CZ298468B6 - Farmaceutické prostredky se zesílenou protinádorovou aktivitou a/nebo sníženými nežádoucími úcinky obsahující protinádorové cinidlo a derivát kyseliny hydroximové - Google Patents

Abstract

Rešení se týká farmaceutických prostredku majících zesílenou protinádorovou aktivitu a/nebo redukované vedlejší úcinky, které obsahují známou aktivnísubstanci mající protinádorovou aktivitu nebo její farmaceuticky prijatelnou sul a derivát kyselinyhydroximové vzorce (I) nebo jeho terapeuticky použitelnou adicní sul s kyselinou.

Description

Farmaceutické prostředky se zesílenou protinádorovou aktivitou a/nebo sníženými nežádoucími účinky obsahující protinádorové činidlo a derivát kyseliny hydroximové (57) Anotace:

Řešení se týká farmaceutických prostředků majících zesílenou protinádorovou aktivitu a/nebo redukované vedlejší účinky, které obsahují známou aktivní substanci mající protinádorovou aktivitu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a derivát kyseliny hydroximové vzorce (I) nebo jeho terapeuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

X R YR

I I I

R³-A-C-N-O-CH₂-CH-CH₂“N

I\

BR

Farmaceutické prostředky se zesílenou protinádorovou aktivitou a/nebo sníženými nežádoucími účinky obsahující protinádorové činidlo a derivát kyseliny hydroximové

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických prostředků majících zesílenou protinádorovou aktivitu a/nebo redukované vedlejší účinky.

Dosavadní stav techniky

Významná část protinádorových činidel (cytostatik) ničí nádorové buňky částečně prostřednictvím inhibice syntézy DNA a RNA a částečně prostřednictvím poškození hotové DNA. Známá protinádorová činidla mohou vážně poškozovat geny zdravých buněk, mohou způsobovat mutace a delece jak v mitochondriálním, tak v jaderném genomu. Protinádorová činidla často způsobují všeobecné poškození buněk, kromě své primární protinádorové účinnosti. Toto vede k nežádoucím účinkům, které často vylučují pokračování terapie a které mohou vést i ke smrti pacienta. Proto je nej významnější částí protinádorové léčby sensitivita pacienta na vážné vedlejší účinky cytostatik.

Vzhledem k problémům uvedeným výše má značný význam výroba farmaceutických prostředků majících protinádorovou aktivitu cytostatik nebo zvýšenou protinádorovou účinnost, bez vedlejších účinků nebo alespoň s redukovanými vedlejšími účinky.

US patent 4 308 399 popisuje sloučeniny náležící do třídy derivátů kyseliny hydroximové vzorce (I), které jsou použitelné pro léčbu diabetické angiopatie.

EP patentová přihláška 417 210 popisuje halidy kyseliny hydroximové náležící do třídy derivátů kyseliny hydroximové vzorce (I), které mají selektivní β-blokátorové účinky a které jsou použitelné pro léčbu diabetické angiopatie.

Maďarský patent HU 216 830 popisuje mnoho jiných derivátů kyseliny hydroximové spadajících do třídy sloučenin vzorce (1). Tyto známé substance jsou použitelné pro terapii cévních deformací, zejména při diabetes mellitus.

Z PCT patentové přihlášky publikované pod WO 97/13504 je známo, že deriváty kyseliny hydroximové vzorce (I) jsou použitelné pro prevenci a léčbu onemocnění mitochondriálního původu.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, ve kterém je aktivita známého protinádorového činidla buď zvýšena, nebo je uvedená aktivita stejná a současně jsou sníženy nežádoucí účinky této známé substance.

Deriváty kyseliny hydroximové vzorce (I)

r³-a-c-n-o-ch₂-ch-ch₂-n (I)

-1 CZ 298468 B6 kde

R¹ je vodík nebo C]„₅alkyl;

R² je vodík, C]_₅alkyl, C₃_₈cykloalkyl nebo fenyl volitelně substituovaný hydroxylovou nebo fenylovou skupinou;

R¹ a R² mohou dohromady se sousedním atomem dusíku tvořit 5 až 8 členný kruh volitelně obsahující další atomy dusíku, kyslíku nebo síry; a uvedený kruh může být kondenzován s jiným alicyklickým nebo heterocyklickým kruhem, výhodně s benzenem, naftalenem, chinolinem, izochinolinem, pyridinem nebo pyrazolinem; dále, pokud je to žádoucí a možné, tak je přítomen dusík a/nebo síra ve formě oxidu nebo dioxidu;

R³ je vodík nebo fenyl, naftyl nebo pyridyl volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny nebo C | ₄alkoxy skupinou;

Y je vodík, hydroxylová skupina, Ci_₂₄alkoxy- skupina volitelně substituovaná aminoskupinou; C₂.24polyalkenyloxy- skupina obsahující 1 až 6 dvojných vazeb; C]_₂₅alkenoylskupina; C₃-₉alkenoyl skupina nebo skupina vzorce R⁷-COO-, kde R⁷ je C₂_₃₀polyalkenylová skupina obsahující 1 až 6 dvojných vazeb;

X je halogen, amino skupina, nebo C|^alkoxy skupina nebo tvoří X a B dohromady atom kyslíku; nebo

X a Y spolu se sousedními atomy uhlíku a vmezeřenou -NR-O-CH₂- skupinou tvoří kruh vzorce (a)

Z -	CH
/	\
-c	ch2	(a)
\\	/
N -	0

kde

Z je kyslík nebo dusík;

R je vodík; nebo

R a B dohromady tvoří chemickou vazbu;

A je Ci ^alkylenová skupina nebo chemická vazba; nebo skupina vzorce (b)

R* R⁵

- (CH)_a-(CH)_a- (b), kde

R⁴ je vodík, Ci_₅alkyl, C₃₈cykloalkyl nebo fenyl výhodně substituovaný halogenem, C| ₄alkoxy skupinou nebo Ci_₅alkylovou skupinou;

R⁵ je vodík, Ci^alkyl nebo fenyl;

-2CZ 298468 B6 m je 0, 1 nebo 2; a n je 0, 1 nebo 2;

jsou v oboru známé.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek mající účinky známého protinádorového činidla, ale nežádoucí účinky této známé substance jsou sníženy.

