HU218118B - Eljárás 2,2-difluorketén-szilil-O,S-acetálok és alfa, alfa-difluor-béta-szilil-oxi-1,3-dioxolán-4-propánsav-O,S-észterek előállítására - Google Patents
Eljárás 2,2-difluorketén-szilil-O,S-acetálok és alfa, alfa-difluor-béta-szilil-oxi-1,3-dioxolán-4-propánsav-O,S-észterek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU218118B HU218118B HU9501061A HU9501061A HU218118B HU 218118 B HU218118 B HU 218118B HU 9501061 A HU9501061 A HU 9501061A HU 9501061 A HU9501061 A HU 9501061A HU 218118 B HU218118 B HU 218118B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- difluoro
- silyl
- chlorine
- hydrogen
- Prior art date
Links
- YLDGTYXTMNSOOA-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxolan-4-yl)-2,2-difluoro-3-silyloxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(O[SiH3])C1COCO1 YLDGTYXTMNSOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 4
- -1 bromo-trimethylsilyl Chemical group 0.000 claims description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UJMWVICAENGCRF-UHFFFAOYSA-N oxygen difluoride Chemical compound FOF UJMWVICAENGCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- OPRQYFAPFOGGFJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethanethioic s-acid Chemical class OC(=S)C(F)F OPRQYFAPFOGGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- FKLVPEGYTAUQSF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-fluoroethanethioic s-acid Chemical class FC(Cl)C(S)=O FKLVPEGYTAUQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 6
- BUTPPXVGFCPWME-UHFFFAOYSA-N o-phenyl 2-chloro-2,2-difluoroethanethioate Chemical compound FC(F)(Cl)C(=S)OC1=CC=CC=C1 BUTPPXVGFCPWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GXYRUKHIUAMPJW-UHFFFAOYSA-N o-tert-butyl 2,2-difluoroethanethioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=S)C(F)F GXYRUKHIUAMPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YDGGWPYPQXHXKF-UHFFFAOYSA-N (2,2-difluoro-1-phenylsulfanylethenoxy)-trimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)OC(=C(F)F)SC1=CC=CC=C1 YDGGWPYPQXHXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- VBJIFLOSOQGDRZ-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2,2-difluoroacetyl) 2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound FC(F)(Cl)C(=O)OC(=O)C(F)(F)Cl VBJIFLOSOQGDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQSCFVGTYTZEMA-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde Chemical compound CCC1(CC)OCC(C=O)O1 MQSCFVGTYTZEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L samarium(ii) iodide Chemical compound I[Sm]I UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L titanium(ii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ti+2] ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- BRSMLKZHBAKPLK-UHFFFAOYSA-N (1-tert-butylsulfanyl-2,2-difluoroethenoxy)-trimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)SC(=C(F)F)O[Si](C)(C)C BRSMLKZHBAKPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQSCFVGTYTZEMA-ZETCQYMHSA-N (4r)-2,2-diethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde Chemical compound CCC1(CC)OC[C@H](C=O)O1 MQSCFVGTYTZEMA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YSGPYVWACGYQDJ-YFKPBYRVSA-N (4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)OC[C@H](C=O)O1 YSGPYVWACGYQDJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YJUUZFWMKJBVFJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylimidazolidin-4-one Chemical compound CN1CN(C)C(=O)C1 YJUUZFWMKJBVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OAWAZQITIZDJRB-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)Cl OAWAZQITIZDJRB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAWAZQITIZDJRB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)Cl OAWAZQITIZDJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPLVSRRUAWKFRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-difluoroethanethioic S-acid Chemical class FC(F)(Cl)C(S)=O NPLVSRRUAWKFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSGPYVWACGYQDJ-UHFFFAOYSA-N D-glyceraldehyde acetonide Natural products CC1(C)OCC(C=O)O1 YSGPYVWACGYQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTDLZWQSCUIIQM-UHFFFAOYSA-N [Sb].[I] Chemical compound [Sb].[I] YTDLZWQSCUIIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- AZFVLHQDIIJLJG-UHFFFAOYSA-N chloromethylsilane Chemical compound [SiH3]CCl AZFVLHQDIIJLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQYBWJYIKCZXCN-UHFFFAOYSA-N diethylaluminum Chemical compound CC[Al]CC CQYBWJYIKCZXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-M difluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 108700039708 galantide Proteins 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical class OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AWUPLMYXZJKHEG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)Cl AWUPLMYXZJKHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- MQRWPMGRGIILKQ-UHFFFAOYSA-N sodium telluride Chemical compound [Na][Te][Na] MQRWPMGRGIILKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- UQJLSMYQBOJUGG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(F)(F)F UQJLSMYQBOJUGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Eljárás klór-difluor-tioacetátokból és difluor-tioacetátokból 2,2-difluor-ketén-szilil-O,S-acetálok előállítására 25– 80 °Chőmérséklethatárok között, ha redukálószert alkalmaznak, vagy –75 °C+25 °C hőmérséklethatárok között, ha bázist alkalmaznak. A keletkezettvegyületből ?,?-difluor-?-szilil-oxi-1,3-dioxolán-4-propánsav-O,S-észtereket állítanak elő gliceraldehid és redukálószer jelenlétében25–80 °C hőmérséklethatárok között, vagy bázis jelenléte esetében – 78°C +25 °C hőmérséklethatárok között. ŕ
Description
A találmány a gyógyszerkémia tárgykörébe tartozik, és megoldást nyújt 2,2-difluor-ketén-szilil-O,S-acetálok, valamint annak a,a-difluor-p-szilil-oxi-l,3-dioxolán4-propánsav-O,S-észterei előállítására.
