SU376942A1 - вСЕСОЮЗНАЯ/ - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных хиназолина, которые обладают лучшими фармакологическими свойствами , чем аналогичные соединени  и могут найти применение в фармацевтической промышленности .

Предлагаетс  основанный на известной реакции алкилировани  аминосоединений способ получени  2(1Н)-хиназолинов обшей формулы I

R-алкил с 1-5 атомами углерода, аллил или пропаргил, причем R - алкил, если один из Z - водород, а другой - алкил;

R - фенил или группа общей формулы II

10

где Y - фтор, хлор, бром или алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода или трифторметил;

Y - водород, фтор, хлор, бром, алкил с I-4 атомами углерода или алкоксил с 1-4 атомами углерода.

Способ заключаетс  в том, что соединение обшей формулы III

где Z - различные или одинаковые алкилы с 1-4 атомами углерода, либо один из них - водород, а другой - алкил с 1-4 атомами углерода , или оба Z вместе с атомом азота образуют N-морфолиновое кольцо;

R - водород, фтор, хлор или бром, алкил с 1-5 атомами углерода или алкоксил с 1-4 атомами углерода;

20

25

где R, R и R имеют вышеуказанные значени ;

- водород или алкил с 1-4 атомами углерода, причем дл  нолучени  соединени  формулы I, где один из Z - водород или оба Z вместе с соседним атомом азота образуют N-морфолиновую группу, R должен быть водородом ,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV

XY

где Y - алкил с 1-4 атомами углерода или группа формулы X-СН -СНг-О- -СН,-СНг-;

X - хлор, бром или йод, с последующим выделением целевых продуктов известным способом в свободном виде или в виде солей.

Указанный процесс желательно вести в инертном органическом .растворителе при 20- 200°С, преимущественно при 50-150°С. При этом целесообразно добавл ть кислотосв зывающее вещество, например третичный амин, в- частности триэтиламин, или неорганическое соединение, нанример карбонаты щелочных металлов, таких, как натрий или калий. В качестве инертных органических растворителей можно использовать диоксан, бензол или толуол , но в большинстве случаев растворитель можно заменить избытком исходного соединени  общей формулы IV. Услови  реакции завис т от получаемых соединений общей формулы I, в частности от заместителей бензольного кольца. N-Моноалкиламинопроизводные можно получить за более короткое врем . Более длительное врем  и более высокие температуры необходимы дл  нолучени  диалкиламино- и iN-морфолинопроизводных.

По предлагаемому способу целевые продукты получают обычными способами алкилировани  аминов алкилгалогенидами. Дл  получени  N-моноалкиламинопроизводных можно также использовать метод введени  алкильной группы, заключающийс  в предварительном тозилировании аминогрунпы, алкилировании и последующем отщеплении тозильной группы. Соединение формулы I выделить в виде их кислотно-аддитивных солей, дл  чего используют сол ную, фумаровую, малеиновую, муравьиную, уксусную, серную и малоновую кислоты. Действу  на соли водными растворами гидроокисей щелочных металлов, соединени  общей формулы I можно выделить в свободном виде, и, иаоборот, свободные основани  можно перевести в соли известными приемами .

Пример 1. 6-Н-Изопропиламино-1-изопронил-4-фепил-2 (1Н) -хиназолинон.

Смесь 100 г 2-хлор-5-нитробензофенона, 5 г порощка меди, 100 мл изонропиламина, 5 г норощкообразного хлорида меди и 100 м,л абсолютного спирта кип т т в течение ночи при перемешивании с обратным холодильником. После охлаждени  отфильтровывают твердый продукт и экстрагируют его метилеихлормдом.

Полученную смесь фильтруют и фильтрат вынаривают досуха в вакууме. Перекристаллизацией остатка из этанола получают 2-изопропнламипо-5-нитробензофенон , т. пл. 155- 156°С.

Смесь 100 г полученного соединени , 200 г уретана и 15 г хлорида цинка нагревают нри неремешнванин в течение 4 час нри 180- 200°С, причем носле первого, второго и третьего часа прибавл ют но 50 г уретана и 2 г хлорида цинка. Гор чий расплав выливают при перемешивании в хлороформ, содержащий 10% метанола, и получают нерастворимые кристаллы. Осадок отфильтровывают, сущат до небольшого объема и перекристаллизовывают из этилацетата. Образуетс  1-изопропил4-фенил-6-нитро-2 (1П)-хиназолннон, т. пл. 185-188°С.

