BR112015030527B1 - Compostos de éster de ácido 3-(5-óxi substituído-2,4-dinitrofenil)-2-oxo-propiônico,processo e aplicações dos mesmos - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS DE ?ÉSTER DE ÁCIDO 3-(5-ÓXI SUBSTITUÍDO-2,4-DINITROFENIL)-2-OXO-PROPIÔNICO?, PROCESSO E APLICAÇÕES DOS MESMOS A presente revelação refere-se a compostos de Fórmula (I) e a um processo de obtenção dos mesmos. Os ditos compostos de Fórmula (I) são empregados nas sínteses de pirroloquinolina quinona (PQQ), éster 2-alil de ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro- 1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico, ácido 5- etóxi-5-hidróxi-4-oxo-4,5-diidro- 1H- pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico, ácido 5 -hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1 lambda* 6*-1,2, 5 -tiadiazolidin-2-il)-1H-indol-2- carboxílico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. As ditas sínteses de compostos através de compostos de Fórmula (I) como intermediários empregam um número mínimo de etapas que resultam em um processo mais curto e tem eficácia melhorada juntamente com muitas outras vantagens.

Description

CAMPO DA TÉCNICA
[001] A presente revelação se refere a compostos de Fórmula I e a um processo de obtenção dos mesmos. Os ditos compostos de Fórmula I têm numerosas aplicações, mais particularmente, na síntese de pirroloquinolina quinona (PQQ), éster 2-alil de ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico, ácido 5-etóxi-5-hidróxi-4-oxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico, ácido 5-hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1 lambda*6*-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H-indol-2- carboxílico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[002] Adicionalmente, a síntese de PQQ e sais do mesmo é realizada através de compostos de Fórmula I como intermediário, conforme representado abaixo:
Figure img0001
[003] em que R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído.
[004] De modo similar, a síntese de éster 2-alil de ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H- pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico, ácido 5-etóxi-5-hidróxi-4-oxo-4,5-diidro-1H- pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarbóxilico, ácido 5-hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1 lambda* 6*- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H-indol-2-carboxílico e sais dos mesmos é realizada através de compostos de Fórmula I como intermediário.
[005] A dita síntese de PQQ, éster 2-alil de ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H- pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico, ácido 5-etóxi-5-hidróxi-4-oxo-4,5-diidro-1H- pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico, ácido 5-hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1 lambda*6*- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H-indol-2-carboxílico através de compostos de Fórmula I resulta em um processo mais curto que emprega número mínimo de etapas e resulta em eficácia melhorada e rendimento mais alto, entre outras vantagens.
ANTECEDENTES E TÉCNICA ANTERIOR
[006] Pirroloquinolina quinona (PQQ) é um produto natural e também é conhecido como metoxatina. Entre muitas aplicações, o uso primário de PQQ é para proteger mitocôndrias de estresse oxidativo, o que fornece neuroproteção e cardioproteção. Fontes alimentícias comuns de PQQ são salsa, pimenta verde, chá verde, mamão, kiwi e leite. Entretanto, as concentrações disponíveis de PQQ nas fontes alimentícias são apenas em níveis picomolares (pM) a nanomolares (nM). Isso necessita o desenvolvimento de processos químicos que possam produzir quantidades grandes de PQQ.
[007] A primeira síntese completa de PQQ foi relatada por Corey et al. [J. Am. Chem. Soc. 103 (1981) 5599 a 5600. Conforme a publicação de Corey, PQQ foi sintetizado em escala de miligramas (mg), e o número de etapas envolvidas na síntese de PQQ a partir de material inicial comercialmente disponível foi dez.
[008] Posteriormente, a síntese de PQQ por um método de nove etapas foi relatado por Martin et al., Helv, Chem, Acta 76 (1993), 1667. Entretanto, a rota sintética descrita aqui é muito similar à rota de Corey mencionada acima, e o isolamento do composto final envolve um procedimento adicional muito complexo e trabalhoso.
[009] Kempf et al., (WO2006/102642A1) descreve a síntese de PQQ. Essa aplicação revela principalmente a síntese de escala grande de PQQ através de uma combinação da rota de Corey e Martin. O pedido reivindica adicionalmente a purificação do composto final com ácido sulfúrico. Entretanto, o método de síntese envolve um número grande de etapas, e o isolamento de intermediários avançados envolve adicionalmente um procedimento adicional tedioso.
[010] Então, pode ser observado que há uma necessidade imensa por rotas sintéticas melhores e mais simples para obter pirroloquinolina quinona (PQQ) e compostos relacionados. A presente revelação visa superar as desvantagens da técnica anterior e dotar de compostos de Fórmula I que possam ser empregados na síntese de PQQ e compostos relacionados. Desse modo, a presente revelação pode fornecer rotas sintéticas melhoradas e de melhor custo-benefício, tendo etapas mínimas para a produção dos ditos compostos.
DECLARAÇÃO DA REVELAÇÃO
[011] Consequentemente, a presente revelação se refere a um composto de Fórmula I,
Figure img0002
em que R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído, ou tautômeros, sais, isômeros, análogos, ou derivados dos mesmos; um processo de obtenção de um composto de Fórmula I,
Figure img0003
em que R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído, ou tautômeros, sais, isômeros, análogos, ou derivados dos mesmos, em que o dito processo compreende reagir um composto de Fórmula III com éster e base para obter o composto de Fórmula I,
Figure img0004
em que R3 é selecionado a partir de um grupo que inclui flúor, cloro, bromo, iodo, metanossulfonilóxi, toluenossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, alquilóxi, arilóxi, arolquil óxi, heteroarilóxi, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e um processo para preparo de um composto de Fórmula IV através da Fórmula I, ou tautômeros, sais, isômeros, análogos ou derivados do mesmo,
Figure img0005
em que R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído, em que o dito processo compreende as etapas de: a. reagir um composto de Fórmula II com mistura de nitração para obter um composto de Fórmula III
Figure img0006
em que R3 é selecionado a partir de um grupo que inclui flúor, cloro, bromo, iodo, metanossulfonilóxi, toluenossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, alquilóxi, arilóxi, arolquil óxi, heteroarilóxi, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; b. reagir o composto de Fórmula III com éster e base para obter um composto de Fórmula I, ou tautômeros, sais, isômeros, análogos ou derivados dos mesmos,
Figure img0007
em que R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e c. reagir o composto de Fórmula I com agente redutor para obter um composto de Fórmula IV,
Figure img0008
em que R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído.
Breve Descrição das Figuras
[012] A Figura 1 retrata o presente método de síntese de ácido 4,5-dioxo-4,5- diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (PQQ) e sais correspondentes.
[013] A Figura 2 retrata a trajetória de síntese truncada para formação de PQQ.
[014] A Figura 3 retrata o presente método de síntese de ácido 5-hidróxi-6-(1,1,4- trioxo-1 lambda*6*-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H-indol-2-carboxílico e sais correspondentes.
[015] A Figura 4 retrata o presente método de síntese de éster 2-alil de ácido 4,5- dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico e sais correspondentes.
[016] A Figura 5 retrata o presente método de síntese de ácido 5-etóxi-5-hidróxi- 4-oxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico e sais correspondentes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA REVELAÇÃO
[017] A presente revelação se refere a um composto de Fórmula I,
Figure img0009
em que R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído, ou tautômeros, sais, isômeros, análogos ou derivados dos mesmos.
[018] A presente revelação se refere adicionalmente a um processo de obtenção de um composto de Fórmula I
Figure img0010
em que R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído, ou tautômeros, sais, isômeros, análogos, ou derivados dos mesmos, em que o dito processo compreende reagir um composto de Fórmula III com éster e base para obter o composto de Fórmula I,
Figure img0011
em que R3 é selecionado a partir de um grupo que inclui flúor, cloro, bromo, iodo, metanossulfonilóxi, toluenossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, alquilóxi, arilóxi, arolquil óxi, heteroarilóxi, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído.
