CN117797177A - 卵形拟杆菌在制备预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品中的应用 - Google Patents
卵形拟杆菌在制备预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本申请涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种卵形拟杆菌在制备预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品中的应用，首次将卵形拟杆菌应用于预防或降低抗代谢抗肿瘤药的毒副作用的产品的制备，制备得到的产品既能够有效预防、缓解或治疗抗代谢抗肿瘤药的毒副作用，同时能够保证抗代谢抗肿瘤药的药效，表现出有益效果。卵形拟杆菌的新应用为后续用于预防、缓解或治疗抗代谢抗肿瘤药的毒副作用的产品的开发和研究奠定了基础，同时也能够在抗代谢抗肿瘤药毒副作用预防、缓解或治疗上具有潜在的应用价值。
Description
技术领域
本申请属于生物医药技术领域，尤其涉及一种卵形拟杆菌在制备预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品中的应用。
背景技术
抗代谢抗肿瘤药是指能与体内代谢物发生特异性结合，从而影响或拮抗代谢功能的药物，通常它们的化学结构与体内的核酸或蛋白质代谢物相似，一般通过干扰细胞起到抗肿瘤作用，有些抗代谢抗肿瘤药物也作为免疫抑制剂使用。
临床常用的抗代谢类抗肿瘤药物较多，不同类型的抗代谢类药物作用于核酸合成过程中不同的环节，其出现的不良毒副作用也不同，可分为以下几类：
(一)胸苷酸合成酶抑制剂：其抗肿瘤作用主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了DNA的合成，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。不良反应比较迟缓，用药6-7天出现消化道粘膜损伤，例如：口腔溃疡、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，一周以后引起骨髓抑制。而连续96小时以上粘腺炎则成为其主要毒性反应。临床上如长时间连续点滴此类药物应做好病人的口腔护理，教会病人自己学会口腔清洁的方法，预防严重的粘膜炎发生。
(二)二氢叶酸还原酶抑制剂：它对治疗成骨肉瘤和头颈肿瘤以及某些免疫性疾病有效。其不良反应可引起严重的口腔炎、溃疡性胃炎、出血性肠炎、甚至肠穿孔而死亡等。
(三)DNA多聚酶抑制剂：它们在体内变成阿糖胞苷三磷酸(Ara-CTP)后发挥作用，此反应由脱氧胞苷激酶催化。在白血病细胞及淋巴细胞中此激酶的含量较高，故它对白血病有选择作用，对DNA多聚酶有强大的抑制作用，而影响DNA的复制。一般剂量可以引起骨髓抑制、恶心、呕吐等不良反应但较轻，高剂量时有严重的骨髓抑制如白细胞、血小板降低和贫血，明显的恶心、呕吐、严重的腹泻等反应。
(四)核苷酸还原酶抑制剂：主要是将包括胞苷酸、鸟苷酸、腺苷酸、胸苷酸还原成相应的脱氧核苷酸，最终阻止DNA的合成，通过抑制核酸还原酶的抑制。临床用于治疗慢性粒细胞白血病、恶性黑色素瘤、乳腺癌、头颈部癌、肠癌、对银屑病也有效。不良反应主要为骨髓抑制。
(五)嘌呤核苷酸合成抑制剂：其通过掺入到核酸中，用以抑制嘌呤合成中的反应。临床用于治疗白血病，也可作为免疫抑制剂，用于肾病综合征、器官移植、红斑狼疮。主要不良反应是骨髓抑制和消化道反应外还可以引起高尿酸血症，用药后要充分水化及碱化尿液，减少高尿酸血症的发生。
目前，由于抗代谢抗肿瘤药的作用机制较为特殊，在使用过程中，若添加相应药物的拮抗剂共同使用，虽然能够缓解抗代谢抗肿瘤药的一些毒副作用，但是同时也会很大程度减弱抗代谢抗肿瘤药的药效，造成治疗效果不佳。因此，寻找可有效降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用且不影响其药效的药物已成为临床上亟待解决的问题。
发明内容
