JP5798621B2 - 2−イミノビオチン製剤およびその使用 - Google Patents
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Description
以下の溶媒を用いて2−IBの溶解度を判定した:
−0.9%塩化ナトリウム水溶液
−5%デキストロース水溶液
−N,N−ジメチルアセトアミド
−N,N−ジメチルホルムアミド
−ジメチルスルホキシド
−エタノール
−プロポリエングリコール
−ポリエチレングリコール400
−トウモロコシ油
ほぼ10mgの2−IBを10mlチューブに秤量した。続いて、それぞれの溶媒をアリコートに分けて(100μl−100μl−200μl−400μl−800μl−1600μl−3200μl)段階的に加えた。それぞれの添加後、溶液を激しく混合し、溶解度を目視で判定した。溶媒の最終量はすべて6400μl(1.6mg/ml)であった。
以下の界面活性剤についてその溶解度を高める作用を試験した:
−ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド(カチオン性界面活性剤、1%)
−ポリオキシエチレン(40)ステアレート(非イオン界面活性剤、1%、0.1%および0.01%)
−ポリソルベート80(非イオン界面活性剤、1%)
−硫酸ドデシルナトリウム(アニオン性界面活性剤、1%、0.1%、0.01%)
5%デキストロースを用いて界面活性剤の原液を調製した。使用した試験手順は、比較例1に記載されているように、それぞれの界面活性剤溶液を少量の2−IB(10mg)に段階的に添加するものであった。2−IBは、酸の添加なしでは設定濃度1.6mg/mlで界面活性剤溶液のいずれにも溶解しなかった。酸の添加後、2−IBは、十分に溶解したが、その後0.1Nの水酸化ナトリウムで(部分的に)中和した後、2−IBは、界面活性剤を用いない実験で観察されたのとちょうど同じように再び沈殿した。このことから、界面活性剤は、2−IBの溶解度を高めず(低pHであっても)、したがって添加が製剤に対して有用でないと結論される。
5%デキストロース溶液中の1%濃度で以下のシクロデキストリンをすべて試験した:
−α−シクロデキストリン
−β−シクロデキストリン
−ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン
−(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン
−(2−ヒドロキシプロピル)−γ−シクロデキストリン
界面活性剤と同様に、実験のいずれにおいても溶解度の上昇は観察されず、低pHでも同様であった。
最後に2種の新規な賦形剤Cremophor ELおよびSolutol HS 15を試験した。これらの賦形剤の原液を、5%デキストロースを用いて10%の濃度で調製し、次いで段階的溶解法を実施した。Solutol HS 15を用いて最良の結果が得られ(塩酸の添加後)、したがって次のステップは、Solutol HS 15の濃度を最適化した。
ウィスター系ラットの持続点滴静注による予備的毒性研究。
群I:ビヒクル20%Solutol(持続点滴静注)
各動物に4mL/kg/hの投与用量で24時間ビヒクル(20%Solutolを含む5%デキストロース)の持続注入を行った。
動物に4mL/kg/hの投与用量でほぼ96時間ビヒクル(5%Solutolを含む5%デキストロース)のみの持続注入を行った。
動物に5%Solutol/5%デキストロースを用いて持続注入を行った(4mL/kg/hの投与用量で10mg/mLの用量濃度)(デキストロースおよび食塩水の最終濃度は低張性であり、それぞれほぼ2.5%および0.45%であった)。有害な臨床効果、および注入系における製剤の問題(ポンプのアラームから、注入系がおそらく回り継手で閉塞されたことが示唆された)のため、注入は46時間後に終了した。
様々な酸を用いて2−IB(5mg/ml)の溶解度を試験した。溶解度は、HClを用いたpH3.0と比較して弱酸(酢酸およびクエン酸)を用いた比較的高いpH(pH3.3)で達成された。この相違はおそらく、pH調節と、2−IBおよび弱酸のカルボキシル基の間の水素結合の形成との相乗効果による。
過剰の2−lBをクエン酸塩緩衝液に加え、室温で混合し、次いで濾過して非可溶化2−lBを除去した。次いでこれらの溶液をRP−HPLCにより解析して2−lBの可溶化量を判定した(表3)。一定範囲のpHの50mMのクエン酸塩緩衝液における2−lBの溶解度は、pH3.0(室温)で11mg/mlであると判定された。pH3.5では2−lBの量のほぼ半分が可溶化する。
1.0.5gのSBE−CDを10mlのガラスバイアルに秤量する
2.3mlのWFIを各バイアルに加えてSBE−CDを溶解する
3.過剰量の2−IB(25mg〜100mg)を別々のバイアルに秤量する
4.1時間磁気撹拌する
5.0.1Mのクエン酸でpHを目標pHに調整する
6.加えた0.1Mのクエン酸の重量を判定する
7.WFIを加えて総重量5gとする
8.1時間の撹拌後に再びpHを判定する
9.この製剤を0.22umのPVDFフィルターで濾過する
10.2−IBの溶解度をHPLC法によりにより判定する
1.82.93gの注射用蒸留水を200mlのガラスビンに加える
2.10gのSBE−CD粉末をガラスビンに秤量し、磁気撹拌しながら溶解させる
3.400mgの2−IBを秤量する
4.6.67gの0.1mMのクエン酸溶液を加える
5.5分磁気撹拌して2−IBを十分に溶解する
6.0.1Mのクエン酸ナトリウムでpHを5.0に調整する
7.この溶液を0.22μmのフィルター(Millex−GP(PES))で濾過する
8.1.5mlを6mlのガラスバイアルに充填し、5℃、25℃および40℃で保存する
3mlの製剤を3mlのISPBまたはビヒクルで希釈し、撹拌した(等張セーレンセンリン酸塩緩衝液(ISPB:Isotonic Sorensen Phosphate buffer)pH7.4は、リン酸二ナトリウム七水和物−2.146%、リン酸二水素ナトリウム脱水物−0.296%および塩化ナトリウム−0.178%を用いて調製した)。次いで3mlの得られた溶液/懸濁液を別のISPB/ビヒクル3mlと混合した。このステップを7倍段階希釈が得られるまで繰り返した。さらに、ISPBの代わりにビヒクルを希釈液として用いて各希釈の対照チューブも調製した。
インビトロスタティック段階希釈モデルを用いて製剤F30を試験して、注射時に沈殿する可能性を予測した。この方法では、製剤をISPBと1対1の割合で連続的に希釈した。様々な希釈段階での製剤の外観を表7に示す。各希釈段階で得られた2−IBの平衡濃度、および1ml当たりに存在しくなくなった薬剤の量を表8に示す(各希釈ともn=3)。各希釈溶液の平衡濃度は、HPLC法により判定した。各希釈における対照濃度と測定濃度との差は、元の製剤1mlから沈殿した薬剤の量と等しい。製剤−希釈液比は、製剤の容量と全容量との比と定義する。製剤−希釈液比0.5で、製剤は半透明に変わり、静置すると若干の沈殿が観察された。これらの希釈率で失われた薬剤の量はわずかであり、おそらく薬剤の沈殿の結果と考えられる。製剤−希釈液比0.25〜0.0625では、透明な溶液が得られたが、分析の結果から、薬剤が失われたことが立証された。失われた薬剤量は、目視で観察されなかった微量の沈殿、または薬剤のチューブの管壁への吸着の結果かもしれない。
インビトロスタティック段階希釈モデルを用いて製剤F34を試験して注射時に沈殿する可能性を予測した。様々な希釈段階での製剤の外観を表9に示す。各希釈段階で得られた2−IBの平衡濃度、および1ml当たりに存在しくなくなった薬剤の量の平均値を表10に示した。製剤−希釈液比0.5〜0.125で、製剤は不透明から半透明に変わり、沈殿が観察された。これらの希釈率で失われた薬剤の量は識別可能あり、おそらく薬剤の沈殿の結果と考えられる。希釈が進み、比が0.0625に達すると、沈殿物が観察されたが、分析試験により検出されなかった。おそらく沈殿物が少量であったことによると考えられる。比0.0625未満では、平衡濃度点が対照曲線と重なり、沈殿物の再溶解が観察される。
