JPH07324039A

JPH07324039A - 一酸化窒素産生促進剤

Info

Publication number: JPH07324039A
Application number: JP6139722A
Authority: JP
Inventors: Kazunori Fukuda; 一典福田; Toshitaka Kido; 敏孝木戸; Takahiro Ogata; 孝弘緒形; Masahiro Yamamoto; 雅浩山本
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1994-05-31
Filing date: 1994-05-31
Publication date: 1995-12-12

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明の目的は、緩徐で穏やかな一酸化窒素
産生促進作用を有する薬剤を提供することである。【構成】本発明は、虎杖根、黄耆、蛇床子、麦芽、桑
白皮、粳米、山椒、浮ひょう、姜黄、延胡索、牡蛎、益
母草、青木香、人参および黄ごんより選ばれる1種また
は2種以上の生薬またはその抽出物を有効成分とする、
緩徐で穏やかな一酸化窒素産生促進作用を有する薬剤に
関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、特定の生薬またはその
抽出物を有効成分とする一酸化窒素産生促進剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術および課題】近年、一酸化窒素の生理機能
と病態発現の関係に関する研究が盛んに行われており、
現在までに、体内の全体または一部において一酸化窒素
を増加させることにより、高血圧症、動脈硬化症、虚血
性疾患(狭心症または心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗
塞、動脈硬化性動脈閉塞症)、痴呆、記憶力低下、種々
の感染症、抵抗力の低下、インポテンツ、消化管運動異
常等の疾病が改善され、治療されることが明らかにされ
ている。

【０００３】従来より、血管弛緩および血小板凝集抑制
作用を有する内因性生理活性物質としてプロスタサイク
リンが知られていたが、それ以外の新たな血管弛緩物質
が1980年にFurchgottらにより内皮由来血管拡張因子(En
dothelium Derived Relaxing Factor,EDRF)として発
見され、これが一酸化窒素と同一であることが1987年に
MoncadaらおよびIgnarroらのグループにより証明され
た。(Ignarro,L.J.:Endothelium-derived nitric oxi
de:actions and properties.FASEB J.3,31-36,198
9.、Knowles,R.G.and Moncada,S.:Nitric oxide as
a signal in blood vessels.Trends Biochem.Sc
i.17,399-402,1992.、Moncada,S.,Palmer,R.M.J.and H
iggs,E.A.:Nitric oxide:physiology,pathophysiology
and pharmacology.Pharmacolog.Rev.43,109-142,199
1.)それ以来、循環器系以外においても、神経系さらに
免疫系など生体内の多くの生理機能における情報伝達物
質としての一酸化窒素の役割が次々に明かにされてい
る。すなわち、神経系では、神経伝達物質として働き、
シナプス可塑性(小脳長期抑圧現象や海馬長期増強現象)
の成立に関与しており(渋木克栄:NOと神経系の可塑性-
小脳長期抑圧の調節.実験医学 11,2451-2456,1993.)、
さらに、免疫系では腫瘍細胞や病原体に対する生体防御
機構において、エフェクター細胞として働いているマク
ロファージから産生される一酸化窒素の重要性が指摘さ
れている。(滝龍雄、中野昌康:マクロファージにおける
アルギニンおよびその代謝産物による抗菌抗腫瘍作用.
医学のあゆみ 156,194-197,1991.)血管拡張作用に限っ
ても、本研究の契機となったEDRFとして血管内膜側から
作用するだけでなく、非アドレナリン・非コリン作動性
の血管拡張神経の伝達物質として外膜側からも作用する
ことが証明されており、一酸化窒素が複雑なメカニズム
により種々の生理機能の調節を行っていることが指摘さ
れている。

【０００４】一方、一酸化窒素産生を促進する作用を有
する化合物の探索も盛んに行われ、IL-1、インターフェ
ロン-γ(IFN-γ、Interferon-γ)、リポポリサッカライ
ド(LPS、lipopolysaccharide)等の物質が見出されてい
る。しかし、これらの物質は、強力な一酸化窒素産生促
進作用を有するため、副作用として高度の血圧降下によ
るショック状態をひきおこすという問題を有している。
また、一酸化窒素産生を促進する作用を有する化合物の
数も少なく、さらに多くの化合物が見出されることが望
まれていた。

【０００５】上記のような事情から、緩徐で穏やかな一
酸化窒素産生促進作用を有する薬剤の開発が求められて
いた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、緩徐で穏
やかな一酸化窒素産生促進作用を有する薬剤を見出すべ
く鋭意検討を行った結果、特定の生薬およびその抽出物
に緩徐で穏やかな一酸化窒素産生促進作用があることを
見出し本発明を完成した。

【０００７】すなわち本発明は、虎杖根、黄耆、蛇床
子、麦芽、桑白皮、粳米、山椒、浮ひょう、姜黄、延胡
索、牡蛎、益母草、青木香、人参および黄ごんより選ば
れる1種または2種以上の生薬またはその抽出物を有効成
分とする一酸化窒素産生促進剤である。以下、この一酸
化窒素産生促進剤を本発明の一酸化窒素産生促進剤とい
う。

