
【００２２】本発明により製造される、式（IV）で示さ
れる化合物は、有機化学者に利用される標準的な単離法
によって単離することができる。しかし、三フッ化ホウ
素エーテラートをルイス酸として使用する場合は、シリ
ル保護基が開裂され得る。
【００２３】以下の実施例は本発明の具体的な態様を示
すものであって、いかなる点においても本発明の範囲を
制限しようとするものではなく、またそのように解釈さ
れるべきではない。
【００２４】製造例 １ フェニルクロロジフルオロチオアセテート クロロジフルオロ無水酢酸(１０.０ml)およびチオフェ
ノール(５.３６ml)のアセトニトリル(３０ml)溶液を、
塩化コバルト(II)(０.５ｇ)のアセトニトリル(１００m
l)溶液に加えた。その混合物を２５℃で３６時間撹拌し
た。アセトニトリルを減圧下に除去して、その残渣をジ
エチルエーテル(２００ml)中に溶解した。その結果得ら
れた溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液と水で抽出して、
減圧下に濃縮すると、上記生成物が１１.２３ｇ得られ
た。19 Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣl3 対 Ｃ6Ｆ6，ppm） −６３.７
（ｓ，ＣＦ2Ｃl）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm） ７.４７（ｍ，ＡrＨ）； ＩＲ（ニート） νmax １７２５cm-1（ＣＯ 伸縮）。
【００２５】実施例 １ １−トリメチルシリルオキシ
−１−フェニルチオ−２,２−ジフルオロエテン クロロトリメチルシラン(０.６８ml)およびフェニルク
ロロジフルオロチオアセテート(１.０ｇ)を、亜鉛末
(０.３２ｇ)のアセトニトリル(１０ml)スラリーに添加
した。その混合物を４０℃で３.５時間撹拌した後、２
５℃で１８時間撹拌した。該混合物をメチル tert−ブ
チルエーテル(１０ml)で希釈し、濾過して、減圧下に濃
縮すると、淡黄色の油状物質として上記生成物が１.１
６ｇ得られた。19 Ｆ ＮＭＲ（Ｃ6Ｆ6 対 Ｃ6Ｆ6，ppm） −１０６.０
（ｄ，Ｊ＝２８Ｈz）、−９３.３（ｄ，Ｊ＝２８Ｈ
z）； ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２６１ (Ｍ＋１)+、２４５
（Ｍ−１５）、１８３（Ｍ−７７）、１７１（Ｍ−８
９）。
【００２６】実施例 ２ １−トリメチルシリルオキシ
−１−フェニルチオ−２,２−ジフルオロエテン クロロトリメチルシラン(１.０６ml)およびフェニルク
ロロジフルオロチオアセテート(１.５５ｇ)を、亜鉛末
(０.５０ｇ)の１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
(５ml)スラリーに添加した。その混合物を２５℃で２時
間撹拌した。上記生成物の形成を19Ｆ ＮＭＲ分光法に
より確認した。19 Ｆ ＮＭＲ（Ｃ6Ｆ6 対 Ｃ6Ｆ6，ppm） −１０６.０
（ｄ，Ｊ＝２８Ｈz）、−９３.３（ｄ，Ｊ＝２８Ｈ
z）。
【００２７】実施例 ３ １−トリメチルシリルオキシ
−１−フェニルチオ−２,２−ジフルオロエテン クロロトリメチルシラン(１.０６ml)およびフェニルク
ロロジフルオロチオアセテート(１.５５ｇ)を、亜鉛末
(０.５０ｇ)のテトラヒドロフラン(１０ml)スラリーに
添加した。その混合物を５０℃で２.５時間撹拌した。
上記生成物の形成を19Ｆ ＮＭＲ分光法により確認し
た。19 Ｆ ＮＭＲ（Ｃ6Ｆ6 対 Ｃ6Ｆ6，ppm） −１０６.０
（ｄ，Ｊ＝２８Ｈz）、−９３.３（ｄ，Ｊ＝２８Ｈ
z）。
【００２８】実施例 ４ Ｄ−エリトロ−およびＤ−ト
レオ−α,α−ジフルオロ−β−トリメチルシリルオキ
シ−２,２−ジエチル−１,３−ジオキソラン−４−プロ
パン酸，フェニルチオエステル クロロトリメチルシラン(０.６８ml)およびフェニルク