Ketén-szilil-acetálokat először Petrov és munkatársai állítottak elő [lásd J. Gén. Chem. (USSR), 29, 2896-99, 1959]. Majdnem harminc évvel később H. Greuter és munkatársai ismertették a klór-difluor-acetilsav allil-észtereinek alkalmazását szilíciumindukált Reformatsky-Claisen-reakciókban, ahol köztitermékként feltételezhetően 2,2-difluor-ketén-szilil-acetál keletkezett [lásd Tetrahedron Lett., 29 (27), 3291-94, 1988]. Kobayashi és munkatársai leírták a 2,2-difluorketén-szilil-acetálok előállítását, ahol metil-jód-difluoracetált cinkporral acetonitrilben reagáltattak, és a kapott cinkorganikus vegyületet (Reformatsky-reagens) trialkil-szilil-kloriddal kezelték [lásd a 0267250 számú japán szabadalmi leírás, valamint Tetrahedron Lett., 29 (15), 1803-06, 1988]. A szerzők ismertették továbbá a 2,2-difluor-2,2-dimetil-P-[(trialkil-szilil)-oxi]-l,3dioxolán-4-propánsav-metil-észter előállítását is, ahol
2,3-O-izopropilidén-D-gliceraldehidet reagáltattak in situ képzett difluor-ketén-szilil-acetálokkal. Úgy találták, hogy a difluor-ketén-szilil-acetálok sokkal magasabb eritro/treo (anti/szín) értéket mutattak, mint a 2,3O-izopropilidén-gliceraldehiddel cseppfolyósított Reformatsky-reagensek. Matsumura és munkatársai leírták az anti-a,a-difluor-2,2-dimetil-P-[(trialkil-szilil)oxi]-1,3-dioxolán-4-propánsav-metil-észterek előállítását, ahol metil-jód-difluor-acetátot trialkil-szilil-kloriddal kellett acetonitrilben reagáltatni, majd az így kapott elegyet 2,3-O-izopropilidén-gliceraldehiddel és titándikloriddal kellett kezelni (2270841 számú japán szabadalmi leírás). J. C. Easdon megkísérelt 2,2-difluor-keténszilil-acetálokat egy difluor-acetát-észter lítium-hexametil-szilaziddal és trimetil-kloroszilánnal -78 °C-on tetrahidrofuránban végrehajtott reakciójával előállítani (New Synthetic Methodology fór Organofluorine Compounds, Ph.D. Thesis, Chemistry Department, Graduate College of the University of Iowa, 1987. július). R. W. Láng és munkatársai beszámolója alapján a klór-difluor-ecetsav észterei képesek Reformatsky-féle kondenzációs reakcióban aldehidekkel reagálni, amenynyiben dimetil-formamidban oldott, aktivált cinkporos kezelést alkalmazunk (Tetrahedron Lett., 24, 2943-6, 1988). Alacsonyabb volt azonban a kitermelés, ha alifás, enolizálható aldehideket kondenzáltattunk klórdifluor-acetáttal hasonló körülmények között, kivéve, ha ultrahangos kezelést alkalmazunk. S. Mcharek és munkatársai olyan Reformatsky-típusú kondenzációs reakciókat írtak le, ahol metil-klór-difluor-acetátot és dimetil-formamidban oldott, egyszerű alifás aldehideket vagy metilén-klorid és dimetil-formamid elegyét, valamint elektrolitikus redukciót használunk cinkanóddal és nikkelkatalizátorral (J. Organometallic Chem., 401, 211-15, 1991). Az a,ct-difluor-P-szilil-oxi-1,3-dioxolán-4-propánsav-észtereket, mint például az α,α-difluor-2,2-dimetil-3-[(trialkil-szilil)-oxi]-1,3-dioxolán4-propánsav-metil-észtert tumor- és vírusellenes nukleozid szerek előállításánál mint köztiterméket alkalmazzák (lásd például 4,526,988 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom).
A jelen találmány tárgya eljárás klór-difluor-tioacetátokból és difluor-tioacetátokból 2,2-difluor-ketén-szilil-O,S-acetálok előállítására.
A találmány tárgya továbbá eljárás 2,2-difluor-ketén-szilil-O,S-acetálokból ct,a-difluor-P-szilil-oxi-1,3dioxolán-4-propánsav-O,S-észterek előállítására.
A találmány tárgya tehát eljárás I általános képletű 2,2-difluor-ketén-szilil-O,S-acetálok előállítására, ahol
R1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil- vagy tienilcsoport, oly módon, hogy egy II általános képletű difluorO.S-acetátot, ahol
Z klóratom vagy hidrogénatom és R4 jelentése a fenti, valamint egy III általános képletű halogén-szilánt, ahol
X klóratom vagy brómatom és R’, R2, valamint R3 jelentése a fenti, egymással oldatban reagáltatunk;
és amennyiben Z klóratom, a reakciót redukálószer jelenlétében hajtjuk végre, és a reakció-hőmérséklet 25 °C és 80 °C között van, valamint ha Z hidrogénatom, akkor bázist adagolunk, és a reakció-hőmérséklet -'’8 °C és 25 °C között van.
