CN111039900A

CN111039900A - 1-吗啉-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-1,3-二酮的制备方法

Info

Publication number: CN111039900A
Application number: CN201910151454.1A
Authority: CN
Inventors: 秦丽军; 田振华
Original assignee: Abiochem Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Abiochem Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2019-02-28
Filing date: 2019-02-28
Publication date: 2020-04-21
Anticipated expiration: 2039-02-28
Also published as: CN111039900B

Abstract

本发明公开了一种1‑吗啉‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁烷‑1,3‑二酮的制备方法。本发明的制备方法包括以下步骤：在金属螯合剂和碱作用下，将化合物2和化合物3在有机溶剂中进行如下式反应，得到化合物1，即可。本发明的制备方法收率高，后处理简单，简单可行，且反应条件温和，适合工业化生产。

Description

1-吗啉-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-1,3-二酮的制备方法

技术领域

本发明涉及一种1-吗啉-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-1,3-二酮制备方法。

背景技术

糖尿病是由于胰岛素分泌改变，导致胰岛素缺乏，或者胰岛素活性降低，或者在两者共同影响下，出现的代谢性疾病。该疾病以高血糖为特征，并同时伴有蛋白质、糖及脂肪的代谢紊乱。糖尿病及其并发症对人类健康的危害程度居心血管疾病、肿瘤之后的第三位，成为危害人类健康的重要疾病。国际糖尿病联合会预计，到2030年，患病总人数将超过4.35亿人。而我国已成为世界糖尿病患病率增长速度最快的国家之一，目前约有4000万糖尿病患者，人数仅次于印度，居世界第二位。在糖尿病的四种类型中，II型糖尿病占90％以上，多见于30岁以上的中老年人，病因主要是由于机体对胰岛素不敏感。

西他列汀磷酸盐(Sitagliptin phosphate)，其结构式如式A所示

是2006年FDA批准上市的第一个二肽基酶-IV(DPP-4)抑制剂，用于治疗II型糖尿病，其单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。商品名为捷诺维(Januvia)，目前已经在全世界60多个国家批准使用，2012年销售额已达40.86亿美元，同比增长23％。因此，西他列汀磷酸盐是属于国际最新且附加值极高的“重磅炸弹”。

Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸是制备西他列汀的重要中间体，其结构式如式B所示

美国专利US6699871公开化合物Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法。该制备方法采用手性源来诱导出手性的α-氨基酸，而后通过重氮化反应产生β-氨基酸来构建所需的手性中心。该设计路线的缺点为需要使用危险的重氮甲烷以及重金属Ag，后处理繁琐，不利用工业化大生产，

鉴于此，亟需得到一种有效可行的中间体，用于制备Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。

发明内容

本发明提供了一种与现有技术不同的1-吗啉-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-1,3-二酮的制备方法。本发明的制备方法收率高，后处理简单，简单可行，且反应条件温和，适合工业化生产。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种如式1所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在金属螯合剂和碱作用下，将化合物2和化合物3在有机溶剂中进行如下式反应，得到化合物1，即可，

其中，R¹为

R²为C_1-4烷基；R³为C_1-4烷基；M为Li、Na或K。

当R¹为

R²为C_1-4烷基时，所述C_1-4烷基可为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、

或叔丁基，较佳地为甲基。

当R¹为

R³为C_1-4烷基时，所述C_1-4烷基可为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、

或叔丁基，较佳地为叔丁基。

本发明中，所述R¹较佳地为

更佳地为

本发明中，所述M较佳地为K。

本发明中，所述金属螯合剂可为本领域此类反应常规的金属螯合剂，较佳地为碱土金属卤化盐和/或IIB族金属卤化盐，更佳地为碱土金属卤化盐。

其中，所述碱土金属卤化盐中的碱土金属可为Be、Mg、Ca和Ba中的一种或多种。所述碱土金属卤化盐中的卤为Cl、Br或I。所述碱土金属卤化盐可为BeCl₂、MgCl₂、MgBr₂、CaCl₂和BaCl₂中的一种或多种，较佳地为MgCl₂。所述IIB族金属卤化盐中的IIB族金属可为Zn或Hg。所述IIB族金属卤化盐中的卤为卤素，所述卤素可为Cl、Br或I。所述IIB族金属卤化盐为ZnCl₂、ZnBr₂、HgCl₂和HgBr₂中的一种或多种。