Bylo zjištěno, že tohoto cíle může být dosaženo pomocí farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu, který obsahuje známé cytostatické činidlo, nebo pokud je to žádoucí nebo možné jeho terapeuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou nebo jeho terapeuticky vhodnou sůl a derivát kyseliny hydroximové vzorce (I), kde R, R¹, R², R³, A, Β, X a Y jsou definovány výše, nebo jeho terapeuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou spolu s jedním nebo více obvyklými nosiči.

V předkládaném vynálezu jsou substituenty ve vzorci (I) definovány následovně:

- C| ₅alkyl představuje například methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl nebo n-pentyl, výhodně methyl nebo ethyl;

- C₃ scykloalkyl je například cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cykloktyl, výhodně cyklopentyl nebo cyklohexyl;

- 5-8 členný kruh může být například pyrrol, pyrazol, imidazol, oxazol, thiazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, piperazin, morfolin, indol nebo chinolin a podobně;

- Ci_₂₄alkoxy- skupina může být například methoxy-, ethoxy-, η-propoxy-, t-butoxy-, η-pentoxy-, decyloxy-, dodecyloxy-, oktadecyloxy- skupina a podobně;

Ci_25alkanoyl- skupina může být například formyl, acetyl, propionyl, butyryl, kaproyl, palmitoyl nebo stearoyl skupina a podobně;

- C₃_₉alkenoyl- skupina představuje například akryloyl, pentenoyl, hexenoyl, heptenoyl, oktenoyl skupinu a podobně;

- Ci_₄alkylen může být například methylen, ethylen, propylen nebo butylen;

- halogen je například fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně chlor nebo brom;

Y jako R⁷-COO- skupina může být například linolenoylová, linoloylová, dokosahexanoylová, eikosapentanoylová nebo arachidonoylová skupina a podobně.

Fyziologicky (terapeuticky) přijatelné soli sloučenin vzorce (1) s kyselinami jsou adiční soli s kyselinami tvořené s terapeuticky přijatelnými anorganickými kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou a podobně; nebo s terapeuticky přijatelnými organickými kyselinami, například s kyselinou octovou, fumarovou nebo mléčnou a podobně.

Ve skupině sloučenin vzorce (I) jsou výhodnou podskupinou deriváty kyseliny hydroximové vzorce (II)

R⁴ R⁵

R3 - (CH)m - (CH)n - G - X	R1
II		/
N - 0 - CH2	- CH - CH2	- N
	|	\
	Y	R2	di)
			/

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m a n jsou stejné, jak jsou definovány pro vzorec (I), X je halogen nebo amino-skupina a Y je hydroxylová skupina.

Zejména výhodné jsou sloučeniny vzorce (II), kde R¹ a R² spolu se sousedním atomem dusíku tvoří piperidonovou skupinu; R³ je pyridylová skupina; jak m, tak n jsou 0; a X je stejný, jak je definován výše. Z těchto sloučenin je nejvýhodnější amid-oxim dihydrochlorid kyseliny O-(3-piperidin-2-hydroxyl-l-propyl)nikotinové (sloučenina „L“).

Jinou výhodnou skupinou sloučenin vzorce (I) jsou sloučeniny vzorce (III)

O OHR

II I/

R³ - A - C - NH - O - CH₂ - CH - CH₂ - N \

R²(III) /

kde jsou R¹, R², R³ a A stejné, jak je definováno výše pro vzorec (I).

Třetí výhodnou podskupinou derivátů kyseliny hydroximové vzorce (I) jsou cyklické sloučeniny vzorce (IV)

R¹ /

CH₂ - N / \

Z - CH R² / \

R³ - A - C CH₂ \\ /

N - O (IV) i

kde jsou R¹, R², R³ a A stejné, jak je definováno výše pro vzorec (I) a Z je kyslík nebo dusík.

Další výhodnou podskupinou derivátů kyseliny hydroximové vzorce (I) jsou sloučeniny vzorce (V)

OR⁶ OHR

I I/

R³ - A - C = N - O - CH₂ - CH - CH₂ - N \

R²(V)

I kde jsou R¹, R², R³ a A stejné, jakje definováno výše pro vzorec (I) a R⁶ je Ci^alkyl.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být připraveny za použití postupů uvedených v US P 4 308 399, EP 417 210; stejně jako v maďarském patentu HU 216 830.

-4CZ 298468 B6

Z hlediska aktivity je známé cytostatické činidlo (substance) aktivním činidlem, které přímo nebo nepřímo inhibuje syntézu DNA a/nebo transkripci (syntézu RNA) a/nebo translaci v nádorových buňkách; nebo poškozuje již hotovou DNA.

Známou farmaceutickou sloučeninou s protinádorovou aktivitou je sloučenina, která přímo a/nebo nepřímo inhibuje syntézu DNA a/nebo transkripci (syntézu RNA) a/nebo translaci nebo poškozuje již hotovou DNA v nádorových buňkách.

Konkrétně inhibují známé farmaceutické sloučeniny s protinádorovou aktivitou:

- adenosindeaminasu;

- biosyntézu purinových bází a transformací nukleotidů;

- biosyntézu pyrimidinových bází;

- redukci ribonukleotidů;

- syntézu thymidinmonofosfatu;

- syntézu RNA;

- DNA můstky;

- syntézu DNA;

- poškození DNA;

- syntézu purinových bází a redukci dihydrofolatu;

- syntézu proteinů a deaminaci asparaginu;

- proliferaci.

Z hlediska chemické struktury mohou být známá cytostatika:

- alkylační činidla obsahující mustardové deriváty obsahující dusík, deriváty ethyleniminu a methylmelaminu; alkylsulfonaty; nitrosomočoviny; aziridiny; triazeny a podobně;

- antimetabolity, například analogy kyseliny listové, analogy pyrimidinů, analogy purinů a podobně;

- přirozené substance, včetně vinca alkaloidů, podolyllotoxinu, antibiotik a podobně;

- hormony, včetně adrenokortikoidů, estrogenů, androgenů, antiestrogenů a podobně;

- jiné substance, jako jsou například činidla tvořící komplexy.