本申请的目的在于提供一种卵形拟杆菌在制备预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品中的应用，旨在解决现有技术中缺乏可有效预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用且不影响其药效的药物的问题。
为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：
第一方面，本申请提供一种卵形拟杆菌在制备预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品中的应用。
第二方面，本申请提供一种预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品组合物，产品组合物包括卵形拟杆菌、卵形拟杆菌次级代谢产物、卵形拟杆菌后生元、卵形拟杆菌合生元中的至少一种。
本申请第一方面提供的卵形拟杆菌在制备预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品中的应用，首次将卵形拟杆菌应用于预防或降低抗代谢抗肿瘤药的毒副作用的产品的制备，制备得到的产品既能够有效预防或缓解抗代谢抗肿瘤药的毒副作用，同时能够保证抗代谢抗肿瘤药的药效，表现出有益效果。卵形拟杆菌的新应用为后续用于预防、缓解和治疗抗代谢抗肿瘤药的毒副作用的产品的开发和研究奠定了基础，同时也能够在抗代谢抗肿瘤药毒副作用的预防或治疗上具有潜在的应用价值。
本申请第二方面提供的一种预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品组合物，其中，所提供产品组合物包括的有效组分包括卵形拟杆菌、卵形拟杆菌次级代谢产物、卵形拟杆菌后生元、卵形拟杆菌合生元中的至少一种；由于提供的卵形拟杆菌毒力基因较少、基本无毒性代谢产物，是目前研究界公认的二代益生菌的有利候选菌，作为预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品组合物的有效组分，能够有效预防或降低抗代谢抗肿瘤药的毒副作用，同时能够保证抗代谢抗肿瘤药的药效，为使用抗代谢抗肿瘤药引起的毒副作用提供了新的解毒产品，有利于广泛使用。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本申请实施例提供的卵形拟杆菌ATCC8483减轻甲氨喋呤造成的小鼠体重下降的分析图。
图2是本申请实施例提供的卵形拟杆菌ATCC8483缓解甲氨喋呤造成的小鼠肠道损伤的分析图。
图3是本申请实施例提供的卵形拟杆菌ATCC8483缓解甲氨喋呤造成的肠道炎症的分析图。
图4是本申请实施例提供的卵形拟杆菌ATCC8483缓解甲氨喋呤造成的腹泻的分析图。
图5是本申请实施例提供的卵形拟杆菌ATCC8483缓解甲氨喋呤在疾病模型中的造成的体重减轻的分析图。
图6是本申请实施例提供的卵形拟杆菌ATCC8483维持甲氨喋呤的抗肿瘤药效的分析图。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本申请中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a,b,或c中的至少一项(个)”，或，“a,b,和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a,b,c,a-b(即a和b),a-c,b-c,或a-b-c，其中a,b,c分别可以是单个，也可以是多个。
应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。
在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地，本申请实施例说明书中的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
