SK282877B6

SK282877B6 - Farmaceutický prostriedok so zvýšenou protinádorovou aktivitou a/alebo redukovanými nežiaducimi účinkami, použitie aktívnej substancie s protinádorovou aktivitou a použitie derivátu kyseliny hydroxímovej

Info

Publication number: SK282877B6
Application number: SK1764-99A
Authority: SK
Inventors: Bal�Zs S�Megi
Original assignee: N-Gene Research Laboratories Inc.
Priority date: 1997-06-23
Filing date: 1998-06-22
Publication date: 2003-01-09
Also published as: DK0993304T3; IL133508A0; CZ462599A3; RU2254129C2; US20020147213A1; CA2294913C; WO1998058676A1; BR9810312A; CA2294913A1; UA64757C2; TR199903214T2; NO322206B1; NZ502039A; HK1029941A1; CN1127984C; EP0993304A1; SK176499A3; JP2002508762A; ES2195344T3; CN1263471A

Abstract

Sú opísané farmaceutické prostriedky majúce zosilnenú protinádorovú aktivitu a/alebo redukované vedľajšie účinky, ktoré obsahujú známu aktívnu substanciu majúcu protinádorovú aktivitu alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ, a derivát kyseliny hydroxímovej vzorca (I) alebo jeho terapeuticky použiteľnú adičnú soľ s kyselinou. Ďalej je opísané použitie uvedených aktívnych zložiek na prípravu takýchto farmaceutických prostriedkov a použitie derivátu kyseliny hydroxímovej vzorca (I) alebo jeho farmaceuticky prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu farmaceutického prostriedku, ktorý znižuje vedľajšie účinky aktívnych substancií majúcich protinádorový účinok.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov majúcich zosilnenú protinádorovú aktivitu a/alebo redukované vedľajšie účinky, použitia aktívnej substancie s protinádorovou aktivitou a použitia derivátu kyseliny hydroxímovej.

Doterajší stav techniky

Významná časť protinádorových činidiel (cytostatík) ničí nádorové bunky čiastočne prostredníctvom inhibície syntézy DNA a RNA a čiastočne prostredníctvom poškodenia hotovej DNA. Známe protinádorové činidlá môžu vážne poškodzovať gény zdravých buniek, môžu spôsobovať mutácie a delécie tak v mitochondriálnom, ako aj v jadrovom genóme. Protinádorové činidlá často spôsobujú všeobecné poškodenie buniek okrem svojej primárnej protinádorovej účinnosti. Toto vedie k nežiaducim účinkom, ktoré často vylučujú pokračovanie terapie a ktoré môžu viesť aj k smrti pacienta. Preto je najkritickejšou časťou protinádorovej liečby senzitivita pacienta na vážne vedľajšie účinky cytostatík.

Vzhľadom na uvedené problémy má značný význam výroba farmaceutických prostriedkov majúcich protinádorovú aktivitu cytostatík alebo zvýšenú protinádorovú účinnosť bez vedľajších účinkov alebo aspoň s redukovanými vedľajšími účinkami.

Podstata vynálezu

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok, v ktorom je aktivita známeho protinádorového činidla buď zvýšená, alebo je uvedená aktivita rovnaká a súčasne sú znížené nežiaduce účinky tejto známej substancie.

Deriváty kyseliny hydroxímovej vzorca (I), x R YR'

II I / r'-a-c-n-o-ch,-ch-ch₂-n<l)

I\

BR kde

R¹ je vodík alebo C]__salkyl;

R² je vodík, Cj.jalkyl, C₃.₈cykloalkyl alebo fenyl voliteľne substituovaný hydroxylovou alebo fenylovou skupinou; alebo R¹ a R² môžu spolu so susedným atómom dusíka tvoriť 5 až 8 členný kruh voliteľne obsahujúci ďalšie atómy dusíka, kyslíka alebo síry; a uvedený kruh môže byť kondenzovaný s iným alicyklickým alebo heterocyklickým kruhom, výhodne s benzénom, naftalénom, chinolínom, izochinolínom, pyridínom alebo pyrazolínom; ďalej, pokiaľ je to žiaduce a možné, tak je prítomný dusík a/alebo síra vo forme oxidu alebo dioxidu;

R³ j c vodík alebo fenyl, nafty 1 alebo pyridyl voliteľne substituovaný jedným alebo viac halogénmi, alebo C_Malkoxy skupinou (skupinami);

Y je vodík, hydroxylová skupina, Ci.₂₄alkoxy-skupina voliteľne substituovaná amino-skupinou; C_{2 2t}polvalkenyloxy-skupina obsahujúca 1 až 6 dvojitých väzieb; C^alkenoyl-skupina; C₃.₉alkenoyl skupina alebo skupina vzorca R⁷-COO-, kde R⁷ je C₂.₃opolyalkenylová skupina obsahujúca 1 až 6 dvojitých väzieb;

X je halogén, amino skupina alebo C^alkoxy skupina, alebo tvoria X a B spolu atóm kyslíka; alebo

(a),

X a Y spolu so susednými atómami uhlíka a vmedzerenou -NR-O-CH₂- skupinou tvoria kruh vzorca (a) z / -c w v kde Z je kyslík alebo dusík;

R je vodík; alebo

R a B spolu tvoria chemickú väzbu;

A je Cj^alkylénová skupina alebo chemická väzba; alebo skupina vzorca (b) r' r^!

-(CH).-(CH),kde

R⁴ je vodík, C_t.₅alkyl, C₃.₈cykloalkyl alebo fenyl výhodne substituovaný halogénom, C_Malkoxy skupinou alebo C|.₅alkylovou skupinou;

R⁵ je vodík, C|.₄alkyl alebo fenyl;

m je 0, 1 alebo 2; a n je 0, 1 alebo 2; sú v odbore známe.

US patent č. 4 308 399 opisuje zlúčeniny patriace do triedy derivátov kyseliny hydroxímovej vzorca (I), ktoré sú použiteľné na liečbu diabetickej angiopatie.

EP patentová prihláška č. 417 210 opisuje halogenidy kyseliny hydroxímovej patriace do triedy derivátov kyseliny hydroxímovej vzorca (I), ktoré majú selektívne B-blokátorové účinky a ktoré sú použiteľné na liečbu diabetickej angiopatie.

HU patentová prihláška č. T/66350 opisuje veľa iných derivátov kyseliny hydroxímovej patriacich do triedy zlúčenín vzorca (I). Tieto známe substancie sú použiteľné na terapiu cievnych deformácií, hlavne pri diabetes mellitus.

Z PCT patentovej prihlášky publikovanej pod č. WO 97/13504 je známe, že deriváty kyseliny hydroxímovej vzorca (I) sú použiteľné na prevenciu a liečbu ochorení mitochondriálneho pôvodu.

Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok so zvýšenou protinádorovou aktivitou a/alebo s redukovanými nežiaducimi účinkami, ktorý obsahuje známe cytostatické činidlo alebo pripadne jeho terapeuticky použiteľnú adičnú soľ s kyselinou, alebo jeho terapeuticky vhodnú soľ, a derivát kyseliny hydroxímovej vzorca (I), kde R, R¹, R², R³, A, B, X a Y sú definované, alebo jeho terapeuticky použiteľnú adičnú soľ s kyselinou, spolu s jedným alebo viacerými obvyklými nosičmi.

Predmetom vynálezu je tiež použitie uvedených aktívnych zložiek na prípravu takýchto farmaceutických prostriedkov a použitie uvedeného derivátu kyseliny hydroxímovej vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu farmaceutického prostriedku, ktorý' znižuje vedľajšie účinky aktívnych substancií majúcich protinádorový účinok.

V predkladanom vynáleze sú substituenty vo vzorci (I) definované nasledovne:

- C^alky! predstavuje napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl alebo n-pentyl, výhodne metyl alebo etyl;

- C₃.₈cykloalkyl je napríklad cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl alebo cykloktyl, výhodne cyklopentyl alebo cyklohexyl;

- 5-8 členný kruh môže byť napríklad pyrol, pyrazol, imidazol, oxazol, tazol, pyridín, pyridazin, pyrimidin, piperazín, morfolín, indol alebo chinolín a podobne;

- Cj.₂₄alkoxy- skupina môže byť napríklad metoxy-, etoxy-, η-propoxy-, t-butoxy-, n-pentoxy-; decyloxy-, dodecyloxy-, oktadecyloxy- skupina a podobne;

- C|.₂₅alkanoyl- skupina môže byť napríklad formyl, acetyl, propinoyl, butyryl, kaproyl, palmitoyl alebo stearoyl skupina a podobne;

- C_{3 <3}alkenoyl- skupina predstavuje napríklad akryloyl, pentenoyl, hexenoyl, heptenoyl, oktenoyl skupinu a podobne;

- C i ₄alkylén môže byť napríklad metylén, etylén, propylén alebo butylén;

- halogén je napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód, výhodne chlór alebo bróm;

Y ako R⁷-COO- skupina môže byť napríklad linolenoylová, linoloylová; dokozahexanoylová, eikozapentanoylová alebo arachidonoylová skupina a podohne.

Fyziologicky (terapeuticky) prijateľné soli zlúčenín vzorca (I) s kyselinami sú adičné soli s kyselinami tvorené s terapeuticky prijateľnými anorganickými kyselinami, napríklad kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou a podobne; alebo s terapeuticky prijateľnými organickými kyselinami, napríklad s kyselinou octovou, fumarovou alebo mliečnou a podobne.

V skupine zlúčenín vzorca (I) sú výhodnou podskupinou deriváty kyseliny hydroxímovej vzorca (II) r'r’

II

R’- (CH)„ - (CH). - C - XR

II/

N - 0 - CH, - CH - CH₂ - N

I\ ^{Y Ri} (II), kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m a n sú rovnaké, ako sú definované pre vzorec (I), X je halogén alebo amino-skupina a Y je hydroxylová skupina.

Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny vzorca (II), kde R¹a R² spolu so susedným atómom dusíka tvoria piperidínovú skupinu; R³ je pyridylová skupina; tak m, ako i n sú 0; a X je rovnaký, ako je definovaný. Z týchto zlúčenín je najvýhodnejší amid-oxím dihydrochlorid kyseliny O-(3-piperidín-2-hydroxyl-l-propyl)nikotinovej (zlúčenina „L).

Inou výhodnou skupinou zlúčenín vzorca (I) sú zlúčeniny vzorca (III) o OH r'

II I /

R³ - A - C - NH - O - CH, . CH - CH, N (III),

R² kde sú R¹, R², R³ a A rovnaké, ako je definované pre vzorec (I).

Treťou výhodnou podskupinou derivátov kyseliny hydroximovej vzorca (I) sú cyklické zlúčeniny vzorca (IV)

R¹ /

CH, - N / \ Z - CH R²

R¹ - A - C CHj (IV)>

% '

N - O kde sú R¹, R², R³ a A rovnaké, ako je definované pre vzorec (I) a Z je kyslík alebo dusík.

Ďalšou výhodnou podskupinou derivátov kyseliny hydroxímovej vzorca (I) sú zlúčeniny vzorca (V)

OR* OH R‘

II I z

R’ - A - C - N - O - CH, - CH - CHj - N

R² kde sú R¹, R², R³ a A rovnaké, ako je definované pre vzorec (I) a R⁶ je C₁.₄alkyl.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené s použitím postupov uvedených v US-PS č. 4 308 399, EP-PS č. 417 210; rovnako ako v Maďarskej patentovej prihláške č. T/66350.

Z hľadiska aktivity je známe cytostatické činidlo (substancia) aktívnym činidlom, ktoré priamo alebo nepriamo inhibuje syntézu DNA a/alebo transkripciu (syntézu RNA) a/alebo transláciu v nádorových bunkách, alebo poškodzuje už hotovú DNA.

Známou farmaceutickou zlúčeninou s protinádorovou aktivitou je zlúčenina, ktorá priamo a/alebo nepriamo inhibuje syntézu DNA a/alebo transkripciu (syntézu RNA), a/alebo transláciu, alebo poškodzuje už hotovú DNA v nádorových bunkách.

Konkrétne známe farmaceutické zlúčeniny s protinádorovou aktivitou inhibujú:

- adenozíndeaminázu;

- biosyntézu purínových báz a transformáciu nukleotidov; biosyntézu pyrimidínových báz;

- redukciu ribonukleotidov;

- syntézu tymidínmonofosfátu;

- syntézu RNA;

- DNA mostíky;

- syntézu DNA;

- poškodenie DNA;

- syntézu purínových báz a redukciu dihydrofolátu;

- syntézu proteínov a deamináciu asparagínu;

- proliferáciu.

Z hľadiska chemickej štruktúry môžu byť známe cytostatiká:

- alkylačné činidlá obsahujúce horčičné (mustardové) deriváty obsahujúce dusík, deriváty etylénimínu a metylmelamínu; alkylsulfonáty; nitrózomočoviny; aziridíny; triazény a podobne;

- antimetabolity, napríklad analógy kyseliny listovej, analógy pyrimidínov, analógy purinov a podobne;

-prirodzené substancie, vrátane vinea alkaloidov, podofylotoxínu, antibiotík a podobne;

- hormóny, vrátane adrenokortikoidov, estrogénov, androgénov, antiestrogénov a podobne;

- iné substancie, ako sú napríklad činidlá tvoriace komplexy. Zo známych cytostaticky aktívnych činidiel sú výhodnými alkylačnými činidlami nasledujúce činidlá:

Chlormethin: Mechlorethamin oxid:	2-chlór-N-(2-chlóretyl)-N-metyletánamín, hydrochlorid; N-oxid 2-chlór-N-(2-chlóretyl)-N-metyletánamínu;
Cyklofosfamid:	N,N-bis(2-chlóretyl)-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforín-2-amin-2-oxid;
Ifofosfamid:	N,3-bis(2-chlóretyl)-tetrahydro-2H- -1,3,2-oxazafosforín-2-amín-2-oxid;
Melfalan:	4-[bis(2-chlóretyl)amino]-L-fenylalanín;
Chlorambucil:	4-[bis(2-chlóretyl)amino]-fenylbutánová kyselina;
Thiotepa:	amid kyseliny trietylén-tiofosforečnej;
Busulfan:	1,4-butándioldimetánsulfonát;
Karmustin:	1,3-bis(2-chlóretyl)-l -nitrózomočovina;
Lomustin:	1 -(2-chlórety 1)-3 -cyklohexy 1-1 -nitrózomočovina;
Semustin:	l-(2-chlórctyl)-3-(4-metylcyklohexyl)- -1-nitrózomočovina;
Improsulfan:	N,N-bis(3-metylsulfonyloxy-propyl)amin;
Piposulfan:	1,4-bis(3-metylsulfonyloxy-l -oxo-propyl)piperazín;
Benzodepa:	Fenylmetylester kyseliny bis(l-aziridinyl)fosfinylkarbamovej
Meturedepa:	Etylester kyseliny bis(2,2-dimetyl-l-aziridinyl)fosfinylkarbamovej;

Uredepa: Etylester kyseliny bis( 1 -aziridinyl)-fosfinylkarbamovej;

Karboquon: 2-[(2-aminokarbonyloxy)-1 -metoxyetyl]-3,6-bis-( 1 -aziridinyl)-5-metyl-2,5-cyklohexadién-l ,4-dión;

Altretamin: N,N,N’,N’,N”,N”-hexametyl-l,3,5-triazín-2,4,6-triamín;

Trictylénfosforamid: tris( 1 ’-aziridinyl)fosfínoxid;

Trimetylolmelamin: 2,4,6-tris(metylolamino)-l,3,5-triazín;

Chlomafazin:	N,N-bis(2-chlóretyl)-2-naftylamín;
Cyklofosfamid:	N,N-bis(2-chlóretyl)-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforín-2-amín 2-oxid;
Estramustin:	estra-1,3,5(10)-trién-3,17-diol-3-[bis-(2-chlóretyl)karbamát];
Novembichin:	2-chlór-N,N-bis(2-chlóretyl)propánamín, hydrochlorid;
Fenesterin:	Cholest-5-en-3B-ol-4-[bis(2-chlóretyl)-amino]-fenylacetát;
Prednimustin:	21 - [4-[4-[bis(2-chlóretyl)amino]fenyl] -1 -oxobutoxy [ -11,17-dihydroxypregna-l;4-dién-3,20-dión;
Trofosfamid:	N,N,3-tris(2-chlórctyl)-tctrahydro-2H-1,3,2-oxafosforín-2-amín 2-oxid;
Uracil-mustard:	5-[bis(2-chlóretyl)amino]-2,4(lH,3H)-pyrimidíndión;
Chlorozotocin:	2-[(2-chlóretyl)-nitrózaminokarbonyl-amino]-2-deoxy-D-glukóza;
Fotemustin:	dietylester kyseliny [l-[(2-chlóretyl)-nitrózaminokarbonyl-aminojetyl]fosfónovej;
Nimustin:	N’-[(4-ammo-2-metyl-5-pyrimidinyl)-metyl]-N-(2-chlóretyl)-N-nitrózomočovina;
Ranimustin:	Metyl-6-[(2-chlóretyl)-nitroamino-karbonylamino]-6-deoxy-D-glukopyranozid;
Mannomustin:	1,6-bis(2-chlóretylamino)-1,6-dideoxy-D-manitol, dihydrochlorid;
Mitobronitol:	1,6-dibróm-1,6-dideoxy-D-manitol;
Mitolactol:	l,6-dibróm-l,6-dideoxygalaktitol;
Pipobroman:	1,4-b i s(3 -bróm-1 -oxopropy 1)-p iperazín;
Dakarbazin:	5-(3,3 -dimetyl-1 -triazeno)imidazol-4-karboxamid.
Výhodnými zlúčeniny:	antimetabolitmi sú napríklad nasledujúce
Methotrexat:	kyselina N-[4-[(2,4-diamino-6-pteridinyl)metyl-metyl-amino]benzoyl]-L-glutámavá alebo jej sodná soľ;
Trimetrexat:	5-metyl-6-[(3,4,5-trimctoxyfcnyl)-aminometyl]-2,4-chinazolín-diarmín;
Fluorouracil:	5-fluór-2,4(lH,3H)pyrimidíndión alebojeho sodná soľ;
Floxuridin:	5-fluór-2’-deoxyuridín;
Idoxuridin:	5-jód-2’-deoxyuridín;
Doxifluridin:	5’-deoxy-5-fluóruridín;
Cytarabin:	4-amino-1 B-D-arabinofuranozyl-2(lH)-pyrimidinón;
Azacytidin:	4-amino-1 B-D-ribofuranozyl-1,3,5-triazin-2(lll)-ón;
Gemcytabin:	2’,2’-difluórdeoxycytidín;
Merkaptopurin:	6-merkaptopurín;
Thioguanin:	6-tioguanín;
Fludarabinfosfat:	9B-D-arabinofuranozyl-2-fluór-9H-purín-6-amínfosfát;

Pentostatin:

Cladribin:

Thiamiprin:

Ancitabin:

Azacytidin:

6-azauridin:

Karmofur:

Enocytabin:

Tegafur:

Paclitaxel:

Docetaxel:

Etoposid:

Teniposid:

Dactinomycin: Daunorubicin:

Doxorubicin:

Epirubicin:

Idarubicin:

(R)-3-(2-deoxy-B-D-erytro-pentofuranozyl)-3,6,7,8-tetrahydro-imidazo[4,5-d] [ 1,3]diazepin-8-ol;

2-chlórdeoxyadenozín;

6-( 1 -metyl-4-nitro-l H-imidazol-5-yltio)-1 H-purín-2-amín;

2,3,3a,9a-tetrahydro-3-hydroxy-6-imino-6Hfuro[2’,3’:4,5]oxazolo[3,2-a]-pyrimidín-2-metanol;

4- amino-1 -β-D-ribofuranozyl-1,3,5-triazin-2(lH)-ón;

2B-D-ribofuranozy 1-1,2,4-triazín-3,5-(2H,4H)-dión;

5- fluór-N-hexyl-3,4-dihydro-2,4-dioxo-l(2H)-pyrimidínkarboxamid;

N-(lB-D-arabinofuranozyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)dokozánamid; 5-fluór-1 -(tetrahydro-2-furanyl)-2,4-(1 H,3 H)pyrimidíndión.