ロロジフルオロチオアセテート(１.０ｇ)を、亜鉛末
(０.３２ｇ)の１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
(１０ml)スラリーに添加した。その混合物を１時間、４
０℃まで加熱した。(Ｒ)−２,２−ジエチル−１,３−ジ
オキソラン−４−カルボキシアルデヒド(０.７１ｇ)を
添加して、その混合物を１８時間、８０℃まで加熱し
た。次いで、該混合物をメチル tert−ブチルエーテル
(５０ml)に注ぎ入れて、その結果得られた有機溶液を水
とリン酸緩衝液で洗浄した。その溶液を乾燥し、濾過し
て、減圧下に濃縮すると、黄色の油状物質として上記生
成物が１.７９ｇ得られ、これをガスクロマトグラフィ
ー(ＧＣ)により測定すると、エリトロおよびトレオ異性
体比(Ｅ／Ｔ)は７８／２２であった。19 Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣl3 対 Ｃ6Ｆ6，ppm）エリトロ異性体 ：−１１１.１（dd，ＪF＝２６１Ｈz，
ＪH＝１１Ｈz）、−１１５.３（dd，ＪF＝２６１Ｈz，
ＪH＝１４Ｈz）；トレオ異性体 ：−１０６.４（dd，ＪF＝２６０Ｈz，ＪH
＝６Ｈz）、−１１９.６（dd，ＪF＝２６０Ｈz，ＪH＝
１６Ｈz）； ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４１９ (Ｍ＋１)+。 加水分解および環化により、既知の化合物であるＤ−２
−デオキシ−２,２−ジフルオロ−１−オキソリボース
およびＤ−２−デオキシ−２,２−ジフルオロ−１−オ
キソキシロースが与えられることに基づいて、その立体
化学を決定した［Ｈertelら，Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.，５３，
２４０６（１９８８）を参照］。
【００２９】実施例 ５ Ｄ−エリトロ−およびＤ−ト
レオ−α,α−ジフルオロ−β−トリメチルシリルオキ
シ−２,２−ジエチル−１,３−ジオキソラン−４−プロ
パン酸，フェニルチオエステル クロロトリメチルシラン(０.６８ml)およびフェニルク
ロロジフルオロチオアセテート(１.０ｇ)を、亜鉛末
(０.３２ｇ)のアセトニトリル(１０ml)スラリーに添加
した。その混合物を３時間、４０℃まで加熱した。(Ｒ)
−２,２−ジエチル−１,３−ジオキソラン−４−カルボ
キシアルデヒド(０.７１ｇ)を添加して、その混合物を
１８時間、８０℃まで加熱した。次いで、該混合物を濾
過し、その濾液をメチル tert−ブチルエーテル(５０m
l)に注ぎ入れた。その結果得られた有機溶液をリン酸緩
衝液で洗浄し、乾燥して、濾過し、減圧下に濃縮する
と、黄色の油状物質として上記生成物が１.５０ｇ得ら
れ、これをＧＣにより測定すると、Ｅ／Ｔ比は７５／２
５であった。19 Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣl3 対 Ｃ6Ｆ6，ppm）エリトロ異性体 ：−１１１.１（dd，ＪF＝２６１Ｈz，
ＪH＝１１Ｈz）、−１１５.３（dd，ＪF＝２６１Ｈz，
ＪH＝１４Ｈz）；トレオ異性体 ：−１０６.４（dd，ＪF＝２６０Ｈz，ＪH
＝６Ｈz）、−１１９.６（dd，ＪF＝２６０Ｈz，ＪH＝
１６Ｈz）； ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４１９ (Ｍ＋１)+。 実施例４に記載した通り、上記生成物の立体化学を決定
した。
【００３０】製造例 ２ tert−ブチルジフルオロチオ
アセテート ジフルオロ酢酸(６.５５ml)を塩化オキサリル(９.０８m
l)のアセトニトリル(５０ml)溶液に加えた。その混合物
を２５℃で３時間撹拌した。tert−ブチルチオール(１
１.７４ml)を５分間で滴加した。その結果得られた溶液
を１５℃まで冷却し、塩化コバルト(II)(１０mg)を添加
して、その結果得られた混合物を２５℃で１７時間撹拌