【０００８】本発明の一酸化窒素産生促進剤の有効成分
である上述の特定の生薬は、古くから小柴胡湯、人参
湯、白虎加人参湯、安中散、柴胡桂枝湯、半夏瀉心湯等
の漢方薬の構成成分として用いられているものである
が、これら特定の生薬およびそれらを構成成分とする漢
方薬が、一酸化窒素産生促進作用を有することは全く知
られていなかったことである。

【０００９】本発明の一酸化窒素産生促進剤は、虎杖
根、黄耆、蛇床子、麦芽、桑白皮、粳米、山椒、浮ひょ
う、姜黄、延胡索、牡蛎、益母草、青木香、人参および
黄ごんより選ばれる1種または2種以上の生薬をそのま
ま、またはその抽出物を有効成分とし、これを公知の医
薬用担体と組み合せて製剤化すればよい。

【００１０】虎杖根、黄耆、蛇床子、麦芽、桑白皮、粳
米、山椒、浮ひょう、姜黄、延胡索、牡蛎、益母草、青
木香、人参および黄ごんより選ばれる1種または2種以上
の生薬の抽出物としては、各種水系溶剤抽出物が挙げら
れるが、水抽出物を用いることが好ましい。

【００１１】上記生薬抽出物の具体的な調製例として
は、虎杖根、黄耆、蛇床子、麦芽、桑白皮、粳米、山
椒、浮ひょう、姜黄、延胡索、牡蛎、益母草、青木香、
人参および黄ごんより選ばれる1種または2種以上の生薬
に対し、重量にして10倍〜40倍の溶媒を加え、10分〜2
時間煮沸するかまたは溶媒の量が半量になるまで煮沸す
ることにより得た抽出液を濾過する方法が挙げられる。
この場合、生薬はそのまま切裁せずに用いても良いが、
切裁した生薬を用いたほうが煮沸時間を短縮できる点で
より好ましい。この抽出物は、必要に応じて乾燥させ、
乾燥粉末とすることもできる。

【００１２】本発明の一酸化窒素産生促進剤は、経口剤
や、注射剤、点滴用剤等の非経口剤のいずれによっても
投与することができる。

【００１３】医薬用担体は、上記投与形態および剤型に
応じて選択することができ、経口剤の場合は、例えばデ
ンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセ
ルロース、コーンスターチ、無機塩等が利用される。ま
た、経口剤の調製にあたっては、更に結合剤、崩壊剤、
界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、
香料等を配合することができる。これらの具体例として
は、以下に示すものが挙げられる。

【００１４】(結合剤)デンプン、デキストリン、アラビ
アゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ル。

【００１５】(崩壊剤)デンプン、ヒドロキシプロピルス
ターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００１６】(界面活性剤)ラウリル硫酸ナトリウム、大
豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート8
0。

【００１７】(滑沢剤)タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００１８】(流動性促進剤)軽質無水ケイ酸、乾燥水酸
化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸
マグネシウム。

【００１９】また、本発明の一酸化窒素産生促進剤は、
懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤等
の経口用の液剤としても投与することができ、これらの
各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を配合することがで
きる。

【００２０】一方、非経口剤の場合は、常法に従って製
造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩
水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセ
イ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等を用いることができる。
さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えて
もよい。また、この非経口剤は安定性の点から、バイア
ル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を
除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製するこ
ともできる。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安
定剤、防腐剤、無痛化剤等を配合することもできる。

【００２１】本発明の一酸化窒素産生促進剤の投与量
は、投与経路、疾患の程度、被投与者の年齢等によって
異なるが、一般には経口投与の場合、大人1日当たり、
虎杖根、黄耆、蛇床子、麦芽、桑白皮、粳米、山椒、浮
ひょう、姜黄、延胡索、牡蛎、益母草、青木香、人参お
よび黄ごんより選ばれる1種または2種以上の生薬の乾燥
エキス量として1〜10g程度となる量を1〜3回に分けて投
与すればよい。

【００２２】なお、本発明で用いる各種生薬は漢方薬の
構成生薬としてすでに長い歴史を有し、安全性が確認さ
れたものであるので、安心して使用することができる。
例えば、マウスおよびラットに対し、投与限界である15
g/kgの経口投与で死亡例も異常所見も認められないこと
から明らかなように極めて安全性の高いものである。

【００２３】次に実施例、実験例および製剤例を挙げ本
発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に
何ら制約されるものではない。

【００２４】実施例1 虎杖根10gに200mlの精製水を添加し、約半量になるまで
煮沸した後濾過し、得られた濾液を濃縮した後、凍結乾
燥を行い水エキス粉末を得た。蒸留水にて10mg/mlの生
薬水エキスのストック溶液を作製し、実験に供した。

【００２５】黄耆、蛇床子、麦芽、桑白皮、粳米、山
椒、浮ひょう、姜黄、延胡索、牡蛎、益母草、青木香、
人参および黄ごんの水エキス粉末も上記の方法と同様に
して得た。

【００２６】実施例2 蛇床子10gに200mlの精製水を添加し、100℃で60分間程
度抽出し、固液分離し、得られた分離液が2分の1量にな
るまで濃縮し、濃縮液をスプレードライして乾燥エキス
粉末を得た。蒸留水にて10mg/mlの生薬水エキスのスト
ック溶液を作製し、実験に供した。

【００２７】黄耆、麦芽、桑白皮、粳米、山椒、虎杖
根、浮ひょう、姜黄、延胡索、牡蛎、益母草、青木香、
人参および黄ごんの水エキス粉末も上記の方法と同様に
して得た。

【００２８】実験例1 マウスマクロファージ細胞株RAW264細胞を10%FBS添加RP
MI mediumを用い、3×10⁵/mlの細胞密度で24well pla
teに撒き、実施例1で得た各生薬の水エキスを100μg/ml
で添加した。

【００２９】生薬水エキス添加後、48時間経過時に、一
酸化窒素の酸化産物であるNitrite(NO₂ ^-)濃度をGriess
試薬で定量することにより一酸化窒素産生量を測定し
た。

【００３０】生薬の水エキスを添加しない以外は上記と
同様の実験を行い、その結果をコントロールとした。

【００３１】上記実験の結果を第1表に示す。第1表

【００３２】第1表に示す如く、虎杖根、黄耆、蛇床
子、麦芽、桑白皮、梗米、山椒、延胡索、牡蛎、益母
草、人参、浮ひょうおよび姜黄の水エキスにマクロファ
ージ細胞に対して強い一酸化窒素産生促進作用を認め
た。

【００３３】実施例2 ラット大動脈平滑筋細胞を10%FBS添加PRMImediumを用い
6×10⁵/mlの細胞密度で24well plateに撒き、実施例1
で得た各生薬水エキスを種々の濃度で添加し、6日後に
培養液中のNO₂ ^-濃度をGriess試薬で定量することによ
り、一酸化窒素産生量を測定した。生薬水エキスを添加
しない以外は、上記と同様の実験を行い、その結果をコ
ントロールとした。

【００３４】上記実験の結果を第2表に示す。第2表

【００３５】第2表に示す如く、人参、黄耆、青木香、
浮ひょうおよび黄ごんの水エキスに血管平滑筋細胞に対
して強い一酸化窒素産生促進作用を認めた。

【００３６】上記実験例1および実験例2の結果から本発
明の有効成分が一酸化窒素産生促進作用を有することが
証明された。

【００３７】製剤例1 顆粒剤の調製:実施例1により調製した虎杖根の乾燥エキ
ス粉末200gを乳糖89gおよびステアリン酸マグネシウム1
gと混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠し、直
径20mm、重量約2.3gのスラッグ錠を得た。このスラッグ
錠をオシレーターで粉砕し、整粒後篩別し、粒径20〜50
メッシュの顆粒剤を得た。

【００３８】製剤例2 錠剤の調製:実施例2で調製した蛇床子の乾燥エキス粉末
200mgを微結晶セルロース20およびステアリン酸マグネ
シウム5gと混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠
して直径7mm、重量225mgの錠剤を製造した。本錠剤1錠
中には、虎杖根の乾燥エキス粉末を200mg含有する。

【００３９】製剤例3 カプセル剤の調製:実施例1と同様の方法により調製した
黄耆の乾燥エキス粉末500mgを硬カプセルに充填し、カ
プセル剤を調製した。

【００４０】製剤例4 注射剤の調製:実施例1と同様の方法により調製した人参
の濾液20lにアラニン(発熱物質不含)300gを添加し、溶
解し、凍結乾燥する。この凍結乾燥物を900本のバイア
ル瓶に文注し注射剤を得た。この注射剤1バイアルに
は、凍結乾燥物406mgが含まれており、10mlの精製水に
容易に溶解した。また、溶解後の注射液は92%(550nm)の
透過度を有しており、二日本薬局方の発熱性物質試験法
に適合していた。

【００４１】

【発明の効果】本発明の一酸化窒素産生促進剤は、血管
平滑筋細胞およびマクロファージに対して強い一酸化窒
素産生促進作用有することから、一酸化窒素を増加させ
ることにより改善または治療ができる疾病、例えば、高
血圧症、動脈硬化症、虚血性疾患(狭心症または心筋梗
塞等の虚血性心疾患、脳梗塞、動脈硬化性動脈閉塞
症)、痴呆、記憶力低下、種々の感染症、抵抗力の低
下、インポテンツ、消化管運動異常等に対し有用であ
る。

【００４２】また、本発明の一酸化窒素産生促進剤は、
従来より知られていた一酸化窒素産生促進作用を有する
化合物が高度の血圧降下によるショック状態を引き起こ
すという問題点を解決し、緩徐で穏やかな一酸化窒素産
生促進作用を有するものである。以上

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者山本雅浩茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツムラ内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】虎杖根、黄耆、蛇床子、麦芽、桑白皮、
粳米、山椒、浮ひょう、姜黄、延胡索、牡蛎、益母草、
青木香、人参および黄ごんより選ばれる1種または2種以
上の生薬またはその抽出物を有効成分とする一酸化窒素
産生促進剤。