Zo známych cytostatických činidiel prírodného pôvodu sú výhodné napríklad Vinblastinsulfát: Vincristinsulfát: Vindesin:

vincaleukoblastínsulfát; 22-oxovincaleukoblastínsulfát; 3-(aminokarbonyl)-0-4-deacetyl-3-de-(metoxykarbonyl)vincaleukoblastínsulfát; [2aR.4S,4aS,6R.9S(aR,BS), 11 S, 12S, 12aR, 12bS]-B-benzoylamino-a-(hydroxyfenyl)-propiónová kyselina, [6,12b-bis(acetyloxy)-12-benzoyloxy-2a,3,4,4a, 5,6,9,10,1 l,12,12a,12b-dodekahydro-4, 1ldihydroxy-4a,8,13,13-tetrametyl-5-oxo-7,11 -metano-lH-cyklodeka[3,4Jbenz(l ,2-b]-oxet-9-yl]ester; [2aR-(2aa,4B,4aB,6B,9a(aR*,BS*), 1 IB, 12a, 12aa, 12ba]]-B-(t-butoxykarbonylamino)-a-(hydroxyfenyl)-propiónová kyselina, [ 12b-acetyl-oxy-12-benzyloxy-1,2,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodekahydra-4,6,11 -trihydroxy-4a,8, 13,13-tetrametyl-5-oxo-7,l 1 -metano-1 H-cyklodeka[3,4]benz-[ 1,2-b]-oxet-9-yl] ester; [5R-[5a,5aB,8aa,9B-(R)]-[9-(4,6-0-etylidén-(P-D-glukopyranozyloxy)-5,8, 8a,9-tetrahydro-5-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl)-furo [3 ’ ,4 ’ :6,7]nafto[2,3 -d]-l,3-dioxol-6-(5aII)-ón;

[5R-[5a,5aB,8aa,9B-(R)-[5,8,8a,9-tetrahydro-5-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl)-9-[4,6-0-(2-tienylmetylén)-B-D-glukopyranozyloxy[furo 3’,4’:6,7]nafto-[2,3-d]-l,3-dioxol-6-(5aH)-ón; aktinomycín D;

(8S-cis)-8-acetyl-10-(3-amino-2,3,6-trideoxy-a-L-lyxohexapyranozyloxy)-7,8, 9,10-tetrahydro-6,8,11 -trihydroxy-1-metoxy-5,12-naílacéndión;

(8S-cís)-8-(hydroxyacetyl)-10-(3-amino-2,3,6-trideoxy-a-L-lyxohexopyranozyloxy)-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11 -trihydroxy-l-metoxy-5,12-naftacéndión; (8S-cis)-10-(3-amino-2,3,6-trideoxy-a-L-arabino-hexapyranozyloxy)-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11 -trihydroxy-8-(hydroxyacetyl)-1 -metoxy-5,12-naftacéndión; (7S-cis)-9-acetyl-7-(3-amino-2,3,6-trideoxy-a-L-lyxohexopyranozyloxy )-7,8,

9,10-tetrahydro-6,9,11 -trihydroxy-5,12-naľtacéndión;

Mitoxantron: l,4-dihydroxy-5,8-bis[2-(2-hydroxyetyl)-amino-etylamino]-9,10-antracéndión alebo jeho dihydrochlorid;

Bleomycin (A₂, B₂) zmes glykopeptidových antibiotík izolovaných z kmeňa Streptomyces verticillus, väčšinou vo forme síranu alebo hydrochloridu;

Plicamycin: antibiotikum produkované Streptomyces argillaceus, Streptomyces tanashiensis a Streptomyces plicatus;

Mitomycin: [laR-(laa,8B,8aa,8ba)]-6-amino-8-aminokarbonyloxametyl)-1,1 a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8a-metoxy-5-metylazirino[2’,3’:3,4]pyrolo[l,2-a]indol-4,7-dión.

Zo známych cytostaticky aktívnych činidiel sú významné nasledujúce hormóny:

Prednizolón: (11 -β)-11,17,21 -trihydroxypregna-1,4-dién-3,20-dión;

Hydroxyprogesterón: 17-hydroxypregn-4-én-3,20-dión alebo jeho kaproát;

Medroxyprogesterón: (6α)-17-hydroxy-6-metylprcgn-4-én-3,20-dión alebo jeho acetát;

Megestrol: 17-hydroxy-6-metylpregna-l,4-dien-3,20-dión alebo jeho acetát;

Dietylstilbestrol: (E)-4,4 ’-(1,2-dietyl-l,2-eténdiyl)-bis(fenol);

Ethinylestradiol: (17α)-19-norpregna-1,3,5 (10)-trién-20-yn-3,17-diol;

Tamoxifén: (Z)-2-[4-(l,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy]-Ν,Ν-dimetyletánamín alebo jeho citrát;

Testosteróny: (17B)-17-( 1 -oxopropoxy)-androst-4-en-3-ón- alebo jeho propionát;

Fluoximesteron: (11 B, 17B)-9-fluór-1 l,17-dihydroxy-17Anthramycin:

Azaserin: Carubicin:

Cactinomycin:

Carzinophilin:

Chronomycin:

Olivomycin:

Nogalamycin:

Peplomycin:

Porfiromycin:

Streptonigrin:

Streptozocin:

Tubericidin:

Ubenimex:

Zorubicin:

StreptomyStreptomyStreptomyAclacinomycin (A a B): antibiotikum prináležiace k antracyklínovej skupine, produkované Streptomyces galileus;

3-(5,10,11,11 a-tetrahydro-9,11 -dihydroxy-8-metyl-5 -oxo-1H-pyrol [2,1-c][1,4] -benzodiazepin-2-yl)-2-propénamid; O-diazoacetyl-L-serín;

8-acetyl-10-(3 -amino-2,3,6-trideoxy-a-L-lyxohexopyranozyloxy)-7,8,9,10tetrahydro-1,6,8,11 -tetrahydroxy-5,12-naftacéndión;

aktinomycín C, antibiotikum produkované Streptomyces chrysomallus; antibiotikum produkované ces sahachiroi;

antibiotikum produkované ces griseus;

antibiotikum produkované ces olivoreticuli;

metylester kyseliny [2R-(2a,3fi,4a,5B,6a,11 β, 13 α, 14α)]-11 -(6-deoxy-3-C-metyl-2,3,4-tri-O-metyl-a-L-manopyranozyloxy)-4-dimetylamino-3,4,5,6,9,11,12,13,14,16-dekahydro-3,5,8,10,13 -pentahydroxy-6,13-dimetyl-9,l 6-dioxo-2,6-epoxy-2H-naftacéno- [ 1,2-b]-oxocín-14-karboxylovej;

N’-|3-( 1 -fenyletyl)aminopropyl]-bleomycínamid;

6-amino-8-(aminokarbonyloxymetyl)-1,1 a,2,8,8a,8b-bcxahydro-8a-metoxy-l,5-dimetylazirino[2’,3’:3,4]pyrolo-[1,2-a]indol-4,7-dión;

Kyselina 5-amino-6-(7-amino-5,8-dihydro-6-metoxy-5, 8-dioxo-2-chinolinyl)-4-(2-hydro-xy-3,4-dimetoxyfenyl)-3-metyl-2-pyridínkarboxylová;

2-deoxy-2-(metyl-nitrózamino-karbonylamino)-D-glukopyranóza;

7B-D-ribofuranozyl-7H-pyrol[2,3-d]-pyrimidín-4-amín;

[2S,3R]-3-amino-2-hydroxy-4-fenyl-butanoyl]-L-leucín;

[ 1 -[4-(3-amino-2,3,6-trideoxy-a-L-lyxo-hexapyranozyloxy)-1,2,3,4,6,11 -hexahydro-2,5,12-trihydroxy-7-metoxy-6,11 -dioxo-2-naftacenyl] -etyl idén]-hydrazid kyseliny benzoovej.

