KR20090064435A - 허혈의 치료를 위한 저체온 유도제의 사용 - Google Patents

허혈의 치료를 위한 저체온 유도제의 사용 Download PDF

Info

Publication number
KR20090064435A
KR20090064435A KR1020097007014A KR20097007014A KR20090064435A KR 20090064435 A KR20090064435 A KR 20090064435A KR 1020097007014 A KR1020097007014 A KR 1020097007014A KR 20097007014 A KR20097007014 A KR 20097007014A KR 20090064435 A KR20090064435 A KR 20090064435A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
substituted
alkenyl
methyl
phosphate
Prior art date
Application number
KR1020097007014A
Other languages
English (en)
Inventor
우노 자코브 베버
자코브 고트프레드센
Original Assignee
뉴로키 에이/에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 뉴로키 에이/에스 filed Critical 뉴로키 에이/에스
Publication of KR20090064435A publication Critical patent/KR20090064435A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/121—Ketones acyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/327—Peroxy compounds, e.g. hydroperoxides, peroxides, peroxyacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Abstract

본 발명은 저체온을 유도할 수 있는 바닐로이드 수용체 아고니스트, 캡사이시노이드 또는 캡사이시노이드-유사물질 아고니스트를 포함하는 약학적 조성물의 사용에 의해 예측가능하고 용량 반응성 방식으로 사람에서 저체온을 유도하는 것에 관한 것이다.
허혈, 저체온 유도제, 바닐로이드 수용체 아고니스트

Description

허혈의 치료를 위한 저체온 유도제의 사용{USE OF HYPOTHERMIA INDUCING DRUGS TO TREAT ISCHEMIA}
본 발명은 허혈의 예방 및 치료를 위한 저체온의 유도를 위한 화합물의 사용에 관한 것이다. 허혈은 여러 신체 부위로 향하는 산소화된 혈류의 부족이고 뇌졸중, 심장마비 및 질식에 기인할 수 있다.
허혈은 여러 신체 부위 및 기관으로 향하는 산소화된 혈류의 부족이다. 뇌허혈은 뇌 또는 뇌의 일부가 정상 신경 기능을 유지하는데 충분한 혈류를 받지 못하는 허혈 상태이다. 뇌허혈은 뇌졸중 및 심장마비와 같은 여러 심각한 질병의 결과, 또는 협착과 같은 동맥 폐쇄의 결과일 수 있다. 중하거나 장기의 뇌허혈은 의식 불명, 뇌손상 또는 사망을 초래할 것이다.
뇌의 허혈 후 또는 도중에 저체온 유도의 신경보호 효능은 뇌졸중의 실험용 동물 모델에서 명백하다[1-11]. 사람에서, 심장마비 환자에게 행해진 2회의 시험은 유도된 저체온의 개선된 신경학적 결과를 나타내었다[12;13]. 치료상의 저체온은 이들 2회의 시험에서 합병증 발생율을 증가시키지 않았고, 현재 심장마비의 혼수성 생존자에게 유도된 저체온의 사용이 국제적으로 권장된다[14].
저체온은 여러 메커니즘에 의해 허혈 뇌손상을 방해한다:
1. 허혈은 뇌온도에 매우 민감한 것으로 보이는 과정인 혈액 뇌관문의 개방을 유도한다[15]. 이것은 추적자 및 이들의 혈액 뇌관문을 통과하는 이동의 연구로부터 명백하며, 저체온은 허혈 수시간 후 혈액 분출을 경감하고[16] 혈관성 부종을 예방한다[17].
2. 뇌허혈 후 재관류는 자유 라디칼의 생성을 야기하며, 이것은 막지질의 과산화 및 파괴를 초래한다[18]. 저체온은 뇌허혈 후 재관류 동안 히드록실 및 산화질소와 같은 자유 라디칼의 생성을 예방한다[19;20;24].
3. 글루타메이트, 아스파르테이트 및 글리신과 같은 아미노산은 허혈 손상 부근에서 뉴런의 과잉 자극에 의해 흥분독성 신경전달물질로서 작용하며, 이것은 더욱 손상을 일으킬 수 있다. 저체온은 이들 전달물질의 방출을 저하시키고 보다 신속한 재흡수를 일으킨다[21-23]. 흥분독성 신경전달물질의 방출은 뇌졸중 환자에서 페넘브라에서의 점진적 신경세포 사멸을 일으키기도 하고[22], 뇌허혈 후 저체온은 이 과정을 경감할 수 있다.
4. 허혈 동안, 페넘브라에서의 세포 대사는 상당한 변화를 겪는다. 뉴런이 점화를 계속함에 따라, 칼륨 이온이 세포외 공간으로 유입되고, 칼슘 이온이 뉴런으로 유입되어 세포골격 열화를 초래하고, 에너지 고갈에 따른 ATP 농도 저하가 계속된다[25]. 저체온은 칼슘 유입 및 이어지는 세포간 구조의 파괴를 저하시키고[26], 칼륨 이온 항상성을 개선시키고[27], 칼슘 또는 칼모둘린-의존성 단백질 키나아제 활성과 같은 대사 기능을 회복하는 것을 돕는다[28;29].
5. 허혈 후 호중구 및 마이크로글리아 활성화의 저하에 의해, 저체온은 항 염증 효과도 갖는다[30;31].
6. 아포토시스 및 DNA 변형은 일시적 뇌허혈 후 지연된 신경세포 사멸에서 결정적 단계이다[32]. 저체온은 아포토시스를 직접 억제하고[33] 또한 항사멸 단백질 Bcl-2의 내생적 생성을 증가시킬 수 있다[34]. 저체온은 DNA 수준에도 영향을 미치며: 약간의 뇌온도 저하는 보다 적은 DNA 단편화[35] 및 보다 적은 아포토시스[36]를 일으킨다.
중심 체온의 저하에 의한 저체온의 유도는 표면 냉각 및 대형 용기에 위치한 카테터를 사용하는 냉각과 같은 기계적 냉각장치에 의해 시도되어 왔다. 그러나, 이들 저체온의 기계적 유도는 상당한 원하지 않는 부작용이 있는 것으로 나타났다. 이들 부작용은 오한, 심각한 감염 및 폐손상을 포함한다. 오한은 환자의 심장 운동을 증가시키고, 이것은 일부 경우에 심장의 허혈을 유발하여 질병율 및 사망율을 증가시킨다.
저체온을 유도할 수 있는 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 의한 중심 체온의 조절은 조직 손상 효과와 같은 허혈 효과의 저감 또는 예방의 문제를 해결할 수 있을 뿐만 아니라, 현재 사용되는 기계적 방법에 대하여 안전하고 저렴한 대안으로서도 관련이 있다.
발명의 개요
본 발명은 저체온을 유도할 수 있는 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 사용에 의해 예측가능하고 용량 반응성 방식으로 사람에서 저체온을 유도하는 것에 관한 것이고, 이것에 의해 조직 무산소증으로 특징지어지는 병으로 고통받는 환자 에게 이롭다. 발명자는 바닐로이드 수용체에 도달하여 결합하는 바닐로이드 수용체 아고니스트, 캡사이시노이드 또는 캡사이시노이드-유사물질 아고니스트와 같은 화합물의 결과로서 사람에게 이러한 저체온 효과를 얻을수 있다는 것을 발견하였다.
따라서 본 발명은 개체에서 허혈의 치료를 위한 의약품 조제용의 저체온 유도를 위한 화합물의 사용을 개시한다.
또한 본 발명의 양태는 개체에서 저체온을 유도할 수 있는 화합물을 포함하는 의약품을 제공하는 것이다.
본원에 개시한 의약품을 포함하는 부분들의 키트는 본 발명의 양태이다.
더욱이, 개체에서 저체온의 유도를 미연에 방지하기 위한 의약품의 조제에 따른 화합물의 사용은 본 발명의 양태이다.
정의
아고니스트: 바닐로이드 수용체 아고니스트는 바닐로이드 화합물이다.
안타고니스트: 바닐로이드 수용체 안타고니스트는 바닐로이드 수용체 아고니스트의 효과를 억제할 수 있는 물질이다.
알콜: 하나 이상의 히드록실기(OH)를 함유하는 유기 화합물의 부류. 본문에서 대형 분자 상에 치환기로서 위치한 포화 또는 불포화, 분기 또는 미분기 탄화수소기.
지환식기: 용어 "지환식기"는 지방족기의 것과 유사한 특성을 갖는 환식 탄화수소기를 의미한다.
지방족기: 본 발명의 내용에서, 용어 "지방족기"는 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분기 탄화수소기를 의미한다. 이 용어는 예컨대 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 포괄하는데 사용한다.
알콕실기: 용어 알콕실기 또는 알콕시는 산소에 의해 보다 큰 부분에 연결된 알킬을 포함한다.
알킬기: 용어 "알킬기"는 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 헵틸, 도데실, 옥타데실, 아밀, 2-에틸헥실 등을 포함하는 포화 직쇄 또는 분기 탄화수소기를 의미한다.
알케닐기: 용어 "알케닐기"는 비닐기와 같은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 불포화, 직쇄 또는 분기 탄화수소기를 의미한다.
알키닐기: 용어 "알키닐기"는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 불포화, 직쇄 또는 분기 탄화수소기를 의미한다.
양친매성 물질: 극성, 수용성 및 비극성, 수불용성기를 모두 함유하는 물질.
방향족기: 용어 "방향족기" 또는 "아릴기"는 모노- 또는 폴리- 환식 방향족 탄화수소기를 의미한다.
캡사이시노이드: 캡사이시노이드 수용체/바닐로이드 수용체에 결합할 수 있고 식물 또는 동물과 같은 유기체로부터 분리되거나 분리된 화합물과 동일한 화합물. 본문에서 캡사이시노이드 수용체/바닐로이드 수용체에 결합할 수 있는 화합물. 캡사이시노이드는 바닐로이드 수용체 아고니스트로서 지칭될 수도 있다.
캡사이시노이드-유사물질: 캡사이시노이드 수용체/바닐로이드 수용체에 결합할 수 있고 당업계 공지된 표준 기술에 의해 화학적으로 생성 또는 합성된 화합물. 본문에서 캡사이시노이드 수용체/바닐로이드 수용체에 결합할 수 있는 화합물. 캡사이시노이드-유사물질 화합물은 바닐로이드 수용체 아고니스트로서 지칭될 수도 있다.
화합물: 조성을 결정하는 고정된 비로 화학 결합에 의해 함께 유지된 둘 이상의 원소로 형성된 화학적 물질. 원소는 그들의 개별 화학 특성을 손실하고 화합물은 새로운 특성을 갖는다. 본원에서 캡사이시노이드, 캡사이시노이드-유사물질 및 바닐로이드 수용체 아고니스트 모두를 포함하는 용어.
환식기: 용어 "환식기"는 지환식기, 방향족기 또는 헤테로환식기로서 분류되는 폐쇄된 고리 탄화수소기를 의미한다.
시클로알케닐: 고리 당 탄소가 3개 내지 8개인 1개, 2개 또는 3개의 고리로 이루어진 1가 불포화 탄소환식 라디칼을 의미하며, 히드록시, 시아노, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알케닐티오, 할로, 할로알케닐, 히드록시알케닐, 니트로, 알콕시카르보닐, 아미노, 알케닐아미노, 알케닐술포닐, 아릴술포닐, 알케닐아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 알케닐아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알케닐카르보닐아미노 및 아릴카르보닐아미노로 이루어진 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
시클로알킬: 고리 당 탄소가 3개 내지 8개인 1개, 2개 또는 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 탄소환식 라디칼을 의미하며, 히드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 니트로, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노 및 아릴카르보닐아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
양이온성기: 화학기를 포함하는 화합물을 용매에 용해, 바람직하게는 물에 용해할 때 양성자 공여체로서 기능할 수 있는 화학기.
고리 형성: 고리 구조를 형성할 때 언급한 원자가 결합을 통해 연결되는 것을 의미한다.
기: (부분/치환)은 이 기술분야에서 잘 이해되며, 큰 치환도가 허용될 뿐만 아니라 권장되는 경우도 있다. 본 발명의 물질에 치환이 예상된다. 본 명세서를 통해 사용되는 특정 용어의 논의 및 언급을 간략화하는 수단으로서, 용어 "기" 및 "부분"은 치환을 허용하거나 치환될 수 있는 화학종과 치환을 허용하지 않거나 또는 치환될 수 없는 것을 식별하는데 사용한다. 따라서, 용어 "기"를 화학 치환기를 기술하는데 사용하는 경우, 기술한 화학 물질은 미치환기, 및 쇄에 예컨대 O, N, 또는 S 원자 및 카르보닐기가 있는 기 또는 다른 종래의 치환을 포함한다. 용어 "부분"을 화학 화합물 또는 치환기를 기술하는데 사용하는 경우, 미치환 화학 물질만을 포함하도록 의도된다. 예컨대, 어구 "알킬기"는 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 등과 같은 순수한 개방쇄 포화 탄화수소 알킬 치환기 뿐만 아니라, 히드록시, 알콕시, 알킬술포닐, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복실 등과 같은 당업계에 공지된 치환기를 더 포함하는 알킬 치환기도 포함하도록 의도된다. 따라서, "알킬기"는 에테르기, 할로알킬, 니트로알킬, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 술포알킬 등을 포함한다. 한편, 어구 "알킬 부분"은 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 등과 같은 순수한 개방쇄 포화 탄화수소 알킬 치환기의 포함에 제한된다. 동일한 정의를 "알케닐기" 및 "알케닐 부분"; "알키닐기" 및 "알키닐 부분"; "환식기" 및 "환식 부분"; "지환식기" 및 "지환식 부분"; "방향족기" 또는 "아릴기" 및 "방향족 부분" 또는 "아릴 부분"; 및 "헤테로환식기" 및 "헤테로환식 부분"에 적용한다.
헤테로환식기: 용어 "헤테로환식기"는 고리 내의 하나 이상의 원자가 탄소 이외의 원소(예컨대 질소, 산소, 황 등)인 폐쇄된 고리 탄화수소를 의미한다.
헤테로시클릴은 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자(N, O 또는 S(O)0-2에서 선택)가 조합된, 고리 당 원자가 3개 내지 8개인 1개 내지 2개의 고리로 이루어진 1가 포화 환식 라디칼을 의미하며, 히드록실, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 니트로, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노 또는 아릴카르보닐아미노로 이루어진 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
헤테로아릴은 고리 내에 1개 또는 2개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황에서 선택)가 조합된, 고리 당 원자가 4개 내지 8개인 1개 내지 3개의 고리를 갖는 1가 방향족 환식 라디칼을 의미하며, 히드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 니트로, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노 및 아릴카르보닐아미노로 이루어진 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
저체온: 체온을 정상 수준 미만으로 낮춤.
허혈: 조직의 기능 장애 또는 손상을 가져오는 혈액 공급 제한.
특정 화합물의 부분들은 상기 특정 화합물의 기(들) 또는 일부(들)을 포함한다.
약학적 조성물: 또는 약제, 의약품 또는 제제는 환자에게 적절하게 투여했을 때 원하는 치료 효과를 유도할 수 있는 어떤 화학적 또는 생물학적 물질, 화합물 또는 조성물을 의미한다. 일부 약제는 생체 내에서 약학적 활성을 갖는 대사 산물로 변환되는 불활성 형태로 판매된다. 본 발명의 목적을 위해서, 용어 "약학적 조성물" 및 "의약품"은 불활성 약제 및 활성 대사 산물을 모두 포괄한다.
치환된 저급 알킬: 히드록실, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르복실, 아실, 할로겐, 시아노, 니트로 및 티올로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 저급 알킬을 의미한다.
바닐로이드 수용체 아고니스트: 바닐로이드 수용체/캡사이시노이드 수용체에 결합할 수 있는 캡사이시노이드 또는 캡사이시노이드-유사물질 화합물.
본 발명의 원칙은 허혈의 조직 손상 효과와 같은 허혈의 효과를 경감하기 위한 저체온의 유도를 위한 바닐로이드 수용체 아고니스트의 사용이다.
허혈
허혈은 조직으로의 혈액 공급의 감소 또는 폐지이다. 산소와 영양소의 연합된 결핍은 영향을 받는 조직의 구역에서 세포 사멸(괴사)을 초래할 수 있다. 뇌에서 산소화된 혈액의 결핍에 의해 유도되는 손상은 2단계로 발생한다. 첫째는 산소의 결핍에 의해 세포 물질대사가 정지하고 그 결과 일부 세포와 조직이 몇분 내에 사망할 것이다. 둘째로 초기에 유도된 허혈 상태가 폐지된 후 아포토시스와 같은 과정의 캐스캐이드가 시작되어 최대 12시간 지속된다. 두번째 캐스캐이드에 의해 손상된 조직은 치명적이고 허혈의 처음 몇초 내에 발생하는 최초 손상 보다 개체에 더 큰 해를 유발할 수 있다.