Ze známých cytostaticky aktivních činidel jsou výhodnými alkylačními činidly následující činidla:

Chlormethin:

2-chlor-N-(2-chlorethyl)-N-methylethanamin, hydrochlorid;

Mechlorethamin oxid: N-oxid 2-chlor-N-(2-chlorethyl)-N—methylethanaminu;

Cyklofosfamid:

Ifofosfamid:

Melfalan:

Chlorambucil:

Thiotepa:

Busulfan:

N,N-bis(2-chlorethyl)-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazafosforin-2-amin-2oxid;

N,3-bis(2-chlorethyl)-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazafosforin-2-amin-2oxid;

4-[bis(2-chlorethyl)amino]-L-fenylalanin;

4-[bis(2-chlorethyl)amino]-fenylbutanová kyselina;

amid kyseliny triethylen-thiofosforečné;

1,4-butandioldimethansulfonat;

-5 CZ 298468 B6

Karmustin:	l,3-bis(2-chlorethyl)-l-nitrosomočovina;
Lomustin:	l-(2-chlorethyl)-3-cyklohexyl-l-nitrosomočovina;
Semustin:	l-(2-chlorethyl)-3-(4-methylcyklohexyl)-l-nitrosomočovina;
Improsulfan:	N,N-bis(3-methylsulfonyloxy-propyl)amin;
Piposulfan:	l,4-bis(3-methylsulfonyloxy-l-oxopropyl)piperazin;
Benzodepa:	Fenylmethylester kyseliny bis(l-aziridinyl)fosfínylkarbamové
Meturedepa:	Ethylester kyseliny bis(2,2-dimethyl-l-aziridinyl)fosfinylkarbamové;
Uredepa:	Ethylester kyseliny bis(l-aziridinyl)fosfinylkarbamové;
Karboquon:	2-[(2-aminokarbonyloxy)-l-methoxyethyl]-3,6-bis-(l-aziridinyl)-5methyl-2,5-cyklohexadien-l,4-dion;
Altretamin:	N,N,N',N',N,N''-hexamethyl-l,3,5-triazin-2,4,6-triamin;
Triethylenfosforamid:	tris( 1 '-aziridinyl)fosfínoxid;
T rimethy lolmelamin:	2,4,6-tris(methylolamino)-l,3,5-triazin;
Chlomafazin:	N,N-bis(2-chlorethyl)-2-nafiylamin;
Cyklofosfamid:	N,N-bis(2-chlorethyl)-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazafosforin-2-amin-2oxid;
Estramustin:	estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol-3-[bis-(2-chlorethyl)karbamat];
Novembichin:	2-chlor-N,N-bis(2-chlorethyl)propanamin, hydrochlorid;
Fenesterin:	Cholest-5-en-3|3-ol-4-[bis(2-chlorethyl)amino]-fenylacetát;
Prednimustin:	2 l-{4-[4-[bis(2-chlorethyl)amino]fenyl]-l -oxobutoxy }-l 1,17-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion;
Trifosfamid:	N,N,3-tris(2-chlorethyl)-tetrahydro-2H-l,3,2-oxafosforin-2-amin-2oxid;
Uracil-mustard:	5-[bis(2-chlorethyl)amino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion;
Chlorozotocin:	2-[(2-chlorethyl)-nitrosaminokarbonylamino]-2-deoxy-D-glukóza;
Fotemustin:	diethylester kyseliny [l-[(2-chlorethyl)-nitrosaminokarbonyl-amino]ethyljfosfonové;
Nimustin:	N'-[(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl]-N-(2-chlorethyl)-Nnitrosomočovina;
Ranimustin:	Methyl-6-[(2-chlorethyl)-nitroaminokarbonylamino]-6-deoxy-Dglukopyranosid;

-6CZ 298468 B6

Mannomustin:	1,6-bis(2-chlorethylamino)-l ,6-dideoxy-D-mannitol, dihydrochlorid;
Mitobronitol:	1,6—dibrom-1,6-dideoxy-D-mannitol;
Mitolaktol:	1,6-dibrom-l ,6-dideoxygalaktitol;
Pipobroman:	l,4-bis(3-brom-l-oxopropyl)-piperazin;
Dakarbazin:	5-(3,3-dimethyl-l-triazeno)imidazol-4-karboxamid.

Výhodnými antibolity jsou například následující sloučeniny:

Methotrexat:	kyselina N-[4-[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl-methylamino]benzoyl]-L-glutamová nebo její sodná sůl;
Trimetrexat:	5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)aminomethyl]-2,4-chinazolindiamin;
Fluoruracil:	5-fluor-2,4(lH,3H)pyrimidindion nebo jeho sodná sůl;
Floxuridin:	5-fluor-2'-deoxyuridin;
Idoxuridin:	5-jod-2'-deoxyuridin;
Doxifluridin:	5 '-deoxy-5-fluoruridin;
Cytarabin:	4-amino-l P-D-arabinofuranosyl-2( 1 H)-pyrimidinon;
Azacytidin:	4-amino-1 β-D-ribofuranosy 1-1,3,5-triazin-2( 1 H)-on;
Gemcytabin:	2',2'-difluordeoxycytidin;
Merkaptopurin:	6-merkaptopurin;
Thioguanin:	6-thioguanin;
Fludarabinfosfat:	9[3-D-arabinofuranosyl-2-fluor-9H-purin-6-aminofosfat;
Pentostatin:	(R)-3-(2-deoxy-P-D-erythropentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1,3] diazepin-8-ol;
Kladribin:	2-chlordeoxyadenosin;
Thiamiprin:	6-( 1 -methy I4n i tro— 1 H-imidazol-5-ylthio)-l H-purin-2-amin;
Ancitabin:	2,3,3a,9a-tetrahydro-3-hydroxy-6-imino-6H-furo[2',3':4,5]-oxazolo[3,2-a]-pyrimidin-2-methanol;
Azacytidin:	4-amino-1 -β-D-ribofuranosy 1-1,3,5-triazin-2( 1 H)-on;
6-azauridin:	2β-D-ribofuranosyl-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion;
Karmofur:	5-fluor-N-hexyl-3,4-dihydro-2,4-dioxo-l(2H)-pyrimidinkarboxamid; -7-

Enocytabin:	N-( 1 β-D-arabinofuranosyl-l ,2-dihydro-2-oxo-4-pyrim idiny l)-dokosanamid;
Tegafur:	5-fluor-l-(tetrahydro-2-furanyl)-2,4-(lH,3H)pyrimidindion.