[019] Em uma modalidade da presente revelação, o éster conforme mencionado é um éster de ácido oxálico selecionado a partir de um grupo que compreende oxalato de dimetila, oxalato de dialila, oxalato de dietila, oxalato de dibenzila, oxalato de diisopropila e oxalato de di-terc-butila ou qualquer combinação dos mesmos; e a base é selecionada a partir de um grupo que compreende metóxido de sódio, etóxido de sódio, benzilóxido de sódio, hidróxido de potássio, t-butóxido de potássio, hidreto de sódio e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou qualquer combinação dos mesmos.
[020] Em uma modalidade da presente revelação, o processo acima é realizado em uma temperatura na faixa de -20 °C a cerca de 100 °C, preferencialmente, de 0 °C a cerca de 40 °C, e durante um período de tempo na faixa de 60 minutos a cerca de 72 horas, preferencialmente, de 60 minutos a cerca de 16 horas.
[021] Em outra modalidade da presente revelação, o processo acima compreende adicionalmente isolamento do composto de Fórmula I; e em que o isolamento é realizado por ações selecionadas a partir de um grupo que inclui arrefecimento, filtração e extração ou qualquer combinação de ações em qualquer ordem das mesmas.
[022] A presente revelação se refere adicionalmente a um processo para preparo de um composto de Fórmula IV através da Fórmula I, ou tautômeros, sais, isômeros, análogos ou derivados do mesmo,
Figure img0012
em que R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído, em que o dito processo compreende as etapas de: a. reagir um composto de Fórmula II com mistura de nitração para obter um composto de Fórmula III
Figure img0013
em que R3 é selecionado a partir de um grupo que inclui flúor, cloro, bromo, iodo, metanossulfonilóxi, toluenossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, alquilóxi, arilóxi, arolquil óxi, heteroarilóxi, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; b. reagir o composto de Fórmula III com éster e base para obter um composto de Fórmula I, ou tautômeros, sais, isômeros, análogos ou derivados dos mesmos,
Figure img0014
em que R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e c. reagir o composto de Fórmula I com agente redutor para obter um composto de Fórmula IV,
Figure img0015
em que R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído.
[023] Em uma modalidade da presente revelação, em que a mistura de nitração conforme revelado é selecionada a partir de um grupo que compreende uma mistura de ácido nítrico e ácido sulfúrico, nitrato de cálcio e ácido acético, e nitrito de terc- butila ou qualquer combinação de misturas dos mesmos; o éster na etapa (b) é um éster de ácido oxálico selecionado a partir de um grupo que compreende oxalato de dimetila, oxalato de dialila, oxalato de dietila, oxalato de di-terc-butila e oxalato de diisopropila ou qualquer combinação dos mesmos; a base na etapa (b) é selecionada a partir de um grupo que compreende metóxido de sódio, benzilóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de potássio, t-butóxido de potássio, hidreto de sódio e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou qualquer combinação dos mesmos; o agente redutor na etapa (c) é selecionado a partir de um grupo que compreende paládio, paládio em carbono, níquel, ditionito de sódio, ácido clorídrico/ferro, ácido acético/zinco e ácido clorídrico/cloreto de estanho ou qualquer combinação dos mesmos.
[024] Em outra modalidade da presente revelação, a etapa c) do processo descrito acima compreende adicionalmente as ações de: i. converter o composto de Fórmula IV para um composto de Fórmula V na presença de agente de acoplamento,
Figure img0016
[025] em que R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e R4 é selecionado a partir de um grupo que inclui, mas sem limitação, hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; ii. reagir o composto de Fórmula V com agente oxidante para obter um composto de Fórmula VI,
Figure img0017
em que R2 é selecionado a partir de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e R4 é selecionado a partir de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e iii. hidrolisar o composto de Fórmula VI para obter ácido 4,5-dioxo-4,5- diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (PQQ) ou éster 2-alil de ácido 4,5- dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico, ou sais dos mesmos.
[026] Ainda em outra modalidade da presente revelação, a etapa c) do processo descrito acima compreende adicionalmente as ações de: i. converter o composto de Fórmula IV em um composto de Fórmula VII na presença de isocianato de clorosulfonila
Figure img0018
em que R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e R4 é selecionado a partir de um grupo que inclui, mas sem limitação, hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e ii. reagir o composto de Fórmula VII com bromoacetato de etila e paládio em carbono para obter um composto de ácido 5-hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1 lambda*6*- 1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-1H-indol-2-carboxílico ou sais do mesmo.
[027] Ainda em outra modalidade da presente revelação, a etapa c) do processo descrito acima compreende adicionalmente as ações de: i. converter o composto de Fórmula IV para um composto de Fórmula V na presença de agente de acoplamento,
Figure img0019
em que R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e R4 é selecionado a partir de um grupo que inclui, mas sem limitação, hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; ii. reagir o composto de Fórmula V com agente oxidante para obter um composto de Fórmula VI,
Figure img0020
em que R2 é selecionado a partir de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e R4 é selecionado a partir de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; iii. hidrolisar o composto de Fórmula VI para obter ácido 4,5-dioxo-4,5- diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (PQQ) ou sais do mesmo; e iv. refluxar o ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9- tricarboxílico (PQQ) na presença de etanol para obter ácido 5-etóxi-5-hidróxi-4-oxo- 4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico ou sais do mesmo.
[028] Em uma modalidade da presente revelação, os sais de ácido 4,5-dioxo-4,5- diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (PQQ), éster 2-alil de ácido 4,5- dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico, ácido 5-etóxi-5-hidróxi- 4-oxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico e ácido 5-hidróxi-6- (1,1,4-trioxo-1 lambda*6*-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H-indol-2-carboxílico são selecionados a partir de um grupo que compreende glucosamina, sódio, cálcio e potássio ou qualquer combinação dos mesmos.
[029] Em outra modalidade da presente revelação, o agente de acoplamento conforme revelado acima é selecionado a partir de um grupo que compreende éster dimetílico de ácido 4-oxo-pent-2-enedioico, acetato de cobre, éster dietílico de ácido 4-oxo-pent-2-enedioico, éster diisopropílico de ácido 4-oxo-pent-2-enedioico e éster di-terc-butílico de ácido 4-oxo-pent-2-enedioico, ou qualquer combinação dos mesmos; o agente oxidante é nitrato de amônio; e a hidrólise é realizada na presença de base selecionada a partir de um grupo que compreende carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio ou qualquer combinação dos mesmos.
[030] Ainda em outra modalidade da presente revelação, o processo acima é realizado na presença de solvente selecionado a partir de um grupo que compreende água, tetrahidrofurano, metanol, álcool benzílico, etanol, butanol terciário, acetato de etila, acetonitrila, diclorometano, N,N-dimetilformamida e ácido acético ou qualquer combinação dos mesmos.
[031] Ainda em outra modalidade da presente revelação, a etapa (i) das sínteses descrita acima de ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9- tricarboxílico (PQQ), éster 2-alil de ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3- f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico e ácido 5-etóxi-5-hidróxi-4-oxo-4,5-diidro-1H- pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico é realizada na presença de ácido selecionado a partir de um grupo que compreende ácido clorídrico, ácido trifluoroacético e ácido p-toluenossulfônico, ácido fórmico ou qualquer combinação dos mesmos.
[032] Ainda em outra modalidade da presente revelação, as sínteses descritas acima de Fórmula IV, ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9- tricarboxílico (PQQ), éster 2-alil de ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3- f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico, ácido 5-etóxi-5-hidróxi-4-oxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3- f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico e ácido 5-hidróxi- 6-(1,1,4-trioxo-lambda*6*-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-1H-indol-2-carboxílico são realizadas em uma temperatura na faixa de -20 °C a cerca de 150 °C, preferencialmente, de -10 °C a cerca de 100 °C, e durante um período de tempo na faixa de 30 minutos a cerca de 72 horas, preferencialmente, de 30 minutos a cerca de 24 horas.
[033] Ainda em outra modalidade da presente revelação, as sínteses descritas acima de Fórmula IV, ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9- tricarboxílico (PQQ), éster 2-alil de ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3- f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico, ácido 5-etóxi-5-hidróxi-4-oxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3- f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico e ácido 5-hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1 lambda*6*-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-1H-indol-2-carboxílico compreendem adicionalmente ações de precipitação ou isolamento ou uma combinação das mesmas do composto correspondente obtido; e em que o isolamento é realizado por ações selecionadas a partir de um grupo que compreende adição de água, arrefecimento, filtração e extração, ou qualquer combinação de ações em qualquer ordem das mesmas.