Másrészt a találmány tárgya eljárás IV általános képletű a,a-difluor-p-szilil-oxi-l ,3-dioxolán-4-propánsav-tioészterek előállítására, ahol
R1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil- vagy tienilcsoport és
R5 és R6 egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt egy
-(CH2)n- részt tartalmazó karbociklusos gyűrű részét alkotják, ahol n egy 3 és 6 közötti egész szám;
oly módon, hogy egy I általános képletű 2,2-difluor-ketén-szilil-O,S-acetált, ahol
R1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil- vagy tienilcsoport,
- amelyet egy II általános képletű difluor-O,S-acetát, ahol
Z klóratom vagy hidrogénatom és R4 jelentése a fenti, valamint egy III általános képletű halogén-szilán, ahol
X klóratom vagy brómatom és R1, R2, valamint R3 jelentése a fenti, egymással oldatban végrehajtott reakciójával nyertünk, ahol, ha Z klóratom, a reakciót redukálószer jelenlétében hajtjuk végre, és a reakció-hőmérséklet 25 °C és 80 °C között van, valamint, ha Z hidrogénatom, akkor bázist adagolunk, és a reakció-hőmérséklet -78 °C és 25 °C között van -, valamint egy V általános képletű gliceraldehidet, ahol
HU218 118 Β
R5 és R6 jelentése a fenti, egymással -78 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, és amennyiben Z hidrogénatom, az elegyhez Lewissavat adunk.
A találmány tárgya továbbá az olyan I általános képletű 2,2-difluor-ketén-szilil-O,S-acetál, ahol
R', R2, R3 és R4 jelentése a fenti.
A leíráson belül a hőmérsékletértékek mindenhol
Celsius-fokban vannak megadva, az arányok, százalékok és hasonló mennyiségek tömegegységre vonatkoznak, az elegyek térfogategységgel megadottak, kivétel, ahol az ettől való eltérés külön fel van tüntetve. Az „alkil” kifejezés önmagában vagy szövegkombinációban legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó egyenes, gyűrűs vagy elágazó láncú szénhidrogént, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, benzil-, t-butil-, npentil-, n-hexil- és 3-metil-etil-csoportot jelent. Az „aril” kifejezés önmagában vagy szövegkombinációban karbociklusos vagy heterociklusos csoportokat, például fenil-, naftil- vagy tienilcsoportot vagy ezek szubsztituált származékait jelenti.
A jelen eljárásban alkalmazott II általános képletű észterek, úgymint a fenil-klór-difluor-acetát és a tercbutil-difluor-tioacetát kereskedelmi forgalomban nem kaphatók. Ugyanakkor ezek a vegyületek előállíthatok például, ha klór-difluor-acetanhidridet szobahőmérsékleten reagáltatunk, és a nyers észtert vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az ilyen módon előállítható észterek közé tartoznak: fenil-klórdifluor-tioacetát l9F-NMR (CDC13 vs C6F6, ppm) -63,7 (s, CF2C1); Ή-NMR (CDC13, ppm) 7,47 (m, ArH); IR (tiszta) vmax 1725 cm1 (CO sáv); és tercbutil-difluor-tioacetát, forráspont 63 °C @ 30 Hgmm; l9F-NMR (CDC13 vs C6F6, ppm) -123,2 (d, J=56 Hz, CF2H), Ή-NMR (C6D6, ppm) 5,07 (t, J = 56 Hz, CF2H), 1,24 (s, terc-butil).
Az eljárásban alkalmazott III általános képletű halogén-szilánok kereskedelmi forgalomban kaphatók. A halogén-szilánok előállítására alkalmas, elterjedt eljárások leírása a Petrarch Systems Silanes & Silicones, Register and Review, Petrarch Systems, 1987 című kiadványban találhatók. Mivel halogén-szilánokat általában a szerves vegyületekbe történő szilil védőcsoportok bevitelére alkalmazzák, leírásuk megtalálható T. W. Green és munkatársai Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd ed. J. Wiley and Sons, ne., New York, 1991 című könyvében. Haloszilánokat előnyösen a következő vegyületek közül választhatunk: klór- vagy bróm-trimetil-szilil, trietil-szilil, izopropil-dimetil-szilil, terc-butil-dimetil-szilil, (trifenil-metil)-dimetil-szilil, terc-butil-difenil-szilil, metil-diizopropil-szilil, metil-di-terc-butil-szilil, tribenzil-szilil, tri-p-xilil-szilil.
Az eljárásban alkalmazható oldószerek: tetrahidrofurán, l,3-dimetil-2-imidazolidinon, toluol, acetonitril, Glyme, benzol és diklór-metán, de más oldószerek is alkalmazhatók.
Ha a II általános képletű vegyületben Z jelentése klóratom, a reakcióhoz redukálószert adunk. A jelen eljárásban alkalmazható redukálószerek leírása A. Furstner,
Synthesis, 571, 1989 című könyvben található, úgymint cink, magnézium, illetve cink/ezüst komplexek, kadmium, nikkel, indium, cérium és lítium. Használhatók továbbá kedvező redukciós potenciállal rendelkező fémsók is, amelyek lehetnek króm(II)-klorid, szamárium(Il)-jodid és titán(II)-klorid. További hasznos redukáló ágensek a cérium(III)-halidok, a dinátrium-tellurid vagy a trialkil-antimon-jodin, a tributil-(fenil)-sztannil-lítium és dietil-alumínium kombinációi. Az előnyösen alkalmazott redukálóágens a cink. A cink redukálószer tetszés szerint átalakítható aktivált cink redukálószerré reaktivitásának megnövelése érdekében. A cink redukálószer aktiválási módszereit Erdik írta le [Tetrahedron, 43 (10), 2203-12, 1987],
Csak abban az esetben, ha a II általános képletű vegyület Z szubsztituense hidrogénatom, a reakcióhoz bázist adunk mint deprotonálószert. A jelen eljárásban alkalmazható bázisok a lítium-diizopropil-amid, a lítiumhexametil-szilazid, a trietil-amin, a piridin és az n-butil-lítium, de más bázisok is használhatók.