Ze známých cytostatických činidel přírodního původu jsou výhodné například:

Vinblastinsulfat:	vincaleukoblastinsulfat;
Vincristinsulfat:	22-oxovincaleukoblastinsulfat;
Vindesin:	3-(aminokarbonyl)-0-4-deacetyl-3-de(methoxykarbonyl)-vincaleukoblastinsulfat;
Paclitaxel:	[2aR,4S,4aS,6R,9S(aR^S),l 1 S,12S,12aR,12bSH^benzoylamino-a(hydroxyfenyl)propionová kyselina, [6,12b-bis(acetyloxy)-12-benzoyloxy-2a,3,4,4a,5,6,9,10,l l,12,12a,12b-dodekahydro-4,l 1-dihydroxy4a, 8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11 -methano-1 H-cyklodeka[3,4]benz[ 1,2-b]-oxet-9-yl]ester;
Docetaxel:	[2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α(αR*,βS*), 11 β, 12a, 12aa, 12ba]]-^-(t-butoxykarbonylamino)-a-(hydroxyfenyl)propionová kyselina, [12b-acetyloxy-12-benzyloxy-l ,2,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodekahydro-4,6,1 l-trihydroxy-Ma,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,l 1-methano-l H-cyklodeka[3,4]benz-[ 1,2-b]oxet-9-yl]ester;
Etoposid:	^-[5α,5αβ,88α,9β-4Κ)]-[9-(4,6,0-611ιγΜ6η-β-ϋ-£1η^ργ™ηο-5γ1οxy)-5,8,8a,9-tetrahydro-5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-furo[3',4':6,7]nafto[2,3-d]-l,3-dioxol-6-(5aH)-on;
Teniposid:	(^-[5α,5αβ,83α,9β-4Έ)]-[5,8,83,9-ΐ6ί:™1^Γθ-5-(4-1^Γθχγ-3,5dimethoxyfenyl)-9-[4,6,0-(2-thienylmethylen)^-D-gluko-pyranosyloxy-[furo 3',4':6,7]nafto[2,3-d]-l,3-dioxol-6-(5aH)-on;
Dactinomycin:	aktinomycin D;
Daunorubicin:	(8S-cis)-8-acetyl-10-(3-amino-2,3,6-trideoxy-a-L-lyxo-hexopyranosyloxy )-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11-trihydroxy-l -methoxy5,12-nafitacendion;
Doxorubicin:	(8S-cis)-8-(hydroxyacetyl)-10-(3-amino-2,3,6-trideoxy-a-L-lyxohexopyranosyloxy )-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11-trihydroxy-l -methoxy5,12-nafitacendion;
Epirubicin:	(8S-cis)-10-(3-amino-2,3,6-trideoxy-a-L-arabino-hexopyranosyloxy )-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11 -trihydroxy-8-(hydroxyacetyl)-l methoxy-5,12-nafitacendion;
Idarubicin:	(7S-cis)-9-acetyl-7-(3-amino-2,3,6-trideoxy-a-L-lyxo-hexopyranosyloxy )-7,8,9,10-tetrahydro-6,9,1 l-trihydroxy-5,12-nafitacendion;
Mitoxantron:	1,4-dihydroxy-5,7-bis[2-(2-hydroxyethyl)amino-ethylamino]-9,10anthracendion nebo jeho dihydrochlorid;

-8CZ 298468 B6

Bleomycin (A2, B2)	směs glykopeptidových antibiotik izolovaných z kmenu Streptomyces verticillus, většinou ve formě síranu nebo hydrochloridu;
Plicamycin:	antibiotikum produkované Streptomyces argillaceus, Streptomyces tanashiensis a Streptomyces plicatus;
Mitomycin:	[ 1 aR-( 1 aa,8p,9aa,8ba)]-6-amino-8-aminokarbony loxamethyl)-1,1 a,2,8,8a,8b-hexahydro-8a-methoxy-5-methylazirino[2',3':3,4]pyrrolo[ 1,2-a] indoM,7-dion.

Aclacinomycin (A a B):antibiotikum náležící k antracyklinové skupině, produkované Streptomyces galileus;

Anthramycin:	3—(5,10,11,11 a-tetrahydro-9,1 l-dihydroxy-8-methyl-5-oxo-l H-pyrrol[2,1 —c] [ 1,4]-benzodiazepin-2-yl)-2--propenamid;
Azaserin:	O-diazoacetyl-L-serin;
Carubicin:	8-acetyl-10-(3-amino-2,3,6-trideoxy-a-L-lyxo-hexopyranosyloxy)- 7,8,9,10-tetrahydro-l ,6,8,1 l-tetrahydroxy-5,12-naftacendion;
Cactinomycin:	aktinomycin C, antibiotikum produkované Streptomyces chrysomallus;
Carzinophilin:	antibiotikum produkované Streptomyces sahachiroi;
Chronomycin:	antibiotikum produkované Streptomyces griseus;
Olivomycin:	antibiotikum produkované Streptomyces olivoreticuli;
Nogalamycin:	methylester kyseliny [2aR-(2a,33,4a,5P,6a,l 1β,13α,14α)]-1 l-(6-deoxy-3-C-methyl-2,3,4-tri-O-methyl-a-L-mannopyranosyloxy)-4-dimethylamino-3,4,5,6,9,11,12,13,14,16-dekahydro-3,5,8,10,13-pentahydroxy-6,13-dimethyl-9,16-dioxo-2,6-epoxy-2H-naftaceno[ 1,2—b] oxocin-14-karboxylové;
Peplomycin:	N'-[3-(l-fenylethyl)aminopropyl]-bleomycinamid;
Porfiromycin:	6-amino-8-(aminokarbonyloxymethyl)-l, 1 a,2,8,8a,8b-hexahydro-8amethoxy-1,5-dimethylazirino[2',3':3,4]pyrrolo-[l,2-a] indoMl, 7-dion;
Streptonigrin:	Kyselina 5-amino-6-(7-amino-5,8-dihydro-6-methoxy-5,8-dioxo-2chinolinyl)-4-(2-hydroxy-3,4-dimethoxy-fenyl)-3-methyl-2-pyridinkarboxylová;
Streptozocin:	2-deoxy-2-(methyl-nitrosamino-karbonylamino)-D-glukopyranóza;
Tubericidin:	7β-Ι)-Γ^οΑπΉηο8γ1-7Η-^ΠΌ1[2,3^]-ργππ^ΐη-4-3ηΊΪη;
Ubenimex:	[2S,3R]-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl]-L-leucin;
Zorubicin:	[ l-[4-(3-amino-2,3,6-trideoxy-a-L-lyxo-hexapyranosyloxy)-1,2,3,4,6,1 l-hexahydro-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,1 l-dioxo-2-naftacenyl]-ethyliden]hydrazid kyseliny benzoové.