[034] Em um objetivo da presente revelação, compostos de Fórmula I e tautômeros, sais, isômeros, análogos, ou derivados dos mesmos são fornecidos, em que os ditos compostos são empregados em várias aplicações, como síntese de PQQ e sais do mesmo. A presente revelação também fornece o procedimento de síntese dos ditos compostos de Fórmula I.
[035] Em outro objetivo da presente revelação, os compostos de Fórmula I servem como compostos iniciais industrialmente úteis para a síntese eficaz de diversos compostos farmaceuticamente significantes, como: 1) Ácido 5-hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1 lambda*6*-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H- indol-2-carboxílico (11)
Figure img0021
2) Éster 2-alil de ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9- tricarboxílico (16)
Figure img0022
3) Ácido 5-etóxi-5-hidróxi-4-oxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9- tricarboxílico (18)
Figure img0023
sais correspondentes dos mesmos.
[036] Em uma modalidade da presente revelação, formas tautoméricas de Fórmula I também são fornecidas:
Figure img0024
FORMAS TAUTOMÉRICAS CETO-ENOL DE FÓRMULA I em que R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído,
[037] Em outro objetivo da presente revelação, a síntese de pirroloquinolina quinona (PQQ) com uso de Fórmula I [éster de ácido 3-(5-óxi substituído-2, 4-dinitro- fenil)-2-oxo-propiônico] como composto intermediário é fornecida. A descrição também fornece um processo para a síntese de sais de PQQ (como sal de sódio). Mais especificamente, a síntese do PQQ com uso de compostos intermediários de Fórmula I é desempenhada em apenas seis etapas para obter um composto puro em menos tempo e custo baixo. A presente síntese para fazer PQQ é ambientalmente amigável, segura e de baixo custo. Embora as presentes modalidades tenham sido descritas com referência a modalidades exemplificativas específicas, será evidente que várias modificações e mudanças serão feitas a essas modalidades sem se afastar do espírito e escopo mais amplos das várias modalidades.
[038] Conforme descrito acima, os compostos de Fórmula I são empregados para a síntese de pirroloquinolina quinona (PQQ) e os sais da mesma. Em particular, os processos sintéticos para a preparação de pirroloquinolina quinona (PQQ) e seus sais envolvem compostos de Fórmula I como intermediários. Adicionalmente, os processos para a preparação de PQQ e os respectivos sais descritos na presente revelação são de baixo custo e eficazes.
[039] Em uma modalidade da presente revelação, os vários compostos químicos e intermediários conforme revelados no presente documento são conforme segue:
Figure img0025
[Ésteres de ácido 3-(5-óxi substituído-2,4-dinitro-fenil)-2-oxo-propiônico] em que R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo que compreende, mas sem limitação, hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído.
Figure img0026
em que R3 é selecionado a partir de um grupo que compreende, mas sem limitação, flúor, cloro, bromo, iodo, metanossulfonilóxi, toluenossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, alquilóxi, arilóxi, arolquil óxi, heteroarilóxi, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído.
Figure img0027
em que R3 é selecionado a partir de um grupo que compreende, mas sem limitação, flúor, cloro, bromo, iodo, metanossulfonilóxi, toluenossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, alquilóxi, arilóxi, arolquil óxi, heteroarilóxi, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído.
Figure img0028
em que R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo que compreende, mas sem limitação, hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído.
Figure img0029
em que R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo que compreende, mas sem limitação, hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e R4 é selecionado a partir de um grupo que inclui, mas sem limitação, hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído.
Figure img0030
em que R2 é individualmente selecionado a partir de um grupo que compreende, mas sem limitação, hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e R4 é selecionado a partir de um grupo que inclui, mas sem limitação, hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído.
Figure img0031
em que R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo que inclui hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e R4 é selecionado a partir de um grupo que inclui, mas sem limitação, hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído.
Figure img0032
Figure img0033
Ácido 5-hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1 lambda*6*-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H-indol-2- carboxílico
Figure img0034
Éster 2-alil de ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico
Figure img0035
Ácido 5-etóxi-5-hidróxi-4-oxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico
[040] Em outra modalidade da presente revelação, a preparação de esquema sintético geral de pirroloquinolina quinona (PQQ) compreende as seguintes seis etapas: ETAPA 1
Figure img0036
[041] Um composto de Fórmula III é preparado pelo tratamento de composto de Fórmula II com uma mistura de nitração adequada na presença de um solvente adequado em uma temperatura de -10 °C a cerca de 80 °C durante um período de tempo na faixa de 30 minutos a 48 horas. Preferencialmente, a reação é realizada em uma temperatura de -10 °C a cerca de 50 °C durante um período de tempo de 30 minutos a cerca de 2 horas.
[042] Em uma modalidade da presente revelação, uma mistura de nitração adequada é selecionada dentre, mas sem limitação, uma mistura de ácido nítrico e ácido sulfúrico, nitrato de cálcio e ácido acético, nitrito de terc-butila e similares. Adicionalmente, um solvente adequado para a reação é selecionado dentre, mas sem limitação, água, ácido acético e similares. Após a reação ser completa, o composto de Fórmula III é isolado por conjunto de técnicas adequadas, como adição da mistura de reação à água e filtração do composto precipitado de Fórmula III.
[043] Adicionalmente, R3 de Fórmula II e Fórmula III é selecionado individualmente a partir de um grupo que compreende, mas sem limitação, flúor, cloro, bromo, iodo, metanossulfonilóxi, toluenossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, alquilóxi, arilóxi, arolquil óxi, heteroarilóxi, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído. ETAPA 2
Figure img0037
[044] O composto de Fórmula I é diretamente sintetizado pela reação de composto de Fórmula III com éster de ácido oxálico adequado e uma base adequada na presença de um solvente em uma temperatura de -20 °C a cerca de 100 °C, durante um período de tempo na faixa de 60 minutos a cerca de 72 horas. A reação é, preferencialmente, realizada em uma temperatura de 0 °C a cerca de 40 °C, e um período de tempo de uma hora a cerca de 36 horas.
[045] Em uma modalidade da presente revelação, um éster de ácido oxálico adequado é selecionado dentre, mas sem limitação, oxalato de dimetila, oxalato de dietila e similares. Adicionalmente, uma base adequada é selecionada a partir de, mas sem limitação, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de potássio, t- butóxido de potássio, hidreto de sódio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e similares. Adicionalmente, um solvente adequado para a reação é selecionado dentre, mas sem limitação, metanol, álcool benzílico, butanol terciário, etanol, tetrahidrofurano, dimetil formamida e similares.
[046] Em outra modalidade, após a reação ser completa, o composto de Fórmula I é isolado por um conjunto de técnicas adequadas, como arrefecimento da mistura de reação com ácido, filtração, extração com solvente ou procedido como tal para a próxima etapa. Um solvente para extração do produto é selecionado dentre, mas sem limitação, ésteres ou solventes halogenados. Preferencialmente, o solvente usado é acetato de etila ou diclorometano.
[047] Adicionalmente, R1 e R2 de Fórmula I são individualmente selecionados a partir de um grupo que compreende, mas sem limitação, hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído. ETAPA 3
[048] Um composto de Fórmula IV é preparado pelo tratamento de composto de Fórmula I com um agente redutor adequado em um solvente adequado em uma temperatura de -10 °C a cerca de 80 °C e durante um período de tempo na faixa de 60 minutos a 72 horas. A reação é, preferencialmente, realizada em uma temperatura de 0 °C a cerca de 50 °C e durante um período de tempo de uma hora a cerca de 16 horas.
Figure img0038
[049] Em uma modalidade da presente revelação, um agente redutor adequado é selecionado dentre, mas sem limitação, paládio em carbono ou níquel-Raney sob pressão de hidrogênio, paládio, ditionito de sódio, ácido clorídrico/ferro, ácido acético/zinco, ácido clorídrico/cloreto de estanho e similares.
