CN1387523A - 制备异香豆素及其中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供制备异香豆素－3－基－乙酸衍生物的方法,其特征是将由式(a)表示的高邻苯二酸衍生物(其中Rc、R2和R主要为保护基)与式(IV)表示的丙二酸衍生物(其中R为有机基团包括低级烷基;R3为羧基保护基;并且X为卤原子或－OM基(其中M为碱金属或碱土金属))反应。按照上述方法,可有效地提供各种异香豆素－3－基－乙酸衍生物。

Description

制备异香豆素及其中间体的方法
技术领域
本发明涉及制备异香豆素-3-基-乙酸衍生物和在本方法中所使用的合成中间体的方法。
背景技术
已知，异香豆素-3-基-乙酸衍生物，例如由下式表示的化合物可有效地预防和治疗异常免疫调节作用或血管生成后疾病(国际专利WO97/48693)。按照国际专利小册子中所述，上述化合物可由8-羟基-3-甲基-6-甲氧基-异香豆素开始经过几步反应来制备。这是最佳方法，该方法的各步骤都能获得良好的收率，但不一定能提供具有各种功效好取代基的异香豆素-3-基-乙酸衍生物。
因此，还需要可有效地制备异香豆素-3-基-乙酸衍生物的方法并且特别是制备可能具有各种能够对生物学活性产生强烈影响的乙酸链2-位取代基的上述衍生物的方法。
本发明公开
本发明者已经发现，某种高邻苯二酸衍生物与某种丙二酸衍生物的环缩合反应可以通过一罐反应进行，因此可有效地制备各种异香豆素-3-基-乙酸衍生物。此外，我们也发现，在上述反应中，可通过在环缩合反应前选择反应条件有效地获得相应的β-氧羧酸衍生物。本发明以上述这些知识为基础。
因此，本发明提供下列方法，即制备由下式(I)表示的异香豆素-3-基-乙酸衍生物的方法：(其中R代表氢原子、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的链炔基、未取代的或取代的烷氧基、保护的氨基、羟基或保护的羟基；Ra代表氢原子或羧基保护基；Rb代表氢原子或羟基保护基；并且Rc代表未取代的或取代的低级烷基)，上述方法包括：
将由下式(III)表示的高邻苯二酸衍生物：(其中Rc代表未取代的或取代的烷基；R1代表氢原子或羧基保护基；并且R2代表氢原子或羟基保护基)与由下式(IV)表示的丙二酸衍生物：
Figure A0081135000103
(其中R如式(I)定义；R3代表羧基保护基；并X代表-OM基(其中M为碱金属或碱土金属)、氯或溴)在缩合剂存在下，在惰性有机溶剂中反应，其中，如果需要，将可有可无地在上述反应过程中形成的由下式(II)表示的β-氧羧酸衍生物：
Figure A0081135000111
(其中R和Rc如式(I)定义；R1、R2和R3如式(III)和式(IV)定义)；和羟基保护基和/或羧基保护基进行消除反应。
另一方面，据本发明者所知，上述由式(II)表示的β-氧羧酸衍生物和上述式(III)中R1代表羧基保护基的高邻苯二酸衍生物的半酯(单酯)都是在常规技术文件中没有描述过的新的化合物。因此，本发明提供这些新的化合物。本发明最佳实施途径
如下特定说明本发明所涉及的由各式表示的用于指定各化合物的各基团的定义。
“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基并包括，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基。优选的烷基为具有4个或更少碳原子的基团。如下所述，上述实例可应用于本说明书中，包括其中所述低级烷基作为某些基团一部分存在的情况。当这些烷基被取代时，取代基包括卤素、具有3-7个碳原子的环烷基、具有至少一个碳原子的低级烷基、可由卤素和硝基取代的芳基(例如苯基和萘基)、低级烷氧基、低级烷硫基和一-或二-低级烷基取代的氨基。至少可能存在一个所述取代基。卤素是指氟、氯、溴和碘，但在上述取代基中的卤优选氟和氯。在低级烷氧基、低级烷硫基和低级烷基取代的氨基中的低级烷基如上述“低级烷基”定义(这是以下整个说明书中通用的)。取代烷基的特定实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、1-环丙基乙基、苄基、二苯甲基、甲氧基甲基、异丙氧基甲基、甲硫基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基和二乙基氨基甲基。
“低级链烯基”是指具有2-6个碳原子和一个碳碳双键的直链或支链脂族烃基并且包括，例如乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基和正己烯基。当这些低级链烯基被取代式，取代基可与上述“低级烷基”中的取代基相同。而且，取代基的取代方式与上述低级烷基的情况相同。
“低级链炔基”是指具有2-6个碳原子和一个碳碳三键的直链或支链脂族烃基并且包括，例如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、3-甲基丁-2-炔基和正戊炔基。当这些低级链炔基被取代时，取代基可与上述“低级烷基”中的取代基相同。而且，取代基的取代方式与上述低级烷基的情况相同。
在“R”基定义中的“低级烷氧基”与上述低级烷基取代基实例中提到的低级烷氧基通用并且包括，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和正戊氧基。当这些低级烷氧基被取代时，取代基可与上述“低级烷基”中的取代基相同。取代的低级烷氧基的特定实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基甲氧基、苄氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、二甲基氨基甲氧基和二甲基氨基乙氧基。
在“保护的氨基”、“羟基保护基”和“羧基保护基”中的保护基是指具有阻断和抑制各相应的官能团反应性以便避免或减少本发明反应中不需要的副作用功能的基团。而且，在本发明中，保护基也包括使相应的化合物在这些保护基存在时可用作前药的基团。这些保护基可选自，例如本领域普通技术人员通常使用的“有机化学中的保护基”，John Wiley and Sons，1991中所描述的那些基团。
其中，在优选的“保护的氨基”中的保护基包括低级链烷酰基(例如乙酰基、丙酰基等)、芳基羰基(例如苯甲酰基等)、甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)、芳基-或低级烷基-氧基羰基(例如苄氧基羰基、叔丁氧基羰基等)和低级烷基磺酰基或芳基磺酰基(例如甲磺酰基、甲苯磺酰基等)。“羟基保护基”除上述关于氨基的保护基外包括低级烷基。
“羧基保护基”包括如果需要可被取代的低级烷基和苯基-取代的低级烷基(例如苄基、二苯甲基、三苯甲基、对-硝基苄基等)。
式(I)中Rb代表羟基保护基时的化合物可能是前药，其中保护基包括下列情况，即Rb选自其中羟基和羧基以某种形式被保护的基团，在所述保护形式下，-ORb可最终形成乙酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、乳酸酯、酒石酸酯或丙二酸酯。
如上所述，可通过式(IV)丙二酸衍生物与式(III)高邻苯二酸衍生物的一罐反应，如果需要，通过形成新的式(II)化合物(或称作β-氧羧酸衍生物)来制备有效地用于预防和治疗异常免疫调节作用或血管生成后疾病的式(I)异香豆素-3-基-乙酸衍生物。另一方面，本发明也提供制备式(I)化合物的方法，该方法包括将可通过任何制备方法获得的式(II)化合物进行环化反应得到式(I)化合物。
本发明者开发的合成式(I)化合物的实例包括典型的制备式(III)化合物的实例将通过下列合成方案特定说明。合成方案A：
Figure A0081135000141
在上述合成方案中，R、Rc、R1、R2、R3和M如上定义；R1-1为羧基保护基；THF为四氢呋喃；DMF为二甲基甲酰胺；Et为乙基；并且t-Bu为叔丁基。如果需要，在brancket中所显示的第五步可以独立地进行(下文同样适用)。