-9CZ 298468 B6

Ze známých cytostaticky aktivních činidel jsou významné následující hormony:

Prednisolon:	(11-β)-1 l,17,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion;
Hydroxyprogesteron:	17-hydroxypregn-4-en-3,20-dion nebo jeho kaproat;
Medroxyprogesteron:	(6a)-17-hydroxy-6-methylpregn-4-en-3,20-dion nebo jeho acetát;
Megestrol:	17-hydroxy-6-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion nebo jeho acetát;
Diethylstilbestrol:	(E)-4,4'-( 1,2—diethyl—1,2-ethendiyl)-bis(fenol);
Ethinylestradiol:	(17a)-l 9-norpregna-l ,3,5( 10)-trien-20-yn-3,17—diol;
Tamoxifen:	(Z)-2-[4-( 1,2-difenyl-l -butenyl)fenoxy]-N,N-dimethylethanamin nebo jeho citrát;
Testosterony:	(17β)-17-(Ι-οχορΓοροχγ)-ηΓ^Γθ5ΐ-4-εη-3-οη- nebo jeho propionát;
Fluoximesteron:	(11β,17β)-9-ί1ηοΓ-1 l,17-dihydroxy-17-methylandrost-4-en-3-on.

Výhodnými cytostaticky aktivními substancemi jiných tříd jsou například:

Cisplatina:	cis-diamin-dichlorplatina;
Karboplatina:	cis-diamin-[l,l-cyklobutan-dikarboxyl(2)]-platina;
L-asparaginasa:	enzym produkovaný například Escehrichia coli;
Prokarbazin:	N-( 1 -methy lethy l)-4-(2-hydrazi nomethyl)benzam id;
Mitotan:	l-chlor-2-[2,2-dichlor-l-(4-chlorfenyl)ethyl)]benzen;
Flutamid:	2-methyl-N-(4-nitro-3-trifluormethylfenyl)propanamid;
Leuprorelin:	5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptofyl-L-seryl-L-tyrosyl-E>-leucylL-leucyl-L-arginyl-N-ethyl-L-prolinamid nebo jeho acetát.

Známá cytostaticky aktivní činidla mohou být také použita ve formě terapeuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, pod podmínkou, že jejich chemická struktura umožňuje přípravu adiční soli s kyselinou. Podobně mohou být známá cytostaticky aktivní činidla použita ve formě terapeuticky přijatelných solí, například solí s kovy, amoniových solí nebo solí tvořených s organickými zásadami, pokud jejich chemická struktura umožňuje přípravu takových solí.

Cytostatický farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu obsahuje výhodně cisplatinu jako cytostatické (protinádorové) činidlo a amidoxim kyseliny 0-(3-piperidin-2-hydroxyl-propyl)nikotinové nebo jeho terapeuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou jako derivát kyseliny hydroximové vzorce (I).

Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu obvykle obsahuje aktivní činidlo (složku) v množství od 0,1 do 9 5% hmotnostních, výhodně od 1 do 50 % hmotnostních, výhodně od 5 do 30 % hmotnostních a obvyklé nosiče používané ve farmaceutických prostředcích.

-10CZ 298468 B6

Ve farmaceutickém prostředku podle předkládaného vynálezu je hmotnostní poměr dvou aktivních činidel (složek) výhodně (1 až 50): (50 až 1), zvláště výhodně (1 až 10): (10 až 1).

Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu může být pevný nebo kapalný prostředek pro orální, parenterální, lokální nebo rektální podání.

Pevné farmaceutické prostředky pro orální podání mohou být prášky, kapsle, tablety, potahované tablety, mikrokapsle a podobně; a jako nosiče mohou obsahovat pojivá, například želatinu, sorbitol, polyvinylpyrrolidon a podobně; plnidla, například laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý a podobně; tabletovací činidla, jako je například stearan hořečnatý, talek, polyethylenglykol, oxid křemičitý a podobně; stejně jako smáčivá činidla, například laurylsíran sodný a podobně.

Kapalné farmaceutické prostředky pro orální podání jsou roztoky, suspenze nebo emulze, které obsahují jako nosiče například suspendační činidla, jako je želatina, karboxymethylcelulóza a podobně; emulgační činidla, jako je například sorbitanmonooleát; rozpouštědla jako je voda, oleje, glycerol, propylenglykol, ethanol; stejně jako konzervační činidla jako je methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát a podobně.

Dávkové formy (dávkové jednotky) uvedené výše, stejně jako jiné dávkové formy, jsou samy o sobě známé, viz například učebnice nazvaná: Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).

Ve většině případů obsahují farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu dávkovou jednotku. Pro dospělé je obvyklá denní dávka 0,1 až 1000 mg známého cytostatického činidla a 0,1 až 1000 mg sloučeniny vzorce (1), kde tato dávka může být podána v jedné dávce nebo ve více dávkách. Aktuální dávka závisí na několika faktorech a je určena lékařem.

Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu je připraven smísením aktivních činidel (složek) s jedním nebo více nosiči a potom připravením farmaceutického prostředku ze směsi známým způsobem. Použitelné způsoby jsou v oboru známé, viz například Remingtonů Pharmaceutical Sciences.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Zmírnění vedlejších účinků cytostatik

Zmírnění vedlejších účinků cytostatik způsobené derivátem kyseliny hydroximové bylo zkoumáno testováním derivátu kyseliny hydroximové, sloučeniny „L“. Pokusy a výsledky jsou uvedeny dále.