[050] Um solvente adequado para a reação é selecionado dentre, mas sem limitação, metanol, álcool benzílico, etanol, butanol terciário, mistura de metanol e diclorometano, N,N-dimetilformamida, ácido acético e similares, ou quaisquer combinações dos mesmos. Em outra modalidade, após a reação ser completa, o composto de Fórmula I é isolado por um conjunto de técnicas adequadas, como filtração com solvente ou procedido como tal para a próxima etapa. Adicionalmente, um solvente para filtração do produto é selecionado dentre, mas sem limitação, etanol, metanol ou similares.
[051] Adicionalmente, R1 e R2 de Fórmula IV são individualmente selecionados a partir de um grupo que compreende, mas sem limitação, hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído. ETAPA 4
[052] Um composto de Fórmula V é preparado por acoplamento de composto de Fórmula IV com éster de ácido 4-oxo-pent-2-enedioico adequado como um agente de acoplamento na presença de ácido adequado em um solvente adequado, em uma temperatura de -10 °C a cerca de 80 °C e durante um período de tempo de 60 minutos a 72 horas. A reação é, preferencialmente, realizada em uma temperatura de 0 °C a cerca de 50 °C, e durante um período de tempo em uma faixa de uma hora a cerca de 24 horas.
Figure img0039
[053] Em uma modalidade, um agente de acoplamento adequado é selecionado dentre, mas sem limitação, éster dimetílico de ácido 4-oxo-pent-2-enedioico, acetato de cobre, éster dietílico de ácido 4-oxo-pent-2-enedioico e similares. Adicionalmente, um solvente adequado para a reação é selecionado dentre, mas sem limitação, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etila, acetonitrila e similares. Um ácido adequado para a reação é selecionado dentre ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfônico, ácido fórmico e similares. Em outra modalidade, após a reação ser completa, o composto de Fórmula V é isolado por um conjunto de técnicas adequadas, como filtração com solvente ou procedido como tal para a próxima etapa. Adicionalmente, um solvente para filtração do produto é selecionado dentre, mas sem limitação, etanol, metanol e similares.
[054] Adicionalmente, sob a Fórmula V, R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo que compreende, mas sem limitação, hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e R4 é selecionado a partir de um grupo que inclui, mas sem limitação, hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído. ETAPA 5
[055] Um composto de Fórmula VI é preparado pela desmetilação oxidativa de composto de Fórmula V com um agente oxidante adequado em um solvente adequado em uma temperatura de -10 °C a cerca de 80 °C durante um período de tempo de 30 minutos a cerca de 48 horas. A reação é, preferencialmente, realizada em uma temperatura de -10 °C a cerca de 0 °C, durante um período de tempo de uma hora a cerca de 4 horas.
Figure img0040
[056] Em uma modalidade, um agente oxidante adequado é selecionado dentre, mas sem limitação, nitrato de amônio cérico ou similares. Um solvente adequado para a reação é selecionado dentre, mas sem limitação, acetonitrila, acetato de etila, diclorometano, tetrahidrofurano, uma mistura de acetonitrila e diclorometano e similares. Após a reação ser completa, um composto de Fórmula VI é isolado por um conjunto de técnicas adequadas como filtração com solvente, extração com solvente ou procedido como tal para a próxima etapa. Adicionalmente, um solvente para extração do produto é selecionado dentre, mas sem limitação, diclorometano, clorofórmio e similares. Adicionalmente, um solvente para filtração do produto é selecionado dentre, mas sem limitação, acetonitrila, acetato de etila, água e similares.
[057] Adicionalmente, sob a Fórmula VI, R2 é individualmente selecionado a partir de um grupo que compreende, mas sem limitação, hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e R4 é selecionado a partir de um grupo que inclui, mas sem limitação, hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído. ETAPA 6
Figure img0041
[058] Um composto de pirroloquinolina quinona (PQQ) é preparado por hidrólise de base do composto de Fórmula VI com base adequada em um solvente adequado em uma temperatura de 10 °C a cerca de 150 °C, durante um período de tempo a faixa de 60 minutos a cerca de 72 horas. A reação é, preferencialmente, realizada em uma temperatura de 10 °C a cerca de 100 °C e durante um período de tempo de uma hora a cerca de 24 horas.
Figure img0042
Ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (PQQ)
[059] Em uma modalidade, uma base adequada é selecionada a partir de, mas sem limitação, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e similares. Um solvente adequado para a reação é selecionado dentre, mas sem limitação, água, tetrahidrofurano, metanol, álcool benzílico, butanol terciário, etanol, uma mistura de água e etanol e similares. Após a reação ser completa, um composto de PQQ é precipitado por arrefecimento da massa de reação com ácido adequado, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e similares. O PQQ precipitado é isolado por conjuntos de técnicas adequadas como filtração com solvente. Um solvente para filtração do PQQ precipitado é selecionado dentre, mas sem limitação, acetonitrila, acetato de etila, água e similares. ETAPA 6’ (SÍNTESE DE SAIS DE PQQ)
[060] Sais de PQQ são preparados por hidrólise de base de composto de Fórmula VI com base adequada (Hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, hidróxido de lítio) em um sistema de solvente adequado (água, etanol, metanol ou mistura dos solventes) e sob condições de reação apropriadas. Por exemplo, um sal dissódico de composto de pirroloquinolina quinona (PQQ) é preparado por hidrólise de base do composto de Fórmula VI com uma base adequada de solução de carbonato de sódio ou hidróxido de sódio em um solvente adequado em uma temperatura de 10 °C a cerca de 150 °C, durante um período de tempo a faixa de 60 minutos a cerca de 72 horas. A reação é, preferencialmente, realizada em uma temperatura de 10 °C a cerca de 100 °C e durante um período de tempo de uma hora a cerca de 24 horas.
Figure img0043
em que n=1, m=2 e R5 é Na+ Ácido dissódico 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (PQQ)
[061] Em uma modalidade, uma base adequada é selecionada a partir de, mas sem limitação, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio e similares. Um solvente adequado para a reação é selecionado dentre, mas sem limitação, água, tetrahidrofurano, metanol, álcool benzílico, butanol terciário, etanol, uma mistura de água e etanol e similares. Após a reação ser completa, um composto dissódico de PQQ é precipitado ao ajustar o pH (pH=3,0 a 3,5) da massa de reação com ácido adequado, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e similares. O PQQ dissódico precipitado é isolado por conjuntos de técnicas adequadas como filtração com solvente. Um solvente para filtração do PQQ dissódico precipitado é selecionado dentre, mas sem limitação, acetonitrila, água e similares.
[062] Em uma modalidade da presente revelação, o método truncado de síntese de PQQ com uso de composto intermediário 3: (Éster de ácido 3-(5-óxi substituído- 2,4-dinitro-fenil)-2-oxo-propiônico) é fornecido na Figura 2. Em outra modalidade, o composto intermediário 3 é sintetizado em duas etapas com uso de composto 1 (3- fluoro tolueno).
[063] Uma série de 6 etapas é usada para sintetizar PQQ conforme descrito acima. Um esquema de síntese que usa compostos específicos/intermediários é fornecido na Figura 1. Em uma modalidade, o material inicial para “etapa 1” é 1- fluoro-3-metil-benzeno em concentração específica que é adicionada a uma mistura de nitração em uma concentração e temperatura específicas e em um tempo específico na reação 1.
[064] A mistura de reação é resfriada para precipitar o produto que é filtrado adicionalmente, seco sob vácuo e lavado com hexano para remover as impurezas e para obter o composto 2.
[065] Em outra modalidade, o composto 2 é suspendido em um solvente (como metanol) e reagiu com metóxido de sódio e oxalato de dietila em uma temperatura especial e concentração especial para render um composto intermediário anotado como composto 3 no presente relatório descritivo. Em um exemplo exemplificativo, o nome químico para o composto 3 é ‘éster metílico de ácido 3-(5-metóxi-2,4-dinitro- fenil)-2-oxo-propiônico’.
[066] Em uma modalidade, o composto 3 é reagido com Pd/C a 10% em uma mistura de diclorometano e metanol em uma razão específica sob uma atmosfera de hidrogênio para obter o composto 4.