术语“第一“、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本申请实施例范围的情况下，第一XX也可以被称为第二XX，类似地，第二XX也可以被称为第一XX。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。
本申请实施例第一方面提供一种卵形拟杆菌在制备预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品中的应用。
本申请实施例第一方面提供的卵形拟杆菌在制备预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品中的应用，首次将卵形拟杆菌应用于预防或降低抗代谢抗肿瘤药的毒副作用的产品的制备，制备得到的产品既能够有效预防或缓解抗代谢抗肿瘤药的毒副作用，同时能够保证抗代谢抗肿瘤药的药效，表现出有益效果。卵形拟杆菌的新应用为后续用于治疗抗代谢抗肿瘤药的毒副作用的产品的开发和研究奠定了基础，同时也能够在抗代谢抗肿瘤药毒副作用治疗上具有潜在的应用价值。
在一些实施例中，预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用包括但不限于：缓解肠道损伤、促进肠道修复、提高肠道吸收功能、降低对肠道的毒性，缓解骨髓毒性，改善心脏毒性，减低肾毒性和肝毒性。
在一些实施例中，卵形拟杆菌预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用包括维持肠道菌群构成稳定性、增加肠道菌群中的有益菌丰度、维护肠道屏障、抑制炎症通路表达、增加抑炎因子的表达、影响肠道菌群及人体代谢、影响人体免疫通路中的至少一种途径。
在一些实施例中，抗代谢抗肿瘤药包括甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、三甲氧喋呤、巯基嘌呤、巯鸟嘌呤、阿扎胞苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、卡莫氟、脱氧氟尿苷、阿糖胞苷中的至少一种。
在一些实施例中，卵形拟杆菌包括卵形拟杆菌ATCC 8483、卵形拟杆菌DSM 1896、卵形拟杆菌JCM 5824、卵形拟杆菌BCRC 10623、卵形拟杆菌CCUG4943、卵形拟杆菌NCTC11153中的至少一种。
在一些具体实施例中，选择卵形拟杆菌ATCC 8483进行实验。
在一些具体实施例中，抗代谢抗肿瘤药选择甲氨蝶呤、卵形拟杆菌选择卵形拟杆菌ATCC8483。现有技术中，通常选择甲氨蝶呤的拮抗剂亚叶酸钙作为甲氨蝶呤的解救药物，但是，亚叶酸钙缓解甲氨蝶呤造成的毒副作用的机制被认为是亚叶酸钙进入体内后转化成5-甲基四氢叶酸盐，通过胸苷激酶将胸苷转化胸腺嘧啶单磷酸，从而阻断甲氨蝶呤的作用，缓解甲氨蝶呤对骨髓和肠粘膜的毒副作用。然而，由于亚叶酸钙本身是甲氨蝶呤的竞争性拮抗剂，其在缓解甲氨蝶呤毒副作用的同时也会减弱甲氨蝶呤的药效，造成治疗效果不佳。而采用卵形拟杆菌ATCC8483与甲氨蝶呤合用可以有效缓解甲氨蝶呤毒性，并且不减弱甲氨蝶呤药效，这对临床上减轻甲氨蝶呤毒副作用有重要意义。
在一些实施例中，产品还包括卵形拟杆菌次级代谢产物、卵形拟杆菌后生元、卵形拟杆菌合生元中的至少一种。卵形拟杆菌次级代谢产物是细菌代谢产物或发酵后代谢产物制成的新生物产品、卵形拟杆菌后生元为由卵形拟杆菌灭活菌体、细菌代谢产物以及菌体细胞裂解物等组分制成的新生物产品、卵形拟杆菌合生元为由卵形拟杆菌和益生元组合制成的新生物产品。卵形拟杆菌次级代谢产物、卵形拟杆菌后生元、卵形拟杆菌合生元具有和卵形拟杆菌相同的作用，作为预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品的有效成分具有一定效果，使制备得到的产品既能够有效预防或缓解抗代谢抗肿瘤药的毒副作用，同时能够保证抗代谢抗肿瘤药的药效。
在一些实施例中，产品还包括能够预防、缓解或治疗抗代谢抗肿瘤药毒副作用的制剂。
在一些实施例中，制剂包括抗代谢抗肿瘤药的拮抗剂、临床中其他缓解药物不良反应的药物中的任意一种。
在一些实施例中，临床中其他缓解药物不良反应的方法包括但不限于止吐药、促进排便或止泻药物、血细胞输注、升白细胞/血小板药物中的至少一种。