본 발명은 뇌의 허혈을 치유하여 중추신경계의 손상을 최소화하는 것이 목적이다. 그래서 본 발명은 환자에게 약제를 투여하여 저체온을 유도한다. 저체온 효과는 뇌에서 여러 메커니즘에 의해 허혈 손상을 방해하는 것으로 추정된다: 혈액 분출로부터 부종 형성을 허용하는 허혈 개시 직후 발생하는 혈액 뇌관문 파열의 방지; 산소계 자유 라디칼 생성의 감소; 이웃하는 뉴런을 과잉자극하는 흥분독성-신경전달물질 방출의 감소; 대사율 및 이어지는 에너지 소모의 저하; 및 항염증 활성. 저체온의 유도는 신경보호 효과를 갖는다.
본 발명의 목적은 개체에서 저체온을 유도할 수 있는 화합물을 제공하고, 또한 개체에서 허혈의 치료를 위한 의약품의 제조를 위한 상기 화합물의 사용을 제공하는 것이다.
허혈은 다양한 상황하에서 발생할 수 있다; 본 발명에 특히 관련된 것은 심혈관 질환, 질식 및 외상성 뇌손상에 관련된 상황이다.
따라서, 예컨대 심혈관 질환, 질식 및 외상성 뇌손상에 의해 허혈이 유발되는 상황하에서 개체에서 허혈의 위험을 감소시키고 허혈을 치료하는 수단을 제공하는 것은 본 발명의 범위 내에 있다.
허혈의 조직 손상 효과를 치료하는 것은 본 발명의 양태이다.
심혈관 질환
심혈관 질환은 선진국에서 가장 흔한 사망 및 육체적 정신적 손상의 원인이다. 지방성 식단, 운동 부족 및 평균 수명 증가와 함께 서반구의 생활 방식을 모방함에 따라 그 밖의 세계에서 유사한 전개가 목격된다.
심혈관 질환 중에서 사망 및 장애의 주요 원인은 심근경색, 급성관상동맥증후군, 심장마비 및 뇌졸중이지만, 많은 보다 흔하지 않은 심혈관 질환은 영향을 받는 개체에 동일하게 해로울 수 있다. 이들 보다 흔하지 않은 질환은 나머지 중에서동맥류, 지주막하 출혈, 동맥경화증, 협심증, 고혈압, 과다콜레스테롤, 심부정맥, 심장 비대, 심근증, 심장 판막 역류 및 심장 판막 협착을 포함한다.
상술한 질환의 각각은 허혈을 유발하는 경우의 과정에 따르고, 따라서 모두 본 발명에 관련된 대상이다. 심근경색(심장발작)은 관상 동맥의 내층에 서서히 축적되어 갑자기 파열시키고, 부분적으로 또는 전체적으로 동맥을 폐색하고 혈류를 방해하는 아테롬성 플라크의 결과이다. 심장마비는 심장의 효과적인 수축의 실패에 기인하는 혈액의 정상 순환의 갑작스러운 중단이다. 저체온의 경우를 제외하고 의학적 조치 없이 3-4분 후에 뇌손상이 발생하기 쉽다. 뇌졸중은 24시간 이상 지속하는 급성 신경 손상이며, 동맥 내의 응고물에 의해 또는 동맥이 파열되면 뇌의 부분으로의 혈액 공급이 중단된다. 동맥류는 혈관 직경의 50%를 초과하는 동맥의 국소적 비대이다. 동맥류는 뇌에 기초하는 동맥 및 대동맥에서 가장 흔히 발생한다. 이 동맥 내의 팽창부는 파열의 위험을 지니고 내부 출혈을 유발한다. 동맥류가 클수록 보다 파열되기 쉬워진다. 지주막하 출혈(SAH)은 뇌를 둘러싸는 지주막하 공간, 즉 지주막과 연막 사이의 구역으로의 출혈이다. 이것은 외상에 의해 또는 자발적으로 발생할 수 있으며, 의학적 응급상황이고, 초기 단계에 인지하여 치료하더라도 사망 또는 심각한 장애를 초래할 수 있다. 동맥경화증은 콜라겐 또는 칼슘 축적물의 형성의 결과로 동맥벽이 수년 또는 수십년에 걸쳐서 경화되는 질환이다. 고혈압 또는 혈압 항진증은 혈압이 만성적으로 증가하는 의학 상태이다. 과다콜레스테롤은 혈액 중 높은 수준의 콜레스테롤 존재이다. 이것은 많은 형태의 질병, 가장 현저하게는 심혈관 질환에 기여할 수 있는 이상이다. 심부정맥은 심장의 근육 수축이 불규칙하거나 정상보다 빠르거나 느린 상태의 군이다. 일부 심부정맥은 심장마비 및 급사를 초래할 수 있는 생명을 위협하는 의학적 응급상황이다. 심장 비대는 심장이 커진 의학적 상태이다. 이것은 다른 심각한 의학적 상태와 연관될 수도 있다. 심근증은 심근(즉, 실제 심장 근육)의 기능 열화이다. 심근증이 있는 사람들은 부정맥 및/또는 급성 심장사의 위험에 있다. 심장 판막 부전으로도 알려져 있는 심장 판막 역류는 심장 판막을 통한 혈액의 비정상적 유출이다. 심장 판막 협착은 심장 판막, 통상적으로 대동맥 판막 또는 승모판의 불완전한 개방에 의해 초래되고, 심장을 통한 혈류를 방해하는 심장 상태이다.
상술한 각 심혈관 질환과 상술하지 않은 그 밖의 것은 기관의 허혈을 유발할 수 있다. 뇌, 심장 또는 다른 기관 중 어느 것의 허혈은 빨리 치료하지 않으면 사망 또는 손상을 초래할 수 있다.
본 발명의 목적은 한정되는 것은 아니지만 심근경색, 심장마비, 뇌졸중, 동맥류, 지주막하 출혈, 동맥경화증, 협심증, 고혈압, 과다콜레스테롤, 심부정맥, 심장 비대, 심근증, 심장 판막 역류 및 심장 판막 협착과 같은 심혈관 질환에 의한 허혈로 고통을 받거나 고통받을 위험에 있는 개체의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조를 위한 화합물을 제공하는 것이다.
바람직하게는, 의약품은 심장마비, 심근경색, 뇌졸중, 동맥류, 지주막하 출혈 또는 협심증에 기인하는 허혈의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
상술한 모든 심혈관 질환은 특정 진단 테스트 및 치료를 필요로 한다. 하기에 급성 심장마비, 뇌졸중 및 심장발작에 대하여 특정된 이들 테스트 및 치료는 본특허에 정의된 바닐로이드 수용체 아고니스트의 치료와 연관하여 행할 수 있다.
급성 심장마비 희생자들에게 조기 PCR, 조기 제세동 및 조기 고급소생술을 행할 수 있다. 또한 테스트 및 치료는 심장카테터법, 전기생리적 테스트, 심장동맥우회로 수술, 풍선혈관성형술 또는 PTCA, 부정맥 의술, 이식형 심장충격기/제세동기, 이식형 심박동기 및 심장 이식을 포함할 수 있다.
환자가 허혈 또는 출혈성 뇌졸중인지 여부에 따라서, 급성 치료는 응고-부스터(예컨대 tPA) 또는 외과적 개입(예컨대 동맥 클리핑, 및 "코일"의 삽입과 같은 혈관내 과정)을 포함할 수 있다. 예방적 치료는 혈액응고방지제/항혈소판제의 투여를 포함한다. 또한 경동맥내막절제술 및 혈관형성술 및/또는 스텐트를 포함할 수 있다.
심장발작(심근경색)인 환자들은 생존 및 상태 진단을 위해서 하나 또는 여러 치료 및 절차를 행할 수 있다: 이들은 소생술(조기 CPR, 조기 제세동, 조기 고급소생술), 혈전용해술, 심장동맥 성형술(경피경혈관심장동맥확장술[PTCA], 경피적 관상중재술[PCI], 기구혈관성형술 및 관상동맥 풍선확장술로서도 알려짐), 및 관상동맥 우회로 이식술(CABG)을 포함한다.
질식
질식(가사)은 신생아, 아동 및 모든 나이의 성인에서 사망 및 신체적 정신적 손상의 흔한 원인이다.
질식은 주생기 질식 및 비주생기 질식으로 분류할 수 있다: 주생기 질식은 명백한 해를 유발하기에 충분히 긴 신생아에 대한 산소의 손실로부터 기인하는 의학적 상태이다. 이것은 혈류를 유아의 뇌로 수송하는 동안 모계 혈압 강하 또는 방해로부터 가장 흔하게 유발된다. 이것은 불충분한 순환 또는 관류, 손상된 호흡운동 또는 불충분한 환기에 기인하여 발생할 수 있다. 심한 정도의 질식은 심장마비 및 사망을 초래할 수 있다. 저산소성 손상은 대부분의 유아의 기관에서 발생할 수 있지만, 뇌손상이 가장 관계가 있고 아마도 빨리 완전히 치유하기 어려울 수 있다. 심한 경우, 유아는 생존하지만 뇌가 손상되어 발달 지연 및 경직으로서 나타날 수 있다; 비주생기 질식은 정상적으로 호흡할 수 없어 비롯되는 신체에 대한 산소 공급의 심한 결핍 상태이다. 그 공통의 원인은 익사, 교살 및 유독 가스에 대한 노출을 포함한다. 질식은 일반화된 저산소이며, 먼저 뇌와 같은 저산소에 가장 민감한 조직 및 기관에 주로 영향을 미치므로 뇌저산소를 유발한다. 효과적인 치료 활동의 부재는 무의식, 뇌손상 및 사망을 매우 급속히 유발할 것이다.
상술한 각종 질식과 상술하지 않은 그 밖의 것은 기관의 허혈을 유발할 수 있고 따라서 본 발명의 목적이다.
본 발명의 양태는 주생기 질식 및/또는 비주생기 질식과 같은 질식에 기인하는 허혈로 고통받는 개체의 치료를 위한 화합물을 제공하는 것이다.
본 특허에 정의된 바닐로이드 수용체 아고니스트의 투여에 의한 치료는 질식(익사, 교살 및 독성 가스 노출을 포함하지만 여기에 한정되지는 않는 주생기 질식, 및 비주생기 질식)을 포함하는 질환 및 사고의 테스트 및 치료와 연관하여 행할 수 있다. 이러한 질환 및 손상은 조기 CPR, 조기 제세동 및 조기 연속된 고급소생술, 그리고 다른 특정되지 않는 테스트 및 치료를 필요로 할 수 있다.
외상성 뇌손상
외상성 뇌손상(TBI)은 세계에 걸쳐서 사망 및 육체적 정신적 장애의 공통 원인이다. TBI는 사고로부터 유래하고, 폭력에 기인하거나 스스로 발생할 수 있다.
머리내부 손상 또는 간단히 두부 손상이라고도 하는 외상성 뇌손상은 갑작스러운 외상이 뇌손상을 유발할 때 발생한다. TBI는 폐쇄성 두부 손상 또는 관통성 두부 손상으로부터 유래할 수 있다. 손상될 수 있는 뇌의 부분은 대뇌반구, 소뇌 및 뇌간을 포함한다. TBI의 징후는 뇌의 손상 정도에 따라 경증, 중간 또는 중증이 될 수 있다. 결과는 완전한 회복 내지 영구적 불능 또는 사망 중 어느 것이 될 수 있다. 허혈은 TBI로부터 고통받는 환자에게서 빈번히 목격되는 신경 손상에 기여하는 중요한 요인이다.
본 발명의 양태는 외상성 뇌손상에 기인하는 허혈로부터 고통받는 개체의 치료를 위한 화합물을 제공하는 것이다.
본 특허에 정의된 바닐로이드 수용체 아고니스트의 투여에 의한 치료는 외상성 뇌손상(폐쇄성 뇌손상 또는 관통성 뇌손상)과 관련된 테스트 및 치료와 연관하여 행할 수도 있다. 이러한 손상은 조기 CPR, 조기 제세동 및 조기 연속된 고급소생술, 그리고 다른 특정되지 않는 테스트 및 치료를 필요로 할 수 있다.
저체온
저체온은 중심 체온이 정상 수준 미만으로 저하된 것이다. 직장으로 24시간에 걸쳐서 측정한 성인의 정상 체온은 섭씨 37도 +/- 섭씨 0.6도이고 따라서 개체 간, 및 시간에 따라 개체 내에서 변할 수 있다. 의료 상태로서 저체온은 통상적으로 일단 중심 체온이 섭씨 35도 미만으로 떨어지면 신체에서 목격되는 효과로서 정의된다. 체온이 32℃ 미만으로 떨어지면 위독해질 수 있다. 본 명세서에서 저체온은 정상 수준 미만으로 중심 체온의 저하로서 정의된다. 이것은 본원에서 주어진 날 또는 기간의 시점에서 자연 변동을 하는 특정 개체의 정상 중심 체온 미만의 온도를 저체온으로서 정의한다는 것을 내포한다. 특히, 저체온은 35.5℃ 미만, 예컨대 35℃ 미만, 예컨대 34.5℃ 미만, 예컨대 34.0℃ 미만의 온도이다.
체온은 이마, 입, 겨드랑이, 귀 또는 직장과 같은 신체의 상이한 부위에서 수은, 전자 또는 플라스틱 스트립 온도계에 의해 다양한 수단으로 측정할 수 있다. 본 명세서에서 언급되는 온도는 중심 체온이고, 상기 측정방법의 일부는 중심 온도와 상이한 온도를 나타낼 것이라는 것이 현재 이해된다.
개체 내에서 저체온의 유도는 예상가능한 과정을 따를 수 있고 저체온을 유도할 수 있는 화합물을 투여하는 용량에 반응성이라는 것이 중요하다. 저체온 상태의 유도는 치료를 필요로 하는 개체의 상황에 따라 빠르거나 느릴 수 있다. 또한 허혈 상태의 심각성에 따라서, 변동가능한 지속시간 동안 개체가 저체온 상태를 유지하기 위한 의약품을 제공하는 것이 목적이다. 온도 범위 내에서 투약량에 따라 또는 특정 온도로의 저체온 유도를 위해서 단일 화합물을 사용할 수 있다. 또한 초기 급속한 중심 체온 감소 및 이어지는 연장된 시간에 걸쳐 도달한 온도의 유지를 위해서 화합물의 조합을 사용할 수 있다. 개체의 상태에 따라서 천천히 또는 빠르게 제어된 방식으로 저체온 상태가 반전될 수 있으면 더욱 유리하다.
따라서 본 발명의 목적은 허혈로 고통받는 개체에서 저체온의 유도를 위한 의약품의 제조를 위한 화합물을 제공하는 것이며, 여기서 화합물은 섭씨 37도 내지 31도, 예컨대 섭씨 36.5도 내지 31.5도, 예컨대 섭씨 36도 내지 32도, 예컨대 섭씨 35.5도 내지 32.5도, 예컨대 섭씨 35도 내지 33도, 예컨대 섭씨 34.5도 내지 33.5도의 온도 범위로 저체온을 유도할 수 있다. 또한 범위는 섭씨 37도 내지 34도, 예컨대 섭씨 36.5도 내지 34.5도, 예컨대 섭씨 36도 내지 35도, 대안적으로 섭씨 34도 내지 31도, 예컨대 섭씨 33.5도 내지 31.5도, 예컨대 섭씨 33도 내지 32도, 대안적으로 섭씨 36도 내지 33도 또는 섭씨 35도 내지 32도가 될 수 있다. 바람직하게는, 본 화합물은 섭씨 36도 내지 32도, 보다 바람직하게는 섭씨 35도 내지 33도, 더욱 바람직하게는 섭씨 34도 내지 32도의 범위 내로 저체온을 유도할 수 있다.
본 발명의 목적은 또한 예컨대 섭씨 37도, 섭씨 36.5도, 섭씨 36도, 섭씨 35.5도, 섭씨 35도, 섭씨 34.5도, 섭씨 34도, 섭씨 33.5도, 섭씨 33도, 섭씨 32.5도, 섭씨 32도, 섭씨 31.5도 또는 섭씨 31도와 같은 특정 온도로 저체온을 유도할 수 있는 화합물을 제공하는 것이고, 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 섭씨 +/- 0.5도의 범위, 따라서 섭씨 +/- 0.4도 사이의 범위, 예컨대 섭씨 +/-0.3도, 예컨대 섭씨 +/- 0.2도 사이, 또는 예컨대 섭씨 +/- 0.1도 사이의 범위 내에서 상기 특정 온도로 저체온을 유도할 수 있다. 주어진 화합물이 유도할 수 있는 온도 범위 또는 특정 온도는 본원에서 화합물 및/또는 화합물을 포함하는 의약품의 타겟 온도로서도 언급된다.