可用下列第一’步代替上述第一步：
Figure A0081135000151
合成方案B(制备式(III)中R 1 为氢原子的化合物和应用上述化合物 的另一方法)
Figure A0081135000152
在上述合成方案中，R、Rc、R2和R3如上定义，并且X为-OM(其中M如上定义)、Cl或Br。合成方案A的说明：
M.Yamaguchi等人，J.Org.Chem.，55，1611(1990)，R.N.Hurd等人，J.Med.Chem.，16，543(1973)，W.R.Rough等人，J.Org.Chem.，57，6822(1992)和F.M.Hauser等人，J.Org.Chem.，42，4155(1977)公开了部分由式(VI)表示的化合物。M.Yamaguchi等人公开了从3-羟基戊二酸乙酯开始获得式(VI)中R1-1为叔丁基的化合物，并且R.N.Hurd等人公开了通过将式(VII)化合物半缩合，然后脱羧获得式(VI)中R1-1为甲基的化合物。
当然，通过任何方法获得的式(VI)化合物可用于本发明合成方案中，但按照本发明，优选按照上述合成方案的第一步或第一’步制备式(VI)化合物。在该步骤中，可通过将式(VII)丙酮二羧酸酯与式(VIII)双烯酮在碱，例如氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾和氧化钙存在下，在适宜的惰性有机溶剂(例如，THF、二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)、DMF、乙腈和甲苯)中反应一步获得所制备的式(VI)化合物。通常，该步骤可通过将丙酮二羧酸酯和碱在0-40℃下搅拌几分钟至几十分钟，然后将该反应混合物冷却至10℃或更低，加入双烯酮，进一步搅拌并在相同的温度下反应0.5-5小时，并且如果需要，进一步在20-70℃反应进行。丙酮二羧酸酯与双烯酮的使用比例为1∶3-2∶1，优选几乎等摩尔当量。碱的使用量为略超过前者的摩尔量。
第一’步可在单一步骤中，通过将由式(VII)表示的丙酮二羧酸酯在无机盐(例如，碱金属或碱土金属卤化物如氯化锂、溴化锂、碘化锂、氟化锂、氯化钠、溴化钠、碘化钠、氟化钠、氯化钾、溴化钾、碘化钾、氟化钾和氯化镁；和过渡金属卤化物如氯化锌和氯化铜)存在下，在适宜的惰性有机溶剂(例如，THF、1，4-二恶烷、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、二甘醇二丁醚、DMF和DMSO)中进行半缩合和脱羧进行。
通常，该步骤可通过将丙酮二羧酸酯溶解在有机溶剂中，加入碱金属盐并搅拌和在50-150℃(优选大约130℃)下反应1-30小时(优选大约3-23小时)进行。前提条件是当THF或1，4-二噁烷用作溶剂时，该反应在回流条件下进行。
丙酮二羧酸酯与碱金属盐的使用比例为1∶0.1-0.1∶1，优选1∶0.1-1∶1.5。
只要本发明者查阅，就可以发现在常规技术文献中描述了在第一步和第一’步中所显示的式(VI)化合物的制备方法。
由此形成的式(VI)化合物可通过提纯式(VI)化合物的反应混合物获得，所述反应混合物是通过用有机溶剂如乙酸乙酯提取并且，需要时用硅胶进行色谱层析得到的。
M.Yamaguchi等人也公开了在第二步中将式(VI)化合物的羟基进行保护的式(V)化合物。将式(VI)化合物2-位和4-位的羟基同时或依次醚化，或者先将4-位的羟基醚化，然后将2-位的羟基酯化，或者可以按相反的顺序进行醚化和酯化。这些醚化和酯化反应可按照公知的方法，用适宜的与Rc和R2相对应的反应物进行。
此外，也可以通过将在后面描述的，将式(III-2)化合物的两个羧基酯化获得式(V)化合物。
将由此获得的式(V)化合物在第三步中进行高邻苯二酸二酯的部分水解反应并转化为其中乙酸酯部分(烷基羧酸酯基团)水解为游离羧酸基的式(III-1)的半酯(或高邻苯二酸单酯)。甚至当式(V)化合物中的两个R1-1’s是相同的基团时，上述部分水解有效地进行，但是也可以选择各R1-1’s使得烷基羧酸酯比芳基羧酸酯更容易水解。其组合包括，例如前者的R1-1为甲基、乙基、丙基或异丙基并且后者的R1-1为苄基。该水解反应条件受控于所选择的R1-1种类，并且优选地，水解通常在碱(例如NaOH、KOH、Ba(OH)2和LiOH)的水溶液中进行。
式(III-1)半酯可通过用有机溶剂提取并且，需要时用硅胶进行色谱层析来提纯。式(III-1)半酯(或高邻苯二酸单酯)也未在常规技术文献中描述。
在第四步中，上述高邻苯二酸单酯与式(IV-1)丙二酸衍生物在惰性有机溶剂中反应。任何溶剂都可以使用，只要它们不对本反应产生不利影响。通常，优选使用THF、DMF、二噁烷或乙腈。将式(IV-1)丙二酸单酯(式(IV-1)中的M为碱金属如钾和钠或碱土金属如钙和镁)在缩合剂，特别是碱(例如三乙胺、二异丙胺、吡啶和二甲基砒啶)和添加剂(例如MgCl2、MgBR2、Mg和MgO)存在下，在溶剂中，在0-40℃，优选在室温下，通常20至30℃，搅拌0.5-5小时来制备反应溶液。分别地，将式(III-1)化合物在缩合剂(例如羰基二咪唑等)存在下，优选在制备上述反应溶液时所使用的溶剂中，在0-40℃，优选在室温下搅拌0.5-5小时来制备另一反应溶液。将所制备的两反应溶液在0-40℃下混合，然后，需要时在搅拌下加热。搅拌时间可通过在薄层色谱层析上跟踪分析所消耗起始物质的水平和/或新生产物的种类或水平来确定。通常，在室温或升高的温度下搅拌大约4-20小时。因此，式(I-1)化合物可通过一罐反应制备，但在反应中形成的式(II)化合物可与反应混合物分离以便于分别进行环化反应来制备式(I-1)化合物。
用作原料的式(IV-1)化合物是文件中几乎公知的化合物，并且新的化合物可可以按照制备已知化合物相同的方式制备或由已知的化合物制备。
在上述反应中，式(III-1)化合物与式(IV-1)化合物的使用比例通常为1∶1摩尔当量至1∶4摩尔当量。这些化合物在反应溶液中的最佳浓度可由本领域普通技术人员通过进行简单的试验来确定。
式(II)化合物的环化反应可通过将反应溶液在碱(例如胺如三乙胺、二异丙胺、吡啶和二甲基吡啶，或碱金属醇化物如叔丁醇钾和甲醇钠或氢化钠)存在下，在适宜的惰性有机溶剂(例如THF、DMF、二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈和甲苯)中，在0-40℃，优选在室温下搅拌进行。在某些情况下，除了上述环化反应外，该反应引起R2和R3的消除。因此，可得到式(I-1)或(I)’化合物。
当将制备上述式(IV-1)化合物和制备式(III-1)化合物的混合物进行一罐反应时，该反应优选通过将所述混合物搅拌指定时间并进一步升高温度进行。在该情况下，上述指定时间可通过分析等份试样反应溶液来确定，其中通过薄层色谱层析来确定各溶液相当于式(II)化合物的斑点随时间过程的耗散程度。当(II)化合物耗散程度超过大约50％，优选大约80％或更多时，加热反应溶液。所述温度可升高至所使用溶剂的沸点。
在该一罐反应中，优选地，用有机胺，例如三乙胺和二异丙胺作为碱。合成方案B的说明：
式(IX)化合物可按照上述F.M.Hauser等人，J.Org.Chem.，42，4155(1977)中所描述的部分化合物的转化方法或其修正方法转化为式(III)化合物。
典型地，将式(IX)化合物与二低级烷基碳酸酯(例如碳酸二甲酯)在碱(例如二异丙胺和二乙胺)与有机锂(例如叔丁基锂、正丁基锂等)共存下，在惰性溶剂(例如四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO))中反应。通常，该反应可通过0--80℃下，优选在-70--75℃下搅拌1小时进行。将反应溶液中加入水继续在室温(20-30℃)下反应并搅拌，由此形成所制备的高邻苯二酸衍生物。
可通过考虑所使用化合物的收益性适宜地选择各原料的使用比例。通常，二低级烷基碳酸酯可以以式(IX)化合物的等摩尔或二倍摩尔量使用。在各情况下，可通过参考将在后面描述的制备实施例1选择其他原料优选的使用比例。