К раствору 58 г 1-изонропил-4-фенил-6-нитро-2 (1Н)-хиназолипона в ,2 л гор чего спирта при перемешивании прибавл ют 400 мл воды н 80 г железных опилок. К полученной гор чей смеси в течение 1,5 час прикапывают смесь 400 мл этанола, 100 мл воды и 20 мл 2 н. сол ной кислоты и затем кип т т 3 час при перемешивании с обратным холодильником; при этом смесь становитс  коричневой. Далее фильтруют через целлит и фильтрат выпаривают досуха. Коричневый остаток раствор ют в смеси этилацетат - 2 н. сол на  кислота и взбалтывают трижды с 500 мл 2 н. сол ной кислоты. Фазу этилацетата сгущают до небольшого объема; при этом получают желтое твердое вещество в качестве побочного продукта. Кислую водную фазу нодщелачивают 2 н. раствором едкого натра, экстрагируют метиленхлоридом, затем выпаривают органический раствор и остаток нерекристаллизовывают из этилацетата. Получают 1-изопропил-4-феннл-6-амино-2 (1Н)-хиназолиноп, т. нл. 248-250°С.

Смесь 1 г получеппого соединени  и 1 г безводного карбоната натри  в 10 мл изопронилйодида кип т т с обратиым холодильником 4 час при перемещиванин и иосле охлаждени  разбавл ют 100 мл диэтилового эфира, фильтруют и фильтрат вынаривают в вакууме. Перекристаллизацией остатка из смеси диэтиловый эфир - метиленхлорид (5:1) получают 6-N - изонрониламино - 1-изонропил - 4-фенил2 (1П)-хиназолинон, т. пл. 222°С.

Пример 2. 6-Диизопрониламино-1-изопропил-4-фенил-2 (1 Н) -хиназолинон.

Это соединение нолучают по прнмеру 1, но реакцию обмена провод т в течение 48 час и реакционную смесь обрабатывают хлористым водородом. Перекристаллизацией из смеси ацетон-диэтиловый эфир (1:1) выдел ют

гидрохлорид 6-диизопропиламино-1-изонропил4-фенил-2 (1П)-хиназолииона в виде кристаллов , т. пл. 225°С (с разл.). Обработкой соли водным раствором карбоната натри  получают 6-диизопрониламино-1 -изонронил-4-фенил2 (1Н)-хиназолинон.

Пример 3. 6- (.Ы-Этил-Ы-изопропил) -амино-1-изопропил-4-фенил-2 (1Н)-хиназолинон.

Смесь 2 г 6-амино-1-изопропил-4-фенил2 (1Н)-хиназолинона и 5 г никел  Рене  V2 в 100 мл этанола кип т т с обратным холодильНИКОМ 2 час при перемешивании. Гор чую смесь фильтруют через диатомовую землю (целлит) и фильтрат выпаривают в вакууме. Перекристаллизацией остатка из диэтилового эфира получают 6-Ы-этиламино-1-изопропил-4фенил-2 (1Н)-хиназолинон, т. пл. 224°С.

Смесь 1 г полученного соединени  и 1 г безводного карбоната натри  в 30 мл изопропилйодида кип т т с обратным холодильником 24 час при перемешивании, затем охлаждают и разбавл ют 100 мл эфира. После фильтровани  фильтрат выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир-метиленхлорид (10:1). Получают 6-(Ы-этил-М-изопропил)-амино-1-изопропил-4-фенил-2 (1Н)-хиназолиноп, т. пл. 165°С.

Пример 4. 1-Изопропил-6-морфолино-4фенил-2 (1 И) -хипазолинон.

Смесь 15 г 5-нитро-2-хлорбензофенона, 700 мг порошка меди, 700 мг хлорида меди, 15 мл этанола и 15 мл жидкого изопропиламина кип т т с обратным холодильником 20 час. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают , раствор ют в 200 мл метиленхлорида , раствор обрабатывают древесным углем и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 5-нитро-2-изопропиламинобензофенон в виде желтых призм, т. пл. 155°С.

Смесь 20 г полученного соединени , 40 г уретана и 1,5 г хлорида цинка нагревают 4 час при 180-200°С (температура масл ной бани), затем охлаждают до комнатной температуры, прибавл ют 200 мл метиленхлорида, фильтруют полученную смесь и фильтрат экстрагируют водой (2X100 мл). Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натри  и выпаривают в вакууме. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 6-нитро-1-изопропил-4-фенил-2 (1П)-хнназолинон в виде желтых призм, т. пл. 190-192°С.