[067] Em outra modalidade, conforme descrito em detalhes na seção de descrição detalhada, uma série de reações é desempenhada com elementos químicos específicos e o composto 4 dissolvido em diclorometano para obter o composto 5. Em outra modalidade, o composto 6 é obtido ao dissolver o composto 5 em acetonitrila e reagir com uma série de soluções que têm concentração específica e período de tempo, conforme verificado na descrição detalhada desse pedido. Em uma modalidade exemplificativa, o composto 3 é empregado como um material inicial para fazer composto 4, composto 5 e composto 6 e sintetizar, desse modo, PQQ na sexta etapa.
[068] Ainda em outra modalidade, o sal de sódio de PQQ é feito ao usar carbonato de sódio e/ou hidróxido de sódio.
[069] Em uma modalidade exemplificativa, a Fórmula I é usada como um intermediário para sintetizar compostos, como ácido 5-hidróxi-6-(1,1,4-trioxo 1 lambda*6*-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H-indol-2-carboxílico, éster 2-alil de ácido 4,5- dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico, ácido 5-etóxi-5-hidróxi- 4-oxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico e sais dos mesmos. A síntese dos ditos compostos é retratada nas Figuras 3, 4 e 5, respectivamente.
[070] O composto, processos e métodos para fazer os compostos intermediários, PQQ, ácido 5-hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1 lambda*6*-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H-indol-2- carbóxilico, éster 2-alil de ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9- tricarboxílico, ácido 5-etóxi-5-hidróxi-4-oxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9- tricarboxílico e os sais correspondentes revelados no presente documento podem ser implantados em quaisquer meios para alcançar vários aspectos, e podem ser realizados para produzir os ditos compostos em uma escala grande. Outros recursos serão aparentes a partir dos desenhos anexos e da descrição detalhada.
[071] A presente revelação é elaborada adicionalmente com a ajuda dos seguintes exemplos. Entretanto, os exemplos não devem ser interpretados para limitar o escopo da presente revelação. EXEMPLOS EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE 1-FLUORO-5-METIL-2,4-DINITRO-BENZENO [FÓRMULA III, EM QUE R3 É F]
Figure img0044
[072] Ácido nítrico a 67% (cerca de 250 ml, 5,6 mol) é carregado a um frasco de fundo redondo com 3 gargalos equipado com agitador mecânico em uma temperatura de 25 a 30 °C. Ácido sulfúrico concentrado (cerca de 360 ml, 6,75 mol) é adicionado por gotejamento em cerca de 0 °C ao longo de um período de 30 minutos. À mistura de nitração obtida, 1-fluoro-3-metil-benzeno [Fórmula II, em que R3 é F] (cerca de 100 ml, 0,9 mol) é adicionado por gotejamento em uma temperatura na faixa de 10 a 20 °C ao longo de um período de 20 minutos.
[073] Permite-se que a mistura de reação resultante seja agitada em uma temperatura na faixa de 20 a 25 °C ao longo de um período de 30 minutos. A conclusão da reação é monitorada (acetato de etila a 10% em éter de petróleo como sistema de solvente) por cromatografia por camada delgada (TLC). Após isso, a mistura de reação é vertida em gelo moído (cerca de 3,0 L) para precipitar o produto. O produto precipitado é filtrado e seco sob vácuo (cerca de 2 horas). O produto obtido é suspendido em n-heptano (cerca de 1,0 L) para uma lavagem e filtração. A mesma lavagem de hexano (cerca de 2X1.0 L) é repetida duas vezes para remover impurezas não polares. O produto [1-fluoro-5-metil-2,4-dinitro-benzeno] (cerca de 129 g, a 71%) obtido mediante filtração é tomado para a próxima etapa. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 2,63 (s, 3H), 7,86 (d, J=12,0 Hz, 1H), 8,74 (d, J=6,9 Hz, 1H). LC-MS (ESI): 199,0 (M-H). EXEMPLO 2 EXEMPLO 2A: PREPARAÇÃO DE ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 3-(5-METÓXI-2,4- DINITRO-FENIL)2-OXO-PROPIÔNICO [FÓRMULA I, EM QUE R1 É -CH3 E R2 É - CH3
Figure img0045
[074] A uma suspensão de 1-fluoro-5-metil-2,4-dinitro-benzeno (cerca de 100,0 g, 0,5 mol) em metanol (cerca de 1,5 L), metóxido de sódio (cerca de 108 g, 1,9 mol) e oxalato de dietila (cerca de 136 ml, 1,0 mol) são adicionados em uma temperatura de -10 °C. Uma suspensão de cor laranja é lentamente permitida a atingir uma temperatura de 15 a 20 °C em cerca de 2 horas e agitação contínua é realizada em uma temperatura de cerca de 15a 20 °C ao longo de um período de 16 horas. A mistura de reação é arrefecida com HCl a 1,5 N (cerca de 200 ml), o sólido precipitado obtido é filtrado e seco sob vácuo para obter o produto [éster metílico de ácido 3-(5-metóxi-2,4-dinitro-fenil)-2-oxo-propiônico] como sólido de amarelo pálido (cerca de 125 g, 85%). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz): 3,98 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); LC-MS (ESI): 297,0 (M-H); Pureza de HPLC: 99,12% Faixa de Derretimento: 142,7 °C a 143,2 °C IR (KBr, Cm-1): 1732, 1649, 1614, 1588, 1520, 1355, 1282, 1070 e 840 Método de HPLC de análise: 1.1 CONDIÇÕES CROMATOGRÁFICAS Coluna : INERTSIL C8, 150mm X 4,6 mm, 3pm Fase móvel A : Fosfato dihidrogênio de amônio a 20 mM em Água (pH-2,1), Fase móvel B : Acetonitrila Taxa de fluxo : 0,8 ml/min. Volume de Injeção : 5 pL Temperatura da coluna : 25 °C Comprimento de Onda Detecção de : 210 nm Diluente : Acetonitrila a 100% Tempo de Execução : 30 minutos 1.2 PROGRAMAÇÃO DE GRADIENTE
Figure img0046
1.3 PREPARAÇÃO DE FASE MÓVEL
[075] • Preparação de fase móvel A (Fosfato dihidrogênio de amônio a 20 mM em Água (pH = 2,1) Pesar precisamente cerca de 2,3g de fosfato dihidrogênio de amônio em uma garrafa de fase móvel limpa e seca de 1000 ml que contém 1000 ml de água e ajustar o pH a 2,1 com ácido ortofosfórico. Sonicar e filtrar através de um filtro de membrana de 0,45pn e degasificar.
[076] • Preparação de fase móvel B (Acetonitrila)
[077] Transferir 1000 ml de acetonitrila em uma garrafa de fase móvel de um litro limpa e seca. 1.4 .PREPARAÇÃO DA AMOSTRA:
[078] Pesar precisamente cerca de 20mg de amostra e transferir a um frasco volumétrico de 100 ml, adicionar 40 ml de diluente para dissolver e compensar o volume com o mesmo diluente. EXEMPLO 2B: PREPARAÇÃO DE ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 3-(5-METÓXI-2,4- DINITRO-FENIL)-2-OXO-PROPIÔNICO [SAL DE SÓDIO DE FÓRMULA I, EM QUE R1 É -CH3 E R2 É -CH3]
Figure img0047
Formula I sal de sódio
[079] A uma suspensão de 1-fluoro-5-metil-2,4-dinitro-benzeno(cerca de 4,0g, 16,0 mmol) em metanol (cerca de 50 ml), metóxido de sódio (cerca de 4,3 g, 76 mmol) e oxalato de dietila (cerca de 5,4 ml, 37 mmol) são adicionados em uma temperatura de 0 °C. Uma suspensão de cor laranja é lentamente permitida a atingir uma temperatura de 15 a 20 °C em cerca de 2 horas e agitação contínua é realizada em uma temperatura de cerca de 15a 20 °C ao longo de um período de 16 horas. A conclusão da reação foi monitorada por TLC. O sólido precipitado obtido é filtrado e seco sob vácuo para obter o produto [sal de sódio de éster metílico de ácido 2- hidróxi-3-(5-metóxi-2,4-dinitro-fenil)-acrílico] como sólido marrom (cerca de 5,0 g, 86%).