바닐로이드 수용체 아고니스트
바닐로이드 수용체 아고니스트는 일시적 수용체 전위 양이온 채널, 서브패밀리 V (TRPV1)로서도 알려진 바닐로이드 수용체 1(VR1)을 결합할 수 있는 화학물질의 군이다. 용어 바닐로이드 수용체 아고니스트는 캡사이시노이드 및 레시니페라노이드(resiniferanoid) 및 불포화 디알데히드와 같은 캡사이시노이드-유사물질 화합물을 포함하는 화합물의 여러 군을 포함한다. 다른 종류가 발견 또는 합성되기 전에, 용어 캡사이시노이드는 칠리 페퍼와 같은 캡시쿰(Capsicum) 속에 속하는 식물에 의해 생산되는 2차 대사산물의 군을 지칭하였다. 이들 화합물은 섭취시 입안에서 작열감을 생성하는 칠리 페퍼의 활성 성분이다. 바닐로이드 수용체 아고니스트는 기원 및 화학적 조성에 기반하여 두개의 부류로 나눌 수 있다:
1. 전형적 바닐로이드 수용체 아고니스트, 칠리페퍼의 자연 발생 화합물 및 다른 바닐아미드 유도체를 포함하는 군.
2. 비전형적 바닐로이드 수용체 아고니스트, 바닐아미드 부분을 일반적으로 포함하지 않는 멤버들의 군.
바닐로이드 수용체 아고니스트는 포유동물에 대하여 자극제이지만 조류에는 영향을 미치지 않으며, 초식동물에 대하여 방해물로서 화합물이 방출된다는 것을 나타낸다. 다양한 바닐로이드 수용체 아고니스트는 스코빌 스케일로 측정했을 때 상이한 자극정도를 가지며, 전형적 바닐로이드 수용체 아고니스트 중에서 캡사이신 및 디히드로캡사이신이 강력하다.
의약품으로서 캡사이신의 사용은 일화적으로 과학적으로 알려져 있으며, 현재 다양한 병들을 치료 또는 경감하기 위한 약제로서 널리 사용된다. 캡사이신의 주요 임상 사용은 대상포진(싱글스), 당뇨신경병증, 류머티즘, 섬유근육통, 퇴행성 관절염 또는 류마티스 관절염과 같은 여러 종류의 관절염으로의 감염에 의해 유발되는 신경통의 통증, 및 다른 형태의 만성 통증을 성공적으로 치료하는 국소 연고의 형태이다. 캡사이신은 괴사를 통해 불필요한 신경 세포를 제거함으로써 통증으로부터 신경을 탈감작시키고 관절의 활액 내의 데카펩티드 서브스탠스 P(DSP)의 수준을 저하시킴으로써 관절염 환자들에게 도움을 준다. 캡사이신은 연골을 파괴시키고 또한 통증의 감각을 확대시킬 수 있는 DSP를 파괴시킨다. 최근 연구는 캡사이신이 유력한 항암제라는 것을 입증하였다. 캡사이신은 췌장 및 전립선 암세포에서 주변의 건강한 세포를 현저히 손상시키지 않고 아포토시스를 유도한다. 캡사이신은 NF-kB에 영향을 미치는 것으로 알려져 있고, 이 단백질을 통해서 캡사이신이 아포토시스 단백질을 활성화시켜서 세포 죽음을 유도하는 것으로 생각된다. 적용과 관련된 또 다른 암에서, 캔디를 함유하는 캡사이신은 화학요법 환자에서 때때로 발현되는 구강 내 궤양의 현저한 통증 경감을 제공한다. 캡사이신 페이스트 및 밤은 근육 및 관절 통증을 치료하는데 사용되며 바닐로이드 수용체 아고니스트를 함유하는 약제는 혈관을 확장시키는 화학물질로서 항염증제로서 사용된다. 또한 캡사이신은 혈청 콜레스테롤 수준을 저감시키고, 건선을 경감하고, 두통, 편두통 및 만성 부비동염을 치료하는 치료약으로서 언급되어 왔다. 또한 바닐로이드 수용체 아고니스트는 추정적으로 신경보호 물질로서 주목을 받아 왔다. 신경보호 효과는 적어도 이하에 설명하는 바와 같이 저체온의 유도에 의해 매개되는 부분이다.
바닐로이드 수용체 아고니스트로서 정의될 수 있는 어떤 화합물, 전형적 또는 비전형적 바닐로이드 수용체 아고니스트인 캡사이시노이드 또는 캡사이시노이드-유사물질 화합물 또는 달리 바닐로이드 수용체와 결합하는 화합물들은 본 발명의 범위 내에 있다. 용어 바닐로이드 수용체 아고니스트, 캡사이시노이드 또는 캡사이시노이드-유사물질은 본원에 서로 교대로 사용된다.
수용체
바닐로이드 수용체 아고니스트에 의해 도출되는 작열감 통증은 중추신경계로 유해 자극에 대한 정보를 전달하는 감각 뉴런의 선택적 활성화에 의해 발생한다. 선택성은 주로 VR1/TRPV1 수용체, 바닐로이드 수용체 아고니스트, 캡사이시노이드 및 캡사이시노이드-유사물질 화합물이 아고니스트로서 결합하는 비선택적 양이온 채널의 존재에 기초한다. TRPV1는 또한 세포외 양성자 및 유해한 범위 내의 온도에 의해 활성화되며, 생체내에서 통증이 있는 열적 자극의 트랜스듀서로서 기능한다는 것을 시사한다. TRPV1 수용체에 결합함으로써, 바닐로이드 수용체 아고니스트는 과잉의 열 또는 연마 손상이 초래하는 것과 동일한 효과를 생성하며, 캡사이신의 향미가 실제 화학적 화상을 일으키지 않고 작열감 도출로서 기술되는지를 설명한다.
바닐로이드 수용체 아고니스트의 다양한 효과를 설명하기 위해서 많은 상이한 메커니즘이 제안되어 왔다. 다중결합의, 6개 트랜스멤브레인 도메인으로 구성된 비선택성 양이온 채널이 되기 쉬운 바닐로이드 수용체는 활성화시 Ca2+ 유입 및 이어지는 소마토스타틴에 더하여 지각 신경펩티드 유사 칼시토닌 유전자-관련 펩티드(CGRP) 및 타키키닌 (예컨대 서브스탠스 P)의 방출을 유도한다. 이것은 차례로 조직 종류에 따라서 변할 수 있는 작용의 범위를 유도하고, 혈관확장, 혈장 단백질 분출 및 신경자극 구역 내의 면역 세포 축적 뿐만 아니라 전신성 항염증 및 진통 작용을 포함한다. 메커니즘이 바닐로이드 수용체 아고니스트의 저체온 효과를 담당하는지는 정확히 알려지지 않았지만, 상술한 반응이 일부 역할을 하는 것으로 추측된다.
TRPV1 수용체는 본래 바닐로이드 일부가 전형적 바닐로이드 수용체 아고니스트의 기본적인 구성요소를 구성함에 따라 바닐로이드 수용체 1(VR1)로 명명되었지만, 수용체가 다른 TRP 패밀리 멤버로 상동성을 연장하였기 때문에 TRPV1로 명칭이 변화하였다. TRPV1은 TRPV 수용체의 서브패밀리의 멤버이며, TRPV1-6을 포함한다. 이들 여러 수용체는 상이한 간격, 기계압 및 바닐로이드 수용체 아고니스트, 캠포 등과 같은 다양한 화합물에서 이들을 발현하는 세포를 열에 민감하게 한다. 바닐로이드 수용체의 서브타입 및 다양한 올리고머의 조합은 상이한 바닐로이드 수용체 아고니스트에 의해 하기 수용체 활성화가 관찰되는 생리학적 결과에서의 변화를 설명할 수 있다. 수용체의 올리고머 구조는 바닐로이드 수용체 아고니스트를 내포하는 많은 기관의 특정을 위한 특이성을 지닌 활성 물질을 발견할 가능성을 증가시키고, 이로써 바닐로이드 수용체 시스템의 부분만을 활성화시킨다.
바닐로이드 수용체는 시각전구역, 청반, 내측 시상하부, 망상체 및 복부 시상의 신경 조직을 포함하는 신체의 많은 기관에 풍부하다. 바닐로이드 수용체는 비신경 "유입구" 조직(예컨대, 피부, 장기, 기도, 결막), 이러한 조직을 정렬하는 다양한 세포 타입 (즉 각질형성세포, 상피, 내피 등), 또한 설치류 및 사람의 다양한 말초 비신경 조직(예컨대 신장, 폐, 정소, 이자, 비장, 간, 위, 피부, 혈관평활근, 태반, 각막, 자궁 및 방광)에서도 발견된다. 바닐로이드 수용체가 풍부한 시상하부가 특히 본 발명의 대상이다: 이것은 CNS의 온도 조절 중심을 함유함에 따라 바닐로이드 수용체 매개 저체온법에 알맞은 구성요소이다.
TRPV1 이외의 수용체가 아고니스트의 결합시 저체온을 유발하는 것에 관련되어 왔다. 일부 데이터는 캡사이신이 카나비노이드 수용체(CB1 및 CB2) 독립 메커니즘에 의해 저체온을 유발하는 것을 제안하지만, TRPV1와 특히 CB2와 모두 상호작용할 수 있는 저체온 유도 바닐로이드 수용체 아고니스트가 있다. TRPV1 활성의 조절자로서 상기 설명한 TRPV3와는 별도로, 프로키네티신 수용체 1 및 2 (PKR1 및 PKR2)가 TRPV1와 상호작용하여 그것의 활성을 조절하는 것으로 나타났다. 본 발명의 바닐로이드 수용체 아고니스트, 캡사이시노이드 및 캡사이시노이드-유사물질 화합물이 결합할 수 있는 수용체는 TRPV1 및 다른 TRPV 서브패밀리 멤버, TRPV2, -3, -4, -5 및 -6, CB1, CB2 및 본원에서 CB3로 명명된 제3 CB 수용체, PKR1 및 PKR2 이외에, GABA (감마-아미노부티르산) 수용체, NMDA (N-메틸-D-아스파르테이트) 수용체, 세로토닌 수용체로서도 알려진 5-HT(1A) 수용체, 델타 오피오이드 수용체 (DOR)를 포함한다. 또한 본 발명의 화합물이 TRPV1 조수용체에 결합할 수 있는 것은 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서 상술한 수용체 중 어느 것에 결합할 수 있는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 TRPV1 및/또는 TRPV1 연관된 수용체에 결합한다. 포유동물에서 저체온의 유도를 위한 TRPV1 수용체의 중요성은 캡사이신의 전신 투여에 의해 도출되는 극적인 저체온 반응이며, TRPV1 유전자가 결핍한 쥐들에서 부재이다.
구조
본 출원의 바닐로이드 수용체 아고니스트는 주로 그들의 구조에 기초하여 하기와 같이 분류된다: 전형적 바닐로이드 수용체 아고니스트 및 비전형적 바닐로이드 수용체 아고니스트. 이들 카테고리 중 어느 것에 속하는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물이 개체에서 저체온을 유도할 수 있는 것은 본 발명의 범위 내에 있다.
또한 본 발명의 화합물이 TRPV1 수용체 및/또는 이와 연관된 수용체를 결합할 수 있는 것은 본 발명의 범위 내에 있다.
따라서, 가장 광범위한 양태에서 본 발명은 하기에 설명하는 일반식 중 하나의 구조를 포함하는 화합물의 사용에 관한다. 이들 설명에서 R은 상기 정의한 화학 결합 또는 화학 부분이다. R은 하기 비제한적인 열거에 따라 수회 치환된 부분이 될 수 있으며, 이것에 의해 R은 C, H, S, N, O, B, P, OH, CHO, 수소, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 디페닐, 벤질, 아민 (NH), 할로겐, 치환된 저급 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로환식기, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴-(C1-4)-알킬, 헤테로아릴-(C1-4)-알킬, 헤테로시클릴-(C1-4)-알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 포스페이트로 1회 이상 선택적으로 치환된 C, H, S, N, O이고, 이들은 C, S, N, O, P, OH, H, 페닐, 아민 (NH), 할로겐, 알콕시, (C1-Cv)와 같은 치환된 저급 알킬 또는 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 아세틸, 술포닐, 페닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로환식기로 1회 이상 선택적으로 더 치환되며, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 C, O, P, 메틸, 디메틸, (C1-Cv)와 같은 알킬 또는 알케닐, 알콕시, 페닐, 술페이트, 포스페이트, 할로겐으로 1회 이상 더 치환되거나 또는 플루오라이드, 술페이트, 포스페이트, 메틸, 디메틸, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-4)-알킬, 헤테로아릴-(C1-4)-알킬, 헤테로시클릴-(C1-4)-알킬, 시클로알킬알킬, 디시클로알킬, 트리시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 카르복시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, 할로겐 또는 알콜로 더 치환되거나 그렇지 않을 수 있고, 그리고 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴로 더 치환되는 O, OH, 메틸, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 디메틸 또는 페닐로 1회 이상 더 치환되고, 여기서 v는 1 내지 30의 정수이고, 상술한 그 가능한 치환기 중 어느 것은 또 다른 R과 고리를 형성할 수 있다. 또한 R은 화학 결합 또는 상기 중 어느 것의 약학적으로 허용가능한 부가염 또는 수화물일 수 있다.
각 일반식에 대하여, 주어진 R에 대한 치환기의 보다 구체적인 선택은 바람직하고 보다 바람직한 치환기 군의 목록에 따라 열거된다.
본 발명은 일반식 (Ⅰ)을 포함하는 전형적 또는 비전형적 바닐로이드 수용체 아고니스트와 같은 화합물의 사용에 관한다:
Figure 112009020553334-PCT00001
- 여기서 R1은 C, S, N, O, P, OH, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐로 선택적으로 치환된 C, S, N, O의 군에서 선택되며, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 메틸, 에틸, 디메틸과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 또는 C, S, N, O, P, OH, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 술포닐 또는 페닐로 1회 이상 더 치환될 수 있으며, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 디메틸 또는 페닐과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 바람직하게는 C, O, P, H, OH, 포스페이트, (C1-Cv)일 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 메틸, 에틸 또는 페닐로 더 치환될 수 있고, 보다 바람직하게는 알킬, 알케닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 (C4-Cw)일 수 있고, 이들 중 어느 것은 O, OH, 메톡시, 에톡시 또는 메틸로 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 메틸, 에틸 또는 페닐로 더 치환될 수 있고, 여기서 v는 1 내지 30의 정수이고, W는 5 내지 18의 정수이고, 및;
- 여기서 R2는 C, S, N, O, P, OH, 수소, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 디페닐, 벤질, 아민 (NH), 할로겐, 치환된 저급 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴-(C1-4)-알킬, 헤테로아릴-(C1-4)-알킬, 헤테로시클릴-(C1-4)-알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 포스페이트로 1회 이상 선택적으로 치환된 C, S, N, O의 군에서 선택되며, 이들은 C, S, N, O, P, OH, H, COOH, 페닐, 아민 (NH), 할로겐, 알콕시, 치환된 저급 알킬, (C1-Cv)와 같은 알킬 또는 알케닐, 시클로알케닐, 술페이트, 포스페이트, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-4)-알킬, 헤테로아릴-(C1-4)-알킬, 헤테로시클릴-(C1-4)-알킬, 시클로알킬알킬, 디시클로알킬, 트리시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 카르복시, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 또는 알콜로 1회 이상 선택적으로 더 치환되고, 이들 중 어느 것은 OH, 메틸, 디메틸, (C1-Cv)와 같은 알킬 또는 알케닐, 알콕시, 페닐, 술페이트, 포스페이트, 아릴, 헤테로아릴, 카르복시, 아미노, 니트로, 알콜 또는 할로겐으로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 바람직하게는 C, N, O, P, OH, 수소, 알콕시, 알킬, 알케닐, 아민(NH), 할로겐, 치환된 저급 알킬, 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 포스페이트로 1회 이상 치환된 C이며, 이들은 C, N, O, OH, COOH, 수소, 아민(NH), 할로겐, 알콕시, (C1-Cx)와 같은 치환된 저급 알킬 또는 알케닐, 포스페이트, 시클로알케닐, 알콕시, 카르복시 또는 할로겐으로 1회 이상 선택적으로 더 치환되고, 이들 중 어느 것은 OH, 메틸, 디메틸, (C1-Cx)와 같은 알킬 또는 알케닐, 알콕시, 페닐, 술페이트, 포스페이트, 카르복시 또는 할로겐으로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 보다 바람직하게는 OH 또는 메톡시로 2회 이상 더 치환된 시클로알케닐, 또는 (C1-C2)와 같은 저급 알킬 중 어느 하나로 1회 이상 치환되고, OH, COOH, 클로라이드, 메틸 또는 시클로알케닐로 1회 이상 더 치환되는 C이며, 이들은 OH 또는 메톡시로 1회 이상 선택적으로 더 치환되고, 여기서 v는 1 내지 30의 정수이고 x는 1 내지 5의 정수이다.