した。tert−ブチルチオール(４ml)を加えて、その溶液
を更に２時間撹拌した。該溶液をジエチルエーテル(５
００ml)中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液と水で
抽出して、乾燥し、減圧下に濃縮すると、赤色の油状物
質として上記生成物が得られた。その油状物質を減圧蒸
留すると、上記生成物が８.２６ｇ得られた。19 Ｆ ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6 対 Ｃ6Ｆ6，ppm） −１２３.２
（ｄ，Ｊ＝５６Ｈz，ＣＦ2Ｈ）；1 Ｈ ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6，ppm） ５.０７（ｔ，Ｊ＝５６Ｈ
z，ＣＦ2Ｈ）、１.２４（ｓ，tert−ブチル）。
【００３１】実施例 ６ １−トリメチルシリルオキシ
−１−tert−ブチルチオ−２,２−ジフルオロエテン tert−ブチルジフルオロチオアセテート(１００mg)をテ
トラヒドロフラン(５ml)中に溶解して、その溶液を−７
８℃まで冷却した。トリメチルクロロシラン(１５１μ
l)およびリチウムジイソプロピルアミド(３２７μl，２
Ｍ ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶
液)を加えた。その溶液を−７８℃で１時間撹拌した
後、２５℃まで温めた。19ＮＭＲ分光法により測定した
ところ、上記生成物が６５％の収率で形成されていた。19 Ｆ ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6 対 Ｃ6Ｆ6，ppm） −１０４.２
（ｄ，Ｊ＝２８Ｈz）、−９２.６（ｄ，Ｊ＝２８Ｈ
z）。
【００３２】実施例 ７ Ｄ−エリトロ−およびＤ−ト
レオ−α,α−ジフルオロ−β−トリメチルシリルオキ
シ−２,２−ジエチル−１,３−ジオキソラン−４−プロ
パン酸，tert−ブチルチオエステル クロロトリメチルシラン(０.１０２ml)およびリチウム
ジイソプロピルアミド(０.５３７ml，１.５Ｍ シクロヘ
キサン溶液)をトルエン(３ml)に加えて、その溶液を−
７８℃まで冷却した。tert−ブチルジフルオロチオアセ
テート(０.１１３ｇ)を滴加して、その溶液を３０分間
撹拌した。(Ｒ)−２,２−ジエチル−１,３−ジオキソラ
ン−４−カルボキシアルデヒド(０.１０６ｇ)および三
フッ化ホウ素エーテラート(０.０８３ml)を加えて、そ
の結果得られた混合物を−７８℃で１.５時間撹拌する
と、上記生成物が得られた。
【００３３】次いで、該上記生成物を以下の通り、Ｄ−
エリトロ−およびＤ−トレオ−α,α−ジフルオロ−β
−ヒドロキシ−２,２−ジエチル−１,３−ジオキソラン
−４−プロパン酸，tert−ブチルチオエステルに転換し
た。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(３ml)と共に
−７８℃まで急冷して、２５℃まで温めた。次いで、そ
の混合物をメチル tert−ブチルエーテル(３０ml)に注
ぎ入れ、その結果得られた有機溶液を水で洗浄して、乾
燥し、濾過して、減圧下に濃縮すると、黄色の油状物質
としてＤ−エリトロ−およびＤ−トレオ−α,α−ジフ
ルオロ−β−ヒドロキシ−２,２−ジエチル−１,３−ジ
オキソラン−４−プロパン酸，tert−ブチルチオエステ
ルが０.１６０ｇ得られ、これをＧＣにより測定する
と、エリトロ／トレオ異性体比は８３／１７であった。19 Ｆ ＮＭＲ（Ｃ6Ｈ6 対 Ｃ6Ｆ6，ppm）エリトロ異性体 ：−１１３.６（dd，ＪF＝２６２Ｈz，
ＪH＝１２Ｈz）、−１１６.４（dd，ＪF＝２６２Ｈz，
ＪH＝１４Ｈz）；トレオ異性体 ：−１０７.６（dd，ＪF＝２６３Ｈz，ＪH
＝６Ｈz）、−１２０.４（dd，ＪF＝２６３Ｈz，ＪH＝
１７Ｈz）。 実施例４に記載した通り、上記生成物の立体化学を決定
した。