本发明中，所述金属螯合剂与所述化合物3的摩尔比值可为本领域此类反应的常规用量，较佳地为1～2；更佳地为1～1.5，例如1。

本发明中，所述碱可为有机弱碱和/或无机弱碱，较佳地为有机弱碱。所述有机弱碱可为吡啶类有机弱碱和/或叔胺类有机弱碱，较佳地为叔胺类有机弱碱。所述吡啶类有机弱碱可为吡啶。所述叔胺类有机弱碱可为三乙胺(TEA)和/或N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。

本发明中，所述碱与所述化合物3的摩尔比值可为本领域此类反应的常规用量，较佳地为1～5，更佳地为1～3，例如2。

本发明中，所述有机溶剂可先经无水处理。所述无水处理的方法可为本领域常规的处理方法，较佳地为有机溶剂经分子筛无水处理。

本发明中，所述有机溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，较佳地为腈类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种，更佳为腈类溶剂。所述腈类溶剂较佳为乙腈。

本发明中，所述有机溶剂的用量可不作具体的限定，只要不影响反应进行即可。所述有机溶剂的体积与所述化合物3的质量的体积质量比可为5～15mL/g，例如12mL/g，又例如14mL/g。

本发明中，所述化合物2与所述化合物3的摩尔比值可为本领域此类反应的常规的摩尔比值，较佳地为0.5～2，更佳地0.5～1.5，例如0.83。

本发明中，所述化合物2较佳地为

更佳地为

本领域技术人员知晓，所述化合物2为酸与活性基团反应生成的具有一定活性的化合物，在加入时，反应液的温度一般为低温，例如-10～5℃，又例如0℃。当所述化合物2加入完全后，所述反应的温度可为本领域此类反应常规的温度10～40℃，例如25℃。

本发明中，所述反应的进程可采用本领域常规的监测方法(例如TLC、HPLC或HNMR)进行监测。所述反应的时间以化合物2不再反应或经检测反应完全为止，较佳地为10～16h，例如16h。

本发明中，所述反应结束后还可包括以下后处理步骤：淬灭、pH值调至3～4、萃取、浓缩和柱层析。

其中，所述淬灭的方法可为本领域常规的方法。较佳地，采用加入饱和食盐水的方法进行淬灭。所述淬灭的温度较佳地为0～5℃。

其中，所述pH值调至3～4的方法可采用本领域常规法的方法，较佳地为采用调节剂调剂。所述调节剂可为本领域此类操作常规的调剂，较佳地为盐酸。

其中，所述萃取可为本领域此类操作常规的操作。所述萃取的溶剂为酯类溶剂。所述酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。

其中，所述柱层析可为本领域此类操作常规的操作。所述柱层析的洗脱剂为酯类溶剂和醚类溶剂。所述酯类溶剂与所述醚类溶剂的体积比值可为1。所述酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述醚类溶剂较佳地为石油醚。

在本发明一方案中，所述化合物1的制备方法，其包括以下步骤：步骤一：在所述碱作用下，将所述金属螯合剂和所述化合物3在所述有机溶剂中反应，得到反应液；步骤二：将所述化合物2在步骤一中得到的反应液中进行反应，得到所述化合物1，即可。

在本发明一方案中，所述化合物1的制备方法中，所述化合物2为

所述碱为叔胺类有机弱碱。

所述碱为叔胺类有机弱碱，所述螯合剂为MgCl₂。

所述如式1所示的化合物的制备方法，其还可包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物4与化合物5进行如下式的反应，得到所述化合物2，即可，所述化合物5为

其中，所述化合物2可不经后处理直接进行下步反应。

其中，所述有机溶剂可为本领域此类反应的常规有机溶剂。所述有机溶剂可为氯代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种，较佳地为腈类溶剂。所述腈类溶剂较佳为乙腈。