바람직하게는, 본 발명은 일반식 (I)을 포함하는 화합물의 사용에 관한 것이며, 여기서 R1은 C, O, P, H, OH, 포스페이트, (C1-Cv)일 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 아세틸, 페닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 메틸, 에틸 또는 페닐로 더 치환될 수 있고, R2는 C, N, O, P, OH, 수소, 알콕시, 알킬, 알케닐, 아민 (NH), 할로겐, 치환된 저급 알킬, 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 포스페이트로 1회 이상 치환된 C이며, 이들은 C, N, O, OH, COOH, 수소, 아민 (NH), 할로겐, 알콕시, (C1-Cx)와 같은 치환된 저급 알킬 또는 알케닐, 포스페이트, 시클로알케닐, 알콕시, 카르복시 또는 할로겐으로 1회 이상 선택적으로 더 치환되고, 이들 중 어느 것은 OH, 메틸, 디메틸, (C1-Cx)와 같은 알킬 또는 알케닐, 알콕시, 페닐, 술페이트, 포스페이트, 카르복시 또는 할로겐으로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 여기서 v는 1 내지 30의 정수이고 x는 1 내지 5의 정수이다.
가장 바람직하게는, 본 발명은 일반식 (I)을 포함하는 화합물의 사용에 관한 것이며, 여기서 R1은 알킬, 알케닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 (C4-Cw)일 수 있고, 이들 중 어느 것은 O, OH, 아세틸, 메톡시, 에톡시 또는 메틸로 1회 이상 더 치환될 수 있으며, 이들 중 어느 것은 메틸, 에틸, 시클로알케닐 또는 페닐로 1회 이상 더 치환될 수 있고, w는 5 내지 18의 정수이고, R2는 OH 또는 메톡시로 2회 이상 더 치환된 시클로알케닐, 또는 (C1-C2)와 같은 저급 알킬 중 어느 하나로 1회 이상 치환되고, OH, COOH, 클로라이드, 메틸 또는 시클로알케닐로 1회 이상 더 치환된 C이며, 이들은 OH 또는 메톡시로 1회 이상 선택적으로 더 치환된다.
본 발명은 또한 하기 일반식 (II)을 포함하는 비전형적 바닐로이드 수용체 아고니스트와 같은 화합물의 사용에 관한 것이다:
Figure 112009020553334-PCT00002
- 여기서 R1은 C, S, N, O, B, P, OH, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐로 선택적으로 치환된 C, S, N, O의 군에서 선택되며, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로환식기, 시클로알케닐, 메틸, 에틸, 디메틸과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 또는 C, S, N, O, P, OH, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 술포닐 또는 페닐 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로환식기로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 C, O, H, OH, 메틸, 에틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 포스페이트와 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 이들은 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴로 더 치환된 O, OH, 메틸, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 디메틸 또는 페닐로 1회 이상 더 치환되고, 바람직하게는 C, N, O, B, P, OH, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로환식기, 시클로알케닐, 메틸, 에틸, 디메틸과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 또는 C, N, O, P, OH, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로환식기로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 C, O, H, OH, 메틸, 에틸, 알킬, 알케닐, 알콕시, 포스페이트와 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 이들은 O, OH, 메틸, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐로 1회 이상 더 치환되며, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴로 더 치환되고, 보다 바람직하게는 R6과 함께 고리를 형성하여 피롤리딘을 포함하는 (C4-Cw)일 수 있는 알킬 또는 알케닐, B, 또는 헤테로시클릴로 치환되고 O, 메틸, 서로 부착된 지환식기로 1회 이상 더 치환된 C이며, 이들은 포화 또는 불포화되거나 또는 상기 B, N 및 O를 포함하는 헤테로환식기이고, 이들은 O, 메틸 또는 C으로 1회 이상 더 치환되며 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴로 1회 이상 더 치환되며 O, OH, 메틸, 알케닐로 1회 이상 더 치환되고, 저급 알킬 및 시클로알케닐로 더 치환되고; 여기서 상기 중 어느 것은 R2, R3, R4, R5 및/또는 R6 중 어느 것과 함께 하나 이상의 결합을 형성할 수 있으며, w는 5 내지 18의 정수이고, 및;
- 여기서 R2는 C, S, N, O, P, OH, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐로 1회 이상 선택적으로 치환된 C, S, N, O의 군에서 선택되며, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 메틸, 에틸, 디메틸과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 또는 C, N, O, P, OH, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 페닐로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 디메틸 또는 페닐과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 바람직하게는 C, O, P, H, OH, 포스페이트, (C1-Cv)일 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 페닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 치환될 수 있고, 보다 바람직하게는 OH 또는 수소로 1회 이상 치환된 C이고, 여기서 상기 중 어느 것은 R1, 및/또는 R3와 함께 하나 이상의 결합을 형성할 수 있고, 여기서 v는 1 내지 30의 정수이고; 및
- 여기서 R3은 C, S, N, O, B, P, OH, 수소, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐로 선택적으로 치환된 C, S, N, O의 군에서 선택되고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 메틸, 에틸, 디메틸과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있으며, 또는 C, S, N, O, P, OH, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 페닐로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 디메틸 또는 페닐과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 바람직하게는 C, O, P, H, OH, 포스페이트, 아세틸, 알콕시, (C1-Cv)일 수 있는 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환되는 C이고, 이들은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 페닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 선택적으로 치환되고, 보다 바람직하게는 OH, 메톡시, 저급 알킬 (C1-CY)로 치환된 C이고 어느 지점에서 R4와 함께 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 중 어느 것은 R2 및/또는 R4와 함께 하나 이상의 결합을 형성할 수 있고, 여기서 v는 1 내지 30의 정수이고 Y는 2 또는 3의 정수이고; 및
- 여기서 R4은 C, S, N, O, B, P, OH, 수소, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐로 선택적으로 치환된 C, S, N, O의 군에서 선택되며, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 메틸, 에틸, 디메틸과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 또는 C, S, N, O, P, OH, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 페닐로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 디메틸 또는 페닐과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 바람직하게는 C, O, P, H, OH, 포스페이트, 아세틸, 알콕시, (C1-Cv)일 수 있는 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환되는 C이며, 이들은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 페닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 선택적으로 치환되고, 보다 바람직하게는 OH, 메톡시, 저급 알킬 (C1-CY)로 치환된 C이고 어느 지점에서 R4와 함께 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 중 어느 것은 R2 및/또는 R4와 함께 하나 이상의 결합을 형성할 수 있으며, 여기서 x는 1 내지 30의 정수이고 Y는 2 또는 3의 정수이고; 및
- 여기서 R5는 C, S, N, O, P, OH, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐로 선택적으로 치환된 C, S, N, O의 군에서 선택되고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 메틸, 에틸, 디메틸과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 또는 C, S, N, O, P, OH, CHO, 수소, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 술포닐 또는 페닐로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 디메틸 또는 페닐과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 바람직하게는 C, O, P, H, OH, CHO, 포스페이트, (C1-Cv)일 수 있는 알킬, 알케닐 또는 페닐로 1회 이상 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 치환될 수 있고, 보다 바람직하게는 수소, OH, CHO 또는 메틸로 1회 이상 치환된 C이며 이들은 R6과 함께 고리를 형성할 수 있고, 여기서 v는 1 내지 30의 정수이고; 및
- 여기서 R6은 C, S, N, O, B, P, OH, CHO, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐로 선택적으로 치환된 C, S, N, O의 군에서 선택되고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 메틸, 에틸, 디메틸과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 또는 C, N, O, P, OH, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 페닐로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 포스페이트, 디메틸 또는 페닐과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 바람직하게는 C, O, P, H, OH, CHO, 포스페이트, (C1-Cv)일 수 있는 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 치환될 수 있고, 보다 바람직하게는 수소, CHO, 저급 알킬 (C1 -CY) 또는 메틸로 1회 이상 치환된 C이며, R5와 함께 하나 이상의 결합을 형성하거나, 또는 R1와 고리를 형성하는 하나 이상의 결합이 될 수 있고, 여기서 R1, R2, R3, R4 및/또는 R5 중 어느 것 사이의 하나 이상의 결합은 단일 또는 이중 결합일 수 있고, 여기서 V는 1 내지 30의 정수이고; Y는 2 또는 3의 정수이다.
바람직하게는, 본 발명은 일반식 (I)을 포함하는 화합물의 사용에 관한 것이며, 여기서 R1은 C, N, O, B, P, OH, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로환식기, 시클로알케닐, 메틸, 에틸, 디메틸과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 또는 C, N, O, P, OH, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로환식기로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 C, O, H, OH, 메틸, 에틸, 알킬, 알케닐, 알콕시, 포스페이트와 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, O, OH, 메틸, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐로 1회 이상 더 치환되고, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴로 더 치환되고, 상기 중 어느 것은 R2 및/또는 R6와 함께 결합을 형성할 수 있고, R2는 바람직하게는 C, O, P, H, OH, 포스페이트, (C1-CV)일 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 치환될 수 있고, R3는 바람직하게는 C, O, P, H, OH, 포스페이트, 아세틸, 알콕시, (C1-CV)일 수 있는 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 페닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 치환될 수 있고, R4는 바람직하게는 C, O, P, H, OH, 포스페이트, 아세틸, 알콕시, (C1-CV)일 수 있는 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환된 C이며, O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 페닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 선택적으로 치환되고, R5는 바람직하게는 C, O, P, H, OH, CHO, 포스페이트, (C1-CV)일 수 있는 알킬, 알케닐 또는 페닐로 1회 이상 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 치환될 수 있고, R6은 바람직하게는 C, O, P, H, OH, CHO, 포스페이트, (C1-CV)일 수 있는 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 치환될 수 있고, 여기서 V는 1 내지 30의 정수이다.
가장 바람직하게는, 본 발명은 일반식 (I)을 포함하는 화합물의 사용에 관한 것이며, 여기서 R1은 R6과 함께 고리를 형성하여 피롤리딘을 포함하는 (C4-Cz)일 수 있는 알킬 또는 알케닐, 붕소, 또는 헤테로환식기로 치환되고 O, 메틸, 서로 부착된 지환식기로 1회 이상 더 치환된 C이며, 이들은 포화 또는 불포화되거나 또는 상기 붕소, N 및 O를 포함하는 헤테로환식기이고, 이들은 O, 메틸 또는 C로 1회 이상 더 치환되며 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴로 1회 이상 더 치환되며 O, OH, 메틸, 알케닐로 1회 이상 더 치환되고, 저급 알킬 및 시클로알케닐로 더 치환되고; R2는 OH 또는 수소로 치환된 C이고; R3는 OH, 메톡시, 저급 알킬 (C1-CZ)로 치환된 C이며 어느 지점에서 R4와 함께 고리를 형성할 수 있고; R4는 OH, 메톡시, 저급 알킬 (C1-CZ)로 치환된 C이며 어느 지점에서 R3와 함께 고리를 형성할 수 있고; R5는 수소, OH, CHO 또는 메틸로 1회 이상 치환된 C이며 R6과 함께 고리를 형성할 수 있고; 및 R6은 수소, CHO, 저급 알킬 (C1-CZ) 또는 메틸로 1회 이상 치환되는 C이며, R5와 함께 하나 이상의 결합을 형성하거나 또는 R1와 함께 고리를 형성할 수 있고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6 중 어느 것 사이의 하나 이상의 결합은 단일 또는 이중 결합이 될 수 있고, Y는 2 또는 3의 정수이고, Z는 5 또는 12의 정수이다.
특정 분자 변형은 전형적인 바닐로이드 수용체 아고니스트 화합물이 보다 알맞은 바닐로이드 수용체 활성화도를 확보하는 것으로 보이므로, 이들에 관해서 특히 바람직하다. 이들 변성은 단쇄 아날로그가 효능을 감소시키고 따라서 저체온을 만족스러운 정도로 유도할 수 없으므로 특정 최소 길이의 미분기 알킬 측쇄를 포함한다. 그러므로 본 발명의 화합물은 탄소 원자 6개 보다 긴 쇄와 같은 비교적 긴 알킬 또는 알케닐 쇄(상기 식에서 R1으로부터 카운트)를 갖는 것이 바람직하다. 바람직하게는 알킬/알케닐 쇄의 길이는 6개 내지 25개 탄소 원자이고, 보다 바람직하게는 7개 내지 18개 탄소 원자이고, 더욱 바람직하게는 8개 내지 9개 탄소 원자이다.
이와 달리, 방향족 고리에서의 치환은 전체적으로 활성을 파괴하는 것으로 보이고, 방향족 고리의 할로겐화에 의한 TRPV1 캡사이시노이드 및 캡사이시노이드-유사물질 아고니스트의 많은 변성은 유망한 안타고니스트를 수득하는 경향이 있다.
화합물의 예
본 발명에 특히 관련된 화합물의 예는 하기와 같은 전형적 바닐로이드 수용체 아고니스트를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다(괄호 안의 명칭은 대안적인 명칭임): 캡사이신(C; 8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드), 디히드로캡사이신(DHC), 노르디히드로-캡사이신(NDHC), 호모디히드로-캡사이신(HDHC), 호모캡사이신(HC), 올바닐(N-9-Z-옥타데세노일-바닐아미드), 린바닐(리시놀산의 바닐아미드), 아르바닐(N-바닐릴아라치돈아미드), PhAR(페닐아세틸린바닐), 뉴바닐, 파르바닐(파르네스산의 바닐아미드), Ac-린바닐, 레트바닐(레티노산의 바닐아미드), 노니브아미드 및 에르바닐(에루신산의 바닐아미드).
본 발명에 특히 관련된 비전형적 바닐로이드 수용체 아고니스트 화합물의 예는 하기와 같은 화합물을 포함하지만 여기에 제한되는 것은 아니다(괄호 안의 명칭은 대안적인 명칭임): 레시니페라톡신(RTX), 아나다마이드(아라치도닐 에탄올아민), N-아라치도노일도파민(NADA), N-아라치도노닐-L-세린(ARA-S), 아라치도닐-2-클로로에틸아미드, 2-아미노에톡시디페닐 보레이트(2-APB), 에보디아민, 프로포폴, 이소벨레랄(Isovelleral), 스쿠티제랄(Scutigeral), 12-히드로퍼옥시에이코사테트라엔산, 알파-산쇼올, 베타-산쇼올, 감마-산쇼올, 델타-산쇼올, 알파-히드록시-산쇼올, 베타-히드록시-산쇼올, 피페린, 진저론, 및 Bv8.
바람직한 화합물
본 발명의 화합물은 저체온 유도 이외에, 부차적인 효과를 유도하거나 다른 특징을 가질 수 있다. 이들은 화합물의 캡사이시노이드 성질과 관련될 수도 있고, 따라서 다소 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물은 혈압 변화 효과를 유도하지 않거나, 또는 다른 것들 중에서 감각과민, 통각방위, 혈장 분출, 말초 혈관확장, 기관지 수축, 서맥 또는 무호흡 효과를 유도하는 것이 바람직하다. 잠재적인 진통 효과는 부작용으로 생각되지 않을 수 있고, 본 발명의 적용에 따라 바람직할 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 친수성 또는 소수성일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 투여를 용이하게 하기 위해서, 화합물은 친수성인 것이 바람직하다. 또한 바람직한 화합물은 대사적으로 안정하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 TRPV1 수용체에 결합하여 개체에 섭씨 36 내지 32도의 범위 내의 온도로 저체온을 유도할 수 있는 화합물이며, 이 때 상기 화합물은 친수성이다.
바람직하거나 특히 관련된 화합물의 예는 캡사이신, 및 디히드로캡사이신(DHC), 노르디히드로-캡사이신(NDHC), 호모디히드로-캡사이신(HDHC) 및 호모캡사이신과 같은 캡사이신에 밀접히 관련된 화합물을 포함하고, 다른 특히 관련된 화합물은 레시니레라톡신 및 여기에 밀접히 관련된 화합물을 포함한다.
안타고니스트
본 발명의 목적은 저체온을 유도하는 화합물의 효과를 제거할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 이들 화합물은 본원에서 안타고니스트로 지칭되며 본원에 이들의 수용체와의 결합에서 설명한 바닐로이드 수용체 아고니스트, 캡사이시노이드 또는 캡사이시노이드-유사물질 화합물의 능력을 차단함으로써 안타고니스트 효과를 발휘한다. 이러한 안타고니스트의 목적은 추가적 안전 메커니즘을 제공하여 개체의 중심 체온 저하를 정지하고, 중심 체온을 안정화하고 및/또는 중심 체온을 증가시킬 수 있다.
따라서 본 발명의 구체예는 개체에서 저체온의 유도에 저항하기 위한 의약품의 조제를 위한 상기 어느 것에 따른 화합물의 사용을 포함한다.
안타고니스트의 예는 5-요오드레시니페라톡신, 아미노퀴나졸린(아미노퀴나졸린 70), 6-요오드-노르디히드로캡사이신, IBTU(N-(4-클로로벤질)-N'-(4-히드록시-3-요오드-5-메톡시벤질)티오우레아), KJM429 및 JYL1421, A-425619, AMG9810, SB 366791, 아데노신 및 캡사제핀을 포함하지만 여기에 제한되는 것은 아니다.