在一些具体实施例中，当抗代谢抗肿瘤药为甲氨蝶呤、培美曲塞、5-氟尿嘧啶，提供的降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品还可以包括拮抗剂亚叶酸钙。
在一些具体实施例中，当抗代谢抗肿瘤药为吉西他滨、卡培他滨，提供的降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品还可以包括胃黏膜保护药或者升白药。
在一些实施例中，预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品还包括药学和/或食品学上可接受的辅料。通过结合药学和/或食品学上可接受的辅料，可选择性制备得到药品或食品进行使用。
在一些实施例中，辅料包括药学和/或食品学上可接受的载体、稀释剂、填充剂、结合剂、防腐剂、润滑剂、分散剂、矫味矫臭剂、湿润剂、甜味剂、香味剂、乳化剂、悬浮剂、保存剂、抗氧化剂、着色剂、稳定剂中的至少一种。
在一些实施例中，产品的剂型包括为汤剂、散剂、丸剂、酒剂、锭剂、胶剂、茶剂、曲剂、糕剂、露剂、棒剂、线剂、条剂、钉剂，灸熨剂，膏剂、丹剂、脂质体制剂、气雾剂、注射剂、合剂、口服安瓿剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、乳剂、膜剂、海绵剂中的至少一种。
在一些实施例中，卵形拟杆菌的有效给菌丰度为1×106～1×1014cfu/kg。控制卵形拟杆菌的给菌丰度，能够保证卵形拟杆菌的有效丰度较高，确保能够作用完全，更能够有效降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用。若卵形拟杆菌的给菌丰度较低，则不利于有效降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用，所起到的作用较弱；若卵形拟杆菌的有效给菌丰度较高，则有可能影响抗代谢抗肿瘤药的抗肿瘤药效，不利于保证正常药效。
在一些具体实施例中，卵形拟杆菌的给菌丰度包括但不限于：1×106cfu/kg、1×107cfu/kg、1×108cfu/kg、1×109cfu/kg、1×1010cfu/kg、1×1012cfu/kg、1×1013cfu/kg、1×1014cfu/kg、1.4×1011cfu/kg、1.45×1011cfu/kg、1.5×1011cfu/kg。
在一些实施例中，提供的卵形拟杆菌可以冻干粉末或培养后得到的细菌溶解于生理盐水中得到的卵形拟杆菌溶液进行添加使用。
在一些实施例中，抗代谢抗肿瘤药的给药剂量为1～500mg/kg。低剂量为长期用药剂量，高剂量为化疗剂量，卵形拟杆菌均可缓解其毒副作用。若抗代谢抗肿瘤药物给药剂量较低则不会造成毒副作用，若抗代谢抗肿瘤药物给药剂量较高则可能导致实验动物死亡。
在一些具体实施例中，抗代谢抗肿瘤药的给药剂量包括但不限于：1mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、300mg/kg、400mg/kg、500mg/kg。
在一些实施例中，甲氨蝶呤的给药剂量为1～500mg/kg。在一些具体实施例中，甲氨蝶呤的具体给药剂量为1～200mg/kg。
在一些实施例中，培美曲塞的给药剂量为1～800mg/m2。在一些具体实施例中，培美曲塞的具体给药剂量为1～500mg/m2。
在一些实施例中，雷替曲塞的给药剂量为1～5mg/m2。在一些具体实施例中，雷替曲塞的具体给药剂量为1～3mg/m2。
在一些实施例中，巯基嘌呤的给药剂量为1～150mg/m2。在一些具体实施例中，巯基嘌呤的具体给药剂量为1～100mg/m2。
在一些实施例中，巯鸟嘌呤的给药剂量为1～300mg/m2。在一些具体实施例中，巯鸟嘌呤的具体给药剂量为1～200mg/m2。
在一些实施例中，阿扎胞苷的给药剂量为1～200mg/m2。在一些具体实施例中，阿扎胞苷的具体给药剂量为1～100mg/m2。
在一些实施例中，5-氟尿嘧啶的给药剂量为200～800mg/m2。在一些具体实施例中，5-氟尿嘧啶的具体给药剂量为200～600mg/m2。
在一些实施例中，吉西他滨的给药剂量为80～1600mg/m2。在一些具体实施例中，吉西他滨的具体给药剂量为900～1300mg/m2。
在一些实施例中，卡培他滨的给药剂量为100～1500mg/m2。在一些具体实施例中，卡培他滨的具体给药剂量为500～1200mg/m2。
在一些实施例中，卡莫氟的给药剂量为10～400mg/m2。在一些具体实施例中，卡莫氟的具体给药剂量为100～200mg/m2。
在一些实施例中，脱氧氟尿苷的给药剂量为50～300mg/m2。在一些具体实施例中，脱氧氟尿苷的具体给药剂量为100～200mg/m2。
在一些实施例中，氟尿苷的给药剂量为50～1000mg/m2。在一些具体实施例中，脱氧氟尿苷的具体给药剂量为500～1000mg/m2。
在一些具体实施例中，当抗代谢抗肿瘤药的给药剂量为50mg/kg，卵形拟杆菌的有效给菌丰度为1×1011cfu/kg时，卵形拟杆菌对预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用效果最佳，能够最大程度有效缓解抗代谢抗肿瘤药的毒副作用，同时能够最大程度保证抗代谢抗肿瘤药的药效。
本申请实施例第二方面提供一种预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品组合物，产品组合物包括卵形拟杆菌、卵形拟杆菌次级代谢产物、卵形拟杆菌后生元、卵形拟杆菌合生元中的至少一种。
本申请实施例第二方面提供的一种预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品组合物，其中，所提供产品组合物包括的有效组分包括卵形拟杆菌、卵形拟杆菌次级代谢产物、卵形拟杆菌后生元、卵形拟杆菌合生元中的至少一种；由于提供的卵形拟杆菌毒力基因较少、基本无毒性代谢产物，是目前研究界公认的二代益生菌的有利候选菌，作为预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品组合物的有效组分，能够有效预防或降低抗代谢抗肿瘤药的毒副作用，同时能够保证抗代谢抗肿瘤药的药效，为使用抗代谢抗肿瘤药引起的毒副作用提供了新的解毒产品，有利于广泛使用。
在一些实施例中，产品组合物中，卵形拟杆菌的有效给菌丰度包括但不限于：1×106cfu/kg、1×107cfu/kg、1×108cfu/kg、1×109cfu/kg、1×10110cfu/kg、1×1012cfu/kg、1×1013cfu/kg、1×1014cfu/kg、1.4×1011cfu/kg、1.45×1011cfu/kg、1.5×1011cfu/kg。
在一些实施例中，产品组合物中，除了包括卵形拟杆菌、卵形拟杆菌次级代谢产物、卵形拟杆菌后生元、卵形拟杆菌合生元中的至少一种，还包括能够预防、缓解或治疗抗代谢抗肿瘤药毒副作用的制剂。
在一些实施例中，产品组合物还包括药学和/或食品学上可接受的辅料。
在一些实施例中，辅料包括药学和/或食品学上可接受的载体、稀释剂、填充剂、结合剂、防腐剂、润滑剂、分散剂、矫味矫臭剂、湿润剂、甜味剂、香味剂、乳化剂、悬浮剂、保存剂、抗氧化剂、着色剂、稳定剂中的至少一种。这些辅料根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在口服的情况下产生可接受的口感或气味，在这种产品组合物中可以使用的制剂可以是其原始化合物本身的形式，或任选地使用其药物学或食品学可接受的盐的形式。
在一些实施例中，如此配制的药物组合物根据需要可选择本领域技术人员已知的任何适当的方式把药物进行给药，使用药物组合物时，是将安全有效量的本申请的药物施用于人。
在一些实施例中，如此配制的食品组合物根据需要可选择本领域技术人员已知的任何适当的方式把食品进行进食，使用食品组合物时，是将安全有效量的本申请的食品施用于人。
在一些实施例中，产品组合物根据需要可以制备成多种剂型，包括但不限于口服制剂或者非肠道给予的剂型。
其中，口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、微囊片剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂中的至少一种；非肠道给予剂型包括注射剂、气雾剂、栓剂、皮下给药剂型中的至少一种。
在一些实施例中，产品组合物的施用途径不受限制，只要它能发挥期望的治疗效果或预防效果即可，包括但不限于，静脉内、腹膜内、眼内、动脉内、肺内、口服、小泡内、肌肉内、气管内、皮下的、局部的、吸入、通过皮肤、通过胸膜、通过粘膜、皮肤、肠胃、关节内、心室内、直肠、阴道、颅骨内、尿道内、肝内。在某些情况下，可以系统地给药。在某些情况下是局部地给药。
在一些实施例中，产品组合物的剂量不受限制，只要获得期望的治疗效果或者预防效果即可，可以依据症状、性别、年龄、给药方式、反应灵敏性之类的因素等来恰当地确定。本申请提供的产品组合物的剂量可以使用例如对疾病的治疗效果或者预防效果作为指标来确定。
在一些实施例中，预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品组合物的使用方式不受限制，只要获得期望的治疗效果或者预防效果即可；包括但不限于：先使用预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品组合物，再使用抗代谢抗肿瘤药；或者，将预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品组合物和抗代谢抗肿瘤药一并使用；或者，先使用抗代谢抗肿瘤药，再使用预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品组合物。
下面结合具体实施例进行说明。
实施例1
卵形拟杆菌在制备预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品中的应用
其中，抗代谢抗肿瘤药选自甲氨蝶呤，且给药剂量为50mg/kg；卵形拟杆菌选自卵形拟杆菌ATCC8483，且给菌丰度为1×1011cfu/kg。
性能测试及结果分析：
(一)健康动物中验证ATCC8483作用：
将同化肠道菌群后的雄性Balb/c小鼠随机分为4组：空白对照组(CON)、甲氨喋呤组(MTX)、亚叶酸钙(LV)组和甲氨喋呤+亚叶酸钙(MTX+LV)组、实施例1提供的实验组(即甲氨喋呤+ATCC8483组)、ATCC8483组，每组7只。甲氨蝶呤的给药剂量为50mg/kg，在0.3MNaHCO3溶液中溶解；ATCC8483给菌丰度为1011cfu/kg，溶于0.9％生理盐水中。
干预方法：CON组每三天灌胃溶剂，给溶剂后连续灌胃生理盐水两天；MTX组每三天灌胃给药甲氨蝶呤一次，给甲氨蝶呤后连续灌胃生理盐水两天；LV组每三天灌胃溶剂一次，给溶剂12h后给含亚叶酸钙的饮用水48h；MTX+LV组，每三天灌胃给药甲氨蝶呤一次，给甲氨蝶呤12h后给含亚叶酸钙的饮用水48h；MTX+ATCC8483组，每三天灌胃给药MTX一次，给MTX一次，给MTX后连续灌胃ATCC8483两天。给药体积均为10ml/kg，共给药23天。
结果表明：如图1所示，ATCC8483可缓解MTX造成的小鼠体重减轻；如图2所示，卵形拟杆菌ATCC8483可以缓解MTX造成的肠道损伤；如图3所示，卵形拟杆菌ATCC8483可以缓解MTX造成的肠道炎症；从骨髓抑制的结果看，卵形拟杆菌ATCC8483可以缓解MTX造成的网织红细胞减少。
(二)疾病模型中验证ATCC8483的作用
将同化肠道菌群后的雄性Balb/c小鼠同化肠道菌群后用CT26细胞皮下成瘤，小鼠皮下成瘤后分为两个大组，分别给生理盐水和优势菌的生理盐水溶液。待肿瘤体积到达30～80mm3后按照肿瘤大小分层分组分为：空白对照组(CON)、甲氨喋呤组(MTX)、亚叶酸钙(LV)组和甲氨喋呤+亚叶酸钙(MTX+LV)、实施例1的实验组(即甲氨喋呤+ATCC8483)、ATCC8483组，每组7只。甲氨蝶呤的给药剂量为50mg/kg，在0.3M NaHCO3溶液中溶解；ATCC8483给菌丰度为1011cfu/kg，溶于0.9％生理盐水中。
干预方法：CON组每三天灌胃溶剂，给溶剂后连续灌胃生理盐水两天；MTX组每三天灌胃给药甲氨蝶呤一次，给甲氨蝶呤后连续灌胃生理盐水两天；LV组每三天灌胃溶剂一次，给溶剂12h后给含亚叶酸钙的饮用水48h；MTX+LV组，每三天灌胃给药甲氨蝶呤一次，给甲氨蝶呤12h后给含亚叶酸钙的饮用水48h；MTX+ATCC8483组，每三天灌胃给药MTX一次，给MTX一次，给MTX后连续灌胃ATCC8483两天。收集小鼠血液样本、组织样本及粪便样本，检测各组织损伤情况及毒性表现得相关检测指标。
结果表明：如图4所示，卵形拟杆菌ATCC8483可以缓解甲氨蝶呤的毒性，如甲氨蝶呤导致的腹泻；如图5所示，卵形拟杆菌ATCC8483可以缓解甲氨蝶呤引起的体重减轻；如图6所示，卵形拟杆菌ATCC8483作用过程中，不减弱甲氨蝶呤的抗肿瘤作用。
综上，本申请提供的卵形拟杆菌在制备预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品中的应用，首次将卵形拟杆菌应用于预防或降低抗代谢抗肿瘤药的毒副作用的产品的制备，制备得到的药物既能够有效缓解抗代谢抗肿瘤药的毒副作用，同时能够保证抗代谢抗肿瘤药的药效，表现出有益效果。卵形拟杆菌的新应用为后续用于治疗抗代谢抗肿瘤药的毒副作用的产品的开发和研究奠定了基础，同时也能够在抗代谢抗肿瘤药毒副作用治疗上具有潜在的应用价值。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (12)
1.卵形拟杆菌在制备预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用包括缓解肠道损伤、促进肠道修复、提高肠道吸收功能、降低对肠道的毒性，缓解骨髓毒性，改善心脏毒性，减低肾毒性和肝毒性。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗代谢抗肿瘤药包括培美曲塞、雷替曲塞、三甲氧喋呤、巯基嘌呤、巯鸟嘌呤、阿扎胞苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、卡莫氟、脱氧氟尿苷、阿糖胞苷中的至少一种。
4.根据权利要求1～3任一所述的应用，其特征在于，所述卵形拟杆菌包括卵形拟杆菌ATCC 8483、卵形拟杆菌DSM 1896、卵形拟杆菌JCM 5824、卵形拟杆菌BCRC 10623、卵形拟杆菌CCUG 4943、卵形拟杆菌NCTC 11153中的至少一种。
5.根据权利要求1～3任一所述的应用，其特征在于，所述产品还包括卵形拟杆菌次级代谢产物、卵形拟杆菌后生元、卵形拟杆菌合生元中的至少一种。
6.根据权利要求1～3任一所述的应用，其特征在于，所述产品还包括能够预防、缓解或治疗所述抗代谢抗肿瘤药毒副作用的制剂。
7.根据权利要求1～3任一所述的应用，其特征在于，所述产品还包括药学和/或食品学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述辅料包括药学和/或食品学上可接受的载体、稀释剂、填充剂、结合剂、防腐剂、润滑剂、分散剂、矫味矫臭剂、湿润剂、甜味剂、香味剂、乳化剂、悬浮剂、保存剂、抗氧化剂、着色剂、稳定剂中的至少一种。
9.根据权利要求1～3任一所述的应用，其特征在于，所述产品的剂型包括为汤剂、散剂、丸剂、酒剂、锭剂、胶剂、茶剂、曲剂、糕剂、露剂、棒剂、线剂、条剂、钉剂，灸熨剂，膏剂、丹剂、脂质体制剂、气雾剂、注射剂、合剂、口服安瓿剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、乳剂、膜剂、海绵剂中的至少一种。
10.根据权利要求1～3任一所述的应用，其特征在于，所述卵形拟杆菌的有效给菌丰度为1×106～1×1014cfu/kg。
11.根据权利要求1～3任一所述的应用，其特征在于，所述抗代谢抗肿瘤药的给药剂量为1～500mg/kg。
12.一种预防或降低抗代谢抗肿瘤药毒副作用的产品组合物，其特征在于，所述产品组合物包括卵形拟杆菌、卵形拟杆菌次级代谢产物、卵形拟杆菌后生元、卵形拟杆菌合生元中的至少一种。
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