-metylandrost-4-en-3-ón.

Výhodnými cytostaticky aktívnymi substanciami iných

tried sú napríklad:
Cisplatina:	cis-diamín-dichlórplatina;
Karboplatina:	cis-diamin- [1,1 -cyklobután-dikarboxy 1(2)]-platina;
L-asparagináza:	enzým produkovaný napríklad Escherichia coli;
Prokarbazin:	N-( 1 -metyl etyl)-4-(2-hydrazinomctyl)-benzamid;
Mitotan:	l-chlór-2-[2,2-dichlór-l-(4-chlórfenyl)- -etyl)]benzén;
Flutamid:	2-metyl-N-(4-nitro-3-trifluórmetyl-fenyl)propánamid;
Leuprorelin:	5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptofyl-L-seryl-L-tyrozyl-D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-N-etyl-L-prolínamid alebo jeho acetát.

Známe cytostaticky aktívne činidlá môžu byť tiež použité vo forme terapeuticky prijateľnej adičnej soli s kyselinou pod podmienkou, že ich chemická štruktúra umožňuje prípravu adičnej soli s kyselinou. Podobne môžu byť známe cytostaticky aktívne činidlá použité vo forme terapeuticky prijateľných solí, napríklad solí s kovmi, amóniových solí alebo solí tvorených s organickými zásadami, pokiaľ ich chemická štruktúra umožňuje prípravu takých soli.

Cytostatický farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu obsahuje výhodne cisplatinu ako cytostatické (protinádorové) činidlo a amidoxím kyseliny O-(3-piperidín-2-hydroxy-l-propyl)nikotínovej alebo jeho terapeuticky prijateľnú adičnú soľ s kyselinou ako derivát kyseliny hydroxímovej vzorca (I).

Farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu obvykle obsahuje aktívne činidlo (zložku) v množstve od 0,1 % do 95 % hmotnostných, výhodne od 1 % do 50 % hmotnostných, výhodne od 5 % do 30 % hmotnostných a obvyklé nosiče používané vo farmaceutických prostriedkoch.

Vo farmaceutickom prostriedku podľa predkladaného vynálezu je hmotnostný pomer dvoch aktívnych činidiel (zložiek) výhodne (1 až 50) : (50 až 1). zvlášť výhodne (1 až 10): (10 až 1).

Farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu môže byť pevný alebo kvapalný prostriedok na orálne, parenterálne, lokálne alebo rektálne podanie.

Pevné farmaceutické prostriedky na orálne podanie môžu byť prášky, kapsuly, tablety, poťahované tablety, mikrokapsuly a podobne; a ako nosiče môžu obsahovať spojivá, napríklad želatínu, sorbitol, polyvinylpyrolidón a podobne; plnivá, napríklad laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý a podobne; tabletovacie činidlá, ako je napríklad stearát horečnatý, mastenec, polyetylénglykol, oxid kremičitý a podobne; rovnako ako zvlhčovacie činidlá, napríklad laurylsíran sodný a podobne.

Kvapalné farmaceutické prostriedky na orálne podanie sú roztoky, suspenzie alebo emulzie, ktoré obsahujú ako nosiče napríklad suspendačné činidlá, ako je želatína, karboxymetylcelulóza a podobne; emulgačné činidlá, ako je napríklad sorbitanmonooleát; rozpúšťadlá, ako je voda, oleje, glycerol, propylénglykol, etanol; rovnako ako konzervačné činidlá, ako je metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát a podobne.

Dávkové formy (dávkové jednotky) uvedené, rovnako ako iné dávkové formy, sú samy osebe známe, pozri napríklad učebnica nazvaná: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).

Vo väčšine prípadov obsahujú farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu dávkovú jednotku. Pre dospelých je obvyklá denná dávka 0,1 až 1000 mg známeho cytostatického činidla a 0,1 až 1000 mg zlúčeniny vzorca (I), kde táto dávka môže byť podaná v jednej dávke alebo vo viac dávkach. Aktuálna dávka závisí od niekoľkých faktorov a je určená lekárom.

Farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu je pripravený zmiešaním aktívnych činidiel (zložiek) s jedným alebo viac nosičmi a potom pripravením farmaceutického prostriedku zo zmesi známym spôsobom. Použiteľné spôsoby sú v odbore známe, pozri napríklad Remington’s Pharmaceutical Sciences.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1: Zmiernenie vedľajších účinkov cytostatík

Zmiernenie vedľajších účinkov cytostatík spôsobené derivátom kyseliny hydroxímovej bolo skúmané testovaním derivátu kyseliny hydroxímovej, zlúčeniny „L“. Pokusy a výsledky sú uvedené ďalej.

In vivo pokusy s krysami: Skupiny 6 Wistar krýs boli liečené cisplatinou (50 mg/kg b. v.(brutto váhy) denná dávka) a zlúčeninou „L“ (40 mg/kg b. v. denná dávka), ktoré boli podávané zvlášť a v kombinácii. Zvieratá boli zdravé (bez akejkoľvek inokulácie tumoru) na začiatku pokusu a dávka protinádorovej zlúčeniny bola provokatívne/neobvykle vysoká, čo spôsobovalo poškodenie tkaniva s vysokou pravdepodobnosťou. Kontrolná skupina nedostala ani jednu z aktívnych zlúčenín. Počas terapie boli kardiálne funkcie zvierat sledované EKG a po dvoch týždňoch liečby bola stanovená enzymatická aktivita v krvi zvierat. Z veľkosti enzymatickej aktivity bol stanovený rozsah tkaninového poškodenia spôsobeného cisplatinou.

Výskum tkanivového poškodenia

Tkanivové poškodenie bolo hodnotené podľa intracelulámeho uvoľňovania enzýmov. Enzymatická aktivita bola meraná metódou, ktorú opísal H. U. Bergmeyer (Methods in Enzymatic Analysis, 2. vydanie; Academic Press (1974)). Boli merané hladiny nasledujúcich enzýmov: GOT = glutamát-oxalacetát-transamináza GPT = glutamát-pyruvát-transamináza LDH = laktát-dehydrogenáza

CK = kreatín-kináza

LipDH = lipoamid-dehydrogenáza CS = citrát-syntáza.

Enzymatická aktivita je uvedená v mU/ml séra. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Ľnzým	Aktivita enzýmu (m(J/rnl) cisplatina cisplatina + L kontrola
CS	22	8 1 6
LipDH	69	41	43
GPT	87	47	45
GOT	273	131	94
I.DH	5 136	1950	1523
CK	9776	1445	1200

Ako ukazuje tabuľka 1, je aktivita enzýmov zvýšená pri liečbe cisplatinou, čo ukazuje na poškodené tkaniva. Keď sú cisplatina a zlúčenina „L“ podané v kombinácii, tak koreluje aktivita enzýmov dobre s aktivitou pozorovanou v kontrolnej skupine. Preto súčasné podanie zlúčeniny „L“ významne chráni tkanivo pred poškodením spôsobeným cisplatinou.