화합물의 신규한 사용
바닐로이드 수용체 아고니스트, 캡사이시노이드 및 캡사이시노이드-유사물질 화합물은 시간이 경과함에 따라 여러 목적을 위해 사용되어 왔다. 본 발명의 목적은 저체온의 유도, 특히 허혈로 고통받거나 허혈로부터 고통받을 위험에 있는 개체에 저체온의 유도를 위한 이들 화합물의 신규 사용을 제공한다.
의약품
본원에 설명한 화합물 중 어느 것에 의한 저체온의 유도는 상기 화합물 중 하나 이상을 포함하는 의약품 또는 약학적 조성물을 조제, 제조 및 제공함으로써 행해진다. 본 발명의 의약품은 따라서 상기 개체에서 허혈의 치료 및/또는 예방을 위한 개체에서 저체온의 유도를 위한 것이다.
약학적 조성물
본 발명의 화합물 또는 염을 원료 화학물질로서 투여하는 것이 가능하지만, 이들을 약학적 제형의 형태로 존재시키는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 의학적 적용을 위한 약학적 제형을 더 제공하며, 이들은 본원에 정의된 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 폭넓은 다양한 경구 투여 투약 형태로 제형화될 수 있다. 약학적 조성물 및 투약 형태는 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 활성 성분으로서 그것의 결정 형태를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체 중 어느 것이 될 수 있다. 고체 형태 제형은 분말, 정제, 알약, 캡슐, 교갑, 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 하나 이상의 물질이 될 수 있으며 이들은 희석제, 향미료, 용해제, 윤활제, 현탁제, 바인더, 보존제, 습윤제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 재료로서도 작용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용으로 제형화할 수 있고(예컨대, 주사에 의해, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속적 주입) 앰플, 프리필드 시린지, 소형 주입기 또는 보존제가 첨가된 복수회-용량 용기에 단위 용량 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 부형제 내의 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜 내의 용액으로서 이러한 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성유(올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르(예컨대 에틸 올레이트)를 포함하고, 보존, 습윤, 에멀젼화 또는 현탁과 같은 제형화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 분말 형태이며, 적절한 부형제, 예컨대 멸균, 발열물질이 없는 물과의 사용 전에 구성을 위해 멸균 고체의 무균 분리 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 얻어질 수 있다.
비경구 제형에 유용한 오일은 석유, 동물, 식물 또는 합성 오일을 포함한다. 이러한 제형에 유용한 오일의 구체예는 땅콩, 콩, 참깨, 목화씨, 옥수수, 올리브, 석유 및 미네랄을 포함한다. 비경구 제형에 사용하기 위한 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산을 포함한다. 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트는 적합한 지방산 에스테르의 예이다.
비경구 제형에 사용하기 위한 적합한 비누는 지방성 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민염을 포함하고, 적합한 세정제는 (a) 예컨대 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드 및 알킬 피리디늄 할라이드와 같은 양이온성 세정제; (b) 예컨대 알킬, 아릴, 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세라이드 술페이트, 및 술포숙시네이트와 같은 음이온성 세정제, (c) 예컨대 지방산 아민 옥사이드, 지방산 알카놀아미드, 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 코폴리머와 같은 비이온성 세정제, (d) 예컨대 알킬-.베타.-아미노프로피오네이트 및 2-알킬-이미다졸린 4급 암모늄염과 같은 양쪽성 세정제 및 (e) 그것의 혼합물을 포함한다.
통상적으로 비경구 제형은 용액에 약 0.5 내지 약 25중량%의 활성 성분을 함유할 것이다. 보존제 및 버퍼를 사용할 수도 있다. 주사 부위에서 자극을 최소화 또는 제거하기 위해서, 이러한 조성물은 친수-친유 균형(HLB)이 약 12 내지 약 17인 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 함유할 수도 있다. 이러한 제형에서 계면활성제의 양은 통상적으로 약 5 내지 15중량%일 것이다. 적합한 계면활성제는 소르비탄 모노올레이트와 같은 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 및 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된 소수성 염기를 갖는 에틸렌 옥사이드의 고분자량 부가물을 포함한다. 비경구 제형은 단위 용량 또는 앰플 및 바이알과 같은 복수회-용량 밀봉 용기에 존재할 수 있고, 사용하기 직전에 주사를 위해서 예컨대 물과 같은 멸균액 부형제의 첨가만을 요하는 냉동-건조(동결건조) 상태로 저장할 수 있다. 일시적 주입 용액 및 현탁액은 앞서 설명한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 조제할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염
조제할 수 있는 순간 화합물의 약학적으로 허용가능한 염도 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 이들 염은 약학적 사용으로 이들의 적용이 허용가능한 것일 것이다. 이것에 의해 염은 모체 화합물의 생물학적 활성을 유지할 것이고 염이 질병 치료에 있어서 그것의 적용 및 사용에 부적당하고 해로운 효과를 갖지 않을 것이라는 것을 의미한다.
약학적으로 허용가능한 염은 표준 방식으로 조제된다. 모체 화합물이 염기이면 적합한 용매에서 과잉의 유기산 또는 무기산으로 처리한다. 모체 화합물이 산이면 적합한 용매에서 무기 염기 또는 유기 염기로 처리한다.
본 발명의 화합물은 동시에, 일제히 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 그것의 알칼리 금속 또는 그 알칼리 토금속 염의 형태로, 특히 바람직하게는 그것의 약학적 조성물의 형태로, 경구, 직장 또는 비경구(피하 포함) 경로 중 어느 하나에 의해 효과적인 양으로 투여할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염은 언급한 화합물의 어느 염을 의미한다. 특히, 약학적으로 허용가능한 산부가염을 의미한다. 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불소화수소산, 아인산 등과 같은 비독성 무기산으로부터 유래한 염, 및 지방성 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디온산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산 등과 같은 비독성 유기산으로부터 유래한 염을 포함한다. 따라서 이러한 염은 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로젠포스페이트, 디히드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오드화물, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다.
pH
본 발명의 양태는 의약품의 pH와 관련된다. 의약품의 pH는 선택한 투여의 경로에 적합한 것이 바람직하므로 의약품의 pH는 투여 형태에 의존한다. 본 발명의 구체예는 의약품을 포함하며 여기서 조성물의 pH는 pH 5 내지 pH 9이고, 예컨대 pH 5.5 내지 8.5, 예컨대 pH 6 내지 8, 예컨대 pH 6.5 내지 7.5이다. 가장 바람직하게는 의약품의 pH는 투여 경로 및 의약품이 투여되는 조직에 따른다.
징후
본 발명은 개체에서 허혈의 치료를 위한 의약품의 제조를 위한 화합물을 제공한다. 허혈은 여러 상황에 의해 발생할 수 있고 따라서 본 발명의 목적은 다수의 의학적 징후로부터 발생하는 허혈을 치료하는 것이다.
이들 징후는 심근경색, 심장마비, 뇌졸중, 동맥류, 지주막하 출혈, 동맥경화증, 협심증, 고혈압, 과다콜레스테롤, 심부정맥, 심장 비대, 심근증, 심장 판막 역류 및 심장 판막 협착과 같은 심혈관 질환, 주생기 질식 및 비주생기 질식 뿐만 아니라 외상성 뇌손상을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
타겟 온도 및 최대 효과
의약품의 타겟 온도는 효능, 투약량 등에 따라 상술한 바와 같이 본 발명에 따른 의약품의 투여시 도달할 수 있는 중심 체온이다. 본 발명의 범위 내에 있는 여러 범위 및 특정 저체온 중심 온도는 저체온 부분에서 열거한 바와 같이 화합물 자체가 유도할 수 있는 온도와 동일하다.
따라서 본 발명의 구체예는 섭씨 36도 내지 31도, 보다 바람직하게는 섭씨 34도 내지 32도의 범위 내에서 저체온을 유도할 수 있는 본 발명의 화합물을 포함하는 의약품이다.
본 발명의 화합물은 때때로 투여 후 30분 내지 120분에 최대 저체온 유도 효과를 보일 것이지만, 이 간격으로 설명된 것보다 빨리 또는 늦게 최대가 될 수도 있다. 저체온 유도 효과는 대개 1시간 내지 12시간 지속될 것이지만, 이 간격으로 설명한 것보다 짧거나 길수도 있다.
본 발명의 목적은 길거나 짧은 지속기간일 수 있는 저체온을 신속하게 유도하는데 적합한 의약품 및 길거나 짧은 지속기간일 수 있는 중심 체온의 느린 감소에 적합한 의약품을 제공하는 것이다.
따라서 본 발명의 구체예는 섭씨 36 내지 32도, 보다 바람직하게는 섭씨 35 내지 33도의 범위 내에서 36 ℃ 미만, 예컨대 35.5 ℃ 미만, 예컨대 35 ℃ 미만, 예컨대 34.5 ℃ 미만, 예컨대 34.0 ℃미만으로 저체온을 유도할 수 있는 의약품이다.
투여
치료 방법에 있어서 약제 송달의 주요 경로는 후술하는 바와 같이 정맥내, 경구 및 국부이다. 타겟 부위로의 약제 송달 또는 혈류로의 약제 도입에 효과적인 피하 주사 또는 흡입제를 통하는 것과 같은 다른 약제-투여 방법도 고려된다.
본 발명의 약학적 제제가 투여되는 점막은 생물학적 활성 물질이 주어지는 개체, 예를 들어 코, 질, 눈, 입, 생식기, 폐, 위장관 또는 직장의 점막이 될 수 있고, 바람직하게는 코, 입 또는 직장의 점막이다.
본 발명의 화합물은 비경구적으로, 즉 정맥내, 근육내, 척추강내, 피하, 비강내, 직장내, 질내 또는 복강내 투여에 의해 투여할 수 있다. 이러한 투여를 위한 적절한 투약 형태는 종래의 기술에 의해 조제할 수 있다. 또한 화합물은 흡입에 의해, 즉 비강내 및 경구 흡입 투여에 의해 투여할 수 있다. 에어로졸 제형 또는 정량 흡입기와 같은 이러한 투여의 적절한 투약 형태는 종래의 기술에 의해 조제할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 적어도 하나의 다른 화합물과 함께 투여할 수 있다. 화합물은 분리된 제형 또는 단위 투약 형태로 조합하여 동시에 투여하거나 순차적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예는 주사, 좌약, 경구 투여, 설하정 또는 스프레이, 피부 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위한 의약품이다. 보다 바람직하게는, 투여 형태는 주사에 의한 것이며, 여기서 주사는 정맥내, 근육내, 척추강내, 복강내, 피하, 볼루스 또는 연속 투여이다.
일부 바닐로이드 수용체 아고니스트는 일정한 환경하에서 자극제로서 작용할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 특정 활성 물질에 따라서 정제 또는 좌약 보다는 캡슐로서, 바람직하게는 피하 또는 근육내 주사 보다 정맥내 주사로서 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
개체
본원에 설명한 의약품의 투여로부터 이익을 받는 개체는 허혈로부터 고통을 받거나 허혈로부터 고통을 받을 위험에 있는 개체가 될 수 있다. 개체가 허혈로부터 고통을 받을 위험에 있으면 바람직한 의약품의 투여 형태는 좌약, 경구 투여 또는 흡입이다. 바람직하게는, 개체는 허혈로부터 고통을 받는 개체이다. 허혈로부터 고통을 받는 개체를 위한 바람직한 투여 형태는 정맥내, 근육내, 척추강내, 복강내 또는 피하 주사와 같은 주사이다.
개체는 인간, 남성 또는 여성, 유아 또는 성인이 될 수 있다. 개체에서 치료 또는 예방되는 허혈 상태는 개체의 나이, 개체의 일반적 건강상태 및 개체에서 허혈 상태를 갖거나 유도하는 질병 또는 질환으로부터 고통을 받는 이전의 병력을 개체가 갖는지 여부와 관련될 수 있다.
투약량
본 발명에 따른 화합물의 투약량은 당해 화합물에 의존한다; 그러나, 화합물의 양은 의약품의 약학적 조성물, 의약품의 어느 제2 화합물 또는 의약품의 어느 제2 활성 성분과도 밀접히 관련되어 있다.
화합물을 위해 본원에 개시된 모든 사용 방법에 대하여, 일일 경구 투약량 처방은 총체중의 약 0.01 내지 약 80 mg/kg이 바람직할 것이다. 일일 비경구 투약량 처방은 총체중의 약 0.001 내지 약 80 mg/kg일 것이다.
화합물을 위해 본원에 개시된 모든 사용 방법에 대하여, 일일 경구 투약량 처방은 총체중의 약 0.01 내지 약 80 mg/kg이 바람직할 것이다. 일일 비경구 투약량 처방은 총체중의 약 0.01 내지 약 2,400 mg/kg일 것이고, 바람직하게는 본 발명에 따른 의약품의 투약량은 화합물의 선택에 의존하여 kg 총체중 당 10㎍ 내지 10mg, 예컨대 kg 총체중 당 100㎍ 내지 1mg이다. 바닐로이드는 수용체에 대한 효능 및 친화성뿐만 아니라 분자량에 관해서도 변한다는 것이 발견되었다.
본 발명에 따른 다른 수용체 아고니스트 화합물에 대하여, 정확한 투약량은 실시예 14에 기재된 돼지 연구모델에 기초하여 산출할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단위 투약 형태"는 사람 및 동물 개체에 대하여 단위적 투약량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 단독으로 또는 다른 제제와 조합하여, 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제와 조합하여 소망의 효과를 생성하는데 충분한 양으로 산출된 소정량의 화합물을 함유한다. 본 발명의 단위 투약 형태에 대한 상세는 사용되는 특정 화합물 또는 화합물들 및 달성되는 효과, 및 수용자에서 각 화합물과 관련된 약력학에 의존한다. 투여되는 용량은 "유효량" 또는 개체 환자에서 "유효 수준"을 달성하는데 필요한 양이어야 한다.
"유효 수준"은 투약량에 대한 바람직한 종말점으로서 사용되므로, 실제 용량 및 스케줄은 개체간 약물동태학, 약제 분포 및 대사의 차이에 의존하여 변할 수 있다. "유효 수준"은, 예를 들면 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물의 농도에 대응하는 개체에서 원하는 혈액 또는 조직 수준으로서 정의할 수 있다. 유효 수준은 kg 체중당 필요한 양, 즉 특정 약물에 대한 최대 효과에 도달하기 위해 필요한 농도로 정의될 수도 있다. 또한, 유효 수준은 저산소 또는 무산소를 경험하는 조직의 총량과 같은 허혈 상태의 심각성, 허혈 상태의 지속기간, 개체의 첫번째 또는 이어지는 허혈 발작인지 여부 등에 의존한다.
보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 의약품의 투약량은 kg 총체중 당 10μg 내지 80mg, 예를 들면 kg 총체중 당 100μg 내지 1 mg이다.
투약량 처방 및 치료 기간
의약품은 화합물/약제의 효능, 도달하는 타겟 온도, 화합물의 작용 속도, 화합물의 대사 안정성, 치료 기간 및 얼마나 자주 의약품을 최적으로 투여하는지에 따라 적합한 투약량 처방으로 투여할 수 있다.
30분 내지 48시간의 간격, 예컨대 1 내지 47시간, 2 내지 45시간, 3 내지 43시간, 4 내지 41시간, 5 내지 39시간, 6 내지 37시간, 7 내지 35시간, 8 내지 3시간, 9 내지 31시간, 10 내지 29시간, 11 내지 27시간, 12 내지 25시간, 13 내지 23시간, 14 내지 21시간, 15 내지 19시간, 16 내지 18시간의 간격으로 의약품을 투여하는 것은 본 발명의 범위 내에 있다. 30분 내지 24시간, 예컨대 1 내지 23시간, 2 내지 22시간, 3 내지 20시간, 4 내지 18시간, 5 내지 16시간, 6 내지 14시간, 7 내지 12시간 또는 8 내지 10시간의 간격으로 의약품을 투여하는 것은 본 발명의 범위 내에 있다. 바람직하게는, 1 내지 6시간, 예컨대 2 내지 5시간, 3 내지 4시간의 간격으로 투여한다.
최적의 투여 간격은 저체온 요법의 기간에 의존한다. 치료 기간은 다른 요인들 중에서 허혈 상태의 심각성에 의존한다. 의약품을 저체온의 유도를 위해 제공하는 것은 본 발명의 범위 내에 있으며, 여기서 치료 기간은 6 내지 72시간, 예컨대 7 내지 69시간, 예컨대 8 내지 66시간, 9 내지 63시간, 10 내지 60시간, 11 내지 57시간, 12 내지 54시간, 13 내지 51시간, 14 내지 48시간, 15 내지 45시간, 16 내지 42시간, 17 내지 39시간, 18 내지 36시간, 1 내지 35시간, 20 내지 32시간, 21 내지 29시간, 22 내지 26시간, 23 내지 25시간이다. 바람직하게는, 치료 시간은 6 내지 48시간, 보다 바람직하게는 6 내지 24시간이다.