Az I általános képletű vegyület előállításánál a reakció-hőmérséklet attól függ, hogy a Z szubsztituens klóratom vagy hidrogénatom. Ha a Z szubsztituens klóratom, a reakció-hőmérséklet 25 °C és 80 °C közé, azonban ha a Z szubsztituens hidrogénatom, -78 °C és 80 °C közé esik. Függetlenül attól, hogy melyik Z szubsztituenst alkalmazzuk, a reakciót előnyösen inért atmoszferikus körülmények között végezzük, a reakcióidő lényegében 30 perctől 24 óráig tarthat.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a jelen eljárásban az I általános képletű vegyületek előállítását döntően befolyásolják az egyes redukálószerek, valamint azok aktivitása. Az optimális körülményeket befolyásolhatják továbbá az egyes halogén-szilánok, difluorészterek, valamint az alkalmazott oldószer.
Egy későbbi lépés során az 1 általános képletű vegyületet reagáltathatjuk egy V általános képletű gliceraldehidszármazékkal a IV általános képletű α,α-difluor-P-szilil-oxi-1,3-dioxolán-4-propánsav-tioészter kialakítása céljából. A jelen eljárásban alkalmazható gliceraldehideket Jurczak és munaktársai (Tetrahedron, 42. 447-488, 1986), valamint Schmid és Bradley (Synthesis, 587-90, 1992) ismertetik. O-védett gliceraldehidek, mint például a 2,3-O-alkilidén-gliceraldehidek különösen hasznosak a jelen reakció szempontjából, közülük is azok a származékok, ahol az alkilidén védőcsoport 2-propilidén-, 3-pentilidén-, ciklopentilidén- vagy ciklohexilidéncsoport.
Az I általános képletű vegyületet és az V általános képletű gliceraldehidvegyületet in situ reagáltatjuk egymással, amely hatásos és gazdaságos megoldás, mivel az olcsó difluor-O,S-acetátot használjuk. Az in situ eljárásban a IV általános képletű vegyületre nézve magasabb eritrohozam és lényegesen magasabb eritro- (anti) aktivitás érhető el, szemben azzal, mikor a Reformatsky-reagenst közvetlenül a II és az V általános képletű vegyületek reakciójából nyerjük. A IV általános képletű vegyület előállításánál az I és az V általános képletű vegyületeket 1:1 mólarányban reagáltatjuk. Ezért, hogy a II általános képletű vegyületre nézve ma3
HU218 118 Β ximális konverziót érhessünk el, fontos, hogy az V általános képletű vegyületet azelőtt vagy akkor adagoljuk, amikor az I általános képletű vegyület hozama eléri a maximumot. Mivel a IV általános képletű vegyület hozama az V általános képletű vegyülettől függ, akkor kapjuk az optimális hozamot, ha az V általános képletű vegyület ekvivalens móljainak száma kisebb vagy egyenlő az in situ képződött I általános képletű vegyület ekvivalens móljainak számával.
A IV általános képletű a,a-difluor-p-szilil-oxi-l,3dioxolán-propánsav-tioészterek előállításánál a hőmérséklet -78 °C és 80 °C között változik. A reakciót előnyösen inért atmoszferikus körülmények között hajtjuk végre, a reakcióidő 30 perc és 24 óra között alakulhat.
Az egyes reakciók haladó jellege jól tapasztalható 19F nukleáris mágneses rezonancia spektroszkópiát (NMR) használva.
A jelen eljárással előállított IV általános képletű vegyület szerves kémikusok által alkalmazott általános elválasztási módszerekkel izolálható, azonban ha Lewissavként bór-trifluor-eterátot alkalmazunk, a szilil védőcsoport könnyen lehasadhat.
Az alábbi példák különleges szempontokból mutatják be a jelen találmányt, azonban nem azzal a céllal, hogy a találmány tárgykörét bármely tekintetben ezen példákra korlátozzuk, és nem is úgy értelmezendők.
1. előállítás: fenil-klór-difluor-tioacetát ml acetonitrilben 10 ml klór-difluor-acetanhidridet és 5,36 ml tiofenolt oldottunk, majd az így kapott oldatot 100 ml acetonitrilben oldott 0,5 g kobalt(II)kloridhoz adagoltuk. A kapott elegyet 25 °C-on 36 órán át kevertük. Az acetonitrilt vákuummal leszívattuk, és a maradékot 200 ml dietil-éterben oldottuk. A kapott oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel extraháltuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk, mely eredményeképpen a fenti termékből 11,23 g keletkezett. l9F-NMR (CDC13 vs C6F6, ppm) -63,7 (s, CF2C1); ‘HNMR (CDCIj, ppm) 7,47 (m, ArH): IR (tiszta) vmax 1725 cm-' (CO sáv).