Výskum kardiálnych funkcií

Kardiálne funkcie boli sledované AT-6 EKG na všetkých štyroch končatinách. Boli stanovené QRS, RR, PR a TQ vzdialenosti a depresie v bode J. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 2.

Tabuľka 2

	Depresia v bode J (mm)	QRS (ms)	intenzita QRS
Normálne	OJ + OJ	67	konštantná
Cisplatina	2.1 ± 0,3	102	íljktuujúca
Cisplatina + zlúčenina L	0.3 + 0.3	77	konštantná

Ako ukazuje tabuľka 2, súčasné podanie zlúčeniny „L“ a cisplatiny zaisťuje významnú ochranu proti toxickým účínkom cisplatiny na kardiálne funkcie. Je potrebné si povšimnúť, že fluktuácia QRS ukazuje na významné kardiálne poškodenie spôsobené liečbou cisplatinou a že táto fluktuácia nie je v prítomnosti zlúčeniny „L“ prítomná.

Jednomesačné prežívanie po liečbe

Skúmalo sa, koľko percent zvierat zostane nažive po dvoch týždňoch uvedenej liečby. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 3.

Tabuľka 3

Liečba	Jednomesačné prežívanie (%)
Cisplatina	25
Cisplatina + zlúčenina L	83
Bez, terapie	100

Ako je zrejmé v tabuľke 3, iba 25 % zvierat bolo nažive po jednom mesiaci liečby, čo je spôsobené mimoriadnou toxicitou cisplatiny, zatiaľ čo všetky neliečené zvieratá boli nažive. Naopak, 83 % zvierat, ktorým bola podaná cisplatina v kombinácii so zlúčeninou „L“ bolo nažive, t. j. úmrtnosť bola nízka.

In vivo pokusy na myšiach. Modulácia systémovej toxicity známeho cytostatického činidla cisplatiny (Platidiam, 50 Lachema, Bmo) zlúčeninou „L“ bola študovaná na normálnych myšiach (c. f. Oncology Report (REP/O.O.I./1988/Ol)). Na tieto pokusy boli použite dospelé samce myší s hmotnosťou 22 - 24 g, hybridy prvej generácie BDF] (G57B1 samice x DBA/2 samce). Zvieratá boli chované v makrolónových boxoch pri 22 - 24 °C (40 - 50 % vlhkosti vzduchu) so svetelným režimom 12/12 h svetlo/tieň. Zvieratá mali voľný prístup k vode a boli kŕmené sterilizovanou štandard nou diétou (Altromin 1324 pelety; Altromin, Ltd., Germany) podľa chuti. Na testovanie toxicity bola zlúčenina „L“, cisplatina a ich zmes rozpustené vo fyziologickom roztoku v koncentrácii, ktorá umožnila podanie dávky v objeme 0,1 ml/10 g telesnej hmotnosti a dávka bola podaná i. p. alebo p. o.

Akútne toxikologické účinky zlúčeniny „L“, cisplatiny a zlúčeniny „L“+ cisplatiny v kombinácii.

Prežívanie BDF _t myších samcov liečených rôznymi dávkami zlúčeniny „L“, cisplatiny a zlúčeniny „L“ + cisplatiny v kombinácii je zhrnuté v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Pokusné skupiny	Zlúčenina	Terapia	Prežívajúci/ celkom	Prežívanie (%)
Dávka mg/kg	Spôsob podania	Režim
S	cisPt	10	i.p.	1 qd	6/7	86
	cisPt	15	i.p.	1 qd	2/7	29
7	cisPt	4	i.p.	5qd	1/7	14
1	zlúčenina L”	2C0	i.p.	I qd	7/7	100
	zlúčenina L	750	i.p.	1 qd	0/7	0
3	zlúčenina ''Ľ'	2000	po.	1 qd	7/7	100
4	zlúčenina L”	100	i p.	5 qd	7/7	100
8	zlúčenina L“ + cisPt	500 + 10	i P	1 qd	7/7	100
9	zlúčenina L” + cisPt	500 * 10	i P	1 qd	6/7	86

Pozorovanie bola ukončené po 25 dňoch. Pre zlúčeninu „L“ bola dávka 750 mg/kg telesnej hmotnosti letálna (tabuľka 4). Ďalšie jednotlivé dávky zlúčeniny „L“ nemali vplyv na prežívanie BDF] myší (tabuľka 4). Boli pozorované toxické účinky cisplatiny závislé od dávky. Toxicita cytostatického činidla hodnotená podľa prežívania bola predovšetkým významná pri vyššej dávke a opakovaných dávkach. Dávka 4 mg/kg, i. p. opakovaná 5-krát (Sqd) bola takmer letálna (tabuľka 4). Predsa však, cisplatina (15 mg/kg i. p.) v kombinácii so zlúčeninou „L“ (500 mg/kg, i. p.) mala významne zníženú toxicitu (tabuľka 4).

Keď bola cisplatina podaná v dávke 10 mg/kg v kombinácii sa zlúčeninou „L“, tak prežívali všetky zvieratá (tabuľka 4).

Príklad 2: Protinádorová aktivita

Protinádorové účinky cytostatík v kombinácii s derivátom kyseliny hydroxímovej vzorca (I) boli skúmané testovaním derivátu kyseliny hydroxímovej, zlúčeniny „L“. Pokusy a výsledky sú uvedené.

Pokusy na bunkových kultúrach

Sp-2 (myšie myelómové bunky, suspenzia) bunky boli umiestnené na DMEM (Dulbeccom modifikované Eaglavo médium) za prítomnosti 10 % FGS (fetálneho teľacieho séra). Bunky boli umiestnené na 96-jamkové platne s počiatočným počtom buniek 10⁴/250 μΐ.

Jedna časť buniek bola kultivovaná bez pridania lieku, jedna časť buniek bola kultivovaná v prítomnosti 0,35 pg/ml cisplatiny, ďalšia časť buniek bola kultivovaná v prítomnosti 40 pg/ml zlúčeniny „L“, ďalšia časť buniek bola kultivovaná v prítomnosti kombinácie 0,35 gg/'ml cisplatiny + 40 ug/ml zlúčeniny „L“. 48 hodín po ošetrení, t. j. po pridaní uvedených zlúčenín, boli bundy v jamkách po čítané s použitím farbenia s 10 μΐ trypánovej modrej, ktoré bolo uskutočnené po suspendovaní buniek. Počítanie buniek bolo uskutočnené v Burkerovej komôrke.

Vplyv na nádorový rast

Tabuľka 5 zhrňuje množstvo buniek prežívajúcich liečbu v percentách.