복수 화합물 의약품
본 발명의 목적은 개체에서 저체온을 유도할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 저체온의 유도는 화합물의 특징에 의존하고 이들 특징은 상이한 타겟 온도 또는 상이한 범위의 타겟 온도에 도달, (최대 효과 시간이 변하는) 다양한 속도로 타겟 온도에 도달, 유도되는 저체온의 지속기간, 활성 화합물의 수명 등이 될 수 있다. 그러므로 본 발명의 목적은 본원에 설명한 하나 이상의 화합물, 예컨대 2개 이상, 3개 이상 또는 4개 이상의 화합물을 포함하는 의약품을 제공한다.
따라서 의약품은 본 발명의 화합물을 포함할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 화합물은 급속히 저체온을 유도하거나, 또는 대안적으로 여기서 하나 이상의 화합물은 서서히 저체온을 유도한다. 의약품은 연장된 시간을 경과하여 저체온을 유도하는 하나 이상의 화합물을 더 포함할 수 있으며, 대안적으로 여기서 하나 이상의 화합물은 단시간 동안 저체온을 유도한다.
제2 활성 성분
본 발명의 구체예는 본원에 설명한 화합물을 포함하고 제2 활성 성분을 더 포함하는 약학적 조성물이다. 제2 활성 성분은 본 발명의 화합물의 저체온 효과를 증가시킬 수 있거나, 또는 고통 경감 유도나 혈관확장과 같은 대안적 의료 효과를 가질 수 있다.
따라서 제2 활성 성분은 카나비노이드, 뉴로텐신, 진통제, 오피오이드, GABA 및 아드레날린 안타고니스트의 비제한적 군에서 선택할 수 있다.
이들의 예는 아나다마이드(아나다마이드는 카나비노이드 수용체 CB1과 바닐로이드 수용체 VR1 모두의 아고니스트이므로, 카나비노이드와 캡사이시노이드/바닐로이드 수용체 아고니스트로서 모두 지칭될 수 있음), 델타-9-THC, 델타-8-THC, 카나비디올, HU210, BAY 38-7271, WIN 55,212 및 CP55940와 같은 카나비노이드 및 이들의 포스페이트 유도체, 및 뉴로텐신 아날로그 KK13 및 KK14을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다.
부분들의 키트
본 발명의 또 다른 구체예는 부분들의 키트를 포함하며, 여기서 키트는 상기 중 어느 것에 따른 하나 이상의 약학적 조성물, 상기 백신을 투여하기 위한 수단 및 어떻게 하는지에 대한 지시 등을 포함한다. 동일한 조성물 또는 여러 상이한 조성물의 다수회 투약량을 포함하는 것은 본 발명의 범위 내에 있다. 바람직한 구체예에서 부분들의 키트는 제2 활성 성분을 더 포함한다.
실시예 1 - 심장마비
57세 여자가 갑자기 쓰러지고 약 5분 후에 심실세동 상태인 그녀를 발견한 앰뷸런스 스탭에 의해 조치된다. 환자는 즉시 세동 제거되고 자발 순환 및 환기가 발생하였다. 병원에 도착시, 쓰러지고 21분 후에 환자는 촉진가능한 맥박이 있다. 응급실에서 스텝이 미리 대기하고 있다. 환자를 진단하고 담당 의사는 환자가 즉시 저체온 요법를 받아 뇌에 대한 손상의 위험을 최소화하여야 한다는 결정을 한다. 본 발명의 화합물의 피하 또는 정맥내 볼루스 주사를 투여한다. 용량은 0.01 mg/kg 내지 80 mg/kg가 알맞을 것이다.
저체온 요법의 목적은 환자의 중심 체온을 12-24시간 동안 섭씨 32-34도로 낮추는 것이다(현재 미국 심장 협회 추천). 약품에 대한 개체의 반응에 의존하여 1-8회 추가의 볼루스 주사가 필요할 수 있다.
병원에서 동시적 치료 및 시험은 저체온-유도 약제의 투여에 영향을 받지 않는다. 이러한 다른 치료 및 시험은 계속 진행한다.
실시예 2 - 심장마비
22세 남자 운동선수가 운동을 하다가 쓰러졌다. 쓰러지고 약 6분 후에 의료 스탭이 심실 세동/심실 빈맥을 발견한다. 그는 성공적으로 세동 제거되고 환자는 병원으로 후송된다. 앰뷸런스에서, 앰뷸런스팀에 있는 의사가 뇌에 대한 손상의 위험을 최소화하기 위해서 환자는 즉시 저체온 요법을 받아야 한다고 결정한다. 본 발명의 화합물의 피하 또는 정맥내 볼루스 주사를 투여한다. 용량은 0.01 mg/kg 내지 80 mg/kg가 알맞을 것이다.
저체온 요법의 목적은 환자의 중심 체온을 12-24시간 동안 섭씨 32-34도로 낮추는 것이다(현재 미국 심장 협회 추천). 약품에 대한 개체의 반응에 의존하여 1-8회 추가의 볼루스 주사가 필요할 수 있다.
병원에서, 동시 치료 및 검사는 저체온 유도 약제의 투여에 의해 영향을 받지 않는다. 이러한 다른 치료 및 검사는 계속 진행한다.
실시예 3 - 심장마비
66세 남자가 대기적 심장 수술을 받고 있다. 그는 진행 도중에 불규칙한 심조율을 겪고 수술팀이 순환을 회복시키려고 한 후 6분 동안 매우 악화된 순환과 함께 심장마비가 왔다. 순환의 회복에 이어서, 담당 외과의사는 뇌에 대한 손상의 위험을 최소화하기 위해서 환자는 즉시 저체온 요법을 받아야 한다고 결정한다. 본 발명의 화합물의 피하 또는 정맥내 볼루스 주사를 투여한다. 용량은 0.01 mg/kg 내지 80 mg/kg가 알맞을 것이다.
저체온 요법의 목적은 환자의 중심 체온을 12-24시간 동안 섭씨 32-34도로 낮추는 것이다(현재 미국 심장 협회 추천). 약품에 대한 개체의 반응에 의존하여 1-8회 추가의 볼루스 주사가 필요할 수 있다.
병원에서, 동시 치료 및 검사는 저체온 유도 약제의 투여에 의해 영향을 받지 않는다. 이러한 다른 치료 및 검사는 계속 진행한다.
실시예 4 - 심장 마비
전기 기사가 갑자기 고압 쇼크를 받고 즉시 혼수상태에 빠졌다. 거의 7분 후 회사의 의사가 심장 마비 환자를 소생시킨다. 환자는 병원으로 후송되고 이때 담당 의사는 뇌에 대한 손상의 위험을 최소화하기 위해서 환자는 즉시 저체온 요법을 받아야 한다고 결정한다. 본 발명의 화합물의 피하 또는 정맥내 볼루스 주사를 투여한다. 용량은 0.01 mg/kg 내지 80 mg/kg가 알맞을 것이다.
저체온 요법의 목적은 환자의 중심 체온을 12-24시간 동안 섭씨 32-34도로 낮추는 것이다(현재 미국 심장 협회 추천). 약품에 대한 개체의 반응에 의존하여 1-8회 추가의 볼루스 주사가 필요할 수 있다.
병원에서, 동시 치료 및 검사는 저체온 유도 약제의 투여에 의해 영향을 받지 않는다. 이러한 다른 치료 및 검사는 계속 진행한다.
실시예 5 - 주생기 질식
분만시 신생아가 목에 탯줄이 감겨 뇌 허혈을 겪는다. 분만 10분 후 APGAR 스코어는 6이다. 환자를 검진하고 담당 의사는 뇌에 대한 손상의 위험을 최소화하기 위해서 환자는 즉시 저체온 요법을 받아야 한다고 결정한다. 본 발명의 화합물의 피하 또는 정맥내 볼루스 주사를 투여한다. 용량은 0.01 mg/kg 내지 80 mg/kg가 알맞을 것이다.
저체온 요법의 목적은 환자의 중심 체온을 12-24시간 동안 섭씨 32-34도로 낮추는 것이다(현재 미국 심장 협회 추천). 약품에 대한 개체의 반응에 의존하여 1-8회 추가의 볼루스 주사가 필요할 수 있다.
병원에서, 동시 치료 및 검사는 저체온 유도 약제의 투여에 의해 영향을 받지 않는다. 이러한 다른 치료 및 검사는 계속 진행한다.
실시예 6 - 질식
9세 소년이 화재가 난 집밖으로 구출되었을 때 혼수상태이다. CRP를 즉시 시작했지만 15분 경과 후 병원에 앰뷸런스가 도착했을 때 그는 깨어나지 않았다. 환자를 검진하고 담당 의사는 뇌 및 다른 조직에 대한 손상의 위험을 최소화하기 위해서 환자는 즉시 저체온 요법을 받아야 한다고 결정한다. 본 발명의 화합물의 피하 또는 정맥내 볼루스 주사를 투여한다. 용량은 0.01 mg/kg 내지 80 mg/kg가 알맞을 것이다.
저체온 요법의 목적은 환자의 중심 체온을 12-24시간 동안 섭씨 32-34도로 낮추는 것이다(현재 미국 심장 협회 추천). 약품에 대한 개체의 반응에 의존하여 1-8회 추가의 볼루스 주사가 필요할 수 있다.
병원에서, 동시 치료 및 검사는 저체온 유도 약제의 투여에 의해 영향을 받지 않는다. 이러한 다른 치료 및 검사는 계속 진행한다.
실시예 7 - 뇌졸중
78세 여자가 갑자기 왼쪽 팔과 다리의 이동성 결핍 및 말하기 어려움을 경험 하고 50분 후에 병원으로 후송된다. 환자는 뇌졸중으로 진단된다. 환자를 검진하고 담당 의사는 뇌에 대한 손상의 위험을 최소화하기 위해서 환자는 즉시 저체온 요법을 받아야 한다고 결정한다. 본 발명의 화합물의 피하 또는 정맥내 볼루스 주사를 투여한다. 용량은 0.01 mg/kg 내지 80 mg/kg가 알맞을 것이다.
저체온 요법의 목적은 환자의 중심 체온을 12-24시간 동안 섭씨 32-34도로 낮추는 것이다(현재 미국 심장 협회 추천). 약품에 대한 개체의 반응에 의존하여 1-8회 추가의 볼루스 주사가 필요할 수 있다.
병원에서, 동시 치료 및 검사는 저체온 유도 약제의 투여에 의해 영향을 받지 않는다. 이러한 치료 및 검사는 계속 진행한다.
실시예 8 - 뇌졸중
29세 남자가 2주 동안 머리 뒤쪽의 연속된 통증을 경험한 후 갑자기 쓰러져서 혼수상태에 빠졌다. 환자는 뇌졸중으로 진단된다. 환자를 검진하고 담당 의사는 뇌에 대한 손상의 위험을 최소화하기 위해서 환자는 즉시 저체온 요법을 받아야 한다고 결정한다. 본 발명의 화합물의 피하 또는 정맥내 볼루스 주사를 투여한다. 용량은 0.01 mg/kg 내지 80 mg/kg가 알맞을 것이다.
저체온 요법의 목적은 환자의 중심 체온을 12-24시간 동안 섭씨 32-34도로 낮추는 것이다(현재 미국 심장 협회 추천). 약품에 대한 개체의 반응에 의존하여 1-8회 추가의 볼루스 주사가 필요할 수 있다.
병원에서, 동시 치료 및 검사는 저체온 유도 약제의 투여에 의해 영향을 받지 않는다. 이러한 다른 치료 및 검사는 계속 진행한다.
실시예 9 - 심근 경색증
55세 남자가 메스꺼움, 호흡 부족 및 심한 가슴 통증을 경험하고 18분 후에 병원으로 후송된다. 심근 경색증인 환자는 담당 의사에 의해 진단되고 의사는 심장 및 다른 조직에 대한 손상의 위험을 최소화하기 위해서 환자는 즉시 저체온 요법을 받아야 한다고 결정한다. 본 발명의 화합물의 피하 또는 정맥내 볼루스 주사를 투여한다. 용량은 0.01 mg/kg 내지 80 mg/kg가 알맞을 것이다.
저체온 요법의 목적은 환자의 중심 체온을 12-24시간 동안 섭씨 32-34도로 낮추는 것이다(현재 미국 심장 협회 추천). 약품에 대한 개체의 반응에 의존하여 1-8회 추가의 볼루스 주사가 필요할 수 있다.
병원에서, 동시 치료 및 검사는 저체온 유도 약제의 투여에 의해 영향을 받지 않는다. 이러한 다른 치료 및 검사는 계속 진행한다.
실시예 10 - 외상성 뇌손상
41세 남자가 건설 현장에서 떨어지는 벽돌로부터 뇌에 심한 타격을 받는다. 외상 24분 후에 응급실로 후송되었지만 환자는 아직 무의식이다. 환자를 검진하고 담당 의사는 뇌에 대한 손상의 위험을 최소화하기 위해서 환자는 즉시 저체온 요법을 받아야 한다고 결정한다. 본 발명의 화합물의 피하 또는 정맥내 볼루스 주사를 투여한다. 용량은 0.01 mg/kg 내지 80 mg/kg가 알맞을 것이다.
저체온 요법의 목적은 환자의 중심 체온을 12-24시간 동안 섭씨 32-34도로 낮추는 것이다(현재 미국 심장 협회 추천). 약품에 대한 개체의 반응에 의존하여 1-8회 추가의 볼루스 주사가 필요할 수 있다.
병원에서, 동시 치료 및 검사는 저체온 유도 약제의 투여에 의해 영향을 받지 않는다. 이러한 다른 치료 및 검사는 계속 진행한다.
실시예 11 - 폐색전
60세 여자가 주요 수술 2일 후에 약간 회복되었을 때 갑자기 혼수상태에 빠졌다. 폐색전에 의한 응급 수술 후, 그녀는 안정되었다. 환자를 검진하고 담당 의사는 뇌 및 다른 조직에 대한 손상의 위험을 최소화하기 위해서 환자는 즉시 저체온 요법을 받아야 한다고 결정한다. 본 발명의 화합물의 피하 또는 정맥내 볼루스 주사를 투여한다. 용량은 0.01 mg/kg 내지 80 mg/kg가 알맞을 것이다.
저체온 요법의 목적은 환자의 중심 체온을 12-24시간 동안 섭씨 32-34도로 낮추는 것이다(현재 미국 심장 협회 추천). 약품에 대한 개체의 반응에 의존하여 1-8회 추가의 볼루스 주사가 필요할 수 있다.
병원에서, 동시 치료 및 검사는 저체온 유도 약제의 투여에 의해 영향을 받지 않는다. 이러한 다른 치료 및 검사는 계속 진행한다.
실시예 12 - 토끼에서 변형된 발열성 테스트
3마리 토끼에 대하여 낮은, 중간 및 높은 용량인 각 활성 물질이 초기에 스크리닝될 것이다. 활성 물질 투여 후 72시간 동안 온도, 혈압, 맥박을 측정할 것이다. 이들 파라미터는 하기와 같이 기록될 것이다:
연속적 기록(시간=0-3h),
30분 마다 (시간=3-6h),
1시간 마다(시간=6-12h),
2시간 마다(시간=12-24h),
6시간 마다(시간=24-48h),
12시간 마다(시간=48-72h)
이들은 초기 스크리닝의 특이성이다:
토끼의 종류: 뉴질랜드 화이트종, 찰스 리버
중량: >1.5 kg　
성별: 암컷　
실온: 21℃ (+/- 1℃)　
상대 습도: 55% (+/- 5%)　
온도 프로브의 종류:　PC 기반 발열성 테스트 시스템, Ellab APT 91　
케이지 종류: 프로 플라스트 노르일(Pro Plast Noryl), 2475 cm2
케이지 내의 토끼의 수: 1
물 및 음식 접근: 케이지 내에서 임의로
12-시간 명기:　있음　
실시예 13 - 수용체 연구
TRPV1 활성의 조절은 재조합 사람 및 래트 TRPV1(각각 hTRPV1-HEK293 및 rTRPV1-HEK293)을 안정하게 발현하는 FLIPR 및 HEK293 세포를 사용하여 바닐로이드 수용체 아고니스트 유도된 Ca2+ 플럭스를 측정함으로써 시험관 내 평가할 것이다. 세포내 Ca2+ 수준은 화합물에 노출하는 동안 TRPV1-발현 세포에서 측정될 것이다. 사람 및 래트 셀라인 모두를 사용하여 Ca2+ 플럭스에서 농도 의존 증가가 관찰될 것이다. 아고니스트의 효능은 이것을 캡사이신에 의해 유도되는 최대 반응과 비교함으로써 측정될 것이다.