1. példa
- Trimetil-szilil-oxi-l-fenil-tio-2,2-difluor-etén
0,68 ml klór-metil-szilánt és 1 g fenil-klór-difluoracetátot adtunk egy 0,32 g cinkporból és 10 ml acetonitrilből készített oldathoz. Az elegyet először 40 °Con 3,5 órán át, majd 25 °C-on 18 órán át kevertük. Az elegyet 10 ml metil-terc-butil-éterrel hígítottuk, szűrtük, majd vákuumban bepároltuk. Végeredményként 1,16 g keletkezett a fenti termékből halványsárga olaj formájában. 19F NMR (C6F6 vs C6F6, ppm) -106,0 (d, J=28 Hz), -93,3 (d, J=28 Hz); GC/MS (El) m/z 261 (M+l)+, 245 (M-15), 183 (M-77), 171 (M-89).
2. példa
- Trimetil-sziloxi-1 -fenil-tio-2,2-difluor-etén
1,06 ml klór-trimetil-szilánt és 1,55 g fenil-klórdifluor-tioacetátot adtunk egy 0,5 g cinkporból és 5 ml l,3-dimetil-2-imidazolinonból készített oldathoz. Az elegyet 25 °C-on 2 órán át kevertük. A fenti végtermék létrejöttéről 19F-NMR-spektroszkópiával győződtünk meg. I9F-NMR (C6F6, vs C6F6, ppm) -106,0 (d, J=28 Hz), -93,3 (d, J=28 Hz).
3. példa
1-Trimetil-sziloxi-1-fenil-tio-2,2-difluor-etén
1,06 ml klór-trimetil-szilánt és 1,55 g fenil-klórdifluor-tioacetátot adtunk egy 0,5 g cinkporból és 10 ml tetrahidrofuránból készített oldathoz. Az elegyet 50 °C-on 2,5 órán át kevertük. A fenti végtermék létrejöttéről 19F NMR spektroszkópiával győződtünk meg. 19F NMR (C6F6, vs, C6F6, ppm) -106,0 (d, J=28 Hz), -93,3 (d, J=28Hz).
4. példa
D-eritro- és D-treo-a.a-difluorf-trimetil-szililoxi-2,2-dietil-l,3-dioxolán-4-propánsav-fenil-tioészter
0,68 ml klór-trimetil-szilánt és 1 g fenil-klór-difluor-tioacetátot adtunk egy 0,32 g cinkporból és 10 ml
1.3- dimetil-2-imidazolidinonból készített oldathoz. Az elegyet 40 °C-ra melegítettük, és egy órán át ezen a hőmérsékleten tartottuk. Az elegyhez 0,71 g 2,2-dietil1.3- dioxolán-4-karboxaldehidet adtunk, az elegyet 80 °C-ra melegítettük, és 18 órán át ezen a hőmérsékleten tartottuk. Az elegyet 50 ml metil-terc-butil-éterbe öntöttük, és az így kapott szerves oldatot vízzel, majd foszfátpufferrel mostuk. Az oldatot szárítottuk, szűrtük, majd vákuumban bepároltuk. Végül a fenti termékből 1,79 g-ot kaptunk sárga olaj formájában, melyben a gázkromatográfiás módszerrel történő meghatározás alapján az eritro/treo izomerek aránya 78/22 volt. 19F NMR (CDC13 vs C6F6, ppm): eritro-izomer -111,1 (dd, JF=261 Hz, J„=ll Hz), -115,3 (dd, JF=261 Hz, Jh = 14 Hz); treo-izomer -106,4 (dd, JF = 260 Hz, JH=6 Hz), -119,6 (dd, JF=260 Hz, JH= 16 Hz); GC/MS (El) m/z 419 (M+l)+. A kapott izomereket hidrolízissel, majd ciklizációval az ismert D-2-deoxi-2,2-difluor1-oxoribózzá, illetve D-deoxi-2,2-difluor-l-oxoxilózzá alakítottuk, így bizonyosdva meg a termékek sztereokémiái tulajdonságairól.
5. példa
D-eritro- és D-treo-a,a-difluor-$-trimetil-szililoxi-2,2-dietil-l,3-dioxolán-4-propánsav-fenil-tioészter
0,68 ml klór-trimetil-szilánt és 1 g fenil-klór-difluor-tioacetátot adtunk egy 0,32 g cinkporból és 10 ml acetonitrilből készített oldathoz. Az elegyet 40 °C-ra melegítettük, és három órán át ezen a hőmérsékleten tartottuk. Az elegyhez 0,71 g 2,2-dietil-l,3-dioxolán-4-karboxaldehidet adtunk, az elegyet 80 °C-ra melegítettük, és 18 órán át ezen a hőmérsékleten tartottuk. Az elegyet leszűrtük, és a szűrletet 50 ml metil-terc-butil-éterbe öntöttük. A kapott szerves oldatot foszfátpufferrel mostuk, megszárítottuk, leszűrtük, majd vákuumban bepároltuk. Végül a fenti termékből 1,5 g-ot kaptunk sárga olaj formájában, melyben a gázkromatográfiás módszerrel történő meghatározás alapján az eritro/treo izomerek aránya 75/25 volt. 19F NMR (CDC13 vs C6F6, ppm): eritro-izomer -111,1 (dd, JF=261 Hz, JH= 11 Hz),
HU218 118 Β
-115,3 (dd, JF = 261 Hz, Jh=14 Hz); treo-izomer -106,4 (dd, Jf = 260 Hz, JH = 6 Hz), -119,6 (dd, JF=260 Hz, JH= 16 Hz); GC/MS (El) m/z 419 (M+1)+. A sztereokémiái tulajdonságokról a 4. példában leírtak szerint győződtünk meg.