Tabuľka 5

Ošetrenie buniek	% prežívajúcich buniek
bez ošetrenia	1 00
Zlúčenina L	51 ± 8
Cis-platina	12 ± 4
Cis-platina zlúčenina L	10 ± 5

Ako je zrejmé v tabuľke 5, všetky neošetrené bunky prežívali. Cisplatina samotná značne redukovala počet nádorových buniek a tento efekt nebol zmenený pri podaní cisplatiny v kombinácii so zlúčeninou „L“.

Podobné účinky boli pozorované v podobnom pokuse, v ktorom bol podaný namiesto cisplatiny fluoroacil. V tomto prípade bola jedna časť buniek kultivovaná bez pridania lieku, jedna časť buniek bola kultivovaná za prítomnosti 13 pg/ml fluoroacilu a ďalšia časť buniek bola kultivovaná za prítomnosti kombinácie 13 pg/ml fluoroacilu + 40 pg/ml zlúčeniny „L“. Prežívanie bolo vyšetrované 40 hodín po ošetrení. Tabuľka 6 zhrňuje percentá buniek prežívajúcich ošetrenie.

Tabuľka 6

Ošetrenie buniek	% prežívajúcich buniek
bez ošetrenia	100
Zlúčenina L”	51 ± 8
Fluoroacil	13 ± 3
Fluoroacil + zlúčenina L	10 ± 4

Ako je uvedené v tabuľke 6, fluoroacil samotný značne redukoval počet nádorových buniek a tento efekt nebol zmenený pri podaní fluoroacilu v kombinácii so zlúčeninou „L“. Tieto in vitro pokusy s protinádorovými činidlami (cisplatinou alebo fluoroacilom) samostatne alebo v kombinácii so zlúčeninou „L“ demonštrujú, že tieto kombinácie spôsobujú významnú redukciu nádorových buniek v bunkovej kultúre. Preto neovplyvňuje zlúčenina „L“ in vivo protinádorovú aktivitu testovaných protinádorových činidiel.

Uvedené pozorovania dokazujú, že farmaceutické prostriedky vzorca (I) redukujú nežiaduce účinky protinádorových činidiel, zatiaľ čo protinádorová aktivita takých činidiel zostáva nezmenená.

In vivo pokusy na myšiach

Jednodávková alebo viac dávková liečba začala v deň 1 po transplantácii P-388 alebo S-180 nádorov. Terapeutická účinnosť bola hodnotená podľa prežívania a objemu nádoru. Pokusy boli ukončené po 45 dňoch. Dlhodobé prežívanie myší nebolo sledované po 45 dňoch, ale bolo ukončené v deň 46 po transplantácii nádorov. Komparatívny protinádorový účinok rôznych liečebných protokolov na stredný čas prežívania v dňoch pre liečenú versus kontrolnú skupinu bol vyjadrený ako T/C.

V prípade S-180 solídnych nádorov bol inhibičný účinok na rast nádorov kontrolovaný 3-krát týždenne pomocou digitálneho kalipera. Objem nádoru bol vypočítaný podľa vzorca:

V = a² x b² x π/6, kde „a“ a „b“ sú najmenší a najväčší priemer v príslušnom poradí daného nádoru (Tomayko M. M, and Reynolds, C. P.: Determination of subcutaneous tumor size in athymic/nude/mice. Cancer Chemother. Pharmacol. 24, str.

148, 1989). Boli vypočítané priemery (X) a štandardné odchýlky (S. D.), Štatisticky významné rozdiely (p) boli určené Študent t testom, pokiaľ to bolo žiaduce.

Vplyv zlúčeniny „L“ in vi vo na protinádorovú aktivitu cytostatika cisplatiny

Účinok cisplatiny samotnej alebo v kombinácii so zlúčeninou „L“ na prežívanie BDF1 myší inokulovaných s 1 x x 106 P-388 leukemických buniek je uvedený v tabuľke 7.

Tabuľka 7

Pokusná skupina	Zlúčenina	Dávka	Terapia odanie	’rotokol	Priemerné prežívanie (dni)	T/C (%)	Dlhodobo prežívajúci/
celkoir	%
10	CisPt	10	i.p.	Iqd	16,6 ± 4.6/ 5 myší	147,0	2/7	29
1 1	CisPt + zlučenina Ľ	10 + 100	i p.	1 qd	32,6 ± 3.5 / 5 myší	289.0	2/7	29
12	CisPt + zlúčenina L	10 + 200	i.p. p.o.	l qd	19,3 ± J, 91 4 myši	168,0	3/7	43
13	CisPt		i P	5 qd	29.0 ± 6,1/ 4 myši	257,0	3/7	43
14	CisPt + zlúčenina ‘'Ľ'	3 + 20	i.p.	5 qd	30,0 / 1 myš	266,0	6/7	86
15	kontrola (P-388)				11,3 ± 1.2 1 7 myší	100

Terapia bola začatá 1 deň po i. p. transplantácii nádorov. Tieto pokusy boli ukončené v deň 45 a počet dlhodobo prežívajúcich jedincov je uvedený v tabuľke 7. Ako ukazuje tabuľka 7, účinnosť cisplatiny je zvýšená v prítomnosti zlúčeniny „L“. Hoci môže zlúčenina „L“ tiež výrazne zvyšovať priemerné prežívanie v kombinácii s cisplatinou, je táto kombinácia predovšetkým účinná pri opakovanom podaní, hlavne z hľadiska dlhodobého prežívania (t. j. dlhšieho ako 45 dní). Dlhodobé prežívanie myší nesúcich P-388 nádory liečených zlúčeninou „L“ a cisplatinou bolo 86 % vzhľadom na kontrolnú hodnotu (0 %). Dlhodobé prežívanie myší liečených cisplatinou samotnou bolo iba 43 %, vzhľadom na kontrolnú skupinu (tabuľka 7).

Vplyv zlúčeniny „L“ na inhibičné účinky cisplatiny na rast S-l 80 sarkómu

Podľa kriviek rastu nádorov a priemerných objemov nádorov bol pozorovaný signifikantný inhibičný účinok cisplatiny a kombinácie zlúčeniny „L“ a cisplatiny po jednej (obr. 1) alebo po opakovaných injekciách (obr. 2).

Inhibičný efekt cisplatiny na rast nádorov v porovnaní s efektom kombinácie zlúčeniny „L“ a cisplatiny v deň 18 po transplantácii nádorov je uvedený na obr. 3. Prítomnosť zlúčeniny „L“ významne zvyšuje inhibičné účinky cisplatiny na nádorový rast (obr. 3).