由此形成的式(III-2)化合物可通过使用有机溶剂如乙酸乙酯提取或者，如果需要，用硅胶进行色谱层析，从反应混合物中分离得到。
式(III-2)化合物与式(IV)化合物的反应可通过将它们在碱(例如三乙胺、二异丙胺、吡啶等)存在下，在惰性溶剂(例如二氯甲烷、氯仿等)中，在0-40℃，优选室温下通常搅拌0.5-3小时，优选2-3小时进行。在上述反应中所使用的各反应物优选的使用比例也可以通过参考后面所描述的制备实施例确定。如果需要，可通过已知的消除方法除去所获得产物的各保护基，由此，可将其转化为所制备的式(I)生物活性物质。
式(IX)的邻-苔色酸衍生物可按照已知的方法通过醚化或者需要时酯化邻-苔色酸4-位和/或6-位的羟基来制备。
因此，按照该方法，可从容易获得的起始物质开始，通过较少的步骤制备非常高收率的所制备化合物。
如果需要，可将由此形成的式(I-1)或(I)’化合物的各保护基水解，特别获得其中R2和R3被选择性除去的化合物。该水解反应可通过公知的方法进行。
尤其，当式(I-1)中的R2为低级烷基时，仅仅选择性地除去上述低级烷基而保留Rc基是相对困难的，但按照下列方法，该反应可适宜地进行。也就是说，该消除方法的典型实例包括，例如在“有机化学中的保护基”，John Wiley and Sons，1991中所描述的使用三溴化硼和氯化铝的方法和近年来所报道的Anthony G.等人在Chem.Commun.，809(1998)中所描述的使用碘化镁的方法。
然而，在以前的方法中，所述反应是剧烈的，所以引起少部分Rc消除或者在某些情况下产生对其他部分不利的作用。另一方面，在以后的方法中，上述低级烷基可以以较好的选择性消除，但是所使用的碘化镁是昂贵的，并因此不适用于大量生产。于是迄今为止仍期望有一种可以以较低成本进行的方法。
本发明者发现，当式(I-1)中的R2为低级烷基时，8-位的脱保护反应可通过在20-100℃，优选60-80℃下，在适宜的包含碱金属碘化物(例如碘化钾、碘化钠和碘化锂)和卤化镁(例如氟化镁、氯化镁和溴化镁，优选氯化镁)的惰性溶剂(例如THF、二噁烷、乙腈、甲苯等)中进行式(I-1)化合物的反应定量进行。随后，通过已知的方法除去保护基R3，由此可获得在式(I-1)中R2和R3被解封闭的式(I)化合物。因此，本发明提供制备式(I)化合物的方法，它包括选择性地除去其中R2为低级烷基的式(I-1)化合物中低级烷基的步骤。在该方法中，优选地以大约1∶2-2∶1的摩尔比使用碱金属碘化物和卤化镁，但并不限于此。卤化镁与式(I-1)化合物的使用比例可以为0.1-3倍摩尔当量。
由此得到的式(I)化合物包括WO97/48693中所描述的2-(8-羟基-6-甲氧基-1-氧-1H-2-苯并吡喃-3-基)丙酸和其他新的化合物，预期，新的化合物具有与上述丙酸相同的或相当的生物学活性，所以它们将有效地用于预防和治疗异常免疫调节作用或血管生成后疾病。用于预防和治疗上述疾病的制剂也可以以制备上述丙酸相同的方式制备。
本发明将通过参考特定制备实施例得到更具体的说明，但所述制备实施例仅用于更具体地地说明本发明而非限制它。制备实施例1：制备由下式表示的化合物VI
R1＝甲基(Me)，乙基(Et)                         VIa：R1＝Et
                                                VIb：R1＝Me
VIa(R1＝Et)的合成
在冰冷却下，将氢化钠(60％油溶液)(2.38g，59.3mmol)加到丙酮二羧酸二乙酯(10.0g，49.4mmol)的THF(200ml)溶液中，该溶液在相同的温度下搅拌30分钟并在室温下搅拌30分钟。
反应混合物用冰冷却，并滴加双烯酮(4.5ml，59.3mmol)。然后，该溶液在相同的温度下搅拌2小时，并在室温下连续反应过夜。
反应混合物用100ml水淬灭并用1mol/l HCl调至pH2，然后用400ml和250ml乙酸乙酯提取两次。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩至干，得到油状物残渣。残渣用甲醇、己烷和水(150ml∶150ml∶15ml)分配，甲醇层浓缩至干。所得到的残渣溶解在300ml乙酸乙酯中，乙酸乙酯层相继用300ml 5％NaHCO3水溶液、300ml饱和盐水、300ml 0.1mol/l HCl和300ml饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。乙酸乙酯层浓缩至干，所得到的残渣通过硅胶柱(400ml，甲苯；2L，甲苯-乙酸乙酯＝10∶1；2.7L)提纯，得到2.6g(收率19.6％)所制备产物。
理化性质：
外观：白色固体
Rf值：0.44(TCL：Merck Art.5715甲苯-乙酸乙酯＝2∶1)
FAB质谱：m/z 268(M+)
1H-NMR谱(CDCl3)：
δ：1.27(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.37
(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，3.85(2H，s，CH2)，4.17(2H，q，J＝7.3Hz，
CH2)，4.35(2H，q，J＝7.3Hz，CH2)，5.93(1H，s，OH)，6.19(1H，d，
J＝2.6Hz，CH)，6.32(1H，d，J＝2.6Hz，CH)，11.72(1H，s，OH)
VIb(R1＝Me)的合成
在冰冷却下，将氢化钠(60％油溶液)(0.276g，6.89mmol)加到丙酮二羧酸二甲酯(1.0g，5.74mmol)的THF(100ml)溶液中，该溶液在相同的温度下搅拌30分钟并在室温下搅拌30分钟。
反应混合物用冰冷却，并滴加双烯酮(0.44ml，5.74mmol)。然后，该溶液在相同的温度下搅拌2小时，并在室温下连续反应过夜。
反应混合物用20ml水淬灭并用1mol/l HCl调至pH1至2，然后用50ml乙酸乙酯提取两次。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩至干，得到油状物残渣。残渣用甲醇、己烷和水(30ml∶30ml∶3ml)分配，甲醇层浓缩至干。所得到的残渣溶解在50ml乙酸乙酯中，乙酸乙酯层相继用50ml 5％NaHCO3水溶液、50ml饱和盐水、50ml0.1mol/l HCl和50ml饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，所得到的残渣在氯仿-己烷中结晶，得到0.444g(收率32.0％)所制备产物。
理化性质：
外观：白色固体
Rf值：0.38(TCL：Merck Art.5715甲苯-乙酸乙酯＝2∶1)
FAB质谱：m/z 240(M+)
1H-NMR谱(CDCl3)：
δ：3.71(3H，s，CH3)，3.82(2H，s，
CH2)，3.86(3H，s，CH3)，5.97(1H，s，OH)，6.21(1H，d，J＝
2.6Hz，CH)，6.33(1H，d，J＝2.6Hz，CH)，11.57(1H，s，OH)制备实施例2：制备由下式表示的化合物VIb
Figure A0081135000221
将10.0g(57.4mmol)丙酮二羧酸二甲酯溶解在50ml二甘醇二甲醚中并加入9.7g(228mmol，4eq)氯化锂。该溶液在130℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并加入50ml水。然后，加入17.5ml2mol/l HCl酸化该溶液。加入100ml乙酸乙酯提取该溶液，该溶液用50ml水和50ml 5％碳酸氢钠水溶液洗涤各两次，并进一步用50ml水洗涤。所得到的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。向该浓缩物中加入10ml乙酸乙酯，并滴加己烷，然后搅拌过夜。过滤并用50ml己烷洗涤得到1.56g(6.49mmol，收率：22.8％)所制备化合物。