In vivo pokusy s krysami: Skupiny 6 Wistar krys byly léčeny cisplatinou (50 mg/kg tělesné hmotnosti denní dávka) a sloučeninou „L“ (40 mg/kg tělesné hmotnosti denní dávka), které byly podávány zvlášť a v kombinaci. Zvířata byla zdravá (bez jakékoliv inokulace tumoru) na začátku pokusu a dávka protinádorové sloučeniny byla provokativně/neobvykle vysoká, což způsobovalo poškození tkání s vysokou pravděpodobností. Kontrolní skupina nedostala ani jednu z aktivních sloučenin. Během terapie byly kardiální funkce zvířat sledovány EKG a po dvou týdnech léčby byla stanovena enzymatická aktivita v krvi zvířat. Z velikosti enzymatické aktivity byl stanoven rozsah tkáňového poškození způsobeného cisplatinou.

- 11 CZ 298468 B6

Výzkum tkáňového poškození

Tkáňové poškození bylo hodnoceno podle intracelulámího uvolňování enzymů. Enzymatická aktivita byla měřena metodou, kterou popsal H. U. Bergmeyer (Methods in Enzymatic Analysis, 2. vydání, Academie Press (1974)). Byly měřeny hladiny následujících enzymů:

GOT = glutamát-oxalacetát-transamináza

GPT = glutamát-pyruvat-transmináza

LDH = laktát-dehydrogenáza

CK = kreatin-kináza

LipDH = lipoamid-dehydrogenáza

CS = citrat-synthasa.

Enzymatická aktivita je uvedena v mU/ml séra. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Enzym	Aktivita enzymu	(mU/ml)
cisplatina	cisplatina	+ L	kontrola
CS	22	8	6
LipDH	69	41	43
GPT	87	47	45
GOT	273	131	94
LDH	5136	1950	1523
CK	9776	1445	1200

Jak ukazuje tabulka 1, je aktivita enzymů zvýšena při léčbě cisplatinou, což ukazuje na poškození tkáně. Když jsou cisplatina a sloučenina „L“ podány v kombinaci, tak koreluje aktivita enzymů dobře s aktivitou pozorovanou v kontrolní skupině. Proto současné podání sloučeniny „L“ významně chrání tkáň před poškozením způsobeným cisplatinou.

Výzkum kardiálních funkcí

Kardiální funkce byly sledovány AT-6 EKG na všech čtyřech končetinách. Byly stanoveny QRS, RR, PR a TQ vzdálenosti a deprese v bodě J. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2

	Deprese v bodě J (mm)	QRS (ms)	intenzita QRS
Normální	0,1 ± 0,1	67	konstantní
Cisplatina	2,1 ± 0,3	102	fluktuuj ící
Cisplatina + sloučenina L	0,3 ± 0,3	77	konstantní

- 12CZ 298468 B6

Jak ukazuje tabulka 2, současné podání sloučeniny „L“ a cisplatiny zajišťuje významnou ochranu proti toxickým účinkům cisplatiny na kardiální funkce. Je třeba si povšimnout, že fluktuace QRS ukazuje na významné kardiální poškození způsobené léčbou cisplatinou a že tato fluktuace není v přítomnosti sloučeniny „L“ přítomná.

Jednoměsíční přežívání po léčbě

Bylo zkoumáno, kolik procent zvířat zůstane naživu po dvou týdnech léčby uvedené výše. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3

Léčba	Jednoměsíční přežívání (%)
Cisplatina	25
Cisplatina + sloučenina L	83
Bez terapie	100

(scan)

Jak je vidět v tabulce 3, pouze 25% zvířat bylo naživu po jednom měsíci léčby, což je způsobeno mimořádnou toxicitou cisplatiny, zatímco všechna neléčená zvířata byla naživu. Naopak, 83 % zvířat, kterým byla podána cisplatina v kombinaci se sloučeninou „L“, bylo naživu, tj. úmrtnost byla nízká.

In vivo pokusy na myších. Modulace systémové toxicity známého cytostatického činidla cisplatiny (Platidiam, 50 Lachema, Brno) sloučeninou „L“ byla studována na normálních myších (c.f. Oncology Report (REP/O.O.I./l988/01)). Pro tyto pokusy byli použiti dospělí myší samci o hmotnosti 22-24 g, hybridi první generace BDFi (C57B1 samice x DBA/2 samci). Zvířata byla chována v makrolonových boxech při 22-24 °C (40-50% vlhkosti vzduchu) se světelným režimem 12/12 h světlo/stín. Zvířata měla volný přístup kvodě a byla krmena sterilizovanou standardní dietou (Altromin 1324 pelety, Altromin Ltd., Germany) podle chuti. Pro testování toxicity byla sloučenina „L“, cisplatina a jejich směs rozpuštěny ve fyziologickém roztoku v koncentraci, která umožnila podání dávky v objemu 0,1 ml/10 g tělesné hmotnosti a dávka byla podána i.p. nebo p.o.

Akutní toxikologické účinky sloučeniny „L“, cisplatiny a sloučeniny „L“ + cisplatiny v kombinaci přežívání BDF] myších samců léčených různými dávkami sloučeniny „L“, cisplatiny a sloučeniny „L“ + cisplatiny v kombinaci je shrnuto v tabulce 4.

Pozn.: qd znamená opakování dávky, např. 5qd znamená opakování dávky 5 krát.

-13 CZ 298468 B6

Tabulka 4

Pokusné skupiny	Slouče- nina	Terapie	Přežívající/ celkem	Přežívání (%)
dávka mg/kg	Způsob podání	Režim
5	cisPt	10	i.p.	1 qd	6/7	86
6	cisPt	15	i.p.	1 qd	2/7	29
7	cisPt	4	i.p.	5qd	1/7	14
1	sloučenina L	200	i.p.	1 qd	7/7	100
2	sloučemna L	750	i.p.	lqd	0/7	0
3	slouče- nina L	2000	p.o.	lqd	7/7	100
4	sloučenina L	100	i.p.	5 qd	7/7	100
8	sloučenina L + cisPt	500 + 10	i.p.	1 qd	7/7	100
9	sloučenina L + cisPt	500 + 10	i.p.	1 qd	6/7	86

Pozorování bylo ukončeno po 25 dnech. Pro sloučeninu „L“ byla dávka 750 mg/kg tělesné hmotnosti letální (tabulka 4). Další jednotlivé dávky sloučeniny „L“ neměly vliv na přežívání BDF1 5 myší (tabulka 4). Byly pozorovány toxické účinky cisplatiny závislé na dávce. Toxicita cytostatického činidla hodnocená podle přežívání byla zejména významná při vyšší dávce a opakovaných dávkách. Dávka 4 mg/kg, i.p. opakovaná 5-krát (5qd) byla téměř letální (tabulka 4). Nicméně, cisplatina (15 mg/kg i.p.) v kombinaci se sloučeninou „L“ (500 mg/kg, i.p.) měla významně sníženou toxicitu (tabulka 4).

o

Když byla cisplatina podána v dávce 10 mg/kg v kombinaci se sloučeninou „L“, tak přežívala všechna zvířata (tabulka 4).