Раствор 12 г 6-нитро-1-изопропил-4-фепил2 (1П)-хиназолинона в 240 мл гор чего этанола нагревают до кипени , после чего прибавл ют при перемешивании 80 мл воды и 16 г опилок железа, а затем при перемешивании в течение 40 мин прикапывают раствор, приготовленный из 80 мл этанола, 20 мл воды и 4 мл 2 н. сол ной кислоты. Полученную смесь кип т т 3 час с обратным холодильником, затем к гор чему раствору прибавл ют 4 мл 2 н. гидроокиси натри  и после фильтровани  испар ют в вакууме до почти полного удалени  этанола. К полученному концентрату прибавл ют 100 мл этилацетата, органическую фазу экстрагируют разбавленной сол ной кислотой (3X50 мл), водные фазы объедин ют, подш,елачивают едким натром и экстрагируют разбавленной сол ной кислотой (2X50 лг.л). Органические фазы объедин ют, сушат над

безводным сульфатом натри , фильтруют и испар ют в вакууме досуха. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 6-амино-1 -изопропил-4-фенил-2 (1П) -хиназолинон в виде желтых кристаллов, т. пл. 210-215°С.

Смесь 4 г полученного соединени  и 4 г безводного карбоната кали  в 20 мл простого бис-(2-бромэтил)-эфира нагревают 1,5 час при 140°С и перемешивании. Избыточный эфир испар ют в вакууме и остаток раствор ют в смеси метиленхлорид-охлажденный льдом 2 н. раствор едкого натра. Органическую фазу отдел ют , промывают водой и сушат. После испарени  растворител  получают сырой масл нистый продукт, который раствор ют в этаноле . Через полученный раствор пропускают газообразный хлористый водород. Осажде1шый гидрохлорид отфильтровывают и раствор ют в смеси метиленхлорид 2 н. раствор едкого натра . Органическую фазу отдел ют, сушат и испар ют . Перекристаллизацией остатка из диэтилового эфира получают 1-изопроппл-6-морфолино-4-фенил-2 (1Н)-хиназолинон, т. пл. 172-175°С.

Пример 5. 1-Изопропил-7-метил-6-морфолино-4-фенил-2 (1П)-хиназолинон.

Смесь 7 г 4-метил-2-ампнобензофенона, 6,35 г карбоната натри  и 18,8 мл 2-йодпропана кип т т 3 дн  с обратным холодильником при перемешивании, после чего реакционную смесь охлаждают, разбавл ют 200 мл бензола и промывают два раза водой и водным раствором поваренной соли. Органическую фазу отдел ют, сушат над безводным сульфатом натри  и выпаривают в вакууме, чтобы удалить как можно больше бензола. Полученное желтое масло раствор ют в 10 мл метиленхлорида и раздел ют путем хроматографии па колопке, примен   окись алюмини  ( 400 г) и метиленхлорид в качестве элюента. Дл  удалени  метиленхлорида первую фракцию выпаривают в вакууме и получают 4-метил-2-изопропиламинобензофенон в виде желтого масла . .

Смесь 5,9 г полученного соединени , 13,9 г уретана и 500 мг хлорида цинка нагревают до 190°С в течение 1,5 час, затем прибавл ют еще 7 г уретана и 250 мг хлорида цинка; при этом в течение следующих 2,5 час температуру поддерживают на уровне 190°С. Полученную смесь охлаждают до 100°С, разбавл ют хлороформом, фильтруют и фильтрат промывают водой и водным раствором поваренной соли. Органическую фазу отдел ют, сушат над безводным сульфатом натри  и дл  удалени  хлороформа вьшаривают в вакууме. Получают масл нистый остаток, который раствор ют в 20 мл метиленхлорнда. После разбавлени  раствора 40 мл этилацетата и выпаривани  в вакууме кристаллизуют 1-изопропил-7-метил4-фепил-2 (1П)-хиназолинон, т. пл. 137-138°С.

К охлажденному до О-5°С раствору 13,9 г 1-изопропил-7 - метнл-4-фенил - 2(1П)-хиназолинона в 50 мл концентрированной серной кислоты в течение 10 мин прпкапывают раст