理化性质：
外观：白色粉末
FAB质谱：m/z 240(M+)
1H-NMR谱(CDCl3)：
δ：11.57(1H，s，OH)，6.33(1H，
d，J＝2.6Hz，CH)，6.21(1H，d，J＝2.6Hz，CH)，5.97(1H，s，
OH)，3.86(3H，s，CH3)，3.82(2H，s，CH2)，3.71(3H，s，CH3) 制备实 施例3：制备由下式表示的化合物V
VIa：R1＝Et                                       Va：R1＝Et，R2＝Me
                                                   Vb：R1＝Et，R2＝H
Va的合成
在室温氮环境下，将1.31g(4.89mmol)二羟基化合物VIa溶解在10ml二甲基甲酰胺(DMF)中并将该溶液冷却至0℃。加入2.02(14.7mmol，3.0eq)碳酸钾和1.33ml(19.6mmol，4.0eq)碘甲烷，并将该溶液在0℃下搅拌2小时。将反应溶液倾入水中并用乙酸乙酯提取三次。合并有机层并用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏，所得到的残渣通过硅胶柱(甲苯-乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到1.15g(收率：79.6％)所制备化合物Va。
化合物Va(二甲氧基产物)：淡黄色油状物
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)：
δ6.41(2H，s，芳烃)，δ4.34(2H，
q，J＝7.0Hz，-CO2CH2CH3)，δ4.14(2H，q，J＝7.0Hz，
-CO2CH2CH3)，δ3.81(3H，s，-OMe)，δ3.80(3H，s，-OMe)，
δ3.66(2H，s，-CH2-)，δ1.35(3H，t，J＝7.0Hz，-CO2CH2CH3)，
δ1.25(3H，t，J＝7.0Hz，-CO2CH2CH3)
Vb的合成
在室温氮环境下，将3.57g(13.3mmol)二羟基化合物VIa溶解在30.0mlDMF中并将该溶液冷却至0℃。加入3.67(26.59mmol，2.0eq)碳酸钾和2.50ml(40.2mmol，3.0eq)碘甲烷，并将该溶液在室温下搅拌1小时。将反应溶液倾入水中并用乙酸乙酯提取三次。合并有机层并用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏，所得到的残渣通过硅胶柱(硅胶：140ml，己烷-乙酸乙酯＝9∶1)纯化得到2.49g(收率：66.4％)所制备化合物Vb和0.49g(收率12.4％)二甲氧基化合物Va。
化合物Vb(一甲氧基产物)：无色针状物
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)：
δ11.80(1H，s，-OH)，δ6.43(1H，d，
J＝2.9Hz，芳烃)，δ6.29(1H，d，J＝2.9Hz，芳烃)，δ4.35
(2H，q，J＝7.3Hz，-CO2CH2CH3)，δ4.15(2H，q，J＝7.0Hz，
-CO2CH2CH3)，(δ3.86(2H，s，-CH2-)，δ3.81(3H，s，-OMe)，
δ1.37(3H，t，J＝7.3Hz，-CO2CH2CH3)，δ1.25(3H，t，J＝7.3Hz，
-CO2CH2CH3)
FAB-MS(NBA)：m/z 283(M+H)
制备实施例4：制备由下式表示的化合物III
Figure A0081135000251
Va：R1＝Et，R2＝Me                           IIIa：R1＝Et，R2＝Me
Vb：R1＝Et，R2＝H                            IIIb：R1＝Et，R2＝H
IIIa的合成
在室温氮环境下，将1.14g(3.85mmol)二甲氧基化合物Va溶解在5ml甲醇和5ml乙腈的混合溶液中并加入5ml 1mol/L NaOH，然后在室温下搅拌2小时。通过TLC确认原料已消耗尽，反应溶液倾入1mol/L HCl中。水层调至pH2并用乙酸乙酯提取三次。合并有机层并用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏，所得到的残渣在室温下放置，发现所制备化合物IIIa的结晶沉淀出来。将结晶过滤并用己烷洗涤。将甲醇、氯仿和己烷加到滤液中，并将该溶液在冰箱中放置过夜，所制备化合物IIIa的结晶进一步沉淀出来，将结晶过滤并用己烷洗涤，然后将得到的结晶合并到一起，得到0.96g(收率：93.9％)所制备化合物IIIa。
化合物IIIa：针状物
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)：
δ6.48(1H，d，J＝2.2Hz，芳烃)，
δ6.42(1H，d，J＝2.2Hz，芳烃)，δ4.41(2H，q，J＝7.3Hz，
-CO2CH2CH3)，δ3.82(6H，s，-OMe)，δ3.65(2H，s，-CH2-)，
δ1.38(3H，t，J＝7.3Hz，-CO2CH2CH3)
FAB-MS(NBA)：m/z 269(M+H)
IIIb的合成
在0℃氮环境下，将1.06g(3.76mmol)化合物Vb溶解在10ml乙腈中并加入1mol/L NaOH。将该溶液在0℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌1.5小时，反应溶液分为两层。通过TLC确认原料还有剩余，因此加入2ml甲醇使得反应溶液转化为单层，然后进一步在室温下搅拌2小时。通过TLC确认原料已消耗尽，将反应溶液倾入1mol/L HCl中。水层调至pH2并用乙酸乙酯提取四次(40ml×4)。合并有机层并用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏，并将40ml正己烷加入所得到的残渣中以便沉淀结晶。真空过滤结晶得到0.817g(收率：85.6％)所制备化合物IIIb。
化合物IIIb：针状物
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)：
δ11.80(1H，s，-OH)，δ6.44(1H，d，
J＝2.2Hz，芳烃)，δ6.30(1H，d，J＝2.2Hz，芳烃)，δ4.36
(2H，q，J＝7.3Hz，-CO2CH2CH3)，δ3.90(2H，s)，δ1.37(3H，t，
J＝7.3Hz，-CO2CH2CH3)
FAB-MS(NBA，pos.)：m/z 255(M+H)
(NBA，neg.)：m/z 253(M-H)
制备实施例5：制备由下式表示的化合物II
IIIa：R1＝Et，R2＝Me                   IIa：R1＝Et，R2＝Me，R3＝Et，R4＝Me
IIIb：R1＝Et，R2＝H                   IIb：R1＝Et，R2＝H，R3＝Et，R4＝Me
                        MgCl2，Et3N/THF
                                         IIc：R1＝Et，R2＝Me，R3＝Et，R4＝H
                                         IId：R1＝Et，R2＝H，R3＝Et，R4＝H
                                         IIe：R1＝Et，R2＝Me，R3＝pNB，R4＝H
                                         (pNB：对硝基苄基)
R1＝Et、R2＝Me、R3＝Et、R4＝Me的IIa的合成：