Příklad 2: Protinádorová aktivita

Protinádorové účinky cytostatik v kombinaci s derivátem kyseliny hydroximové vzorce (I) byly zkoumány testováním derivátu kyseliny hydroximové, sloučeniny „L“. Pokusy a výsledky jsou uvedeny dále.

- 14CZ 298468 B6

Pokusy na buněčných kulturách

Sp-2 (myši myelomové buňky, suspenze) buňky byly umístěny na DMEM (Dulbecco modifikované Eaglovo médium) za přítomnosti 10% FCS (fetálního telecího séra). Buňky byly umístěny na 96-jamkové plotny s počátečním počtem buněk 10⁴/250 μΐ.

Jedna část buněk byla kultivována bez přidání léku, jedna část buněk byla kultivována za přítomnosti 0,35 pg/ml cisplatiny, další část buněk byla kultivována za přítomnosti 40 pg/ml sloučeniny „L“, další část buněk byla kultivována za přítomnosti kombinace 0,35 pg/ml cisplatiny + 40 pg/ml sloučeniny „L“. 48 hodin po léčbě, tj. po přidání výše uvedených sloučenin, byly buňky v jamkách počítány za použití barvení 10 μΐ trypanové modři, které bylo provedeno po suspendování buněk. Počítání buněk bylo provedeno v Burkerově komůrce.

Vliv na nádorový růst

Tabulka 5 shrnuje množství buněk přežívajících léčbu v procentech.

Tabulka 5

Ošetřeni buněk	% přežívajících buněk
bez ošetřeni	100
Sloučenina L	51 ± 8
Cis-platina	12 ± 4
Cis-platina + sloučenina L	10 + 5

Jak je vidět v tabulce 5, všechny neošetřené buňky přežívaly. Cisplatina samotná značně redukovala počet nádorových buněk a tento efekt nebyl změněn při podání cisplatiny v kombinaci se sloučeninou „L“.

Podobné účinky byly pozorovány v podobném pokusu, ve kterém byl podán místo cisplatiny fluoruracil. V tomto případu byla jedna část buněk kultivována bez přidání léku, jedna část buněk byla kultivována za přítomnosti 13 pg/ml fluoruracilu, a další část buněk byla kultivována za přítomnosti kombinace 13 μg/ml fluoruracilu + 40 μg/ml sloučeniny „L“. Přežívání bylo vyšetřováno 40 hodin po ošetření. Tabulka 6 shrnuje procenta buněk přežívajících léčbu.

Tabulka 6

Ošetřeni buněk	% přežívajících buněk
bez ošetřeni	100
Sloučenina L	51 ± 8
Fluoruracil	13 ± 3
Fluoruracil + sloučenina L	10 ± 4

- 15 CZ 298468 B6

Jak je vidět v tabulce 6, fluoruracil samotný značně redukoval počet nádorových buněk a tento efekt nebyl změněn při podání fluoruracilu v kombinaci se sloučeninou „L“. Tyto in vitro pokusy s protinádorovými činidly (cisplatinou nebo fluoruracilem) samostatně nebo v kombinaci se sloučeninou „L“ demonstrují, že tyto kombinace způsobují významnou redukci nádorových buněk v buněčné kultuře. Proto neovlivňuje sloučenina „L“ in vivo protinádorovou aktivitu testovaných protinádorových činidel.

Výše uvedená pozorování dokazují, že farmaceutické prostředky vzorce I redukují nežádoucí účinky protinádorových činidel, zatímco protinádorová aktivita takových činidel zůstává nezměněna.

In vivo pokusy na myších

Jednodávková nebo více dávková léčba začala v den 1 po transplantaci P-388 nebo S—180 nádorů. Terapeutická účinnost byla hodnocena podle přežívání a objemu nádoru. Pokusy byly ukončeny po 45 dnech. Dlouhodobé přežívání myší nebylo sledováno po 45 dnech, ale bylo ukončeno v den 46 po transplantaci nádorů. Komparativní protinádorový účinek různých léčebných protokolů na medián přežívání ve dnech pro léčenou versus kontrolní skupinu byl vyjádřen jako T/C. V případě S-180 solidních nádorů byl inhibiční účinek na růst nádorů kontrolován 3krát týdně pomocí digitálního kaliperu. Objem nádorů byl vypočítán podle vzorce:

V = a² x b² x π/6 kde „a“ a „b“ jsou nejmenší a největší průměr, v příslušném pořadí, daného nádoru (Tomayko M. M. and Reynolds, C. P.: Determination of subcutaneous tumor size in athymic/nued/mice. Cancer Chemother. Pharmacol. 24, str. 148, 1989). Byly vypočítány průměry (X) a standardní odchylky (S.D.). Statisticky významné rozdíly (p) byly určeny Student testem, pokud to bylo žádoucí.

Vliv sloučeniny „L“ in vivo na protinádorovou aktivitu cytostatika cisplatiny

Účinek cisplatiny samotné nebo v kombinaci se sloučeninou „L“ na přežívání BDF1 myší inokulovaných 1 x 106 P-388 leukemických buněk je uveden v tabulce 7.