其中，所述有机溶剂的用量可不做具体的限定，只要不影响反应进行即可。

其中，所述化合物5较佳地为

更佳地为

进一步地为

其中，所述化合物5与所述化合物4的摩尔比值可为本领域此类反应常规的摩尔比值，较佳地为1～1.5，例如1.2，又例如1.1。

其中，所述反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为10～40℃，例如25℃。

其中，所述反应的进程可采用本领域常规的监测方法(例如TLC、HPLC或HNMR)进行监测。所述反应的时间以化合物4不再反应或经检测反应完全为止，较佳地为2～6h，例如3h。

本发明还提供了一种如式2所示的化合物：

其中，R¹为

所述化合物2较佳地为

本发明还提供了一种如式2所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物4与化合物5进行如下式的反应，得到所述化合物2，即可，

其中，所述如式2所示的化合物的制备方法的条件和操作均同上所述。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明中丙二酸吗啉单钾盐为自制；转氨酶为自制，其参见CN109234327A中实施例1中的SEQ ID No：1的制备方法制得；其它试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明1-吗啉-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-1,3-二酮的制备方法的制备方法收率高，后处理简单，简单可行，且反应条件温和，适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1制备丙二酸吗啉单钾盐

将吗啉(357g，4.1mol)溶于二甲苯(3.5L)中；搅拌状态下，加入丙二酸二甲酯(720g,5.45mol)。升温到130℃，继续搅拌24h；TLC显示原料消失。减压浓缩得到1100g粗品，经柱层析纯化得到620g无色油状物2-(4-吗啉羰基)乙酸甲酯，收率81％。HNMR(400MHz，CDCl₃)δ3.73(s，3H)，3.68-3.65(m，4H)，3.63(s，2H)，3.62-3.42(m，4H)

20℃下，将2-(4-吗啉羰基)乙酸甲酯(20g，0.11mol)溶于MeOH(200mL)；依次加入KOH(1.0eq，6.2g)和H₂O(2.0eq，4g)；在该温度下，搅拌16h；减压浓缩脱溶；加入MTBE(40mL*2)分别打浆2次；过滤；用甲苯(40mL)减压带两次残留水分，烘干，得到白色固体丙二酸吗啉单钾盐20.3g，收率90％。

实施例2制备2,4,5-三氟苯乙酰咪唑

30℃下，将2,4,5-三氟苯乙酸(1g，5.26mmol)加入到乙腈(10mL)中，然后加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)(0.94g，5.79mmol)；在25℃下搅拌3h，TLC显示原料消失。得到的反应液无需纯化直接投到下一步。

实施例3制备2,4,5-三氟苯乙酰乙酸吗啡

向乙腈(6mL)中加入丙二酸吗啉单钾盐(1.33g，6.31mmol)，氮气保护，然后加入三乙胺(1.28g，12.62mmol)和氯化镁(0.6g，6.31mmol)；在50℃下，搅拌2h；降温到0℃；缓慢滴加实例2制备的2,4,5-三氟苯乙酰咪唑(1.26g，5.26mmol)的乙腈(10mL)溶液；在25℃下，搅拌16h；降温到5℃；加入饱和食盐水(10mL)淬灭反应，用1N HCl将pH值调节到3～4；乙酸乙酯(15mL×3)萃出产品；合并及干有机相；浓缩；柱层析(PE:EA＝1:1)，得到浅黄色固体(1.1g，两步总收率69.4％)。

HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.52-7.45(m，1H)，7.40-7.33(m，1H)，3.91(s，2H)，3.76(s，2H)，3.53-3.51(m，4H)，3.44-3.42(m，2H)，3.41-3.32(m，2H)。

实施例4制备的2,4,5-三氟苯乙酰特戊酰酸酐

室温下，将2,4,5-三氟苯乙酸(1g，5.26mmol)加入到乙腈(10mL)中搅拌溶解，然后加入DIPEA(1.4g，10.8mmol)继续30分钟。随后降温到10～15℃，滴加特戊酰氯(0.76g，6.31mmol)的乙腈(3mL)溶液，温度不要超过20℃，滴加完毕，升温至30-35℃搅拌约30分钟。TLC点板显示原料消失(反应液溶于甲醇点板)，反应结束。得到的反应液无需纯化直接下一步使用。