Bolo overené, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú pri farmakologickom použití veľmi bezpečné (t. j. neobvykle málo toxické aj pri použití pri zvieratách majúcich nádory) a že môžu byť použité na zvýšenie účinnosti a na redukciu vedľajších účinkov protinádorovej liečby u pacientov s nádormi, pri ktorej sú pacienti liečení známou protinádorovou zlúčeninou alebo jej farmaceutický prijateľnou adičnou soľou s kyselinou v kombinácii s derivátom kyseliny hydroxímovej vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnou adičnou soľou s kyselinou, kde hmotnostné pomery uvedených zlúčenín sú (1 - 50): (1 : 50) %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostriedok so zvýšenou protinádorovou aktivitou, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aktívnu zložku majúcu protinádorové účinky alebo prípadne jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a derivát kyseliny hydroxímovej vzorca (I);

x R YR

II I / R’-A-C-N-O-CHj-CH-CHí-N(1)

I\

BR’ kde

R¹ je vodík alebo C|.₅alkyl;

R² je vodík, C].₅alkyl, C₃.₈cykloalkyl alebo fenyl, prípadne substituovaný hydroxylovou alebo fenylovou skupinou; alebo

R¹ a R² môžu spolu so susedným atómom dusíka tvoriť 5 až 8 členný kruh, prípadne obsahujúci jeden alebo viac ďalších atómov dusíka, kyslíka alebo síry; a uvedený kruh môže byť kondenzovaný s iným alicyklickým alebo heterocyklickým kruhom, výhodne s benzénom, naftalénom, chinolínom, izochinolínom, pyridínom alebo pyrazolínom; ďalej, prípadne, je prítomný heteroatóm alebo heteroatómy dusíka a/alebo síry vo forme oxidu alebo dioxidu;

R’ je vodík alebo fenyl, naftyl alebo pyridyl, kde uvedené skupiny môžu byť substituované jedným alebo viac halogénmi, alebo jednou, alebo viac Ci.₄alkoxy skupinami;

Y je vodík, hydroxylová skupina, C₁.₂₄alkoxy skupina, pripadne substituovaná amino-skupinou; C₂.₂₄polyalkenyloxy-skupina obsahujúca 1 až 6 dvojitých väzieb; Cμ ₂₅alkanoyl-skupina; Cj.₉alkenoyl-skupina alebo skupina vzorca R⁷-COO-, kde R⁷ je C₂.₃₀poly-alkenylová skupina obsahujúca 1 až 6 dvojitých väzieb;

X je halogén, amino skupina alebo C_Malko.xy skupina, alebo tvoria X a B spolu atóm kyslíka; alebo

X a Y spolu so susednými atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané a -NR-O-CH₂- skupinou medzi uvedenými atómami uhlíka tvoria kruh vzorca (a) z - CH

5 _Z ^CH’ (a),

N - O kde Z je kyslík alebo dusík;

R je vodík; alebo

R a B spolu tvoria chemickú väzbu;

A je Ci_₄alkyiénová skupina alebo chemická väzba; alebo skupina vzorca (b) r⁴ r‘

I I (b),

-(CH).-(CH).kde

R⁴ je vodík, Ci^alkyl, C,_₈cykloalkyl alebo fenyl prípadne substituovaný halogénom, C_Malkoxy skupinou alebo C₁₅alkylovou skupinou;

R⁵ je vodík, C_walkyl alebo fenyl;

m je 0,1 alebo 2; a n je 0, 1 alebo 2;

alebo jeho fyziologicky prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, v zmesi s jedným alebo viacerými bežnými nosičmi.
2. Farmaceutický prostriedok s protinádorovou aktivitou a redukovanými nežiaducimi účinkami, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aktívnu zložku majúcu protinádorové účinky alebo prípadne jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a derivát kyseliny hydroxímovej vzorca (I), kde

R¹ je vodík alebo C^alkyl;

R² je vodík, Cj.jalkyl, C₃.₈cykloalkyl alebo fenyl prípadne substituovaný hydroxylovou alebo fenylovou skupinou; alebo

R¹ a R² môžu spolu so susedným atómom dusíka tvoriť 5 až 8 členný kruh, prípadne obsahujúci jeden alebo viac ďalších atómov dusíka, kyslíka alebo síry; a uvedený kruh môže byť kondenzovaný s iným alicyklickým alebo heterocyklickým kruhom, výhodne s benzénom, naftalénom, chinolínom, izochinolínom, pyridínom alebo pyrazolínom; ďalej, prípadne, je prítomný heteroatóm alebo hetero-atómy dusíka a/alebo síry vo forme oxidu alebo dioxidu;

R³ je vodík alebo fenyl, naftyl alebo pyridyl, kde uvedené skupiny môžu byť substituované jedným alebo viac halogénmi, alebo jednou, alebo viac C|.₄alkoxy skupinami;

Y je vodík, hydroxylovú skupina, Cj.^alkoxy-skupina, prípadne substituovaná amino-skupinou; C₂.₂₄polyalkenyloxy-skupina obsahujúca 1 až 6 dvojitých väzieb; C|. ₂₅alkanoyl-skupina; C₃.₉alkenoyl-skupina alebo skupina vzorca R⁷'COO-, kde R⁷ je C₂.₃₀poly-alkenylová skupina obsahujúca 1 až 6 dvojitých väzieb;

X je halogén, amino skupina alebo C].₄alkoxy skupina, alebo tvoria X a B spolu atóm kyslíka; alebo

X a Y spolu so susednými atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané a -NR-OCH₂- skupinou medzi uvedenými atómami uhlíka tvoria kruh vzorca (a), kde

Zje kyslík alebo dusík;

R je vodík; alebo

R a B spolu tvoria chemickú väzbu;

A je C!.₄alkylénová skupina alebo chemická väzba; alebo skupina vzorca (b), kde

R⁴ je vodík; C|.₅alkyl, C₃._gcykloalkyl alebo fenyl, prípadne substituovaný halogénom, C|.₄alkoxy skupinou alebo C^alkylovou skupinou;

R⁵ jc vodík, C|.₄alkyl alebo fenyl;

m je 0, 1 alebo 2; a n jeO, 1 alebo 2;

alebo jeho fyziologicky prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, v zmesi s jedným alebo viacerými bežnými nosičmi.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako derivát kyseliny hydroxímovej vzorca (I) amidoxím kyseliny 0-(3-piperidín-2-hydroxy-l-propyl)mkotínovej alebo jeho fyziologicky prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
4. Farmaceutický prostriedok podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje cisplatinu ako aktívnu zložku majúcu protinádorovú aktivitu.
5. Použitie aktívnej substancie s protinádorovou aktivitou alebo prípadne jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a derivátu kyseliny hydroxímovej vzorca (I), kde R¹, R², R³, R, X, Y, A a B sú rovnaké, ako sú definované v nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu farmaceutického prostriedku so zosilnenou protinádorovou aktivitou.
6. Použitie aktívnej substancie s protinádorovou aktivitou alebo prípadne jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a derivátu kyseliny hydroxímovej vzorca (I), kde R¹, R², R³, R, X, Y, A a B sú rovnaké, ako sú definované v nároku 2, alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu farmaceutického prostriedku majúceho protinádorovú aktivitu s redukovanými nežiaducimi účinkami.
7. Použitie derivátu kyseliny hydroxímovej vzorca (I), kde R¹, R², R³, R, X, Y, A a B sú rovnaké, ako sú defino- vané v nároku 2, alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu farmaceutického prostriedku, ktorý znižuje vedľajšie účinky aktívnych substancií majúcich protinádorový účinok.