2. előállítás: terc-butil-trifluor-acetát
Egy 9,08 ml oxalil-kloridból és 50 ml acetonitrilből készített oldathoz 6,55 ml difluor-ecetsavat adtunk. Az elegyet 25 °C-on 3 órán át kevertük. Az elegybe 5 perc alatt 11,74 ml terc-butil-tiolt csepegtettünk bele. A kapott oldatot 15 °C-ra hűtöttük, 10 mg kobalt(II)-kloridot adtunk hozzá, 25 °C-ra melegítettük, és ezen a hőmérsékleten 17 órán át kevertük. Ezután 4 ml tercbutil-tiolt adtunk az elegyhez, és azt további két órán át kevertük. Az elegyet 500 ml dietil-éterben oldottuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel extraháltuk, megszárítottuk, és vákuumban bepároltuk, miután termékként vörös olajat kaptunk. Az olaj vákuumdesztillálása után 8,26 g végterméket kaptunk. 19F NMR (C6D6 vs C6F6, ppm) -123,2 (d, J=56 Hz, CF2H); >H-NMR (C6D6, ppm) 5,07 (t, J=56 Hz, CF2H), 1,24 (s, terc-butil).
6. példa l-TrimetU-szilil-oxi-l-terc-butil-tio-2,2-difluor-etén
100 mg terc-butil-difluor-tioacetátot 5 ml tetrahidrofuránban oldottunk, az oldatot -78 °C-ra hűtöttük, 151 μΐ trimetil-klór-szilánt és 327 μΐ 2 mólos heptán/tetrahidrofurán/etil-benzol eleggyel készített lítium-diizopropil-amid elegyet adtunk hozzá. Az oldatot 1 órán át -78 °C-on kevertük, majd 25 °C-ra melegítettük. A fenti termékre nézve 65%-os kitermelést értünk el, melyről l9F-NMR-spektroszkópiával győződtünk meg. 19F NMR (C6D6 vs C6F6, ppm) -104,2 (d, J=28 Hz), -92,6 (d, J=28Hz).
7. példa
D-eritro- és D-treo-a,eí-difluor-(>-trimetil-sziliÍoxi-2,2-dietil-l,3-dioxolán-4-propánsav-terc-butiltio-észter
0,102 ml klór-trimetil-szilánt és 0,537 ml 1,5 mólos ciklohexános diizopropil-amid-oldatot adtunk 3 ml toluolhoz, és az oldatot -78 °C-ra hűtöttük. 0,113 g tercbutil-difluor-tioacetátot csepegtettünk bele, és az oldatot 30 percen keresztül kevertük. Ezután az oldathoz 0,106 g (R)-2,2-dietil-l,3-dioxolán-4-karboxaldehidet és 0,083 ml bór-trifluor-eterátot adtunk, majd a kapott elegyet -78 °C-on 1,5 órán át kevertük, és végtermékként a fenti vegyület állt elő.
A fenti terméket ezután a következőkben leírtak szerint átalakítottuk D-eritro- és D-treo-a,a-difluor-p-hidroxi-2,2-dietil-1,3-dioxolán-4-propánsav-terc-butil-tio-észterré. A reakcióelegyet 3 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal hirtelen -78 °C-ra hűtöttük, majd 25 °C-ra melegítettük. Az elegyet 30 ml metilterc-butil-éterbe öntöttük, a keletkező szerves oldatot vízzel mostuk, szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk, melynek eredményeképpen 0,16 g D-eritro- és D-treo-a,a-difluor-P-hidroxi-2,2-dietil-1,3-dioxolán-4propánsav-terc-butil-tio-észtert kaptunk sárga olaj formájában, melyben a gázkromatográfiás módszerrel megállapított eritro/treo arány 83/17 volt. 19F NMR (C6H6 vs C6F6, ppm): eritro-izomer -113,6 (dd, JF=262 Hz, Jp=12 Hz), —116,4 (dd, JF=262 Hz, Jh=14 Hz); treoizomer -107,6 (dd, Jf=263 Hz, JH=6 Hz), -120,4 (dd, Jf=263 Hz, Jh=17Hz).
A sztereokémiái tulajdonságokról a 4. példában leírtak szerint győződtünk meg.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű 2,2-difluor-ketén-szilil-O,S-acetálok - ahol R1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil- vagy tienilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű difluor-O,S-acetátot, aholZ klóratom vagy hidrogénatom, ésR4 jelentése a fenti, valamint egy (III) általános képletű halogén-szilánt, aholX klóratom vagy brómatom ésR1, R2, valamint R3 jelentése a fenti, egymással oldatban reagáltatunk;és amennyiben Z klóratom, a reakciót redukálószer jelenlétében hajtjuk végre, és a reakció-hőmérséklet 25 °C és 80 °C között van, valamint ha Z hidrogénatom, akkor bázist adagolunk, és a reakció-hőmérséklet -78 °C és 25 °C között van.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű halogén-szilánként a klórvagy bróm-trimetil-szililt, trietil-szililt, izopropil-dimetil-szililt, terc-butil-dimetil-szililt-, (trifenil-metil)dimetil-szililt, terc-butil-difenil-szililt, metildiizopropil-szililt, metil-di-terc-butil-szililt, tribenzilszililt, illetve tri-p-xililt alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként tetrahidrofuránt, 1,3-dimetil-2-imidazolidinont, toluolt, acetonitrilt, Glyme-t, benzolt vagy diklór-metánt alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként cinket alkalmazunk.