实施例5制备2,4,5-三氟苯乙酰乙酸吗啡

向乙腈(6mL)中加入丙二酸吗啉单钾盐(1.33g，6.31mmol)，氮气保护，然后加入三乙胺(1.28g，12.62mmol)和氯化镁(0.6g，6.31mmol)；在50℃下，搅拌2h；降温到0℃；缓慢滴加实例4制备的2,4,5-三氟苯乙酰特戊酰酸酐(1.44g，5.26mmol)的乙腈(13mL)溶液；在25℃下，搅拌16h；降温到5℃；加入饱和食盐水(10mL)淬灭反应，用1N HCl将pH值调节到3～4；乙酸乙酯(15mL×3)萃出产品；合并及干有机相；浓缩；柱层析(PE:EA＝1:1)，得到浅黄色固体(1.3g，两步收率82％)。经检测，其HNMR同实施例3。

实施例6 2,4,5-三氟苯乙酰甲酸甲酯酸酐

室温下，将2,4,5-三氟苯乙酸(1g，5.26mmol)加入到乙腈(10mL)中搅拌溶解，然后加入DIPEA(1.4g，10.8mmol)继续30分钟。随后降温到10～15℃，滴加氯甲酸甲酯(0.6g，6.31mmol)的乙腈(3mL)溶液，温度不要超过20℃，滴加完毕，升温至30-35℃搅拌约30分钟。TLC点板显示原料消失(反应液溶于甲醇点板)，反应结束。得到的反应液无需纯化直接下一步使用。

实施例7制备2,4,5-三氟苯乙酰乙酸吗啡

向乙腈(6mL)中加入丙二酸吗啉单钾盐(1.33g，6.31mmol)，氮气保护，然后加入三乙胺(1.28g，12.62mmol)和氯化镁(0.6g，6.31mmol)；在50℃下，搅拌2h；降温到0℃；缓慢滴加实例6制备的2,4,5-三氟苯乙酰甲酸甲酯酸酐(1.31g，5.26mmol)的乙腈(13mL)溶液；在25℃下，搅拌16h；降温到5℃；加入饱和食盐水(10mL)淬灭反应，用1N HCl将pH值调节到3～4；乙酸乙酯(15mL×3)萃出产品；合并及干有机相；浓缩；柱层析(PE:EA＝1:1)，得到浅黄色固体(1g，两步收率63％)。经检测，其HNMR同

实施例3。

对比实施例1

将2,4,5-三氟苯乙酸(10g,52.60mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中；加入草酰氯(7.34g，57.86mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)；氮气保护，在40℃，搅拌6h；浓缩；用甲苯(10mL)带去残留的草酰氯；再浓缩，得到浅黄色油状物(10.97g，产率100％)。

向乙腈(100mL)中加入乙酰乙酸吗啉单钾盐(5.56g，26.3mmol).氮气保护下于25℃加入氯化镁(3.0g，31.56mmol)，该温度下继续搅拌1h；随后降温冷却到10℃，缓慢滴加三乙胺(5.32g，52.6mmol)；加毕升温到25℃，继续搅拌2h；然后接着降温到0℃，缓慢滴加2,4,5-三氟苯乙酰氯(5.49g，26.3mmol)，加毕在0℃下继续搅拌0.5h；随后升温到25℃继续搅拌16h；TLC点板显示原料消失，将反应液降温到0℃，加入饱和食盐水(20mL)淬灭反应，用1NHCl将pH值调节到3-4；加入乙酸乙酯(20mL*3)萃出产品；合并及干燥有机相；加压浓缩经柱层析(PE:EA＝1:1)得到浅黄色固体(0.4g，产率5％)。

应用实施例制备Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸

1ml 0.2M TEA-HCl缓冲液中，pH 8.0,加入DMSO 0.1ml，磷酸吡哆醛20mM 0.1ml，pH 8.0的异丙胺4M 0.2ml，20mg化合物1，转氨酶(蛋白浓度20mg/mL)0.5ml，于45℃反应6小时后，用乙腈终止反应。检测转化率20％，化合物6ee值99％。¹HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.46-7.38(m，2H)，3.53-3.49(m，4H)，3.40-3.37(t，4H)，3.24-3.21(t，1H)，2.66-2.52(d，1H)，2.54-2.52(d，1H)，2.31-2.30(d，2H)，1.56(s，2H)。