[080] RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 3,66 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,87 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9.12 (s, 1H); LC-MS (ESI): 297,0 (M-H);
[081] Pureza de HPLC: 95 %
[082] Faixa de Derretimento: 250,7 °C a 259,8 °C
[083] IR (KBr, Cm-1): 3400, 1731, 1653, 1614, 1547, 1331, 1270, 1208 e 780 EXEMPLO 2C: PREPARAÇÃO DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO 3-(5-ETÓXI-2,4- DINITRO-FENIL)-2-OXO-PROPIÔNICO [FÓRMULA I, EM QUE R1 É -CH2CH3 E R2 É -CH2CH3]
Figure img0048
[084] A uma suspensão de 1-fluoro-5-metil-2,4-dinitro-benzeno(cerca de 100,0 g, 0,5 mol) em etanol (cerca de 1,5 L), etóxido de sódio (cerca de 136 g, 1,9 mol) e oxalato de dietila (cerca de 136 ml, 1,0 mol) são adicionados em uma temperatura de 0 °C. Uma suspensão de cor laranja é lentamente permitida a atingir uma temperatura de 15 a 20 °C em cerca de 2 horas e agitação contínua é realizada em uma temperatura de cerca de 15a 20 °C ao longo de um período de 24 horas. A mistura de reação é arrefecida com HCl a 1,5 N (cerca de 200 ml), o sólido precipitado obtido é filtrado e seco sob vácuo para obter o produto [éster etílico de ácido 3-(5-etóxi-2,4-dinitro-fenil)-2-oxo-propiônico] como sólido de amarelo pálido (cerca de 126 g, 76%).
[085] RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,55 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 4,32 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 8,81 (s, 1H); LC-MS (ESI): 325,0 (M-H);
[086] Pureza de HPLC: 98 % EXEMPLO 2D: PREPARAÇÃO DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO 3-(5-METÓXI-2,4- DINITRO-FENIL)-2-OXO-PROPIÔNICO [FÓRMULA I, EM QUE R1 É -CH3 E R2 É - CH2CH3]
Figure img0049
[087] A uma suspensão de 1-fluoro-5-metil-2,4-dinitro-benzeno (100 g, 0,5 mol) em metanol (0,5 L), foi adicionado KOH (56 g, 0,1 mmol) em metanol (0.5 ml) por gotejamento em 25 a 30 °C. Então, a suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente ao longo de um período de 30 minutos. A mistura de reação foi arrefecida com água em 0 a 5 °C, a mistura de reação foi filtrada e seca sob vácuo para obter 1-metóxi-5-metil-2,4-dinitro-benzeno como sólido branco-sujo (101 g, 95%).
[088] RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 2,67 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,52 (s, 1H), 8.65 (s, 1H); LC-MS (ESI): 211,0 (M-H);
[089] A uma solução de 1-metóxi-5-metil-2,4-dinitro-benzeno (100 g, 0,47 mol) em N,N-dimetilformamida (500 ml), foram adicionados 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec- 7-eno (143 g, 0,94 mol) e oxalato de dietila (129 ml, 0,94 mol) a -10 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 a 30 °C ao longo de um período de 16 h. Então, a mistura de reação foi arrefecida com HCl a 1,5 N (pH=2,0) e diluída com diclorometano (1,5 L). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido mediante evaporação do solvente foi lavado com éter metil-terc-butílico para render éster etílico de ácido 3-(5- metóxi-2,4-dinitro-fenil)-2-oxo-propiônico como um sólido amarelo (117 g, 80%).
[090] RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 1,28 a 1,34 (m, 3H), 4,02 & 4,04 (2s, 3H), 4,27 a 4,34 (m, 2H), 4,74 (s, 1H), 6,83 (s, 0,5 H), 7,57 (s, 0,5 H), 8,05 (s, 0,5 H), 8,63 (s, 0,5 H), 8,75 (s, 0,5H), 10,83 (bs, 0,5H); LC-MS (ESI): 311,0 (M-H);
[091] EXEMPLO 3 EXEMPLO 3A: PREPARAÇÃO DE ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 6-AMINO-5- METÓXI-1H-INDOL-2-CARBOXÍLICO [FÓRMULA IV, EM QUE R1 É -CH3 E R2 É - CH3]
Figure img0050
[092] A uma solução de éster metílico de ácido 3-(5-metóxi-2,4-dinitro-fenil)-2- oxo-propiônico (cerca de 100,0 g, 0,32 mol) em uma mistura de diclorometano e metanol (cerca de 1,5 L), Pd/C a 10% (cerca de 30 g, 50% úmido) é adicionado a cerca de 25 °C. A mistura de reação é agitada sob atmosfera de hidrogênio a uma temperatura de cerca de 25 °C ao longo de um período de 4 horas. A mistura de reação resultante é filtrada através de bloco de celite e concentrada sob pressão reduzida para render o produto [éster metílico de ácido 6-amino-5-metóxi-1H-indol-2- carboxílico] como sólido de cor amarela (cerca de 59 g, 80%).
[093] RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,99 (bs, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 11,90 (s, 1H); LC-MS (ESI): 221,1; Pureza por HPLC: 98% EXEMPLO 3B: PREPARAÇÃO DE ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 6-AMINO-5- METÓXI-1H-INDOL-2-CARBOXÍLICO [FÓRMULA IV, EM QUE R1 É -CH3 E R2 É - CH3]
Figure img0051
A uma solução de éster metílico de ácido 3-(5-metóxi-2,4-dinitro-fenil)-2-oxo- propiônico (cerca de 1, 0 kg, 1 eq, 3,353 mols) em acetato de etila (20 L, 20 vol), foi adicionado níquel-Raney (1,0Kg, 100%), que é pré-lavado com metanol e acetato de etila. Foi agitada a mistura de reação em 25 a 35 °C com pressão de H2 em 2 kg/cm2 durante cerca de 6 horas. A conclusão da reação foi ministrada por TLC. Foi filtrada a massa de reação através de bloco de celite, concentrada sob pressão reduzida a dois volumes e foi adicionado hexano (6L) para precipitar o produto. Foi filtrado o precipitado e seco em cerca de 45 a 50 °C durante 8h (600 g, 80%).
[094] RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,99 (bs, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 11,90 (s, 1H); LC-MS (ESI): 221,1; Pureza por HPLC: 97,5% EXEMPLO 4: PREPARAÇÃO DE ÉSTER TRIMETÍLICO DE ÁCIDO 5-METÓXI-1H- PIRROLO[2,3-F]QUINOLINA-2,7,9-TRICARBOXÍLICO [FÓRMULA V, EM QUE R1 É -CH3, R2 É -CH3 E R4 É -CH3]
[095] A uma solução de éster metílico de ácido 6-amino-5-metóxi-1H-indol-2- carboxílico (cerca de 264,0g, 1,18mol) em diclorometano (cerca de 2,64 L), ácido 4- oxo-pent-2-enedioico dimetil éster (cerca de 227,0 g, 1,3 mol) é adicionado em uma temperatura de cerca de 25 °C. A mistura de reação é possibilidada de ser agitada em torno de 25 °C ao longo de um período de 16 horas. Então, foi concentrada a mistura de reação sob pressão reduzida a um volume mínimo (500 ml) e foi precipitada a massa de reação com hexano e filtrada.
[096] O precipitado obtido mediante filtração foi dissolvido em ácido fórmico (1,2 L), acetato de cobre (II) monoidrato (119 g, 0,59 mol) foi adicionado à massa de reação possibilidada de ser agitada em torno de 25 °C durante um período de cerca de 48 horas. Foi adicionada lentamente a massa de reação à água (2,5 L) em 15 a 20 °C e os sólidos foram filtrados. O sólido obtido foi lavado com mistura de metanol (2,5 L) e solução de amônia aquosa (300 ml) e seca durante 12h em 45 a 50 °C sob pressão reduzida pra obter o produto [éster trimetílico de ácido 5-metóxi-1H- pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico] como um sólido amarelo pálido (cerca de 350 g, 80%).