- 5. Eljárás (IV) általános képletű a,a-difluor-p-szilil-oxi-l,3-dioxolán-4-propánsav-tio-észterek - ahol R1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftilvagy tienilcsoport, és R5 és R6 egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt egy -(CH2)n- részt tartalmazó karbociklusos gyűrű részét alkotják, ahol n egy 3 és 6 közötti egész szám - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű 2.2-difluor-ketén-szilil-O,S-acetált, aholR1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil- vagy tienilcsoport,- amelyet egy (II) általános képletű difluor-O,Sacetát, aholZ klóratom vagy hidrogénatom és R4 jelentése a fenti,HU 218 118 Β valamint egy (III) általános képletű halogén-szilán, aholX klóratom vagy brómatom ésR1, R2, valamint R3 jelentése a fenti, egymással oldatban végrehajtott reakciójával nyertünk, ahol ha Z klóratom, a reakciót redukálószer jelenlétében hajtjuk végre, és a reakció-hőmérséklet 25 °C és 80 °C között van, valamint ha Z hidrogénatom, akkor bázist adagolunk, és a reakció-hőmérséklet -78 °C és 25 °C között van -, valamint egy (V) általános képletű gliceraldehidet, aholR5 és R6 jelentése a fenti, egymással -78 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, és amennyiben Z hidrogénatom, az elegyhez Lewis-savat adunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,5 hogy (Va) általános képletű gliceraldehidvegyületet alkalmazunk.
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (Vb) általános képletű gliceraldehidvegyületet alkalmazunk.
- 10 8. Az (I) általános képletű 2,2-difluor-ketén-szililO,S-acetát, ahol R1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, feni!-, naflil- vagy tienilcsoport.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/227,820 US5428176A (en) | 1994-04-14 | 1994-04-14 | Process for preparing 2,2-difluoroketene silyl O,S-acetals and α,α-difluoro-β-silyloxy-1,3-dioxolane-4-propanoic acid O,S-esters |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9501061D0 HU9501061D0 (en) | 1995-06-28 |
| HUT71919A HUT71919A (en) | 1996-02-28 |
| HU218118B true HU218118B (hu) | 2000-06-28 |
Family
ID=22854602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9501061A HU218118B (hu) | 1994-04-14 | 1995-04-12 | Eljárás 2,2-difluorketén-szilil-O,S-acetálok és alfa, alfa-difluor-béta-szilil-oxi-1,3-dioxolán-4-propánsav-O,S-észterek előállítására |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5428176A (hu) |
| EP (3) | EP1258486A3 (hu) |
| JP (1) | JPH07285973A (hu) |
| KR (1) | KR950032237A (hu) |
| BR (1) | BR9501546A (hu) |
| CA (1) | CA2146942A1 (hu) |
| ES (1) | ES2166800T3 (hu) |
| FI (1) | FI951759A (hu) |
| HU (1) | HU218118B (hu) |
| IL (1) | IL113357A (hu) |
| TW (1) | TW317567B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0148439B1 (ko) * | 1994-03-11 | 1998-11-02 | 마사까쓰 마쓰모또 | 1,2-디옥세탄 유도체 |
| US5756775A (en) * | 1995-12-13 | 1998-05-26 | Eli Lilly And Company | Process to make α,α-difluoro-β-hydroxyl thiol esters |
| AU1289697A (en) | 1995-12-13 | 1997-07-03 | Eli Lilly And Company | Alpha, alpha-difluoro-beta-hydroxy thiol esters and their synthesis |
| US6001994A (en) * | 1995-12-13 | 1999-12-14 | Eli Lilly And Company | Process for making gemcitabine hydrochloride |
| USPP12237P2 (en) | 1999-06-01 | 2001-11-27 | Florfis Ag | Geranium plant named ‘Fisrocky Dark Red’ |
| US6284911B1 (en) | 1999-06-29 | 2001-09-04 | Wright Chemical Corporation | Synthesis of vinyl carbonates for use in producing vinyl carbamates |
| DE10335061B4 (de) * | 2003-07-31 | 2005-11-17 | Wacker-Chemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung von OH-geschützten [4-(2,6-damino-9H-purin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol-Derivaten |
| KR100578616B1 (ko) * | 2004-07-23 | 2006-05-10 | 한미약품 주식회사 | Ｄ-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스화합물의 제조방법 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4417034A (en) * | 1981-06-30 | 1983-11-22 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Living polymers and process for their preparation |
| US4508880A (en) * | 1981-06-30 | 1985-04-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | "Living" polymers and process for their preparation |
| US4414372A (en) * | 1982-06-17 | 1983-11-08 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Process for preparing living polymers |
| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| US4482729A (en) * | 1984-03-04 | 1984-11-13 | Daikin Kogyo Co., Ltd. | Fluoroalkyl silyl ketene acetals and a process for preparing the same |
| US4780554A (en) * | 1984-11-20 | 1988-10-25 | Union Carbide Corporation | O-silylated ketene acetals and enol ethers and method of preparation |
| US4754046A (en) * | 1987-06-25 | 1988-06-28 | Dow Corning Corporation | Stabilized silyl ketene acetals |
| US4824981A (en) * | 1987-07-06 | 1989-04-25 | Dow Corning Corporation | Process to produce silyl ketene acetals |