配制氢氧化锂水溶液(2-3eq氢氧化锂，3倍水)，加入化合物6，加热至外温95℃，反应约16h。TLC显示基本反应完，冷却后二氯甲烷萃取，回收原料。水相冰浴下浓盐酸慢慢调pH 5.5-5.8(<10℃)，过滤水洗烘干得淡黄色固体(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。

(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸溶于20倍的氢氧化钠水溶液中(10eqNaOH)，控制温度25±3℃下滴加boc酸酐(3eq)，25-30℃条件下继续滴加约(0.3eq)使原料反应完，HPLC跟踪原料<0.5％。5倍的二氯甲烷萃取杂质两次，二氯甲烷合并后水洗两次，水相合并后10-20℃条件下1N的盐酸调pH至2.5-3.0。过滤后50倍水打浆，HPLC检测单杂<0.1％，20-25℃真空干燥，得产品Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。

转氨酶

MSTGTSNLVAVEPGAIREDTPPGSVIQYSDYELDHSSPFAGGVAWIEGEFLPAEDAKISIFDTGFGHSDLTYTVAHVWHGNIFRLGDHLDRLLDGARKLRLDAGYTKDELADITKQCVAMSQLRESFVNLTVTRGYGKRRGEKDLSKLTHQVYIYAIPYLWAFPPAEQIFGTTAIVPRHVRRAGRNTVDPTIKNYQWGDLTAASFEAKDRGARTAILLDSDNCVAEGPGFNVCIVKDGKLASPSRNALPGITRKTVFELAEQMGIEATLRDVTSHELYEADELMAVTTAGGVTPINSLDGEPIGNGEPGEMTVAIRDRFWALMDEPGPLIEAIEY。