【００３４】本発明を、それらの好ましい態様を含め、
詳細に記載した。しかし、当業者ならば、本発明の開示
を考慮し、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲および
思想に包含される変更および／または改良を行うことが
できるということが分かるであろう。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してアルキル基
    並びにアリール基から選択される基を表わす］で示され
    る２,２−ジフルオロケテンシリル Ｏ,Ｓ−アセタール
    の製造方法であって、式（II）： 【化２】 ［式中、Ｚはクロロまたは水素であり、またＲ4は先に
    定義した通りである］で示されるジフルオロ Ｏ,Ｓ−ア
    セテートを、式（III）： 【化３】 ［式中、Ｘはクロロまたはブロモであり、またＲ1、Ｒ2
    およびＲ3は先に定義した通りである］で示されるハロ
    シランと溶媒中で接触させる［ただし、Ｚがクロロであ
    る場合は反応を還元剤の存在下に行うが、その時の接触
    温度は２５℃〜８０℃であり、さらに、Ｚが水素である
    場合は塩基を添加するが、その時の接触温度は−７８℃
    〜２５℃である］ことから成る製造方法。
  2. 【請求項２】 式（IV）： 【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してアルキル基
    並びにアリール基から選択される基であり、またＲ5お
    よびＲ6は独立してＣ1−Ｃ3アルキル基から選択される
    基であるか、もしくは一緒になって−(ＣＨ2)n−部分
    ［式中、ｎは３〜６の整数である］を含む炭素環部分を
    形成する］で示されるα,α−ジフルオロ−β−シリル
    オキシ−１,３−ジオキソラン−４−プロパン酸チオエ
    ステルの製造方法であって、式（II）： 【化５】 ［式中、Ｚはクロロまたは水素であり、またＲ4は先に
    定義した通りである］で示されるジフルオロ Ｏ,Ｓ−ア
    セテートを、式（III）： 【化６】 ［式中、Ｘはクロロまたはブロモであり、またＲ1、Ｒ2
    およびＲ3は先に定義した通りである］で示されるハロ
    シランと溶媒中で接触させる［ただし、Ｚがクロロであ
    る場合は反応を還元剤の存在下に行うが、その時の接触
    温度は２５℃〜８０℃であり、さらに、Ｚが水素である
    場合は塩基を添加するが、その時の接触温度は−７８℃
    〜２５℃である］ことにより生成する、式（Ｉ）： 【化７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してアルキル基
    並びにアリール基から選択される基を表わす］で示され
    る２,２−ジフルオロケテンシリル Ｏ,Ｓ−アセタール
    を、式（Ｖ）： 【化８】 ［式中、Ｒ5およびＲ6は先に定義した通りである］で示
    されるグリセルアルデヒド誘導体と−７８℃〜８０℃の
    温度で接触させる［ただし、Ｚが水素である場合はルイ
    ス酸を添加する］ことから成る製造方法。
  3. 【請求項３】 式（Ｉ）： 【化９】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してアルキル基
    並びにアリール基から選択される基を表わす］で示され
    る２,２−ジフルオロケテンシリル Ｏ,Ｓ−アセター
    ル。
JP7088042A 1994-04-14 1995-04-13 ２，２−ジフルオロケテンシリル Ｏ，Ｓ−アセタールおよびα，α−ジフルオロ−β−シリルオキシ−１，３−ジオキソラン−４−プロパン酸 Ｏ，Ｓ−エステルの製造方法 Withdrawn JPH07285973A (ja)

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