-16CZ 298468 B6

Tabulka 7

Pokusná skupina	Sloučenina	Terapie	Průměrné přežívání (dny)	T/C (%)	Dlouhodobé Přeží-
Dávka	Podání Protokol mg/kg
vající/ celkem	%
10	CisPt	10	i.p.	lqd	16,6 ± 4,6/ 5 myší	147,0	2/7	29
11	CisPt+ Slouč. L	10 + 100	i.p.	1 qd	32,6 ± 3,5 / 5 myší	289,0	2/7	29
12	CisPt+ Slouč. L	10 + 200	i.p. p.o.	1 qd	19,3 ± 3,9/ 4 myší	168,0	3/7	43
13	CisPt	3	i.p.	5 qd	29,0 ± 6,1/ 4 myší	257,0	3/7	43
14	CisPt+ Slouč. L”	3 + 20	i.p.	5 qd	30,0 / 1 myš	266,0	6/7	86
15	kontro la (P- 388)				11,3 ± 1,2 / 7 myší	100

Léčba byla zahájena 1 den po i.p. transplantaci nádorů. Tyto pokusy byly ukončeny v den 45 a počet dlouhodobě přežívajících jedinců je uveden v tabulce 7. Jak ukazuje tabulka 7, účinnost cisplatiny je zvýšena v přítomnosti sloučeniny „L“. Ačkoliv může sloučenina „L“ také výrazně zvyšovat průměrné přežívání v kombinaci s cisplatinou, je tato kombinace zejména účinná při opakovaném podání, zejména z hlediska dlouhodobého přežívání (tj. delšího než 45 dnů). Dlouhodobé přežívání myší nesoucích P-388 nádoiy léčených sloučeninou „L“ a cisplatinou bylo 86% vzhledem ke kontrolní hodnotě (0%). Dlouhodobé přežívání myší léčených cisplatinou samotnou bylo pouze 43%, vzhledem ke kontrolní skupině (tabulka 7).

Vliv sloučeniny „L“ na inhibiční účinky cisplatiny na růst S-l 80 sarkomu

Podle křivek růstu nádorů a průměrných objemů nádorů byl pozorován signifikantní inhibiční účinek cisplatiny a kombinace sloučeniny „L“ a cisplatiny po jedné (obr. 1) nebo po opakovaných injekcích (obr. 2).

Inhibiční efekt cisplatiny na růst nádorů ve srovnání s efektem kombinace sloučeniny „L“ a cisplatiny v den 18 po transplantaci nádorů je uveden na obr. 3. Přítomnost sloučeniny „L“ významně zvyšuje inhibiční účinky cisplatiny na nádorový růst (obr. 3).

- 17CZ 298468 B6

Bylo ověřeno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou při farmakologickém použití velmi bezpečné (tj. neobvykle málo toxické i při použití u zvířat nesoucích nádory) a že mohou být použity pro zvýšení účinnosti a pro redukci vedlejších účinků protinádorové léčby u pacientů s nádory, při které jsou pacienti léčeni známou protinádorovou sloučeninou nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční solí s kyselinou v kombinaci s derivátem kyseliny hydroximové vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční solí s kyselinou, kde hmotnostní poměry uvedených sloučenin jsou (1-50): (1:50) %.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (2)

1. Farmaceutický prostředek se zvýšenou protinádorovou aktivitou vyznačující se tím, že obsahuje známou aktivní složku mající protinádorové účinky, nebo - pokud je to vhodné a chemicky možné - její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a derivát kyseliny hydroximové vzorce I,

X R YR

II I /

R³ - A- C -N- O - CH₂ - CH- CH₂ -N

I\

BR kde

R¹ je vodík nebo Ci_₅alkyl;

R² je vodík, Ci_₅alkyl, C₃₈cykloalkyl nebo fenyl popřípadě substituovaný hydroxylovou nebo fenylovou skupinou;

R¹ a R² mohou dohromady se sousedním atomem dusíku tvořit 5 až 8 členný kruh popřípadě obsahující jeden nebo více dalších atomů dusíku, kyslíku nebo síry; a uvedený kruh může být kondenzován s jiným alicyklickým nebo heterocyklickým kruhem, výhodně s benzenem, naftalenem, chinolinem, izochinolinem, pyridinem nebo pyrazolinem; dále, pokud je to žádoucí a možné, tak je přítomen heteroatom nebo heteroatomy dusíku a/nebo síry ve formě oxidu nebo dioxidu;

R³ je vodík nebo fenyl, naftyl nebo pyridyl kde uvedené skupiny mohou být substituované jedním nebo více halogeny nebo jednou nebo více C_]4alkoxy skupinami;

Y je vodík, hydroxylová skupina, Ci ₂₄alkoxy- skupina popřípadě substituovaná aminoskupinou; C₂_₂₄polyalkenyloxy- skupina obsahující 1 až 6 dvojných vazeb; Ci_₂₅alkenoylskupina; C₃_₉alkenoyl skupina nebo skupina vzorce R⁷-COO-, kde R⁷ je C_{2 30}polyalkenylová skupina obsahující 1 až 6 dvojných vazeb;

X je halogen, amino skupina, nebo C]₄alkoxy skupina nebo tvoří X a B dohromady atom kyslíku; nebo

X a Y spolu se sousedními atomy uhlíku, na které jsou navázány a -NR-O-CH₂- skupinou mezi uvedenými atomy uhlíku tvoří kruh vzorce (a)

-18CZ 298468 B6

Z - CH /

C \\

N \ CH₂ /

o kde

Z je kyslík nebo dusík;

R je vodík; nebo

R a B dohromady tvoří chemickou vazbu;

A je Ci^alkylenová skupina nebo chemická vazba; nebo skupina vzorce (b)

R⁴ R^S

- (CH)_a-(CH)n- (b), kde

R⁴ je vodík, Ci_₅alkyl, C_{3 8}cykloalkyl nebo fenyl popřípadě substituovaný halogenem, C^alkoxy skupinou nebo Ci_₅alkylovou skupinou;

R⁵ je vodík, C ₁₄alky 1 nebo fenyl;

m je 0, 1 nebo 2; a n je 0, 1 nebo 2;

nebo jeho fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, ve směsi s jedním nebo více běžnými nosiči.

2. Farmaceutický prostředek s protinádorovou aktivitou a redukovanými nežádoucími účinky, vyznačující se tím, že obsahuje známou aktivní složku mající protinádorové účinky, nebo - pokud je to vhodné a chemicky možné - její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a derivát kyseliny hydroximové vzorce I, uvedený v nároku 1, kde