| US4746750A (en) * | 1987-08-31 | 1988-05-24 | Dow Corning Corporation | Synthesis of silyl ketene acetal from allyl 2-organoacrylates |
| JPH0267250A (ja) * | 1988-09-02 | 1990-03-07 | Asahi Glass Co Ltd | ２，２‐ジフルオロ‐３‐ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造法 |
| US4824980A (en) * | 1988-09-02 | 1989-04-25 | Dow Corning Corporation | Process to produce O-silyl O,N-ketene acetals |
| US5041587A (en) * | 1989-02-14 | 1991-08-20 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Process for preparing organic silicon compound |
| JPH02270841A (ja) * | 1989-04-12 | 1990-11-05 | Asahi Glass Co Ltd | ２，２―ジフルオロ―３，４，５―トリヒドロキシカルボン酸誘導体の製造法 |
-
1994
- 1994-04-14 US US08/227,820 patent/US5428176A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-12 FI FI951759A patent/FI951759A/fi unknown
- 1995-04-12 CA CA002146942A patent/CA2146942A1/en not_active Abandoned
- 1995-04-12 EP EP02018226A patent/EP1258486A3/en not_active Withdrawn
- 1995-04-12 TW TW084103538A patent/TW317567B/zh active
- 1995-04-12 EP EP95302423A patent/EP0677527B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-12 HU HU9501061A patent/HU218118B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-12 ES ES95302423T patent/ES2166800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-12 EP EP99203391A patent/EP0970962A3/en not_active Ceased
- 1995-04-12 BR BR9501546A patent/BR9501546A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-12 KR KR1019950008472A patent/KR950032237A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-04-13 JP JP7088042A patent/JPH07285973A/ja not_active Withdrawn
- 1995-04-13 IL IL11335795A patent/IL113357A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1258486A2 (en) | 2002-11-20 |
| EP0677527A1 (en) | 1995-10-18 |
| ES2166800T3 (es) | 2002-05-01 |
| HUT71919A (en) | 1996-02-28 |
| JPH07285973A (ja) | 1995-10-31 |
| KR950032237A (ko) | 1995-12-20 |
| IL113357A0 (en) | 1995-07-31 |
| IL113357A (en) | 2000-10-31 |
| TW317567B (hu) | 1997-10-11 |
| EP1258486A3 (en) | 2004-01-07 |
| EP0677527B1 (en) | 2002-01-16 |
| HU9501061D0 (en) | 1995-06-28 |
| US5428176A (en) | 1995-06-27 |
| FI951759A0 (fi) | 1995-04-12 |
| EP0970962A3 (en) | 2001-04-11 |
| FI951759A (fi) | 1995-10-15 |
| EP0970962A2 (en) | 2000-01-12 |
| BR9501546A (pt) | 1995-11-14 |
| CA2146942A1 (en) | 1995-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0547775A1 (en) | Cycloalkoxysilanes | |
| KR100332322B1 (ko) | α,α-디플루오로-β-실릴옥시-1,3-디옥솔란-4-프로판산에스테르의 제조방법 | |
| KR890004347B1 (ko) | 카르바페넴 중간생성물 및 그 제조방법 | |
| HU218118B (hu) | Eljárás 2,2-difluorketén-szilil-O,S-acetálok és alfa, alfa-difluor-béta-szilil-oxi-1,3-dioxolán-4-propánsav-O,S-észterek előállítására | |
| CA1327209C (en) | Synthesis of silyl ketene acetal from allyl 2-organoacrylates | |
| US4968848A (en) | Process of the prparation of perfluoroalkyl compounds, and pentafluoroethyltrimethylsilane | |
| EP0298756B1 (en) | Optically active allyl alcohol and process for producing leucotriene B4 using thereof | |
| Woodbury et al. | Reaction of lithium N, N-dialkylamide enolates with trialkylchlorosilanes | |
| EP0219322A2 (en) | A process for preparation of silyl ketene acetals | |
| US4824981A (en) | Process to produce silyl ketene acetals | |
| EP0614871B1 (en) | Process for producing optically active beta-hydroxyketone | |
| US5136066A (en) | Process for preparing optically active cyclopentenone derivative | |
| US5516903A (en) | Process for preparing [IR-(1α,2β-3α)]-2-amino-9-[2,3-bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-one | |
| US5180844A (en) | Optically active 2-methylenecyclopentanone derivative and process for preparing same | |
| JP3565587B2 (ja) | １５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体の新規合成法 | |
| US5571936A (en) | Intermediates for the synthesis of 16-phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and a preparing method thereof | |
| EP1203772B1 (en) | Thexylchlorosilanes, their manufacture and use | |
| JP2018529781A (ja) | レゾルビンｅ１の全合成のための方法 | |
| US5216187A (en) | Optically active 2-methylenepentane derivative and process for preparing same | |
| HU197290B (en) | Process for preparing intermediate products for the production of 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatriene acid-derivatives | |
| Foley | Investigation of the formation of methyl 2-cyano-2-[(trimethylsilyl) oxy]-4-oxopentanoate from methyl 2, 4-dioxopentanoate. A clarification of the pathway for the reaction of trimethylsilyl cyanide with enolized. beta.-diketones | |
| Sekiguchi et al. | Synthesis of silyldiazoketones from lithium pentamethyldisilanyldiazomethane with acid chlorides. | |
| US5250715A (en) | Optically active 2-methylenepentane derivative and process for preparing same | |
| JPS6140238B2 (hu) | ||
| JPH0585541B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |