RU2214238C2 - Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевым действием со сниженными побочными эффектами, содержащая противоопухолевый агент и производное гидроксамовой кислоты - Google Patents
Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевым действием со сниженными побочными эффектами, содержащая противоопухолевый агент и производное гидроксамовой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2214238C2 RU2214238C2 RU2000102359/14A RU2000102359A RU2214238C2 RU 2214238 C2 RU2214238 C2 RU 2214238C2 RU 2000102359/14 A RU2000102359/14 A RU 2000102359/14A RU 2000102359 A RU2000102359 A RU 2000102359A RU 2214238 C2 RU2214238 C2 RU 2214238C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- antitumor agent
- antitumor
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 20
- 230000002411 adverse Effects 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 42
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 42
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 14
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 14
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 14
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 12
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 10
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- -1 alkali metal pyrimidine analog salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 70
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 22
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 14
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 5
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 5
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 5
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061188 Haematotoxicity Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 3
- LEAWDHURBAHMCQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropyl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CCCCN1CC(O)COC(=O)C1=CC=CN=C1 LEAWDHURBAHMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPLLQJUZZIYKHI-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;2-oxobutanedioic acid Chemical group OC(=O)CC(=O)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UPLLQJUZZIYKHI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- KRHQRJXHSUXNQY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1O KRHQRJXHSUXNQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010030844 2-methylcitrate synthase Proteins 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010071536 Citrate (Si)-synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000006732 Citrate synthase Human genes 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 102000028526 Dihydrolipoamide Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010028127 Dihydrolipoamide Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920004011 Macrolon® Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000008335 axon cargo transport Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L cyclobutane-1,1-dicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N dihydrofolic acid Chemical compound N=1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтике, к фармацевтической композиции, которая обладает улучшенным противоопухолевым действием или сниженным(и) побочным(и) эффектом(ами), состоящей из активной субстанции, обладающей противоопухолевым действием, или фармацевтически приемлемой ее соли и производного гидроксамовой кислоты по формуле или терапевтически применимой его кислотной аддитивной соли. 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 10 табл., 3 ил.
Description
Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевым действием со сниженными побочными эффектами.
Подавляющее большинство противоопухолевых агентов (цитостатиков) разрушают клетки опухоли, действуя частично через ингибирование синтеза ДНК и РНК, и частично через разрушение синтезированной ДНК. Известные противоопухолевые агенты могут серьезно повреждать гены здоровых клеток, приводя к мутациям или выпадениям как в митохондриальном, так и в ядерном геноме. Помимо своего основного противоопухолевого действия противоопухолевые агенты часто приводят к общему повреждению клетки. Вследствие этого побочные эффекты часто делают продолжение лечения невозможным и даже приводят к смерти пациента. Поэтому наиболее критическим моментом противоопухолевого лечения является чувствительность пациента к серьезным побочным эффектам цитостатиков.
Из-за возникновения проблем, описанных выше, важное значение имеет создание фармацевтической композиции, которая будет обладать противоопухолевой активностью цитостатиков без побочных эффектов или, по крайней мере, со сниженным побочным действием.
Целью изобретения является получение фармацевтической композиции, в которой действие известной активной противоопухолевой субстанции сохранено, но при этом одновременно побочные эффекты известной активной субстанции уменьшены.
Производные гидроксамовой кислоты по формуле I
где R1 и R2 совместно со смежным атомом азота образуют пиперидиновую группу, R3 является пиридильной группой, Y является гидроксильной группой, Х является аминогруппой, R и В вместе образуют химическую связь, А является химической связью, известны из уровня техники.
где R1 и R2 совместно со смежным атомом азота образуют пиперидиновую группу, R3 является пиридильной группой, Y является гидроксильной группой, Х является аминогруппой, R и В вместе образуют химическую связь, А является химической связью, известны из уровня техники.
US-P No 4308399 раскрывает соединения, принадлежащие к области производных гидроксамовой кислоты по формуле I, которые применяются для лечения диабетической ангиопатии.
EP-PS No 417210 описывает галогенпроизводные гидроксамовой кислоты, также попадающие в область соединений по формуле I, которые проявляют селективное действие β-блокаторов и применяются для лечения диабетической ангиопатии.
HU-PS, опубликованный под No T/66350, раскрывает ряд других производных гидроксамовой кислоты, находящихся внутри области соединений по формуле I. Эти известные соединения применяются в терапии васкулярных деформаций, особенно при сахарном диабете.
Известно из заявки РСТ, опубликованной под No WO 97/13504, что производные гидроксамовой кислоты по формуле I применяются для предотвращения и лечения заболеваний митохондриального происхождения.
Целью настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции, обладающей действием известных цитостатических агентов, но проявляющей их побочные эффекты в меньшей степени.
Было обнаружено, что указанная цель может быть достигнута с помощью фармацевтической композиции по изобретению, которая включает в себя противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей препараты платины, аналоги пиримидина, производные такс-11-ен-9-она, фармацевтически приемлемые соли аналогов пиримидина с щелочными металлами и производное гидроксамовой кислоты по формуле I, где R, R1, R2, R3, А, В, Х и Y такие, как указано выше, или его терапевтически (физиологически) приемлемую кислотную аддитивную соль вместе с одним или более общепринятым наполнителем.
Под терапевтически (физиологически) приемлемыми кислотными аддитивными солями соединений по формуле I подразумевают кислотные аддитивные соли, образованные с терапевтически приемлемыми неорганическими кислотами, например, соляной или серной кислотой и подобными; или с терапевтически приемлемыми органическими кислотами, например, уксусной, фумаровой или молочной кислотой и подобными.
Особенно предпочтительным соединением формулы I является O-(3-пиперидино-2-гидроксил-1-пропил)никотиновой кислоты амидоксим дигидрохлорид (соединение "L").
Соединения по формуле I могут быть получены с использованием способа, известного из US-PS No 4308399, EP-PS No 417210; так же, как и из опубликованной Заявки на Венгерский Патент No T/66350.
Согласно современным представлениям об активности известный цитостатический агент (субстанция) - это такой активный агент, который посредством прямого или непрямого воздействия ингибирует синтез ДНК, и/или транскрипцию (синтез РНК), и/или трансляцию клетки опухоли; или повреждает синтезированную ДНК.
Известное фармацевтическое соединение с противоопухолевой активностью является соединением, которое посредством прямого или непрямого воздействия ингибирует синтез ДНК, и/или транскрипцию (синтез РНК), и/или трансляцию и повреждает синтезированную ДНК в раковой клетке.
Более детально, известное фармацевтическое соединение с противоопухолевой активностью ингибирует:
- аденозиндеаминазу,
- биосинтез пуриновых оснований и трансформацию нуклеотидов,
- биосинтез пиримидиновых оснований,
- восстановление рибонуклеотидов,
- синтез тимидина монофосфата,
- синтез РНК,
- завершение ДНК,
- синтез ДНК,
- повреждение ДНК,
- синтез пуриновых оснований и восстановление дигидрофолата,
- синтез белка и дезаминирование аспарагина,
- функцию размножения.
- аденозиндеаминазу,
- биосинтез пуриновых оснований и трансформацию нуклеотидов,
- биосинтез пиримидиновых оснований,
- восстановление рибонуклеотидов,
- синтез тимидина монофосфата,
- синтез РНК,
- завершение ДНК,
- синтез ДНК,
- повреждение ДНК,
- синтез пуриновых оснований и восстановление дигидрофолата,
- синтез белка и дезаминирование аспарагина,
- функцию размножения.
Согласно современным представлениям о химической структуре известными цитостатиками являются:
- алкилирующие агенты, включающие нитропроизводные горчицы, производные этиленимина и метилмеламина; алкилсульфонаты; нитрозомочевина; азеридины; триазены и подобные соединения;
- антиметаболиты, в их числе аналоги фолиевой кислоты, аналоги пиримидина, аналоги пурина и подобные соединения;
- агенты натурального происхождения, включающие алкалоиды барвинка, подофиллотоксин, антибиотики и подобные соединения;
- гормоны, включающие адренокортикостероиды, эстрогены, андрогены, антиэстрогены и подобные соединения; и
- другие субстанции, такие как комплекс-формирующие агенты.
- алкилирующие агенты, включающие нитропроизводные горчицы, производные этиленимина и метилмеламина; алкилсульфонаты; нитрозомочевина; азеридины; триазены и подобные соединения;
- антиметаболиты, в их числе аналоги фолиевой кислоты, аналоги пиримидина, аналоги пурина и подобные соединения;
- агенты натурального происхождения, включающие алкалоиды барвинка, подофиллотоксин, антибиотики и подобные соединения;
- гормоны, включающие адренокортикостероиды, эстрогены, андрогены, антиэстрогены и подобные соединения; и
- другие субстанции, такие как комплекс-формирующие агенты.
Предпочтительными известными цитостатическими агентами в данном изобретении являются следующие:
из класса антиметаболитов:
Фторурацил: 5-Фтор-2,4(1Н,3Н)пиримидиндион или его натриевая соль
из агентов натурального происхождения:
Паклитаксель: [2aR, 4S, 4aS, 6R, 9S (альфаR, бетаS), 11S, 12S, 12aR, 12bS]-бета-бензоиламино-альфа-(гидроксифенил)пропионовой кислоты [6,12b-bis(ацетилокси)-12-бензоилокси-2а, 3,4,4а, 5,6,9,10,11,12,12а,12b-додекагидро-4,11-дигидрокси-4а, 8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1Н-циклодека[3,4] бенз[1,2-b]оксет-9-ил] эфир
Доцетаксель: [2aR-[2a альфа, 4 бета, 4а бета, 6 бета, 9 альфа (альфаR*, бетаS*), 11 бета, 12 альфа, 12а альфа, 12а альфа, 12б альфа]]-бета-(трет-бутоксикарбониламино)-альфа-(гидроксифенил)пропионовой кислоты [12b-ацетил-окси-12-бензоилокси-1,2,3,4,4а, 6,9,10,11,12,12а, 12b-додекагидро-4,6,11-тригидрокси-4а, 8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-5Н-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]оксет-9-ил]эфир
из цитостатических агентов других классов:
Цисплатин: Цис-диаминдихлорплатина
Карбоплатин: Цис-диамино-[1,1-циклобутан-дикарбоксилат(2)]-платина
Известный цитостатический активный агент может также быть использован в форме его терапевтически приемлемой кислотной аддитивной соли в том случае, если его химическая структура позволяет получить кислотную аддитивную соль. Подобным образом известный цитостатический активный агент может быть использован в виде его терапевтически приемлемой соли, например металлической соли, аммонийной соли или соли, образованной органическими основаниями, если его химическая структура допускает приготовление этих солей.
из класса антиметаболитов:
Фторурацил: 5-Фтор-2,4(1Н,3Н)пиримидиндион или его натриевая соль
из агентов натурального происхождения:
Паклитаксель: [2aR, 4S, 4aS, 6R, 9S (альфаR, бетаS), 11S, 12S, 12aR, 12bS]-бета-бензоиламино-альфа-(гидроксифенил)пропионовой кислоты [6,12b-bis(ацетилокси)-12-бензоилокси-2а, 3,4,4а, 5,6,9,10,11,12,12а,12b-додекагидро-4,11-дигидрокси-4а, 8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1Н-циклодека[3,4] бенз[1,2-b]оксет-9-ил] эфир
Доцетаксель: [2aR-[2a альфа, 4 бета, 4а бета, 6 бета, 9 альфа (альфаR*, бетаS*), 11 бета, 12 альфа, 12а альфа, 12а альфа, 12б альфа]]-бета-(трет-бутоксикарбониламино)-альфа-(гидроксифенил)пропионовой кислоты [12b-ацетил-окси-12-бензоилокси-1,2,3,4,4а, 6,9,10,11,12,12а, 12b-додекагидро-4,6,11-тригидрокси-4а, 8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-5Н-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]оксет-9-ил]эфир
из цитостатических агентов других классов:
Цисплатин: Цис-диаминдихлорплатина
Карбоплатин: Цис-диамино-[1,1-циклобутан-дикарбоксилат(2)]-платина
Известный цитостатический активный агент может также быть использован в форме его терапевтически приемлемой кислотной аддитивной соли в том случае, если его химическая структура позволяет получить кислотную аддитивную соль. Подобным образом известный цитостатический активный агент может быть использован в виде его терапевтически приемлемой соли, например металлической соли, аммонийной соли или соли, образованной органическими основаниями, если его химическая структура допускает приготовление этих солей.
Цитостатическая фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит предпочтительно цисплатин в качестве цитостатического (противоопухолевого) активного агента и О-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)никотиновой кислоты амидоксим или его терапевтически приемлемая аддитивная соль в качестве производного гидроксамовой кислоты по формуле I.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению обычно содержит активные агенты (ингредиенты) в количествах от 0,1 до 95 весовых %, желательно от 1 до 50 весовых %, предпочтительно от 5 до 30 весовых % вместе с общепринятым(и) наполнителем(ями) фармацевтической композиции.
В фармацевтической композиции согласно изобретению весовое соотношение двух активных ингредиентов (агентов) является предпочтительно (от 1 до 50): (от 50 до 1), особенно предпочтительно (от 1 до 10):(от 10 до 1).
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть твердой или жидкой композицией, применяемой для орального, парентерального или ректального назначения или для наружного применения.
Твердые фармацевтические композиции для орального применения могут быть порошками, капсулами, таблетками, таблетками, покрытыми пленками, микрокапсулами и подобными; они могут содержать в качестве наполнителя(ей) связующие, например, желатин, сорбит, поливинилпирролидон и подобные; наполняющие материалы, например, лактозу, глюкозу, крахмал, фосфат кальция и подобные; вспомогательные таблетирующие вещества, такие как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и подобные; так же, как смачивающие агенты, например лаурилсульфат натрия и подобные.
Жидкие фармацевтические композиции для орального применения представляют собой растворы, суспензии или эмульсии, содержащие в качестве наполнителя, например, суспендирующие агенты, такие как желатин, карбоксиметилцеллюлозу и подобные; эмульгирующие агенты, например сорбилмоноолеат; растворители, такие как вода, масла, глицерин, пропиленгликоль, этиловый спирт; так же, как консерванты, такие как метил или пропил-п-гидроксибензоат и подобные.
Фармацевтические композиции для парентерального введения обычно используются в виде стерильных растворов активных агентов.
Дозировочные формы (единицы дозирования), подробно описанные выше, так же, как и другие формы дозирования, известны per se, см., например, руководство под названием: "Remington's Parmaceutical Sciences", Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
В большинстве случаев фармацевтические композиции по изобретению содержат дозировочную единицу. Для взрослых характеристическая ежедневная доза составляет от 0,1 до 1000 мг известного активного цитостатического агента и от 0,1 до 1000 мг соединения по формуле I, которые могут быть назначены на один прием или несколько субдоз. Наиболее подходящая доза зависит от нескольких факторов и определяется лечащим врачом.
Фармацевтическая композиция по изобретению приготовляется смешиванием активных агентов (ингредиентов) с одним или более наполнителей с получением затем смеси, представляющей собой фармацевтическую композицию, способом, известным per se. Приемлемые способы известны из общего развития техники, например, из руководства Remington's Parmaceutical Sciences, упоминаемого выше.
1. Уменьшение побочных эффектов цитостатиков
Действие производных гидроксамовой кислоты по уменьшению побочных эффектов цитостатиков исследовалось на примере производного гидроксамовой кислоты соединения "L" ("L" - "О-(3-пиперидино-2-гидроксил-1-пропил)никотиновой кислоты амидоксим дигидрохлорид"). Эксперименты и их результаты представлены для обсуждения ниже.
Действие производных гидроксамовой кислоты по уменьшению побочных эффектов цитостатиков исследовалось на примере производного гидроксамовой кислоты соединения "L" ("L" - "О-(3-пиперидино-2-гидроксил-1-пропил)никотиновой кислоты амидоксим дигидрохлорид"). Эксперименты и их результаты представлены для обсуждения ниже.
Эксперименты in vivo на крысах. Группе из 6 крыс линии Wistar давали цисплатин (ежедневная доза 50 мг/кг массы тела), и соединение "L" (ежедневная доза 40 мг/кг массы тела), соответственно назначаемые по отдельности и в комбинации. Животные были здоровы (за исключением прививки какой-либо опухоли) в начале эксперимента, и доза противоопухолевого соединения была провокационной/необычайно высокой, и, весьма вероятно, могла сама по себе вызвать повреждение тканей. Контрольная группа не получала ни одно из этих активных соединений. Во время эксперимента сердечная деятельность животных исследовалась с помощью ЭКГ, а после двух недель эксперимента определялась активность энзимов крови животных. Значительность повреждений тканей, вызванных цисплатином, определялась на основании большого количества данных по энзиматической активности.
Исследование повреждения тканей
Повреждение тканей оценивалось при измерении внутриклеточного выделения энзимов. Энзиматическая активность определялась методом H. U.Bergmeyer. (Methods in Enzymatic Analysis, 2nd edition. Academic Press (1974). Определялись следующие энзимы:
GOT = глутамат-оксалацетат-трансаминаза,
GPT = глутамат-пируват-трансаминаза,
LDH = лактатдегидрогеназа,
СК = креатинкиназа,
LipDH = липоамиддегидрогеназа,
CS = цитратсинтаза.
Повреждение тканей оценивалось при измерении внутриклеточного выделения энзимов. Энзиматическая активность определялась методом H. U.Bergmeyer. (Methods in Enzymatic Analysis, 2nd edition. Academic Press (1974). Определялись следующие энзимы:
GOT = глутамат-оксалацетат-трансаминаза,
GPT = глутамат-пируват-трансаминаза,
LDH = лактатдегидрогеназа,
СК = креатинкиназа,
LipDH = липоамиддегидрогеназа,
CS = цитратсинтаза.
Активность энзимов представлена в мЕд/мл сыворотки. Результаты представлены в Табл.1.
Как показано в Табл.1, энзиматическая активность возрастает при лечении цисплатином, выявляя повреждение тканей. Когда цисплатин и соединение "L" назначались в комбинации, энзиматическая активность хорошо коррелировала с энзиматической активностью в контрольной группе. Поэтому совместное с цисплатином назначение соединения "L" значительно предохраняет ткани от повреждения, вызванного цисплатином.
Исследование сердечной деятельности
Сердечная деятельность исследовалась с помощью АТ-6 ЭКГ на всех четырех шкалах. Определялись интервалы QRS, RR, PR и TQ и депрессия в точке J. Результаты суммированы в Табл.2.
Сердечная деятельность исследовалась с помощью АТ-6 ЭКГ на всех четырех шкалах. Определялись интервалы QRS, RR, PR и TQ и депрессия в точке J. Результаты суммированы в Табл.2.
Как показано в Табл.2, совместное назначение соединения "L" и цисплатина обеспечивает значительное защитное действие против ухудшения сердечной деятельности, вызванного цисплатином. Следует отметить, что флюктуация QRS показывает значительное ухудшение сердечной деятельности как следствие приема цисплатина, и эта флюктуация исчезает в присутствии соединения "L".
Выживание в течение одного месяца после лечения
Исследовалось, какое количество животных (в процентах) выживет после двух недель эксперимента, изложенного в деталях выше. Результаты суммированы в Табл.3.
Исследовалось, какое количество животных (в процентах) выживет после двух недель эксперимента, изложенного в деталях выше. Результаты суммированы в Табл.3.
Как показано в Табл.3, только 25% животных выживало после одного месяца приема цисплатином по причине чрезвычайной его токсичности, в то время как не получавшие препарат животные выжили. Напротив, 83% животных, которые получали цисплатин в комбинации с соединением "L", выжили, то есть смертность крыс была невелика.
Эксперименты in vivo на мышах. Модуляция системной токсичности известного цитостатического агента цисплатина (Platidiam, 50 La Chema, Brno) с помощью соединения "L" изучалась на нормальных мышах [цитировано из Oncology Report (REP /O.O.I./1988/01)]. Гибрид первого поколения BDF1 (самка С57В1 х самец DBA/2) взрослые самцы мышей, весящие 22-24 г, свободные от специфических патогенов (SPF), были использованы для экспериментов. Животные помещались в ящики из макролона при температуре 22-24oС (40-50% влажность), со световым режимом 12/12 часов свет/тень. Животные имели свободный доступ к водопроводной воде и питались по стандартной стерильной диете (Altromin 1324 гранулы, Altromin Ltd, Germany) ad libitum. Для исследования токсичности соединение "L", цисплатин и их смесь растворяли в стерильном физиологическом солевом растворе в концентрации, позволяющей получить дозу для введения в объеме 0,1 мл/10 г массы тела, и вводили внутрибрюшинно (i.p.) или перорально (р.о.).
Острый токсический эффект соединения "L", цисплатина и соединения "L" + цисплатин в комбинации
Процент выживаемости мышей-самцов BDFi, получавших разные дозы соединения "L", цисплатина и соединения "L"+ цисплатин в комбинации, представлен в Табл.4.
Процент выживаемости мышей-самцов BDFi, получавших разные дозы соединения "L", цисплатина и соединения "L"+ цисплатин в комбинации, представлен в Табл.4.
Период наблюдения заканчивался через 25 дней. Для соединения "L" доза 750 мг/кг веса тела, i.p. была летальной (см. Табл.4). Другие виды обработки одним соединением "L" не влияли на выживаемость мышей BDF1 (см. Табл. 4). Наблюдался зависимый от дозы токсический эффект цисплатина. Токсичность цитостатического агента, оцениваемая на основании показателя выживаемости, была особенно значительной при более высоких дозах и повторных введениях. Доза 4 мг/кг, i.p., повторенная 5 раз, была близка к летальной (см. Табл.4). Однако цисплатин (15 мг/кг, i.p.) в комбинации с соединением "L" (500 мг/кг, i.p.) показал значительное уменьшение токсичности.
Когда цисплатин назначался в дозе 10 мг/кг в комбинации с соединением "L", все животные выживали (см. Табл.4).
II. Противоопухолевая активность
Противоопухолевый эффект цитостатиков в комбинации с производным гидроксамовой кислоты по формуле I исследовался на примере производного гидроксамовой кислоты соединения "L". Ниже обсуждаются эксперименты и их результаты.
Противоопухолевый эффект цитостатиков в комбинации с производным гидроксамовой кислоты по формуле I исследовался на примере производного гидроксамовой кислоты соединения "L". Ниже обсуждаются эксперименты и их результаты.
Эксперименты с клеточной культурой. Клетки Sp-2 (миелома мышей, суспензия) помещались в DMEM (Dubelso modified Eagle medium) в присутствии 10% FCS (сыворотки новорожденных телят). Клетки были помещены на пластину с 96 углублениями, исходное количество клеток составляло 104/250 мкл.
Одна порция клеток содержалась без добавления лекарства, другая порция клеток содержалась в присутствии 0,35 мкг/мл цисплатина, еще одна порция в присутствии 40 мкг/мл соединения "L", еще одна порция в присутствии 0,35 мкг/мл цисплатина + 40 мкг/мл соединения "L" в комбинации. Через 48 часов после добавления вышеописанных компонентов, клетки в углублениях подсчитывались с помощью окрашивания 10 мкл суспензии трипанового голубого. Подсчет проводился в камере Burker.
Влияние на рост опухоли
В Табл. 5 показано количество, в процентах, клеток, выживших после обработки.
В Табл. 5 показано количество, в процентах, клеток, выживших после обработки.
Как показано в Табл.5, все необработанные клетки сохраняются. Цисплатин сам по себе существенно уменьшает количество опухолевых клеток, и этот эффект не изменяется, если цисплатин добавляется в комбинации с соединением "L".
Подобный эффект наблюдался, когда вышеописанный эксперимент был повторен с добавлением фторурацила вместо цисплатина. В этом случае одна порция клеток содержалась без добавления лекарства, одна порция клеток содержалась в присутствии 13 микрограмм/мл фторурацила, другая порция клеток - в присутствии 13 микрограмм/мл фторурацила + 40 микрограмм/мл соединения "L". Количество выживших клеток определялось через 40 часов после обработки.
В Табл. 6 показано количество клеток, выдержавших обработку, в процентах.
Как показано в Табл. 6, фторурацил сам по себе значительно уменьшает количество опухолевых клеток, и этот эффект остается неизменным, когда цисплатин добавляется вместе с соединением "L". Эти эксперименты in vitro с противоопухолевыми агентами (цисплатином или фторурацилом) без добавок или в комбинации с соединением "L" показывают, что они вызывают значительное уменьшение количества опухолевых клеток в клеточной культуре. Таким образом, в условиях in vivo сoединение "L" не влияет на противоопухолевую активность исследуемых противоопухолевых агентов.
Наблюдения, приведенные выше, показывают, что фармацевтическая композиция по формуле I уменьшает побочные эффекты противоопухолевых агентов, в то время как их противоопухолевая активность остается неизменной.
Эксперименты in vivo на мышах. Однократная или повторная обработка после трансплантации опухоли Р-388 или S-180 начиналась в 1-й день. Терапевтическая эффективность оценивалась на основании времени выживания и объема опухоли. Эксперименты заканчивались через 45 дней. Длительность выживания мышей не исследовалась после 45 дней, но конечным пунктом считался 46-й день после трансплантации опухоли. Сравнительный противоопухолевый эффект групп, принимающих различные лекарства, по отношению к среднему времени выживания в днях для обработанной группы против контрольной выражался как Т/С.
В случае твердой опухоли S-180 действие, замедляющее рост опухоли, проверялось 3 раза в неделю с использованием цифрового калибра. Объем опухоли рассчитывался с использованием следующей формулы:
V=a2•b2•π/6,
где "а" и "b" являются наименьшим и наибольшим диаметром по отношению к данной опухоли (Tomayko М.М., Reynolds C.P. Determination subcutanious tumor size in athymic (nude) mice. Cancer Chemother. Pharmacol, 24, p.148, 1989).
V=a2•b2•π/6,
где "а" и "b" являются наименьшим и наибольшим диаметром по отношению к данной опухоли (Tomayko М.М., Reynolds C.P. Determination subcutanious tumor size in athymic (nude) mice. Cancer Chemother. Pharmacol, 24, p.148, 1989).
Были рассчитаны среднее значение (X) и стандартное отклонение (S.D.). Статистически значимое различие (р) определялось по методу Стьюдента, там где это было необходимо.
Влияние соединения "L" in vivo на противоопухолевую активность цитостатического агента цисплатина
Влияние цисплатина без добавок и в комбинации с соединением "L" на выживание BDF1-мышей, которым привиты клетки IX 106 Р-388, показано в Табл. 7.
Влияние цисплатина без добавок и в комбинации с соединением "L" на выживание BDF1-мышей, которым привиты клетки IX 106 Р-388, показано в Табл. 7.
Эксперимент начинался в 1-й день после i.p. трансплантации опухоли. Эти эксперименты были закончены на 45-й день и количество выживших за этот период показано в Табл. 7. Как продемонстрировано в Табл.7, эффективность цисплатина возрастала в присутствии соединения "L". Хотя соединение "L" также могло значительно увеличить среднее время выживания, если назначалось в комбинации с цисплатином, эта комбинация была особенно эффективна после повторного назначения, особенно это касается длительной выживаемости (то есть до 45 дней). Длительное выживание мышей, пораженных опухолью Р-388 и получавших соединение "L" с цисплатином, составляло 86% по отношению к контрольному значению (0%). Однако длительное выживание мышей, получавших цисплатин без добавок, составляло только 43% к контрольной группе (Табл.7).
Влияние соединения "L" на действие цисплатина по подавлению роста опухоли - саркомы S-180
На основании кривых роста опухоли и среднего объема опухоли показан значительный ингибирующий эффект цисплатина и комбинации цисплатин + соединение "L" после однократного (Фиг.1) и повторного введений (Фиг.2).
На основании кривых роста опухоли и среднего объема опухоли показан значительный ингибирующий эффект цисплатина и комбинации цисплатин + соединение "L" после однократного (Фиг.1) и повторного введений (Фиг.2).
На Фиг.3 показан эффект цисплатина по подавлению роста опухоли в сравнении c подобным эффектом смеси соединения "L" + цисплатин на 18-й день после трансплантации опухоли. Присутствие соединения "L" значительно усилило эффект цисплатина по подавлению роста опухоли (Фиг.3).
Фармакологическое соединение по изобретению, как оказалось, является очень надежным (необыкновенно нетоксичным даже для пораженных опухолью животных) и может быть использовано для увеличения эффективности и уменьшения побочных эффектов противоопухолевого лечения раковых больных, на протяжении которого пациент лечится известным противоопухолевым препаратом или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной солью и дополнительно производным гидроксамовой кислоты по формуле I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной солью в соотношении (1-50):(1-50) массовых %.
III. Уменьшение нейротоксического побочного эффекта паклитакселя
В основном паклитаксель используется для лечения рака яичника, груди и легкого с увеличения выживаемости пациентов. Однако нейротоксические симптомы и сильная нейротоксичность для периферической НС ограничивает его использование. Предполагают, что механизм нейротоксичности, индуцированной паклитакселем, вызывает образование аномально больших и стабильных микротубулярных структур в периферических нервных волокнах, что приводит к нарушению аксонального транспорта. В следующих экспериментах путем внутрибрюшинного (в/б) введения паклитакселя в концентрации 5 мг/кг была индуцирована сенсорная нефропатия. Определяли скорость сенсорной нервной проводимости (ССНП) и нефропатию характеризовали наличием измененной ССНП.
В основном паклитаксель используется для лечения рака яичника, груди и легкого с увеличения выживаемости пациентов. Однако нейротоксические симптомы и сильная нейротоксичность для периферической НС ограничивает его использование. Предполагают, что механизм нейротоксичности, индуцированной паклитакселем, вызывает образование аномально больших и стабильных микротубулярных структур в периферических нервных волокнах, что приводит к нарушению аксонального транспорта. В следующих экспериментах путем внутрибрюшинного (в/б) введения паклитакселя в концентрации 5 мг/кг была индуцирована сенсорная нефропатия. Определяли скорость сенсорной нервной проводимости (ССНП) и нефропатию характеризовали наличием измененной ССНП.
Самцов крыс Wistar от Charles River Hungary подвергали анестезии путем внутрибрюшинной инъекции кетамина с использованием дозы 125 мг/кг. Используя квадратно-волновую стимуляцию, возбуждали Н-рефлекторно-подобный сенсорный ответ и двигательную реакцию и рассчитывали скорость сенсорной нервной проводимости.
В первый день эксперимента начали применять несколько режимов дозирования. Контрольные группы получали физиологический раствор. Группам, которые получали только паклитаксель или паклитаксель в сочетании с соединением "L", вводили паклитаксель на каждый второй день, начиная с 1-го дня и заканчивая 10-м днем. Ежедневное введение соединения "L" продолжали в течение 25 дней. Значения ССНП определяли на 27-й день. Полученные данные представлены в Табл. 8.
Из Табл. 8 можно видеть, что нормальная величина ССНП находится около 38 м/с, как было получено в контрольных группах. Введение соединения "А" не оказывало влияния на ССНП. Внутрибрюшинное введение паклитакселя существенно уменьшало величину ССНП, вызывая, таким образом, нефропатию. Одновременное введение паклитакселя и низких доз соединения "А" (12,5 и 25 мг/кг, соответственно) уже улучшало величины ССНП, тогда как полностью эти значения восстанавливались благодаря одновременному введению паклитакселя и 50 или 100 мг/кг доз соединения "А".
Вышеуказанные экспериментальные данные показывают, что комбинированная обработка паклитакселем и соединением формулы I может снять побочный нейротоксический эффект, полученный после обработки только паклитакселем.
IV. Уменьшение гематотоксичности карбоплатина
Использование карбоплатина, часто применяющегося в качестве противоопухолевого лекарственного препарата, ограничено из-за глубокой миелосуппрессии. Очевидно, что любое уменьшение миелосуппрессорного эффекта обеспечило бы дальнейшее распространение карбоплатина вследствие уменьшенной токсичности. Миелосуппрессорный эффект характеризовали по гематотоксичности карбоплатина.
Использование карбоплатина, часто применяющегося в качестве противоопухолевого лекарственного препарата, ограничено из-за глубокой миелосуппрессии. Очевидно, что любое уменьшение миелосуппрессорного эффекта обеспечило бы дальнейшее распространение карбоплатина вследствие уменьшенной токсичности. Миелосуппрессорный эффект характеризовали по гематотоксичности карбоплатина.
Мышам вводили физиологический раствор (контрольная группа), только соединение "L", только карбоплатин и комбинацию карбоплатина и соединения "L" в течение 13 дней. Содержание белых кровяных клеток и тромбоцитов определяли до начала и после окончания тестирования. Карбоплатин вводили внутрибрюшинно в дозе 15 мг/кг/день, тогда как доза соединения "L" составляла 30 мг/кг/день в/б. Полученные данные представлены в Табл. 9.
Из представленных выше данных очевидно, что только соединение "L" не оказывает влияния ни на количество белых кровяных клеток, ни на количество тромбоцитов. Когда вводили только карбоплатин, то наблюдали значительное уменьшение количества белых кровяных клеток и тромбоцитов. Комбинированное введение карбоплатина и соединения "L" восстанавливало количество белых кровяных клеток до нормального уровня и в значительной степени нормализовало количество тромбоцитов.
Таким образом, гематотоксичность, индуцированную карбоплатином, можно уменьшить с помощью одновременного введения соединения "L".
V. Уменьшение желудочно-кишечной токсичности фторурацила
Фторурацил широко применяют для цитостатического лечения колоректального рака, злокачественных опухолей молочной железы, головы и шеи, однако, ограничение его дозы из-за токсичности для желудочно-кишечного тракта и костного мозга препятствует его использованию в более высоких, возможно, более эффективных дозах для клинического применения. В следующих экспериментах исследовали его токсический эффект на тонкую кишку.
Фторурацил широко применяют для цитостатического лечения колоректального рака, злокачественных опухолей молочной железы, головы и шеи, однако, ограничение его дозы из-за токсичности для желудочно-кишечного тракта и костного мозга препятствует его использованию в более высоких, возможно, более эффективных дозах для клинического применения. В следующих экспериментах исследовали его токсический эффект на тонкую кишку.
Для исследований использовали 6-недельных самок мышей Balb/c. Животные получали стандартную лабораторную пищу и водопроводную воду по усмотрению исследователей. Фторурацил разбавляли физиологическим раствором и вводили внутрибрюшинно (в/б) либо сам фторурацил, либо фторурацил в сочетании с соединением "L". Контрольную группу животных обрабатывали физиологическим раствором, а соединение "L", растворенное в физиологическом растворе, вводили в/б еще одной группе животных. Каждая тест-группа состояла из 9 мышей. Возможные клинические симптомы и вес тела животных ежедневно контролировали.
Через 48 часов после обработки животных умерщвляли, удаляли тонкую кишку, промывали снаружи и внутри дистиллированной водой, содержащей 154 мМ хлорида натрия и 1 мМ дитиотреитола (ДТТ) в 1 л. Измеряли вес и длину кишок и замораживали их в жидком азоте. Кроме относительного веса кишки, повреждение тонкой кишки характеризовали активностью двух ферментов: тимидинкиназы и сахарозо-α-глюкозидазы. В день измерений ферментативной активности тонкие кишки растирали в порошок в жидком азоте и порошок суспендировали в изотоническом водном калиево-хлоридном растворе, содержащем 0.3% ДТТ. Весь гомогенат использовали для определения сахарозо-α-глюкозидазной активности, и полученный после центрифугирования (100000 g) цитозоль использовали для определения тимидинкиназной активности.
Активность тимидинкиназы характеризует уменьшение биосинтеза дезокситимидинмонофосфата (dTMP), предшественника биосинтеза ДНК. Сахарозо-α-глюкозидазная активность характеризует снижение пищеварительной функции слизистой после цитостатического лечения. Определения проводили, как описано в статье Bagrij с соавт. (Bagrij, Т. "Influence of uridine treatment in mice on the protection of gastrointestinal toxicity caused by 5-fluorouracil", Anticancer Res., 13, 789-94 (1993)). Полученные значения тимидинкиназной активности представлены в нмоль dTMP/час/см кишки, тогда как полученные значения сахарозо-α-глюкозидазной активности представлены как мкмоль глюкозы/час/см кишки. Последние результаты вместе с относительным весом кишки (в г/см кишки) просуммированы в Табл. 10.
После цитостатической обработки величина относительного веса кишки характеризует основные повреждения и прогрессирующее разрушение эпителия тонкой кишки. Из представленной Табл. 10 следует, что увеличивающиеся дозы фторурацила от 84 до 150 мг/кг вызвали зависимое уменьшение относительного веса кишки при монотерапии с помощью фторурацила. Введение только соединения "L" дало похожий результат в качестве контрольной группы. Однако комбинированная терапия с увеличивающимися дозами фторурацила и 200 мг/кг соединения "L" существенно восстанавливала относительный вес кишки до величины в контрольной группе.
Аналогичное дозозависимое уменьшение сахарозо-α-глюкозидазной и тимидинкиназной активности может наблюдаться во время монотерапии с фторурацилом. Хотя одновременное введение соединения "L" не может восстановить активности этих ферментов до первоначальных значений, тем не менее, можно наблюдать значительное восстановление в исследованном ряду доз. Таким образом, можно сделать вывод о том, что комбинированная терапия с использованием фторурацила и соединения "L" может эффективно уменьшать токсичность фторурацила для желудочно-кишечного тракта даже тогда, когда фторурацил вводится в дозе выше 150 мг/кг.
Claims (10)
1. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевым действием со сниженными побочными эффектами, включающая в себя противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей препараты платины, аналоги пиримидина, производные такс-11-ен-9-она, фармацевтически приемлемые соли аналогов пиримидина с щелочными металлами и производное гидроксамовой кислоты формулы I
где R1 и R2 совместно со смежным атомом азота образуют пиперидиновую группу;
R3 является пиридильной группой;
Y является гидроксильной группой;
Х является аминогруппой;
R и В вместе образуют химическую связь;
А является химической связью,
или его физиологически приемлемую кислотную аддитивную соль в смеси с одним или более общепринятым(ыми) наполнителем(ями), где весовое соотношение двух активных агентов составляет (1 - 50) : (50 - 1).
где R1 и R2 совместно со смежным атомом азота образуют пиперидиновую группу;
R3 является пиридильной группой;
Y является гидроксильной группой;
Х является аминогруппой;
R и В вместе образуют химическую связь;
А является химической связью,
или его физиологически приемлемую кислотную аддитивную соль в смеси с одним или более общепринятым(ыми) наполнителем(ями), где весовое соотношение двух активных агентов составляет (1 - 50) : (50 - 1).
2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в качестве производного гидроксамовой кислоты формулы I 0-(3-пиперидино-2-гидрокси-1-пропил)никотинамидоксим или его физиологически приемлемую кислотную аддитивную соль.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая цисплатин в качестве противоопухолевого агента.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая карбоплатин в качестве противоопухолевого агента.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая фторурацил или его фармацевтически приемлемую соль с щелочным металлом в качестве противоопухолевого агента.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая паклитаксель в качестве противоопухолевого агента.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая доцетаксель в качестве противоопухолевого агента.
8. Способ снижения побочного(ых) эффекта(ов) при лечении опухолевых заболеваний противоопухолевым агентом, в соответствии с которым пациенту, страдающему от этого заболевания, в дополнение к противоопухолевому агенту, выбранному из группы, включающей препараты платины, аналоги пиримидина, производные такс-11-ен-9-она, фармацевтически приемлемые соли аналогов пиримидина с щелочными металлами, назначают эффективное количество производного гидроксамовой кислоты формулы I
где R1, R2, R3, R, X, Y, А и В такие, как указано в п.1,
или его физиологически приемлемой кислотной аддитивной соли.
где R1, R2, R3, R, X, Y, А и В такие, как указано в п.1,
или его физиологически приемлемой кислотной аддитивной соли.
9. Применение производного гидроксамовой кислоты формулы I
где R1, R2, R3, R, X, Y, А и В такие, как указано в п.1,
или его физиологически приемлемой кислотной аддитивной соли для приготовления фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевым действием со сниженным(и) побочным(и) эффектом(ами), содержащей противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей препараты платины, аналоги пиримидина, производные такс-11-ен-9-она, фармацевтически приемлемые соли аналогов пиримидина с щелочными металлами.
где R1, R2, R3, R, X, Y, А и В такие, как указано в п.1,
или его физиологически приемлемой кислотной аддитивной соли для приготовления фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевым действием со сниженным(и) побочным(и) эффектом(ами), содержащей противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей препараты платины, аналоги пиримидина, производные такс-11-ен-9-она, фармацевтически приемлемые соли аналогов пиримидина с щелочными металлами.
10. Применение производного гидроксамовой кислоты формулы I
где R1, R2, R3, R, X, Y, А и В такие, как указано в п.1,
или его физиологически приемлемой кислотной аддитивной соли для снижения побочного(ых) эффекта(ов), имеющих место при лечении опухолевых заболеваний с помощью противоопухолевого агента, выбранного из группы, включающей препараты платины, аналоги пиримидина, производные такс-11-ен-9-она, фармацевтически приемлемые соли аналогов пиримидина с щелочными металлами.
где R1, R2, R3, R, X, Y, А и В такие, как указано в п.1,
или его физиологически приемлемой кислотной аддитивной соли для снижения побочного(ых) эффекта(ов), имеющих место при лечении опухолевых заболеваний с помощью противоопухолевого агента, выбранного из группы, включающей препараты платины, аналоги пиримидина, производные такс-11-ен-9-она, фармацевтически приемлемые соли аналогов пиримидина с щелочными металлами.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUP9701081 | 1997-06-23 | ||
HU9701081A HU9701081D0 (en) | 1997-06-23 | 1997-06-23 | Pharmaceutical composition of antitumoral activity |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003101319/15A Division RU2254129C2 (ru) | 1997-06-23 | 1998-06-22 | Фармацевтическая композиция, обладающая улучшенным противоопухолевым действием и/или сниженными побочными эффектами, содержащая противоопухолевый агент и производное гидроксамовой кислоты |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2000102359A RU2000102359A (ru) | 2002-01-27 |
RU2214238C2 true RU2214238C2 (ru) | 2003-10-20 |
Family
ID=89995266
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2000102359/14A RU2214238C2 (ru) | 1997-06-23 | 1998-06-22 | Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевым действием со сниженными побочными эффектами, содержащая противоопухолевый агент и производное гидроксамовой кислоты |
RU2003101319/15A RU2254129C2 (ru) | 1997-06-23 | 1998-06-22 | Фармацевтическая композиция, обладающая улучшенным противоопухолевым действием и/или сниженными побочными эффектами, содержащая противоопухолевый агент и производное гидроксамовой кислоты |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003101319/15A RU2254129C2 (ru) | 1997-06-23 | 1998-06-22 | Фармацевтическая композиция, обладающая улучшенным противоопухолевым действием и/или сниженными побочными эффектами, содержащая противоопухолевый агент и производное гидроксамовой кислоты |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6440998B1 (ru) |
EP (1) | EP0993304B1 (ru) |
JP (1) | JP2002508762A (ru) |
KR (1) | KR20010020496A (ru) |
CN (1) | CN1127984C (ru) |
AT (1) | ATE235918T1 (ru) |
AU (1) | AU735922B2 (ru) |
BR (1) | BR9810312A (ru) |
CA (1) | CA2294913C (ru) |
CZ (1) | CZ298468B6 (ru) |
DE (1) | DE69812949T2 (ru) |
DK (1) | DK0993304T3 (ru) |
ES (1) | ES2195344T3 (ru) |
HK (1) | HK1029941A1 (ru) |
HU (1) | HU9701081D0 (ru) |
IL (1) | IL133508A (ru) |
NO (1) | NO322206B1 (ru) |
NZ (1) | NZ502039A (ru) |
PL (1) | PL191718B1 (ru) |
PT (1) | PT993304E (ru) |
RU (2) | RU2214238C2 (ru) |
SK (1) | SK282877B6 (ru) |
TR (1) | TR199903214T2 (ru) |
UA (1) | UA64757C2 (ru) |
WO (1) | WO1998058676A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2522548C2 (ru) * | 2012-09-26 | 2014-07-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт кристаллографии им. А.В. Шубникова Российской академии наук (ИК РАН) | Ингибитор уридинфосфорилаз |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6884424B2 (en) * | 1995-12-22 | 2005-04-26 | N-Gene Research Laboratories Inc. | Method for treating the pathological lesions of the skin that develop by ultraviolet radiation of the sunlight |
US20030158220A1 (en) * | 1997-11-03 | 2003-08-21 | Foss Joseph F. | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects |
EP2368554B1 (en) | 2003-04-08 | 2014-12-24 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations containing methylnaltrexone |
US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
US9662390B2 (en) * | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
US8524731B2 (en) * | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
AR057035A1 (es) * | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
AR057325A1 (es) * | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
TW200817048A (en) * | 2006-09-08 | 2008-04-16 | Wyeth Corp | Dry powder compound formulations and uses thereof |
US7763601B2 (en) * | 2006-11-02 | 2010-07-27 | N-Gene Research Laboratories, Inc. | Prevention and treatment of obesity |
US20080108602A1 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | N-Gene Research Laboratories, Inc. | Prevention of obesity in antipsychotic, antidepressant and antiepileptic medication |
PE20130480A1 (es) * | 2007-03-29 | 2013-05-08 | Progenics Pharm Inc | Compuestos heterociclicos como antagonistas del receptor opioide periferico |
EP3263571B2 (en) * | 2007-03-29 | 2023-08-23 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Crystal form of (r)-n-methylnaltrexone bromide and uses thereof |
MX2009010515A (es) * | 2007-03-29 | 2009-10-19 | Wyeth Corp | Antagonistas del receptor opioide periferico y usos de los mismos. |
NZ584849A (en) * | 2007-10-30 | 2012-04-27 | Trophos | Novel composition for treating the side effects of anticancer treatments |
WO2009074835A1 (en) * | 2007-12-10 | 2009-06-18 | N-Gene Research Laboratories Inc. | Dose reduction of a cannabinoid cb1 receptor antagonist in the treatment of overweight or obesity |
CA2713568C (en) * | 2008-02-06 | 2016-09-20 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone |
EP2278966B1 (en) | 2008-03-21 | 2019-10-09 | The University of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
ITMI20110791A1 (it) | 2011-05-09 | 2012-11-10 | Probiotical Spa | Ceppi di batteri in grado di metabolizzare gli ossalati. |
ITMI20110792A1 (it) | 2011-05-09 | 2012-11-10 | Probiotical Spa | Ceppi di batteri appartenenti al genere bifidobacterium per uso nel trattamento della ipercolesterolemia. |
ITMI20110793A1 (it) | 2011-05-09 | 2012-11-10 | Probiotical Spa | Ceppi di batteri probiotici e composizione sinbiotica contenente gli stessi destinata alla alimentazione dei neonati. |
HUP1100444A2 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-28 | Pharma Gene Sa | Pharmaceutical composition |
HUP1100445A2 (en) * | 2011-08-17 | 2013-02-28 | Pharma Gene Sa | Pharmaceutical composition |
US9938279B2 (en) * | 2013-04-09 | 2018-04-10 | Energenesis Biomedical Co., Ltd | Method for treating disease or condition susceptible to amelioration by AMPK activators and compounds of formula which are useful to activate AMP-activated protein kinase (AMPK) |
CN108703970A (zh) * | 2013-09-18 | 2018-10-26 | 华安医学股份有限公司 | 一种活化ampk的化合物及其用途 |
RU2679136C1 (ru) * | 2018-03-13 | 2019-02-06 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр "Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук" (ФИЦ КНЦ СО РАН, КНЦ СО РАН) | Способ получения препарата на основе взаимодействия цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-о,о')платины(ii) с арабиногалактаном |
HUP1800298A1 (hu) | 2018-08-30 | 2020-05-28 | N Gene Res Laboratories Inc | Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4308399A (en) * | 1977-08-30 | 1981-12-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
HUT54347A (en) * | 1989-01-10 | 1991-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoximes |
CZ286412B6 (en) * | 1993-03-31 | 2000-04-12 | Merck & Co Inc | Synergetic combination of compounds for treating AIDS, pharmaceutical preparation containing such synergetic combination and use of this synergetic combination for preparing pharmaceutical preparation |
TW381025B (en) * | 1993-08-05 | 2000-02-01 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical composition containing a glucosidase inhibitor and a lipase inhibitor |
HU9502843D0 (en) * | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
UA64716C2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-03-15 | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells |
-
1997
- 1997-06-23 HU HU9701081A patent/HU9701081D0/hu unknown
-
1998
- 1998-06-22 WO PCT/IB1998/000961 patent/WO1998058676A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-22 RU RU2000102359/14A patent/RU2214238C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-22 UA UA2000010341A patent/UA64757C2/ru unknown
- 1998-06-22 CN CN98807103A patent/CN1127984C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-22 CA CA002294913A patent/CA2294913C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-22 KR KR1019997012198A patent/KR20010020496A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-06-22 TR TR1999/03214T patent/TR199903214T2/xx unknown
- 1998-06-22 RU RU2003101319/15A patent/RU2254129C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-22 BR BR9810312-1A patent/BR9810312A/pt active Search and Examination
- 1998-06-22 CZ CZ0462599A patent/CZ298468B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-22 AT AT98925873T patent/ATE235918T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-22 AU AU77837/98A patent/AU735922B2/en not_active Ceased
- 1998-06-22 PT PT98925873T patent/PT993304E/pt unknown
- 1998-06-22 DK DK98925873T patent/DK0993304T3/da active
- 1998-06-22 PL PL337719A patent/PL191718B1/pl unknown
- 1998-06-22 SK SK1764-99A patent/SK282877B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-22 IL IL13350898A patent/IL133508A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-22 DE DE69812949T patent/DE69812949T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-22 EP EP98925873A patent/EP0993304B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-22 US US09/446,064 patent/US6440998B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-22 NZ NZ502039A patent/NZ502039A/xx unknown
- 1998-06-22 JP JP50404999A patent/JP2002508762A/ja not_active Withdrawn
- 1998-06-22 ES ES98925873T patent/ES2195344T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-12-20 NO NO19996349A patent/NO322206B1/no unknown
-
2001
- 2001-02-09 HK HK01100914A patent/HK1029941A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-28 US US10/084,095 patent/US6838469B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-28 US US10/084,183 patent/US6656955B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-27 US US10/106,227 patent/US6720337B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2522548C2 (ru) * | 2012-09-26 | 2014-07-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт кристаллографии им. А.В. Шубникова Российской академии наук (ИК РАН) | Ингибитор уридинфосфорилаз |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2214238C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевым действием со сниженными побочными эффектами, содержащая противоопухолевый агент и производное гидроксамовой кислоты | |
AU750521B2 (en) | Formulations and methods for reducing toxicity of antineoplastic agents | |
AU2006272343B2 (en) | Stabilized chlorite solutions in combination with fluoropyrimidines for cancer treatment. | |
JP2022066256A (ja) | ダクチノマイシン組成物並びに骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病の治療方法 | |
WO2016163082A1 (ja) | Ala類を含むウイルス感染症予防/治療剤 | |
WO2001019375A1 (en) | Inhibiting t-cell proliferation | |
EP0768084B1 (en) | Cancerous metastasis inhibitor | |
US6548531B2 (en) | Method for cancer therapy | |
JP2002521451A (ja) | 抗酸化物質組成物及び該組成物を用いて疾患を処理する方法 | |
RU2334517C2 (ru) | Средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, и противоопухолевое средство | |
PT1757283E (pt) | Potenciador do efeito antitumoral, agente antitumoral e método para a terapia do cancro | |
JP6895688B2 (ja) | 血液がんの新規治療法及び新規治療剤 | |
BG64641B1 (bg) | Използване на производни на каптотецин с намалена стомашно-чревна токсичност | |
EP1463504B1 (en) | Compositions comprising epothilones and their use for the treatment of the carcinoid syndrome | |
NL194430C (nl) | Niet-injecteerbaar farmaceutisch preparaat met anti-kankerwerking. | |
JP2020503354A (ja) | がん治療用医薬組成物及びその使用 | |
JP2022547702A (ja) | 胆管癌の処置のためのパノビノスタットを含む併用療法 | |
WO2001000217A1 (fr) | Compositions medicinales de prevention ou de traitement de la diarrhee | |
EA006776B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения диабетической невропатии | |
WO2022014025A1 (ja) | 血液がんの新規治療法及び新規治療剤 | |
JPH08165236A (ja) | 下痢の予防及び治療剤 | |
CN117797177A (zh) | 卵形拟杆菌在制备预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品中的应用 | |
CN115444938A (zh) | cGAS抑制剂与化疗药物联合在制备治疗肺癌药物中的用途 | |
JP2836797B2 (ja) | 血小板減少症およびまたは白血球減少症治療剤 | |
JPH0120128B2 (ru) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090623 |