[097] RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 3,94 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 12,01 (s, 1H); LC-MS (ESI): 371,0 (M-H). EXEMPLO 5 EXEMPLO 5A; PREPARAÇÃO DE ÉSTER TRIMETÍLICO DE ÁCIDO 4,5-DIOXO- 4,5-DIIDRO-1H-PIRROLO[2,3-F]QUINOLINA-2,7,9- TRICARBOXÍLICO [FÓRMULA VI, EM QUE R2 É -CH3 E R4 É -CH3]
Figure img0052
[098] A uma suspensão de éster trimetílico de ácido 5-metóxi-1H-pirrolo[2,3- f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (cerca de 250g, 0,67 mol) em acetonitrila (ACN) (cerca de 7,5 L), uma solução de nitrato de amônio (cerca de 1,83 kg, 3,35 mol) em cerca de 2,25 L de água é adicionada ao longo de um período de 30 minutos em cerca de -5 °C. A mistura de reação é agitada em cerca de -5 °C ao longo de um período de 1,5 horas. Após isso, a massa de reação resultante é filtrada, lavada com água e seca para obter o produto [éster trimetílico de ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H- pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico] como um sólido laranja brilhante (cerca de 145 g, 58%).
[099] RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,29 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 12,52 (s, 1H); LC-MS (ESI): 373,0 (M-H). EXEMPLO 5B: PREPARAÇÃO DE ÉSTER TRIMETÍLICO DE ÁCIDO 4,5-DIOXO- 4,5-DIIDRO-1H-PIRROLO[2,3-F]QUINOLINA-2,7,9- TRICARBOXÍLICO [FÓRMULA VI, EM QUE R2 É -CH3 E R4 É -CH3]
Figure img0053
[100] A uma solução de éster trimetílico de ácido 5-metóxi-1H-pirrolo[2,3- f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (1,0 kg, 1 eq, 2,686 mols) em acetonitrila (10 L) e DCM (10 L), foi adicionada uma solução de nitrato de amônio (CAN) (5,89 kg, 4,0 eq, 10,74 mols, dissolvido em 6 L de água) lentamente em cerca de -25 a -20 °C e agitada na mesma temperatura durante cerca de 1 hora. Foi diluída a massa de reação com DCM (30L, 30 vol). Foi adicionada água (10L, 10 vol) à massa de reação e foram separadas as camadas. Foi lavada a camada orgânica duas vezes com solução de HCl a 1,5N (5 L, 5 vol) e com água (5 L, 5 vol). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspendido com acetato de etila (4L, 4vol), filtrado e seco em 45 a 50 °C durante 8h sob pressão reduzida para obter o produto como sólido laranja brilhante (550 g, 55%)
[101] RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,29 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 12,52 (s, 1H); LC-MS (ESI): 373,0 (M-H). EXEMPLO 6: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4,5-DIOXO-4,5-DIIDRO-1H-PIRROLO[2,3- F]QUINOLINA-2,7,9-TRICARBOXÍLICO (POO)
Figure img0054
[102] A uma solução de carbonato de potássio (cerca de 439 g, 3,18 mol) em água (cerca de 4,5 L), éster trimetílico de ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3- f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (cerca de 200 g, 0.53 mol) é adicionado em cerca de 25 °C. A mistura de reação é possibilidada de ser agitada em torno de 80 °C ao longo de um período de 12 horas. A conclusão da reação é monitorada por TLC. Após isso, a mistura de reação é acidificada (pH: 2,5) com ácido clorídrico a 1 N para precipitar o produto [ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9- tricarboxílico] como sólido vermelho escuro (cerca de 160 g, 91%).
[103] RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 7,21 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 13,42 (s, 1H); LC-MS (ESI): 329 (M-H), Pureza por HPLC: 98% MÉTODO DE HPLC DE ANÁLISE: 1.1 PERFIL DE MÉTODO
[104] Esse método é aplicável para a determinação de porcentagem de pureza (% de área) por cromatografia líquida de alta eficiência. Esse método usa HPLC de fase reversa. 1.2 CONDIÇÕES CROMATOGRÁFICAS Coluna : Atlantis C18, 5pm, 250mm x 4,6 mm Fase móvel A : Ácido trifluoroacético a 0,1% em água Fase móvel B : Metanol Taxa de fluxo : 1,0 ml/min. Volume de Injeção : 20 |jL Temperatura da coluna : 25 °C Comprimento de Onda de : 250 nm Detecção Diluente : Água: Acetonitrila: : 80:20 Tempo de Execução : 40 minutos 1.3 PROGRAMAÇÃO DE GRADIENTE
Figure img0055
1.4 Preparação de fase móvel
[105] • Preparação de fase móvel A (TFA a 0,1% em água)
[106] Transferir 1 ml de ácido trifluoroacético a uma garrafa de fase móvel de um litro limpa e seca que contém 1000 ml de água. Sonicar e filtrar através de um filtro de membrana de 0,45 pm e degasificar.
[107] • Preparação de fase móvel B (Metanol)
[108] Transferir 1000 ml de metanol em uma garrafa de fase móvel de um litro limpa e seca.
[109] • Preparação de diluente
[110] Transferir 400 ml de água e 100 ml acetonitrila a uma garrafa de fase móvel limpa e seca. Agitar vigorosamente para misturar e sonicar. 1.5 PREPARAÇÃO DA AMOSTRA:
[111] Pesar precisamente cerca de 50mg de amostra e transferir a um frasco volumétrico de 100 ml, adicionar 40 ml de diluente para dissolver e compensar o volume com o mesmo diluente. EXEMPLO 7: (A) PREPARAÇÃO DE ÁCIDO DISSÓDICO 4,5-DIOXO-4,5-DIIDRO-1H- PIRROLO[2,3-F]QUINOLINA-2,7,9-TRICARBOXÍLICO (PQQ.2NA)
Figure img0056
[112] Em que em n=1, m=2 e R5 é Na+
[113] Uma solução de éster trimetílico de ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H- pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (1,0 kg, 1 eq, 2,686 mols) em solução de carbonato de sódio a 10% (15 Vol) é aquecida a cerca de 70 a 75 °C ao longo de um período de 16 horas. A conclusão da reação é monitorada por TLC. Após isso, a mistura de reação é acidificada (pH: 3,0 a 3,5) com ácido clorídrico a 1 N para precipitar o produto [ácido dissódico 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina- 2,7,9-tricarboxílico] como sólido vermelho escuro (cerca de 0,85 Kg, 85%).
[114] RMN de 1H (D2O, 300 MHz): 6,84 (s, 1H), 8,48 (s, 1H); LC-MS (ESI): 329 (M-H), Pureza por HPLC: 98,6%. IR (ATR, cm-1) u: 3407, 1719, 1666, 1621, 1580, 1537, 1497, 1356, 1243, 975 e 731.
[115] (B) Preparação de ácido dissódico 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3- f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (PQQ.2Na)
Figure img0057
[116] Em que em n=1, m=2 e R5 é Na+
[117] Uma solução de éster trimetílico de ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H- pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (1,0 kg, 1 eq, 2,68 mols) em solução de hidróxido de sódio a 3,5% (15 Vol) é agitada a 25 °C ao longo de um período de 3 horas. A conclusão da reação é monitorada por TLC. Após isso, a mistura de reação é acidificada (pH: 3.0 a 3,5) com ácido clorídrico a 12 N ao longo de um período de 1h para precipitar o produto [ácido dissódico 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3- f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico] como sólido vermelho escuro (cerca de 0,88 Kg, 88%).
[118] RMN de 1H (D20, 300 MHz): 6,84 (s, 1H), 8,48 (s, 1H); LC-MS (ESI): 329 (M-H), Pureza por HPLC: 99,4 %. IR (ATR, cm-1) u: 3423, 2558, 1717, 1674, 1611, 1543, 1502, 1235, 1147, 938 e 718.