*暫定値(最初の分析バッチを拒否したが、低容量のため、このサンプルを再解析することができなかった)。
以下を含む製剤03−15:5%captisolおよび2.45%NaCl(等張化用)溶液と共に0.75mg/gの2−IBを含むクエン酸塩緩衝液pH6.0、および
以下を含む製剤02−5B:等張化用NaClと共に0.75mg/gの2−IBを含むクエン酸塩緩衝液pH4.0。
Claims (18)
- 3〜7のpHを有し、かつ1mg/ml以上の2−イミノビオチンおよび2.5〜40%の置換β−シクロデキストリンを含む、2−イミノビオチンの水溶性製剤であって、
前記置換β−シクロデキストリンは、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(「SBE−CD」)及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HP−CD)から選定される2−イミノビオチンの水溶性製剤。 - 4〜7のpHを有し、かつ2mg/ml以上の2−イミノビオチンおよび2.5〜20%の置換β−シクロデキストリンを含む、請求項1に記載の製剤。
- 4〜6.5のpHを有し、かつ0.5〜3.5mg/mlの2−イミノビオチンおよび5〜40%の置換β−シクロデキストリンを含む、水溶性製剤であって、
前記置換β−シクロデキストリンは、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(「SBE−CD」)及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HP−CD)から選定される2−イミノビオチンの水溶性製剤。 - 5〜10%の置換β−シクロデキストリンを含む、請求項1に記載の製剤。
- pH4を有し、かつ3.5mg/ml以上の2−イミノビオチンおよび2.5〜40%のSBE−CDを含む、請求項1または2に記載の製剤。
- 2.5〜10%のSBE−CDを含む、請求項5に記載の製剤。
- 4〜5のpHを有し、かつ0.5〜5mg/mlの2−イミノビオチンおよび2.5〜5%のSBE−CDを含む、2−イミノビオチンの水溶性製剤。
- クエン酸、その脱プロトン化体またはそれらの混合物をさらに含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製剤。
- 3〜7のpHを有し、かつ0.75mg/ml以上の2−イミノビオチンと、クエン酸、その脱プロトン化体またはそれらの混合物とを含む、2−イミノビオチンの水溶性製剤。
- 少なくとも20mMのクエン酸、その脱プロトン化体またはそれらの混合物とを含む、請求項9項記載の、水溶性製剤。
- 3〜7のpHを有し、かつ0.5mg/ml〜10mg/mlの2−イミノビオチンと、クエン酸、その脱プロトン化体またはそれらの混合物とを含む、2−イミノビオチンの水溶性製剤。
- 新生仔/新生児の周産期仮死の処置に使用される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記製剤は前記新生仔/新生児に投与される、請求項12に記載の製剤。
- 前記製剤は分娩の前および/または分娩中に前記新生仔/新生児の母親に投与される、請求項12または13に記載の製剤。
- 前記処置は前記新生仔/新生児への低体温法と組み合わせて実施される、請求項12〜14のいずれか1項に記載の製剤。
- 出産時の合併症の影響の処置に使用される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の製剤。
- 3〜6のpHを有し、かつ0.5mg/ml〜5mg/mlの2−イミノビオチンと、クエン酸、その脱プロトン化体またはそれらの混合物とを含む2−イミノビオチンの水溶性製剤。
- 前記クエン酸、その脱プロトン化体またはそれらの混合物は10mM〜20mMを含む、請求項17に記載される水溶性製剤。
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