실시예 14 - 돼지 연구모델
본 발명에 따른 수용체 아고니스트 화합물의 유효한 저체온 용량을 평가하기 위해서, 돼지 연구모델에서 화합물을 테스트할 수 있다. 돼지의 체중은 사람의 체중과 유사하기 때문에 돼지 모델을 사용한다. 돼지 모델에서 테스트한 화합물의 효능은 동일한 돼지 연구모델에서 테스트한 바닐로이드 화합물의 효능과 관련될 수 있다.
연구 대상
체중이 70-90킬로인 "덴마크 랜드레이스종" 돼지로 평가를 행한다. 돼지를 진정시키지 않을 것이며; 이들은 하루에 2번 먹이를 공급받을 것이고; 이들은 12시간의 명기 후 12시간의 암기로 이루어진 1일 주기에 놓여질 것이다.
약물 투여
연구하는 바닐로이드 화합물은 볼루스 주사로서 정맥주사 투여되고 1회의 단독 주사, 대안적으로 초기 주사로부터 24시간의 타임프레임 이내에 2-4회 반복 주사로 이루어질 수 있다.
일반적으로 4회 상이한 용량 플러스 부형제는 저체온 반응의 생성변화도가 시험된다.
저체온 효과
평가하는 주요 효과는 저체온이다. 연구 개시 2주 전에 대퇴부 동맥에 외과적으로 위치한 온도 프로브를 사용하여 온도를 측정한다. 프로브는 요청되는 판독을 확보하는 원격 장치(예컨대 Data Sciences International로부터 이식된 원격 장치)에 연결된다.
약제 투여 1시간 전부터 약제 투여 후 12시간 까지 15분 마다, 그리고 약제 투여 후 24시간 까지 계속해서 30분 마다 온도를 측정한다. 온도 측정은 영구적인 대퇴부 동맥 온도 프로브(원격)를 통해 행할 것이다.
최소 온도와 각 측정점에서의 온도 그래프는 각 바닐로이드의 용량에 대하여 기록된다.
다른 효과
혈압, 심박 및 ECG는 약제 투여 1시간 전부터 약제 투여 후 12시간까지 15분 마다, 그리고 약제 투여 후 24시간까지 계속해서 30분 마다 기록될 것이다.
참조문헌
(1) Busto R, Dietrich WD, Globus MY, Valdes I, Scheinberg P, Ginsberg MD: Small differences in intraischemic brain temperature critically determine the extent of ischemic neuronal injury. J Cereb Blood Flow Metab 1987; 7(6):729-738.
(2) Barone FC, Feuerstein GZ, White RF: Brain cooling during transient focal ischemia provides complete neuroprotection. Neurosci Biobehav Rev 1997;21 (1):31 -44.
(3) Onesti ST, Baker CJ, Sun PP, Solomon RA: Transient hypothermia reduces focal ischemic brain injury in the rat. Neurosurgery 1991 ; 29(3):369-373.
(4) Coimbra C, Wieloch T: Moderate hypothermia mitigates neuronal damage in the rat brain when initiated several hours following transient cerebral ischemia. Acta Neuropathol (Berl) 1994; 87(4):325-331.
(5) Zhang Y, Wong KC, Zhang Z: The effect of intraischemic mild hypothermia on focal cerebral ischemia/reperfusion injury. Acta Anaesthesiol Sin 2001 ; 39(2):65-69.
(6) Yamashita K, Eguchi Y, Kajiwara K, lto H: Mild hypothermia ameliorates ubiquitin synthesis and prevents delayed neuronal death in the gerbil hippocampus. Stroke 1991 ; 22(12):1574-1581.
(7) Ooboshi H, lbayashi S, Takano K, Sadoshima S, Kondo A, Uchimura H, Fujishima M: Hypothermia inhibits ischemia-induced efflux of amino acids and neuronal damage in the hippocampus of aged rats. Brain Res 2000; 884(1 -2):23- 30.
(8) Colbourne F, Corbett D, Zhao Z, Yang J, Buchan AM: Prolonged but delayed postischemic hypothermia: a long-term outcome study in the rat middle cerebral artery occlusion model. J Cereb Blood Flow Metab 2000; 20(12):1702-1708.
(9) Kawai N, Okauchi M, Morisaki K, Nagao S: Effects of delayed intraischemic and postischemic hypothermia on a focal model of transient cerebral ischemia in rats. Stroke 2000; 31 (8):1982-1989.
(10) Maier CM, Sun GH, Kunis D, Yenari MA, Steinberg GK: Delayed induction and long-term effects of mild hypothermia in a focal model of transient cerebral ischemia: neurological outcome and infarct size. J Neurosurg 2001 ; 94(1):90-96.
(11) Maier CM, Ahern K, Cheng ML, Lee JE, Yenari MA, Steinberg GK: Optimal depth and duration of mild hypothermia in a focal model of transient cerebral ischemia: effects on neurologic outcome, infarct size, apoptosis, and inflammation. Stroke 1998; 29(10):2171 -2180.
(12) Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest: N Engl J Med 2002; 346(8) :549-556.
(13) Bernard SA, Gray TW, Buist MD, Jones BM, Silvester W, Gutteridge G, Smith K: Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N Engl J Med 2002; 346(8) :557-563.
(14) Bernard S: Therapeutic hypothermia after cardiac arrest: now a standard of care. Crit Care Med 2006; 34(3):923-924.
(15) Dietrich WD, Halley M, Valdes I, Busto R: Interrelationships between increased vascular permeability and acute neuronal damage following temperature-controlled brain ischemia in rats. Acta Neuropathol (Berl) 1991 ; 81 (6):615-625.
(16) Karibe H, Zarow GJ, Graham SH, Weinstein PR: Mild intraischemic hypothermia reduces postischemic hyperperfusion, delayed postischemic hypoperfusion, blood-brain barrier disruption, brain edema, and neuronal damage volume after temporary focal cerebral ischemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1994; 14(4):620-627.
(17) Huang ZG, Xue D, Preston E, Karbalai H, Buchan AM: Biphasic opening of the blood-brain barrier following transient focal ischemia: effects of hypothermia. Can J Neurol Sci 1999; 26(4):298-304.
(18) Bagenholm R, Nilsson UA, Kjellmer I: Formation of free radicals in hypoxic ischemic brain damage in the neonatal rat, assessed by an endogenous spin trap and lipid peroxidation. Brain Res 1997; 773(1-2):132-138.
(19) KiI HY, Zhang J, Piantadosi CA: Brain temperature alters hydroxyl radical production during cerebral ischemia/reperfusion in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1996; 16(1):100-106.
(20) Kumura E, Yoshimine T, Takaoka M, Hayakawa T, Shiga T, Kosaka H: Hypothermia suppresses nitric oxide elevation during reperfusion after focal cerebral ischemia in rats. Neurosci Lett 1996; 220(1):45-48.
(21) Baker AJ, Zornow MH, Grafe MR, Scheller MS, Skilling SR, Smullin DH, Larson AA: Hypothermia prevents ischemia-induced increases in hippocampal glycine concentrations in rabbits. Stroke 1991 ; 22(5):666-673.
(22) Takagi K, Ginsberg MD, Globus MY, Dietrich WD, Martinez E, Kraydieh S, Busto R: Changes in amino acid neurotransmitters and cerebral blood flow in the ischemic penumbral region following middle cerebral artery occlusion in the rat: correlation with histopathology. J Cereb Blood Flow Metab 1993; 13(4):575-585.
(23) Nakashima K, Todd MM: Effects of hypothermia on the rate of excitatory amino acid release after ischemic depolarization. Stroke 1996; 27(5):913-918.
(24) Maier CM, Sun GH, Cheng D, Yenari MA, Chan PH, Steinberg GK: Effects of mild hypothermia on superoxide anion production, superoxide dismutase expression, and activity following transient focal cerebral ischemia. Neurobiol Dis 2002; 1 1 (1 ):28-42.
(25) Pulsinelli W: Pathophysiology of acute ischaemic stroke. Lancet 1992; 339(8792):533-536.
(26) Eguchi Y, Yamashita K, Iwamoto T, lto H: Effects of brain temperature on calmodulin and microtubule-associated protein 2 immunoreactivity in the gerbil hippocampus following transient forebrain ischemia. J Neurotrauma 1997; 14(2):109-118.
(27) Sick TJ, Tang R, Perez-Pinzon MA: Cerebral blood flow does not mediate the effect of brain temperature on recovery of extracellular potassium ion activity after transient focal ischemia in the rat. Brain Res 1999; 821 (2):400-406.
(28) Hu BR, Kamme F, Wieloch T: Alterations of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Il and its messenger RNA in the rat hippocampus following normo- and hypothermic ischemia. Neuroscience 1995; 68(4):1003-1016.
(29) Busto R, Globus MY, Neary JT, Ginsberg MD: Regional alterations of protein kinase C activity following transient cerebral ischemia: effects of intraischemic brain temperature modulation. J Neurochem 1994; 63(3):1095-1 103.
(30) Ishikawa M, Sekizuka E, Sato S, Yamaguchi N, lnamasu J, Bertalanffy H, Kawase T, ladecola C: Effects of moderate hypothermia on leukocyte- endothelium interaction in the rat pial microvasculature after transient middle cerebral artery occlusion. Stroke 1999; 30(8):1679-1686.
(31) lnamasu J, Suga S, Sato S, Horiguchi T, Akaji K, Mayanagi K, Kawase T: Post- ischemic hypothermia delayed neutrophil accumulation and microglial activation following transient focal ischemia in rats. J Neuroimmunol 2000; 109(2):66-74.
(32) Hara A, Niwa M, Iwai T, Yano H, Bunai Y, Uematsu T, Yoshimi N, Mori H: Increase of fragmented DNA transport in apical dendrites of gerbil CA1 pyramidal neurons following transient forebrain ischemia by mild hypothermia. Neurosci Lett 2000; 280(1 ):73-77.
(33) Xu L, Yenari MA, Steinberg GK, Giffard RG: Mild hypothermia reduces apoptosis of mouse neurons in vitro early in the cascade. J Cereb Blood Flow Metab 2002; 22(1 ):21 -28.
(34) Zhang Z, Sobel RA, Cheng D, Steinberg GK, Yenari MA: Mild hypothermia increases Bcl-2 protein expression following global cerebral ischemia. Brain Res MoI Brain Res 2001 ; 95(1-2)75-85.
(35) Niwa M, Hara A, Iwai T, Nakashima M, Yano H, Yoshimi N, Mori H, Uematsu T: Relationship between magnitude of hypothermia during ischemia and preventive effect against post-ischemic DNA fragmentation in the gerbil hippocampus. Brain Res 1998; 794(2) :338-342.
(36) lnamasu J, Suga S, Sato S, Horiguchi T, Akaji K, Mayanagi K, Kawase T: Postischemic hypothermia attenuates apoptotic cell death in transient focal ischemia in rats. Acta Neurochir Suppl 2000; 76:525-527.
(37) Silva C, Silva J, Ribeiro MJ, Avelino A, Cruz F: Urodynamic effect of intravesical resiniferatoxin in patients with neurogenic detrusor overactivity of spinal origin: results of a double-blind randomized placebo-controlled trial. Eur Urol 2005; 48(4):650-655.
(38) Payne CK, Mosbaugh PG, Forrest JB, Evans RJ, Whitmore KE, Antoci JP, Perez-Marrero R, Jacoby K, Diokno AC, O'Reilly KJ, Griebling TL, Vasavada SP, Yu AS, Frumkin LR: Intravesical resiniferatoxin for the treatment of interstitial cystitis: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Urol 2005; 173(5):1590-1594.
(39) Kim JH, Rivas DA, Shenot PJ, Green B, Kennelly M, Erickson JR, O'Leary M, Yoshimura N, Chancellor MB: Intravesical resiniferatoxin for refractory detrusor hy- perreflexia: a multicenter, blinded, randomized, placebo-controlled trial. J Spinal Cord Med 2003; 26(4):358-363.
(40) Hayes AG, Oxford A, Reynolds M, Shingler AH, Skingle M, Smith C, Tyers MB: The effects of a series of capsaicin analogues on nociception and body temperature in the rat. Life Sci 1984; 34(13):1241 -1248.
(41) Woods AJ, Stock MJ, Gupta AN, Wong TT, Andrews PL: Thermoregulatory effects of resiniferatoxin in the rat. Eur J Pharmacol 1994; 264(2):125-133.
(42) Miller MS, Brendel K, Buck SH, Burks TF: Dihydrocapsaicin-induced hypothermia and substance P depletion. Eur J Pharmacol 1982; 83(3-4):289-292.
(43) Ding Z, Cowan A, Rawls SM: Capsaicin evokes hypothermia independent of cannabinoid CB1 and CB2 receptors. Brain Res 2005; 1065(1 -2):147-151.
(44) Jakab B, Helyes Z, Varga A, Bolcskei K, Szabo A, Sandor K, Elekes K, Borzsei R, Keszthelyi D, Pinter E, Petho G, Nemeth J, Szolcsanyi J: Pharmacological characterization of the TRPV1 receptor antagonist JYL1421 (SC0030) in vitro and in vivo in the rat. Eur J Pharmacol 2005; 517(1 -2):35-44.
(45) Swanson DM, Dubin AE, Shah C, Nasser N, Chang L, Dax SL, Jetter M, Bre- itenbucher JG, Liu C, Mazur C, Lord B, Gonzales L, Hoey K, Rizzolio M, Bogen- staetter M, Codd EE, Lee DH, Zhang SP, Chaplan SR, Carruthers Nl: Identification and biological evaluation of 4-(3-trifluoromethylpyridin-2-yl)piperazine-1 -carboxylic acid (5-trifluoromethylpyridin-2-yl)amide, a high affinity TRPV1 (VR1 ) vanilloid receptor antagonist. J Med Chem 2005; 48(6) :1857-1872.

Claims (44)

  1. 개체에서 저체온의 유도에 의해 개체에서 허혈의 치료에 사용하기 위한 바닐로이드 수용체 아고니스트.
  2. 제 1 항에 있어서, 바닐로이드 수용체를 결합할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
  3. 제 1 항 내지 제 2 항 중 어느 한 항에 있어서, 전형적 바닐로이드 수용체 아고니스트, 비전형적 바닐로이드 수용체 아고니스트 및 다른 바닐로이드 수용체 결합 화합물의 군에서 선택된 바닐로이드 수용체 아고니스트인 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (Ｉ)의 전형적 또는 비전형적 바닐로이드 수용체 아고니스트인 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
    Figure 112009020553334-PCT00003
    상기 식에서 R1 및 R2는 화학 부분 또는 화학 결합이다.