在室温氮环境下，将72.0mg(0.393mmol，2.1eq)甲基丙二酸乙酯的钾盐溶解在1.0mlTHF中并加入52.0μl(0.374mmol，2.0eq)三乙胺和45.0mg(0.468mmol，2.5eq)无水氯化镁，然后在室温下搅拌4小时。该溶液称作反应溶液A。在室温氮环境下，将50.0mg(0.187mmol)二甲氧基化合物IIIa溶解在0.7mlTHF中并加入33.0mg(0.205mmol，1.1eq)羰基二咪唑(CDI)，然后在室温下搅拌1.5小时。该溶液称作反应溶液B。
将反应溶液A冷却至0℃，并滴加反应溶液B(进一步加入0.3mlTHF)，然后在室温下搅拌18小时，发现反应溶液变成白色悬浮液并通过TLC确认原料已消耗尽。将反应溶液用乙酸乙酯(10.0ml)稀释并倾入0.5mol/L HCl的冷水溶液(10.0ml)中以便分离有机层。水层用乙酸乙酯提取(10.0ml×3)，然后合并有机层，相继用饱和碳酸氢钠水溶液(10.0ml)和饱和盐水(10.0ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后，将溶剂蒸馏，得到38.3mg(收率：56.3％)所制备化合物。
化合物IIa：针状物
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)：
δ6.48(1H，d，J＝2.2Hz，芳烃)，
δ6.32(1H，d，J＝2.2Hz，芳烃)，δ4.32(2H，d，J＝7.3Hz，
-CO2CH2CH3)，δ4.18(2H，q，J＝7.0Hz，-CO2CH2CH3)，δ3.91
(1H，d，J＝15.4Hz，-CH2-)，δ3.87(1H，d，J＝15.4Hz，-CH2-)，
δ3.81(3H，s，-OMe)，δ3.80(3H，s，-OMe)，δ3.67(1H，q，J＝7.0Hz，
-CH(CH3)-)，δ1.34(3H，t，J＝7.3Hz，-CO2CH2CH3)，δ1.32(3H，
d，J＝7.3Hz，-CH(CH3))，δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz，-CO2CH2CH3)
FAB-MS(NBA)：m/z 353(M+H)
R1＝Et、R2＝H、R3＝Et、R4＝Me的化合物IIb的合成：
在室温氮环境下，将109.0mg(0.591mmol，3.0eq)甲基丙二酸乙酯的钾盐溶解在1.0mlTHF中并加入82.0μl(0.591mmol，3.0eq)三乙胺和67.0mg(0.690mmol，3.5eq)无水氯化镁，然后在室温下搅拌3小时。该溶液称作反应溶液A。
在室温氮环境下，将50.0mg(0.197mmol)化合物IIIb溶解在0.7ml THF中并加入73.5mg(0.453mmol，2.3eq)CDI，然后在室温下搅拌1.5小时。该溶液称作反应溶液B。
将反应溶液A冷却至0℃，并滴加反应溶液B(进一步加入0.3mlTHF)，然后在室温下搅拌17小时，70℃搅拌13小时发现反应溶液变成淡黄-白色悬浮液。将反应溶液用乙酸乙酯(10.0ml)稀释并倾入0.5mol/L HCl的冷水溶液(10.0ml)中以便分离有机层。水层用乙酸乙酯提取三次(10.0ml×3)，然后合并有机层，相继用饱和碳酸氢钠水溶液(10.0ml)和饱和盐水(10.0ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后，将溶剂蒸馏，得到40.9mg残渣。残渣通过PTLC纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)得到18.0mg(收率：28.2％)所制备化合物IIb。
IIb：白色粉末
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)：
δ11.04(1H，s，-OH)，δ6.49(1H，d，
J＝2.2Hz，芳烃)，δ6.37(1H，d，J＝2.2Hz，芳烃)，δ4.20
(4H，q，J＝7.0Hz，-CO2CH2CH3)，δ3.87(3H，s，-OMe)，δ3.81
(2H，s，-CH2-)，δ3.59(1H，q，J＝7.2Hz，-CH(CH3)-)，δ1.54(3H，
d，J＝7.2Hz，-CH(CH3)-)，δ1.27(6H，t，J＝7.0Hz，-CO2CH2CH3)
FAB-MS(NBA)：m/z 339(M+H)
R1＝Et、R2＝Me、R3＝Et、R4＝H的IIc的合成：
在室温氮环境下，将668.0mg(3.93mmol，2.1eq)丙二酸乙酯的钾盐溶解在5.0ml THF中和在0℃冷却该溶液并加入570.0μl(3.74mmol，2.0eq)三乙胺和445.0mg(4.680mmol，2.5eq)无水氯化镁，然后在室温下搅拌3.5小时，该溶液的搅拌越来越困难，所以再加入2.0ml THF。该溶液称作反应溶液A。
在0℃氮环境下，将500.0mg(1.87mmol)式IIIa化合物溶解在5.0ml THF中并加入333.0mg(2.05mmol，1.1eq)CDI，然后在室温下搅拌1小时。该溶液称作反应溶液B。
将反应溶液A冷却至0℃，并滴加反应溶液B(进一步加入3.0mlTHF)，然后在室温下搅拌4.5小时，发现反应溶液变成白色悬浮液并通过TLC确认原料已消耗尽。将反应溶液用乙酸乙酯(40.0ml)稀释并倾入0.5N HCl的冷水溶液(40.0ml)中以便分离有机层。水层用乙酸乙酯提取三次(30.0ml×3)，然后合并有机层，相继用饱和碳酸氢钠水溶液(10.0ml)和饱和盐水(10.0ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后，将溶剂蒸馏，得到613.8mg(收率：97.3％)所制备化合物。
化合物IIc：无色油状物
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)：
δ6.42(1H，d，J＝2.2Hz，芳烃)，
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ6.33(1H，d，J＝2.2Hz，芳烃)，δ4.33(2H，q，J＝7.0Hz，
-CO2CH2CH3)，δ4.18(2H，q，J＝7.0Hz，-CO2CH2CH3)，δ3.82
(3H，s，-OMe)，δ3.81(3H，s，-OMe)，δ3.80(2H，s，-CH2-)，δ3.49
(2H，s，-CH2-)，δ1.34(3H，t，J＝7.0Hz，-CO2CH2CH3)，δ1.27
(3H，t，J＝7.0Hz，-CO2CH2CH3)
FAB-MS(NBA)：m/z 338(M+)
R1＝Et、R2＝H、R3＝Et、R4＝H的IId的合成：
在室温氮环境下，将1005.0mg(5.91mmol，3.0eq)丙二酸乙酯的钾盐溶解在7.0mlTHF中并加入823.0μL(5.91mmol，3.0eq)三乙胺和656.0mg(6.90mmol，3.5eq)无水氯化镁，然后在室温下搅拌3小时。该溶液称作反应溶液A。
在室温氮环境下，将500.0mg(1.97mmol)化合物IIIb溶解在5.0ml THF中并加入670.0mg(4.13mmol，2.1eq)CDI，然后在室温下搅拌1小时。该溶液称作反应溶液B。
将反应溶液A冷却至0℃，并滴加反应溶液B(进一步加入3.0mlTHF)，然后在室温下搅拌48小时，发现反应溶液变成淡黄-白色悬浮液。将反应溶液用乙酸乙酯(40.0ml)稀释并倾入0.5mol/L HCl水溶液(30.0ml)中以便分离有机层。水层用乙酸乙酯提取三次(30.0ml×3)，然后合并有机层，相继用饱和碳酸氢钠水溶液(10.0ml)和饱和盐水(10.0ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后，将溶剂蒸馏，得到791mg残渣。残渣通过硅胶柱(硅胶15g，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2→2∶1→1∶1)得到196.1mg(收率：30.7％)所制备化合物IId。
IId：白色粉末
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)：
δ11.72(1H，s，-OH)，δ6.44(1H，d，
J＝2.9Hz，芳烃)，δ6.27(1H，d，J＝2.9Hz，芳烃)，δ4.38
(2H，q，J＝7.3Hz，-CO2CH2CH3)，δ4.19(2H，q，J＝7.3Hz，
-CO2CH2CH3)，δ4.02(2H，s，-CH2-)，δ3.82(3H，s，-OMe)，
δ3.44(2H，s，-CH2-)，δ1.36(3H，t，J＝7.3Hz，-CO2CH2CH3)，
δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz，-CO2CH2CH3)
FAB-MS(NBA)：m/z 325(M+H)
R1＝Et、R2＝Me、R3＝pNB、R4＝H的IIe的合成：
在0℃氮环境下，将50.0mg(0.187mmol)化合物IIIa溶解在1.0mlTHF中并加入33.0mg(0.205mmol，1.1eq)CDI，然后在室温下搅拌1小时。该溶液称作反应溶液A。
将181.0mg(0.337mmol，1.8eq)丙二酸对硝基苄酯镁盐的二水合物溶解在DMF中，然后将溶剂减压(30-40℃，2-10mmHg)蒸馏得到其脱水物。将其溶解在1.0ml THF中并滴加到冷却至0℃的反应溶液A中，然后在室温下搅拌16小时，发现反应溶液变成白色悬浮液并通过TLC确认原料已消耗尽。将反应溶液用乙酸乙酯稀释并硝基用0.5M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后，将溶剂蒸馏得到残渣。将该残渣通过PTLC纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，×2)，得到38.4mg(收率：46.3％)所制备化合物IIe。
IIe：无色针织物
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)：
δ8.21(2H，d，J＝8.1Hz，m-pNB)，
δ7.52(1H，d，J＝8.1Hz，o-pNB)，δ6.42(1H，d，J＝2.2Hz，
芳烃)，δ6.31(1H，d，J＝2.2Hz，芳烃)，δ5.25(2H，s，
-CO2CH2-pNB)，δ4.31(2H，q，J＝7.0Hz，-CO2CH2CH3)，δ3.82
(3H，s，-OMe)，δ3.80(3H，s，-OMe)，δ3.78(2H，s，-CH2-)，δ3.61
(2H，s，-CH2-)，δ1.32(3H，t，J＝7.0Hz，-CO2CH2CH3)
FAB-MS(NBA)：m/z 446(M+H)
制备实施例6：制备由下式表示的化合物I
Figure A0081135000311
IIa：R1＝Et，R2＝Me，R3＝Et，R4＝Me              Ia：R2＝Me，R3＝Et，R4＝Me
IIc：R1＝Et，R2＝Me，R3＝Et，R4＝H              Ib：R2＝Me，R3＝Et，R4＝H
R2＝Me、R3＝Et、R4＝Me的Ia的合成：
在室温氮环境下，将300.0mg(0.85mmol)原料IIa溶解在10.0mlTHF中并加入120.0mg(1.02mmol，1.2eq)叔丁醇钾，在室温下搅拌1.5小时后，通过TLC确认原料已消耗尽。将该反应溶液用乙酸乙酯(50.0ml)稀释并倾入1mol/L HCl(30.0ml)中以便分离有机层。水层用乙酸乙酯提取三次(50.0ml×3)，然后合并有机层，用饱和盐水(30.0ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后，将溶剂蒸馏，得到286.0mg残渣。该残渣通过硅胶柱(硅胶15g，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到171.4mg(收率：65.7％)所制备化合物Ia。
化合物Ia：淡黄色油状物
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ6.46(1H，d，J＝2.2Hz，芳烃)，
δ6.38(1H，d，J＝2.2Hz，芳烃)，δ6.25(1H，s，烯烃)，δ4.19
(2H，q，J＝7.0Hz，-CO2CH2CH3)，δ3.96(3H，s，-OMe)，δ3.89
(3H，s，-OMe)，δ3.57(1H，q，J＝7.3Hz，-CH(CH3)-)，δ1.53(3H，d，
J＝7.3Hz，-CH(CH3)-)，δ1.26(3H，t，J＝7.0Hz，-CO2CH2CH3)
FAB-MS(NBA)：m/z 307(M+H)
R2＝Me、R3＝Et、R4＝H的Ib的合成：
在室温氮环境下，将50.0mg(0.148mmol)原料IIc溶解在1.0ml甲苯中并加入6.0mg(0.150mmol，1.0eq)氢化钠(60％油溶液)和1.4μL(0.015mmol，1.0eq)叔丁醇，然后在室温下搅拌30分钟并在80℃下搅拌3小时。通过TLC确认原料还有剩余，由此在室温下进一步加入9.0mg(0.225mmol，1.5eq)氢化钠(60％油溶液)，随后进一步在80℃下搅拌14小时。将该反应溶液用乙酸乙酯(20.0ml)稀释并倾入0.1mol/L HCl水溶液(20.0ml)中以便分离有机层。水层用乙酸乙酯提取三次(30.0ml×3)，然后合并有机层，相继用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和盐水(10.0ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后，将溶剂蒸馏，得到48.5mg残渣。该残渣通过PTLC(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到1.5mg(收率：3.5％)所制备化合物Ib。
化合物Ib：白色粉末
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ6.47(1H，d，J＝2.2Hz，芳烃)，
δ6.36(1H，d，J＝2.2Hz，芳烃)，δ6.30(1H，s，烯烃)，δ4.20
(2H，q，J＝7.3Hz，-CO2CH2CH3)，δ3.97(3H，s，-OMe)，δ3.96
(3H，s，-OMe)，δ3.50(2H，s，-CH2-)，δ1.28(3H，t，J＝7.3Hz，
-CO2CH2CH3)
FAB-MS(NBA)：m/z 293(M+H)
制备实施例7：通过一罐反应制备Ia
Figure A0081135000321
将135ml无水乙腈加到甲基丙二酸乙酯的钾盐(12.2g，66mmol)中，然后加入三乙胺(8.8ml，63mmol)和无水氯化镁(7.5g，79mmol)。1小时后，在另一烧瓶中，将化合物IIIc(8.0g，31mmol)溶解在135ml无水乙腈中，然后加入1，1’-羰基双-1H-咪唑(5.6g，35mmol)。在室温下搅拌2.5小时后，将该溶液滴加到上述溶液中。该溶液在室温下搅拌16.5小时，然后回流搅拌1小时。放置冷却至室温，然后用冰冷却，加入200ml 0.5mol/L HCl。该溶液减压浓缩以便将乙腈蒸馏掉，然后用160ml乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层用50ml净化水和50ml5％氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，加入8ml乙酸乙酯和16ml乙醇并搅拌2小时。过滤沉淀的结晶，得到6.99g(收率：72.2％)所制备的化合物Ia，其1H-NMR谱与制备实施例5所得到的化合物Ia相同。
制备实施例8：制备由下式表示的化合物I