SEQUENCE LISTING

<110> 上海弈柯莱生物医药科技有限公司

<120> 1-吗啉-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-13-二酮的制备方法

<130> P180116162C

<160> 1

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 335

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 转氨酶

<400> 1

Met Ser Thr Gly Thr Ser Asn Leu Val Ala Val Glu Pro Gly Ala Ile

1 5 10 15

Arg Glu Asp Thr Pro Pro Gly Ser Val Ile Gln Tyr Ser Asp Tyr Glu

20 25 30

Leu Asp His Ser Ser Pro Phe Ala Gly Gly Val Ala Trp Ile Glu Gly

35 40 45

Glu Phe Leu Pro Ala Glu Asp Ala Lys Ile Ser Ile Phe Asp Thr Gly

50 55 60

Phe Gly His Ser Asp Leu Thr Tyr Thr Val Ala His Val Trp His Gly

65 70 75 80

Asn Ile Phe Arg Leu Gly Asp His Leu Asp Arg Leu Leu Asp Gly Ala

85 90 95

Arg Lys Leu Arg Leu Asp Ala Gly Tyr Thr Lys Asp Glu Leu Ala Asp

100 105 110

Ile Thr Lys Gln Cys Val Ala Met Ser Gln Leu Arg Glu Ser Phe Val

115 120 125

Asn Leu Thr Val Thr Arg Gly Tyr Gly Lys Arg Arg Gly Glu Lys Asp

130 135 140

Leu Ser Lys Leu Thr His Gln Val Tyr Ile Tyr Ala Ile Pro Tyr Leu

145 150 155 160

Trp Ala Phe Pro Pro Ala Glu Gln Ile Phe Gly Thr Thr Ala Ile Val

165 170 175

Pro Arg His Val Arg Arg Ala Gly Arg Asn Thr Val Asp Pro Thr Ile

180 185 190

Lys Asn Tyr Gln Trp Gly Asp Leu Thr Ala Ala Ser Phe Glu Ala Lys

195 200 205

Asp Arg Gly Ala Arg Thr Ala Ile Leu Leu Asp Ser Asp Asn Cys Val

210 215 220

Ala Glu Gly Pro Gly Phe Asn Val Cys Ile Val Lys Asp Gly Lys Leu

225 230 235 240

Ala Ser Pro Ser Arg Asn Ala Leu Pro Gly Ile Thr Arg Lys Thr Val

245 250 255

Phe Glu Leu Ala Glu Gln Met Gly Ile Glu Ala Thr Leu Arg Asp Val

260 265 270

Thr Ser His Glu Leu Tyr Glu Ala Asp Glu Leu Met Ala Val Thr Thr

275 280 285

Ala Gly Gly Val Thr Pro Ile Asn Ser Leu Asp Gly Glu Pro Ile Gly

290 295 300

Asn Gly Glu Pro Gly Glu Met Thr Val Ala Ile Arg Asp Arg Phe Trp

305 310 315 320

Ala Leu Met Asp Glu Pro Gly Pro Leu Ile Glu Ala Ile Glu Tyr

325 330 335

Claims

1.一种如式1所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在金属螯合剂和碱作用下，将化合物2和化合物3在有机溶剂中进行如下式反应，得到化合物1，即可，

其中，R¹为

R²为C_1-4烷基；R³为C_1-4烷基；M为Li、Na或K。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当R¹为

R²为C_1-4烷基时，所述C_1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、

或叔丁基；

和/或，当R¹为

R³为C_1-4烷基时，所述C_1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、

或叔丁基；

和/或，所述金属螯合剂为碱土金属卤化盐和/或IIB族金属卤化盐；

和/或，所述金属螯合剂与所述化合物3的摩尔比值为1～2；

和/或，所述碱为有机弱碱和/或无机弱碱；

和/或，所述碱与所述化合物3的摩尔比值为1～5；

和/或，所述有机溶剂为腈类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种；

和/或，所述有机溶剂的体积与所述化合物3的质量的体积质量比为5～15mL/g；

和/或，所述化合物2与所述化合物3的摩尔比值为0.5～2。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，当R¹为

R²为C_1-4烷基时，所述C_1-4烷基为甲基；

和/或，当R¹为

时，R³为C_1-4烷基时，所述C_1-4烷基为叔丁基；

和/或，所述金属螯合剂为碱土金属卤化盐；

和/或，所述金属螯合剂与所述化合物3的摩尔比值为1～1.5；

和/或，所述碱为有机弱碱；

和/或，所述碱与所述化合物3的摩尔比值为1～3；

和/或，所述有机溶剂为腈类溶剂；

和/或，所述化合物2与所述化合物3的摩尔比值为0.5～1.5。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，当所述金属螯合剂为碱土金属卤化盐时，所述碱土金属卤化盐为BeCl₂、MgCl₂、MgBr₂、CaCl₂和BaCl₂中的一种或多种，较佳地为MgCl₂；

和/或，当所述金属螯合剂为IIB族金属卤化盐时，所述IIB族金属卤化盐为ZnCl₂、ZnBr₂、HgCl₂和HgBr₂中的一种或多种；

和/或，当所述碱为吡啶类有机弱碱时，所述吡啶类有机弱碱为吡啶；

和/或，当所述碱为叔胺类有机弱碱时，所述叔胺类有机弱碱为三乙胺和/或N，N-二异丙基乙胺；

和/或，当所述有机溶剂为腈类溶剂时，所述腈类溶剂为乙腈。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R¹为

较佳地为

和/或，所述M为K。

6.如权利要求1～5任一项所述的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：步骤一：在所述碱作用下，将所述金属螯合剂和所述化合物3在所述有机溶剂中进行反应，得到反应液；步骤二：将所述化合物2在步骤一中得到的反应液中进行反应，得到所述化合物1，即可；

和/或，所述化合物2为

所述碱为叔胺类有机弱碱，所述螯合剂为MgCl₂。

7.如权利要求1～6任一项所述的制备方法，其特征在于，其还包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物4与化合物5进行如下式的反应，得到所述化合物2，即可，所述化合物5为

8.一种如式2所示的化合物：

其中，R¹为

R²和R³的定义均如权利要求1～3任一项所述。

9.权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述化合物2为

10.如权利要求8或9所述的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物4与化合物5进行如下式的反应，得到所述化合物2，即可，

其中，所述化合物2的制备方法的条件和操作均如权利要求7所述。