[119] Com base nos Exemplos 1 a 7 descritos acima, será observado que as várias etapas de síntese do composto intermediário (Fórmula I), PQQ e os sais de sódio de PQQ podem ser incorporados com uso de meios para alcançar os vários solventes e sais. Consequentemente, o relatório descritivo e os desenhos devem ser considerados em um sentido ilustrado e não restritivo. EXEMPLO 8 ESTUDO COMPARATIVO DO PRESENTE PROCESSO DE SÍNTESE DE PQQ COM A TÉCNICA ANTERIOR
[120] A Tabela 2 fornece uma comparação que exibe as vantagens da presente síntese de PQQ em relação aos procedimentos conhecidos de síntese de PQQ. TABELA 2
Figure img0058
[121] Com base na Tabela acima, pode ser observado que o presente processo de síntese de PQQ é rápido, reduz de modo significante o tempo de ciclo, é custo- benefício, ambientalmente amigável e seguro quando comparado aos métodos da técnica anterior.
[122] Em conclusão, a presente revelação fornece compostos de Fórmula I e tautômeros, sais, isômeros, análogos, ou derivados dos mesmos, em que os ditos compostos são imensamente úteis em várias aplicações como servir como materiais iniciais industrialmente úteis para a síntese eficaz de diversos compostos farmacêuticos. Em um aspecto específico, a presente revelação objetiva as sínteses de pirroloquinolina quinona (PQQ), ácido 5-hidróxi-6-(1,1,4-trioxo 1 lambda*6*-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-1H-indol-2-carbóxilico, éster 2-alil de ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H- pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico, ácido 5-etóxi-5-hidróxi-4-oxo-4,5-diidro-1H- pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico e sais correspondentes dos mesmos através da Fórmula I. Adicionalmente a presente revelação revela um processo sintético de etapas mínimas (6 etapas) para obter o composto específico de pirroloquinolina quinona (PQQ) e seus sais. As ditas rotas de síntese descritas na presente revelação são melhoradas, de baixo custo e eficazes. Por fim, o composto específico de PQQ sintetizado pelo presente processo tem numerosas aplicações em neuroproteção, cardioproteção, biogênese mitocondrial, acentuação de memória, atenção e cognição, suplementos dietéticos (nutracêuticos) e assim por diante.

Claims (7)

1. Processo para preparo de um composto de Fórmula IV através da Fórmula I, ou tautômeros, sais, ou derivados da mesma,
Figure img0059
em que R1 e R2 são individualmente selecionados a partir de um grupo compreendendo hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído, o dito processo caracterizado por compreender as etapas de: a. reagir um composto de Fórmula II com mistura de nitração para obter um composto de Fórmula III, em que a dita mistura de nitração é selecionada de um grupo compreendendo nitrito de terc-butila, uma mistura de ácido nítrico e ácido sulfúrico, uma mistura de nitrato de cálcio e ácido acético ou qualquer combinação dos mesmos,
Figure img0060
em que R3 é selecionado de um grupo que inclui flúor, cloro, bromo, iodo, metanossulfonilóxi, toluenossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, alquilóxi, arilóxi, arolquil óxi, heteroarilóxi, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; b. reagir o composto de Fórmula III com éster e base a uma temperatura variando de -20 °C a 100 °C e por um período de tempo variando de 60 minutos a 72 horas para obter um composto de Fórmula I, ou tautômeros, sais, ou derivados dos mesmos, em que o éster é um éster de ácido oxálico selecionado de um grupo compreendendo oxalato de dimetila, oxalato de dialila, oxalato de dietila, oxalato de di-terc-butila e oxalato de diisopropila ou qualquer combinação dos mesmos; a base é selecionada de um grupo compreendendo metóxido de sódio, benzilóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de potássio, t-butóxido de potássio, e hidreto de sódio ou qualquer combinação dos mesmos,
Figure img0061
em que R1 e R2 são individualmente selecionados de um grupo compreendendo hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e c. reagir o composto de Fórmula I com agente redutor para obter o composto de Fórmula IV, em que o agente redutor é selecionado de um grupo compreendendo paládio, paládio em carbono, níquel, ditionito de sódio, ácido clorídrico/ferro, ácido acético/zinco e ácido clorídrico/cloreto de estanho ou qualquer combinação dos mesmos,
Figure img0062
individualmente selecionados de um grupo compreendendo hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa c) compreende adicionalmente as ações de: i. converter o composto de Fórmula IV em um composto de Fórmula V na presença de agente de acoplamento, em que o agente de acoplamento é selecionado de um grupo compreendendo éster dimetílico de ácido 4-oxo-pent-2- enedioico, acetato de cobre, éster dietílico de ácido 4-oxo-pent-2-enedioico, éster diisopropílico de ácido 4-oxo-pent-2-enedioico e éster di-terc-butílico de ácido 4-oxo- pent-2-enedioico, ou qualquer combinação dos mesmos,
Figure img0063
em que R1 e R2 são individualmente selecionados de um grupo compreendendo hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e R4 é selecionado de um grupo compreendendo, mas não limitado a, hidrogênio, alquila C1-8 ramificada, substituída, mesmos pode ser opcionalmente substituído; ii. reagir o composto de Fórmula V com agente oxidante para obter um composto de Fórmula VI, em que o agente oxidante é nitrato de amônio cérico,
Figure img0064
em que R2 é selecionado de um grupo compreendendo hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e R4 é selecionado de um grupo compreendendo hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e iii. hidrolisar o composto de Fórmula VI para obter ácido 4,5-dioxo-4,5- diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (PQQ) ou éster 2-alil de ácido 4,5- dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico, ou sais dos mesmos.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa c) compreende adicionalmente as ações de: converter o composto de Fórmula IV para um composto de Fórmula V na presença de um agente de acoplamento, em que o agente de acoplamento é selecionado de um grupo compreendendo éster dimetílico de ácido 4-oxo-pent-2- enedioico, acetato de cobre, éster dietílico de ácido 4-oxo-pent-2-enedioico, éster diisopropílico de ácido 4-oxo-pent-2-enedioico e éster di-terc-butílico de ácido 4-oxo- pent-2-enedioico, ou qualquer combinação dos mesmos;
Figure img0065
em que R1 e R2 são individualmente selecionados de um grupo compreendendo hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e R4 é selecionado de um grupo compreendendo, mas não limitado a, hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; ii. reagir o composto de Fórmula V com agente oxidante para obter um composto de Fórmula VI, em que o agente oxidante é nitrato de amônio cérico,
Figure img0066
em que R2 é selecionado de um grupo compreendendo hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, alcarila, alcarila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; e R4 é selecionado de um grupo compreedendo hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, aralquila, aralquila substituída, heteroaralquila, heteroaralquila substituída, e em que cada um dos mesmos pode ser opcionalmente substituído; iii. hidrolisar o composto de Fórmula VI para obter ácido 4,5-dioxo-4,5- diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (PQQ) ou sais do mesmo; em que a hidrólise é realizada na presença de base selecionada de um grupo compreendendo carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio, ou qualquer combinação dos mesmos; e iv. refluxar o ácido 4,5-dioxo-4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9- tricarboxílico (PQQ) na presença de etanol para obter ácido 5-etóxi-5-hidróxi-4-oxo- 4,5-diidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico ou sais do mesmo.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que os sais são selecionados de um grupo compreendendo glucosamina, sódio, cálcio e potássio ou qualquer combinação dos mesmos.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a etapa (b), do tipo definido na reivindicação 1, é realizada na presença de solvente selecionado de um grupo compreendendo metanol, etanol, butanol terciário e N,N-dimetilformamida ou qualquer combinação dos mesmos; a etapa (c), do tipo definido na reivindicação 1, é realizada na presença de solvente selecionado de um grupo compreendendo diclorometano, metanol, etanol e acetato de etila ou qualquer combinação dos mesmos; a etapa (i), to tipo definido na reivindicação 2 ou 3, é realizada na presença de solvente selecionado de um grupo compreendendo diclometano, ácido fórmico e ácido acético ou qualquer combinação dos mesmos; e a etapa (ii), do tipo definido na reivindicação 2 ou 3, é realizada na presença de solvente selecionado de um grupo compreendendo acetonitrila, água e diclorometano, ou qualquer combinação dos mesmos.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que a etapa (i) é realizada na presença de um ácido selecionado a partir de um grupo compreendendo ácido hidroclorídrico, ácido trifluoroacético e ácido p- toluenossulfônico, ácido fórmico ou qualquer combinação dos mesmos.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é realizado a uma temperatura variando de -20 °C a 150 °C, e por um período de tempo variando de 30 minutos a 72 horas.
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