Figure A0081135000331
Ia：R2＝Me，R3＝Et，R4＝Me                                I
(I)
在0℃氮环境下，将30.0mg(0.098mmol)原料Ia溶解在1.0mlCH2Cl2中，加入196.0μl(0.196mmol，2.0eq)三氟化硼(1mol/L CH2Cl2溶液)，然后在0℃下搅拌1.5小时并在室温下搅拌1小时，通过TLC确认原料已消耗尽。反应溶液用CHCl3(20.0ml)稀释并倾入水(10.0ml)中以便分离有机层。水层用氯仿提取三次(15.0ml×3)，然后合并有机层，用饱和盐水(10.0ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后将溶剂蒸馏掉，得到24.8mg(收率：86.6％)所制备的化合物(8-OH物质)。
(2)、另一方法
将化合物Ia(2.45g，8.0mmol)、氯化镁(1.52g，16mmol)和碘化钾(2.62g，16mmol)悬浮在40ml THF中，然后回流。回流3小时后，将悬浮液放置冷却至室温。向该反应溶液中加入100ml乙酸乙酯，然后该溶液用10％硫代硫酸钠水溶液，纯水，1mol/HCl和饱和盐水洗涤。所得到的有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩，通过消除化合物Ia中的R2甲基，得到2.33g(定量)所制备的化合物[8-OH(R3＝Et)]。
化合物8-OH物质(R3＝Et)：白色粉末
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ11.03(1H，s，-OH)，δ6.46(1H，d，
J＝2.2Hz，芳烃)，δ6.38(1H，d，J＝2.2Hz，芳烃)，δ6.34
(1H，s，烯烃)，δ4.20(2H，q，J＝7.0Hz，-CO2CH2CH3)，δ3.87(3H，
s，-OMe)，δ3.59(1H，q，J＝7.3Hz，-CH(CH3)-)，δ1.54(3H，d，J＝
7.3Hz，-CH(CH3)-)，δ1.27(3H，t，J＝7.0Hz，-CO2CH2CH3)
FAB-MS(NBA)：m/z 293(M+H)
在0℃氮环境下，将24.0mg(0.082mmol)上述8-OH化合物溶解在1.0ml甲醇中，并加入1mol/L NaOH 0.5ml，在室温下搅拌1.5小时后，通过TLC确认原料已消耗尽。反应溶液用乙酸乙酯(10.0ml)稀释并倾入1mol/L HCl(10.0ml)中，将pH调至2，然后分离有机层。水层用乙酸乙酯提取三次(10.0ml×3)，然后合并有机层，用饱和盐水(5.0ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后，将溶剂蒸馏，得到22.1mg(定量)化合物I。
化合物I：白色粉末
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ10.99(1H，s，-OH)，δ6.50(1H，d，
J＝2.3Hz，芳烃)，δ6.38(1H，重叠的芳烃)，δ6.38
(1H，s，烯烃)，δ3.87(3H，s，-OMe)，δ3.64(1H，q，J＝7.3Hz，
-CH(CH3)-)，δ1.57(3H，d，J＝7.3Hz，-CH(CH3)-
制备实施例9：制备高邻苯二酸衍生物(另一方法1)
Figure A0081135000351
将二异丙基胺(8.08g，80mmol)溶解在25ml THF中并用冰冷却。滴加53ml 1.52mol/L正丁基锂(己烷溶液)并搅拌。滴加结束后，将该溶液在相同的温度下搅拌10分钟，然后冷却至-70℃。在-70℃滴加苔色酸二甲酯(3.92g，20mmol)、碳酸二甲酯(3.60g，40mmol)和25ml THF的混合溶液。滴加结束后，该溶液在相同的温度下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌4小时。向该溶液中加入30ml纯净水，并将该溶液搅拌过夜。减压除去有机溶剂，然后加入100ml 1mol/LHCl。该溶液用乙酸乙酯提取(250ml×2)。有机层用硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。向所得到的粗品结晶中加入25ml氯仿，过滤出结晶。结晶用20ml氯仿洗涤，得到4.41g(收率：91.9％)所制备的产物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：
δ3.71(s，2H，CH2)，3.82(s，3H，
CH3)，3.83(s，3H，CH3)，6.48(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，6.54(d，J＝
2.2Hz，1H，Ar)
FAB-MS(NBA，m/z)：240(M+)，241(M+H)
制备实施例10：制备异香豆素-3-基-乙酸衍生物(另一方法)将甲基丙二酸乙酯(552mg，7.3mmol)在冰冷却下悬浮在10ml二氯甲烷中，然后加入草酰氯(768mg，6mmol)。将该混合溶液在冰冷却下加到2，4-二甲氧基高邻苯二酸(240mg)的二氯甲烷溶液中。该溶液在相同的温度下搅拌30分钟并在室温下搅拌过夜。加入10ml纯净水，该溶液用乙酸乙酯提取(100ml×2)。有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，分离残渣并通过硅胶柱色谱层析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-6∶4)纯化，得到128mg(收率：41％)所制备的化合物(原料2)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ1.26(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)，δ1.53
(3H，d，J＝7.3Hz，CH3)，δ3.56(1H，q，J＝7.3Hz，CH)，δ3.89(3H，s，
CH3)，δ3.96(3H，s，CH3)，δ4.19(2H，q，J＝7.0Hz，CH2)，δ6.25
(1H，s，＝CH)，δ6.38(1H，d，J＝2.2Hz，Ar)，δ6.46(1H，d，J＝2.2Hz，
Ar)
FAB MS(Gly，m/z)：307(M+H)
制备实施例11：制备高邻苯二酸衍生物(另一方法2)
将化合物Vc溶解在100ml甲醇中，然后在室温下加入50ml2mol/ml NaOH。该反应溶液通过加入回流6.5小时，然后再加入50ml2mol/ml NaOH。该反应溶液继续回流15小时。
将反应溶液放置至室温，并加入100ml水，然后用乙酸乙酯洗涤。水层中加入100ml 2mol/ml HCl并确认pH为1，然后用200ml、100ml和100ml乙酸乙酯提取。合并有机层并用200ml水洗涤。有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。所得到的粗品结晶悬浮在100ml己烷中，并加入50ml乙酸乙酯，然后搅拌30分钟。过滤并用100ml己烷∶乙酸乙酯＝3∶1的溶液洗涤，得到7.37g结晶。
该结晶具有与制备实施例9所得到的高邻苯二酸衍生物相同的NMR谱。
制备实施例12：制备由下式表示的化合物Vc
Figure A0081135000371
在氮环境下，向1ml DMF中的二羧酸(III-2)(20mg，0.083mmol)中加入碳酸钾(34.6mg，3eq.，0.25mmol)并搅拌30分钟，然后将反应混合物冷却至0℃。在0℃下，将碘甲烷(15.6μl，3eq.，0.25mmol)加到该反应混合物中。该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌4小时。通过TLC确认反应混合物中原料已消耗尽。将反应混合物倾入H2O(30ml)中并用甲苯提取两次(30ml×2)。有机层相继用H2O(10ml)、5％NaCL(10ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂减压干燥，得到22.3mg(定量)所制备的混合物(Vc)。
Vc：白色无定形物
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ6.41(1H，d，J＝2.2Hz，芳烃)，
δ6.40(1H，d，J＝2.2Hz，芳烃)，δ3.86(3H，s，-OMe)，δ3.82
(3H，s，-OMe)，δ3.81(3H，s，-OMe)，δ3.68(3H，s，-OMe)，δ3.67
(2H，s，-CH2-)，
FAB-MS(NBA)：m/z 269(M++1)

Claims (13)

1、一种制备由下式(I)表示的异香豆素-3-基-乙酸衍生物的方法：(其中R代表氢原子、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的链炔基、未取代的或取代的烷氧基、保护的氨基、羟基或保护的羟基；Ra代表氢原子或羧基保护基；Rb代表氢原子或羟基保护基；并且Rc代表未取代的或取代的低级烷基)，所述方法包括：
将由下式(III)表示的高邻苯二酸衍生物：(其中Rc代表未取代的或取代的烷基；R1代表氢原子或羧基保护基；并且R2代表氢原子或羟基保护基)与由下式(IV)表示的丙二酸衍生物：
Figure A0081135000023
(其中R如式(I)定义；R3代表羧基保护基；并X代表-OM基(其中M为碱金属或碱土金属)、氯或溴)在缩合剂存在下，在惰性有机溶剂中反应，其中，如果需要，将可有可无地在上述反应过程中形成的由下式(II)表示的β-氧羧酸衍生物：
Figure A0081135000031
(其中R和Rc如式(I)定义；R1、R2和R3如式(III)和式(IV)定义)；和羟基保护基和/或羧基保护基进行消除反应。
2、权利要求1所描述的方法，其中将式(III)中R1代表羧基保护基的高邻苯二酸衍生物与式(IV)中X代表-OM基的丙二酸衍生物在碱缩合剂存在下，在惰性有机溶剂反应。
3、权利要求1所描述的方法，其中将式(III)中R1代表氢原子的高邻苯二酸衍生物与式(IV)丙二酸衍生物(其中X代表氯或溴原子)在脱水型缩合剂或碱缩合剂存在下，在惰性有机溶剂反应。
4、一种制备由下式(I)表示的异香豆素-3-基-乙酸衍生物的方法：
Figure A0081135000032
(其中R代表氢原子、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的链炔基、未取代的或取代的烷氧基、保护的氨基、羟基或保护的羟基；Ra代表氢原子或羧基保护基；Rb代表氢原子或羟基保护基；并且Rc代表未取代的或取代的低级烷基)，
所述方法包括将由下式(II)表示的β-氧羧酸衍生物进行环化反应并且，如果需要，将羟基和/或羧基保护基在惰性有机溶剂中进行消除反应：(其中R和Rc如式(I)定义；R1和R3独立地代表羧基保护基；并且R2代表羟基保护基)。
5、权利要求1所描述的方法，其中式(III)高邻苯二酸衍生物可如下制备：
将由式(VII)表示的丙酮二羧酸酯：(其中两个R1-1’s各独立地代表羧基保护基)与式(VIII)表示的双烯酮：在惰性有机溶剂中反应，得到由式(VI)表示的高邻苯二酸二酯：(其中两个R1-1’s各独立地代表羧基保护基)，
将由此得到的式(IV)高邻苯二酸二酯的羟基与Rc-I或(RcO)2SO2(其中Rc如上述式(I)定义)在有机溶剂中进行烷基化反应并且，如果需要，将未烷基化的羟基进行保护反应来制备由式(V)表示的二酯：
Figure A0081135000051
(其中Rc和R2如式(III)定义，并且R1-1如式(VII)定义)，然后
将上述二酯的羟基保护基进行部分水解反应或全水解反应。
6、权利要求1所描述的方法，其中式(III)中R1为氢原子的高邻苯二酸衍生物可通过将由式(IX)表示的邻-苔色酸衍生物：(其中Rc和R2如式(III)定义)与二低级烷基碳酸酯在碱存在下，在惰性有机溶剂反应来制备。
7、权利要求1所描述的方法，其中式(I)异香豆素-3-基-乙酸衍生物可通过将式(III)高邻苯二酸衍生物与式(IV)丙二酸衍生物反应获得，当化合物中Rb为羟基保护基并且代表低级烷基时，所述化合物在适宜的包含碱金属碘化物盐和卤化镁(前提条件是不包括碘化镁)存在下进行所述Rb基的选择性解封闭反应，并且，当式(I)中Ra为羧基保护基时，进行所述保护基的解封闭反应来制备式(I)中Ra和Rb都为氢原子的异香豆素-3-基-乙酸衍生物。
8、权利要求5所描述的方法，该方法包括
将式(VII)中两个R1-1’s都为甲基的丙酮二羧酸酯与式(VIII)双烯酮在惰性有机溶剂中反应，得到式(VI)中两个R1-1’s都为甲基的高邻苯二酸衍生物，
将所述二酯与甲基化剂CH3I或(CH3O)2SO2在有机溶剂中反应来制备其中Rc，、R2和R1-1各为甲基并且羟基被保护的二酯，
将其中羟基被保护的所述二酯进行部分水解反应来制备式(III)中Rc、R1和R2各为甲基的高邻苯二酸衍生物，
将所述高邻苯二酸衍生物与式(IV)中R为甲基、R3为乙基并且其中X为-OK的丙二酸衍生物反应来制备式(I)中R、Rb和Rc各为甲基并且Ra为乙基的化合物，并且
在碱金属碘化物和卤化镁(前提条件是碘化镁除外)存在下，在惰性有机溶剂中消除所述化合物中相当于式(I)中Rb的甲基，然后将由式(I)中R3形成的酯基水解来制备式(I)中R和Rc都为甲基并且Ra和Rb都为氢原子的异香豆素-3-基-乙酸衍生物。
9、一种由下式(II)表示的β-氧羧酸衍生物：
Figure A0081135000061
其中R代表氢原子、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的链炔基、未取代的或取代的烷氧基、保护的氨基、羟基或保护的羟基；Rc代表未取代的或取代的低级烷基；R1和R3独立地代表羧基保护基；并且R2代表羟基保护基。
10、一种由式(III)表示的二羧酸单酯：
Figure A0081135000062
其中Rc代表未取代的或取代的低级烷基；R1代表羧基保护基；并且R2代表羟基保护基。
11、权利要求1所描述的方法，其中式(III)高邻苯二酸衍生物可通过如下制备：
将由式(VII)表示的丙酮二羧酸酯：(其中两个R1-1’s各独立地代表羧基保护基)在适宜的无机盐存在下，在惰性有机溶剂中进行环化脱羧反应得到由式(VI)表示的高邻苯二酸二酯：(其中两个R1-1’s各独立地代表羧基保护基)，
将由此得到的式(VI)高邻苯二酸二酯与Rc-I或(RcO)2SO2(其中Rc如上述式(I)定义)在有机溶剂中进行烷基化反应并且，如果需要，将未烷基化的羟基进行保护反应来制备由式(V)表示的二酯：(其中Rc和R2与式(III)的定义相同，并且R1-1与式(VII)的定义相同)，然后
将所述二酯的羧基保护基进行部分水解反应或全水解反应。
12、一种制备由式(VI)表示的高邻苯二酸二酯的方法：
Figure A0081135000073
(其中两个R1-1’s各独立地代表羧基保护基)，该方法包括将由式(VII)表示的丙酮二羧酸酯：
Figure A0081135000074
(其中两个R1-1’s各独立地代表羧基保护基)，与式(VIII)表示的双烯酮：
Figure A0081135000081
在惰性有机溶剂中反应的步骤。
13、一种制备由式(VI)表示的高邻苯二酸二酯的方法：
Figure A0081135000082
(其中两个R1-1’s各独立地代表羧基保护基)，该方法包括将由式(VII)表示的丙酮二羧酸酯：
Figure A0081135000083
(其中两个R1-1’s各独立地代表羧基保护基)在适宜的无机盐存在下，在惰性有机溶剂中进行环化脱羧反应。
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