  5. 제 4 항에 있어서, R1은 C, S, N, O, P, OH, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐로 선택적으로 치환된 C, S, N, O의 군에서 선택되며, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 메틸, 에틸, 디메틸과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 또는 C, S, N, O, P, OH, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 술포닐 또는 페닐로 1회 이상 더 치환될 수 있으며, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 디메틸 또는 페닐과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 바람직하게는 C, O, P, H, OH, 포스페이트, (C1-Cv)일 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 메틸, 에틸 또는 페닐로 더 치환될 수 있고, 보다 바람직하게는 (C4-Cw)일 수 있는 알킬, 알케닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 O, OH, 메톡시, 에톡시 또는 메틸로 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 메틸, 에틸 또는 페닐로 더 치환될 수 있고, 여기서 v는 1 내지 30의 정수이고, W는 5 내지 18의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
  6. 제 4 항에 있어서, R2는 C, S, N, O, P, OH, 수소, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 디페닐, 벤질, 아민 (NH), 할로겐, 치환된 저급 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴-(C1-4)-알킬, 헤테로아릴-(C1-4)-알킬, 헤테로시클릴-(C1-4)-알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 포스페이트로 1회 이상 선택적으로 치환된 C, S, N, O의 군에서 선택되며, 이들은 C, S, N, O, P, OH, H, COOH, 페닐, 아민 (NH), 할로겐, 알콕시, 치환된 저급 알킬, (C1-Cv)와 같은 알킬 또는 알케닐, 시클로알케닐, 술페이트, 포스페이트, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-4)-알킬, 헤테로아릴-(C1-4)-알킬, 헤테로시클릴-(C1-4)-알킬, 시클로알킬알킬, 디시클로알킬, 트리시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 카르복시, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 또는 알콜로 1회 이상 선택적으로 더 치환되고, 이들 중 어느 것은 OH, 메틸, 디메틸, (C1-Cv)와 같은 알킬 또는 알케닐, 알콕시, 페닐, 술페이트, 포스페이트, 아릴, 헤테로아릴, 카르복시, 아미노, 니트로, 알콜 또는 할로겐으로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 바람직하게는 C, N, O, P, OH, 수소, 알콕시, 알킬, 알케닐, 아민(NH), 할로겐, 치환된 저급 알킬, 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 포스페이트로 1회 이상 치환된 C이며, 이들은 C, N, O, OH, COOH, 수소, 아민(NH), 할로겐, 알콕시, (C1-Cx)와 같은 치환된 저급 알킬 또는 알케닐, 포스페이트, 시클로알케닐, 알콕시, 카르복시 또는 할로겐으로 1회 이상 선택적으로 더 치환되고, 이들 중 어느 것은 OH, 메틸, 디메틸, (C1-Cx)와 같은 알킬 또는 알케닐, 알콕시, 페닐, 술페이트, 포스페이트, 카르복시 또는 할로겐으로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 보다 바람직하게는 OH 또는 메톡시로 2회 이상 더 치환된 시클로알케닐, 또는 (C1-C2)와 같은 저급 알킬로 1회 이상 치환되고, OH, COOH, 클로라이드, 메틸 또는 시클로알케닐로 1회 이상 더 치환된 C이며, 이들은 OH 또는 메톡시로 1회 이상 선택적으로 더 치환되고, 여기서 v는 1 내지 30의 정수이고 x는 1 내지 5의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
  7. 제 4 항에 있어서, R1은 C, O, P, H, OH, 포스페이트, (C1-Cv)일 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 아세틸, 페닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 메틸, 에틸 또는 페닐로 더 치환될 수 있고, R2는 C, N, O, P, OH, 수소, 알콕시, 알킬, 알케닐, 아민 (NH), 할로겐, 치환된 저급 알킬, 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 포스페이트로 1회 이상 치환된 C이며, 이들은 C, N, O, OH, COOH, 수소, 아민 (NH), 할로겐, 알콕시, (C1-Cx)와 같은 치환된 저급 알킬 또는 알케닐, 포스페이트, 시클로알케닐, 알콕시, 카르복시 또는 할로겐으로 1회 이상 선택적으로 더 치환되고, 이들 중 어느 것은 OH, 메틸, 디메틸, (C1-Cx)와 같은 알킬 또는 알케닐, 알콕시, 페닐, 술페이트, 포스페이트, 카르복시 또는 할로겐으로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 여기서 v는 1 내지 30의 정수이고 x는 1 내지 5의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
  8. 제 4 항에 있어서, R1은 (C4-Cw)일 수 있는 알킬, 알케닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 O, OH, 아세틸, 메톡시, 에톡시 또는 메틸로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 메틸, 에틸, 시클로알케닐 또는 페닐로 1회 이상 더 치환될 수 있고, w는 5 내지 18의 정수이고, R2는 OH 또는 메톡시로 2회 이상 더 치환된 시클로알케닐, 또는 (C1-C2)와 같은 저급 알킬로 1회 이상 치환되고, OH, COOH, 클로라이드, 메틸 또는 시클로알케닐로 1회 이상 더 치환된 C이며, 이들은 OH 또는 메톡시로 1회 이상 선택적으로 더 치환된 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 일반식 (II)의 비전형적 바닐로이드 수용체 아고니스트인 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
    Figure 112009020553334-PCT00004
    상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학 부분 또는 화학 결합이다.
  10. 제 9 항에 있어서, R1은 C, S, N, O, B, P, OH, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 로 선택적으로 치환된 C, S, N, O의 군에서 선택되며, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로환식기, 시클로알케닐, 메틸, 에틸, 디메틸과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 또는 C, S, N, O, P, OH, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 술포닐 또는 페닐 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로환식기로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 C, O, H, OH, 메틸, 에틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 포스페이트와 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있으며, 이들은 O, OH, 메틸, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 디메틸 또는 페닐로 1회 이상 더 치환되고 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴로 더 치환되고, 바람직하게는 C, N, O, B, P, OH, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로환식기, 시클로알케닐, 메틸, 에틸, 디메틸과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 또는 C, N, O, P, OH, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로환식기로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 C, O, H, OH, 메틸, 에틸, 알킬, 알케닐, 알콕시, 포스페이트와 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 이들은 O, OH, 메틸, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐로 1회 이상 더 치환되며, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴로 더 치환되고, 보다 바람직하게는 R6과 함께 고리를 형성하 여 피롤리딘을 포함하는 (C4-Cw)일 수 있는 알킬 또는 알케닐, B, 또는 헤테로시클릴로 치환되고, O, 메틸, 서로 부착된 지환식기로 1회 이상 더 치환된 C이며, 이들은 포화 또는 불포화되거나 또는 상기 B, N 및 O를 포함하는 헤테로환식기이고, 이들은 O, 메틸 또는 C로 1회 이상 더 치환되며, 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴로 1회 이상 더 치환되고, O, OH, 메틸, 알케닐로 1회 이상 더 치환되며, 저급 알킬 및 시클로알케닐로 더 치환되고; 여기서 상기 중 어느 것은 R2, R3, R4, R5 및/또는 R6 중 어느 것과 함께 하나 이상의 결합을 형성할 수 있으며, w는 5 내지 18의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
  11. 제 9 항에 있어서, R2는 C, S, N, O, P, OH, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐로 1회 이상 선택적으로 치환된 C, S, N, O의 군에서 선택되며, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 메틸, 에틸, 디메틸과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 또는 C, N, O, P, OH, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 페닐로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 디메틸 또는 페닐과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 바람직하게는 C, O, P, H, OH, 포스페이트, (C1-Cv)일 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 페닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 치환될 수 있고, 보다 바람직하게는 OH 또는 수소로 1회 이상 치환된 C이고, 여기서 상기 중 어느 것은 R1, 및/또는 R3와 함께 하나 이상의 결합을 형성할 수 있고, 여기서 v는 1 내지 30의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
  12. 제 9 항에 있어서, R3은 C, S, N, O, B, P, OH, 수소, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐로 선택적으로 치환된 C, S, N, O의 군에서 선택되고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 메틸, 에틸, 디메틸과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 또는 C, S, N, O, P, OH, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 페닐로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 디메틸 또는 페닐과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 바람직하게는 C, O, P, H, OH, 포스페이트, 아세틸, 알콕시, (C1-Cv)일 수 있는 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환된 C이고, 이들은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 페닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 선택적으로 치환되고, 보다 바람직하게는 OH, 메톡시, 저급 알킬 (C1-CY)로 치환된 C이며 어느 지점에서 R4와 함께 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 중 어느 것은 R2 및/또는 R4와 함께 하나 이상의 결합을 형성할 수 있고, 여기서 v는 1 내지 30의 정수이고 Y는 2 또는 3의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
  13. 제 9 항에 있어서, R4은 C, S, N, O, B, P, OH, 수소, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐로 선택적으로 치환된 C, S, N, O의 군에서 선택되며, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 메틸, 에틸, 디메틸과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 또는 C, S, N, O, P, OH, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 페닐로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 디메틸 또는 페닐과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 바람직하게는 C, O, P, H, OH, 포스페이트, 아세틸, 알콕시, (C1-Cv)일 수 있는 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환된 C이며, 이들은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 페닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 선택적으로 치환되고, 보다 바람직하게는 OH, 메톡시, 저급 알킬 (C1-CY)로 치환된 C이며 어느 지점에서 R4와 함께 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 중 어느 것은 R2 및/또는 R4와 함께 하나 이상의 결합을 형성할 수 있고, 여기서 x는 1 내지 30의 정수이고 Y는 2 또는 3의 정수인 것을 특징 으로 하는 화합물의 사용.
  14. 제 9 항에 있어서, R5는 C, S, N, O, P, OH, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐로 선택적으로 치환된 C, S, N, O의 군에서 선택되고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 메틸, 에틸, 디메틸과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 또는 C, S, N, O, P, OH, CHO, 수소, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 술포닐 또는 페닐로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 디메틸 또는 페닐과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 바람직하게는 C, O, P, H, OH, CHO, 포스페이트, (C1-Cv)일 수 있는 알킬, 알케닐 또는 페닐로 1회 이상 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 치환될 수 있고, 보다 바람직하게는 수소, OH, CHO 또는 메틸로 1회 이상 치환된 C이며 이들은 R6과 함께 고리를 형성할 수 있고, 여기서 v는 1 내지 30의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
  15. 제 9 항에 있어서, R6은 C, S, N, O, B, P, OH, CHO, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐로 선택적으로 치환된 C, S, N, O의 군에서 선택되고, 이들 중 어느 것은 분 기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 메틸, 에틸, 디메틸과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 또는 C, N, O, P, OH, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 페닐로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 포스페이트, 디메틸 또는 페닐과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 바람직하게는 C, O, P, H, OH, CHO, 포스페이트, (C1-Cv)일 수 있는 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 치환될 수 있고, 보다 바람직하게는 수소, CHO, 저급 알킬 (C1 -CY) 또는 메틸로 1회 이상 치환된 C이며, R5와 함께 하나 이상의 결합을 형성하거나, 또는 R1와 고리를 형성하는 하나 이상의 결합이 될 수 있고, 여기서 R1, R2, R3, R4 및/또는 R5 중 어느 것 사이의 하나 이상의 결합은 단일 또는 이중 결합될 수 있고, 여기서 V는 1 내지 30의 정수이고; Y는 2 또는 3의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
  16. 제 9 항에 있어서, R1은 C, N, O, B, P, OH, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 포스페이트, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로환식기, 시클로알케닐, 메틸, 에틸, 디메틸과 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 또는 C, N, O, P, OH, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 알콕시, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로환식기로 1회 이상 더 치환될 수 있고, 이들 중 어느 것은 분기되거나 그렇지 않을 수 있고 또는 C, O, H, OH, 메틸, 에틸, 알킬, 알케닐, 알콕시, 포스페이트와 같은 치환기를 포함하거나 그렇지 않을 수 있고, 이들은 O, OH, 메틸, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐로 1회 이상 더 치환되고, 이들은 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴로 더 치환되고, 상기 중 어느 것은 R2 및/또는 R6와 함께 결합을 형성할 수 있고, R2는 바람직하게는 C, O, P, H, OH, 포스페이트, (C1-CV)일 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 치환될 수 있고, R3는 바람직하게는 C, O, P, H, OH, 포스페이트, 아세틸, 알콕시, (C1-CV)일 수 있는 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 페닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 치환될 수 있고, R4는 바람직하게는 C, O, P, H, OH, 포스페이트, 아세틸, 알콕시, (C1-CV)일 수 있는 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환된 C이며, O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 페닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 선택적으로 치환되고, R5는 바람직하게는 C, O, P, H, OH, CHO, 포스페이트, (C1-CV)일 수 있는 알킬, 알케닐 또는 페닐로 1회 이상 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 치환될 수 있고, R6은 바람직하게는 C, O, P, H, OH, CHO, 포스페이트, (C1-CV)일 수 있는 알킬, 알케닐 또는 페닐로 치환된 C이며, 이들 중 어느 것은 O, OH, 메틸, 디메틸, 알킬, 알케닐, 메톡시, 에톡시, 알콕시 또는 포스페이트로 치환될 수 있고, 여기서 V는 1 내지 30의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
  17. 제 9 항에 있어서, R1은 R6과 함께 고리를 형성하여 피롤리딘을 포함하는 (C4-Cz)일 수 있는 알킬 또는 알케닐, 붕소, 또는 헤테로환식기로 치환되고 O, 메틸, 서로 부착된 지환식기로 1회 이상 더 치환된 C이며, 이들은 포화 또는 불포화될 수 있고 또는 상기 붕소, N 및 O를 포함하는 헤테로환식기이고, 이들은 O, 메틸 또는 C로 1회 이상 더 치환되며 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴로 1회 이상 더 치환되고 O, OH, 메틸, 알케닐로 1회 이상 더 치환되고, 저급 알킬 및 시클로알케닐로 더 치환되고; R2는 OH 또는 수소로 치환되는 C이고; R3는 OH, 메톡시, 저급 알킬 (C1-CZ)로 치환된 C이며 어느 지점에서 R4와 함께 고리를 형성할 수 있고; R4는 OH, 메톡시, 저급 알킬 (C1-CZ)로 치환된 C이며 어느 지점에서 R3와 함께 고리를 형성할 수 있고; R5는 수소, OH, CHO 또는 메틸로 1회 이상 치환된 C이며 R6과 함께 고리를 형성할 수 있고; 및 R6은 수소, CHO, 저급 알킬 (C1-CZ) 또는 메틸로 1회 이상 치환된 C이며, R5와 함께 하나 이상의 결합을 형성하거나 또는 R1와 함께 고리를 형성할 수 있고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6 중 어느 것 사이의 하나 이상의 결합은 단일 또는 이중 결합일 수 있고, Y는 2 또는 3의 정수이고, Z는 5 또는 12의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
  18. 제 1 항에 있어서, 바닐로이드 수용체는 TRPV1-6 및/또는 이와 연관된 수용체인 것을 특징으로 하는 사용.
  19. 제 1 항에 있어서, 바닐로이드 수용체는 TRPV1인 것을 특징으로 하는 사용.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성인 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
  21. 허혈로 고통받거나 고통받을 위험이 있는 개체에서 저체온의 유도를 위한 제 4 항, 제 9 항 및/또는 제 20 항에 따른 의약품의 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 사용.
  22. 심혈관 질환, 질식 및/또는 외상성 뇌손상과 관련된 허혈의 예방 및/또는 치료를 위한 제 4 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 의약품의 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 사용.
  23. 제 1 항 내지 제 3 항 및/또는 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈은 심근경색, 심장마비, 뇌졸중, 동맥류, 지주막하 출혈, 동맥경화증, 협심증, 고혈압, 과다콜레스테롤, 심부정맥, 심장 비대, 심근증, 심장 판막 역류 및 심장 판막 협착과 같은 심혈관 질환에 기인한 것을 특징으로 하는 사용.
  24. 제 1 항 내지 제 3 항 및/또는 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈은 주생기 질식 및/또는 비주생기 질식과 같은 질식에 기인한 것을 특징으로 하는 사용.
  25. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 하나에 정의된 개체에서 저체온을 유도할 수 있는 제 4 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 의약품.
  26. 제 25 항에 있어서, 예방 및/또는 치료 용도를 위한 의약품.
  27. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, 치료 용도를 위한 의약품.
  28. 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품은 섭씨 32도 내지 36도의 저체온을 유도하는 것을 특징으로 하는 의약품.
  29. 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 4 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 2개 이상의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약품.
  30. 제 29 항에 있어서, 1개 이상의 화합물은 저체온을 급속히 유도하는 것을 특징으로 하는 의약품.
  31. 제 29 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 화합물은 저체온을 서서히 유도하는 것을 특징으로 하는 의약품.
  32. 제 25 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약품.
  33. 제 32 항에 있어서, 제2 활성 성분은 카나비노이드, 뉴로텐신, 진통제, 오피오이드, GABA 및 아드레날린 안타고니스트로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 의약품.
  34. 제 25 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 의약품.
  35. 제 25 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 pH는 pH 5 내지 pH 9인 것을 특징으로 하는 의약품.
  36. 제 25 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 주사, 좌약, 경구 투여, 설하정 또는 스프레이, 피부 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위한 것을 특징으로 하는 의약품.
  37. 제 36 항에 있어서, 주사는 정맥내, 근육내, 척추강내, 복강내, 피하, 볼루스 또는 연속 투여인 것을 특징으로 하는 약약품.
  38. 제 25 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 30분 내지 48시간의 간격으로 발생하는 것을 특징으로 하는 의약품.
  39. 제 25 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 1시간 내지 6시간의 간격으로 발생하는 것을 특징으로 하는 의약품.
  40. 제 25 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료의 지속기간은 6시간 내지 72시간인 것을 특징으로 하는 의약품.
  41. 제 25 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품의 투약량은 kg 체중 당 10㎍ 내지 80mg인 것을 특징으로 하는 의약품
  42. 제 25 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 정의된 의약품을 포함하는 부분들 의 키트.
  43. 제 1 항에 따른 사용을 제거하기 위한 의약품의 제조를 위한 제 4 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
  44. 개체에 저체온을 유도할 수 있는 바닐로이드 수용체 아고니스트의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물인, 그것을 필요로 하는 개체에서 허혈을 치료하는 방법.
KR1020097007014A 2006-10-04 2007-10-04 허혈의 치료를 위한 저체온 유도제의 사용 KR20090064435A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200601289 2006-10-04
DKPA200601289 2006-10-04
DKPA200700335 2007-03-06
DKPA200700335 2007-03-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090064435A true KR20090064435A (ko) 2009-06-18

Family

ID=39199950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097007014A KR20090064435A (ko) 2006-10-04 2007-10-04 허혈의 치료를 위한 저체온 유도제의 사용

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20090197966A1 (ko)
EP (1) EP2076255A2 (ko)
JP (1) JP2010505774A (ko)
KR (1) KR20090064435A (ko)
AU (1) AU2007304588A1 (ko)
BR (1) BRPI0719203A2 (ko)
CA (1) CA2664399A1 (ko)
IL (1) IL197553A0 (ko)
MX (1) MX2009003469A (ko)
RU (1) RU2009116455A (ko)
WO (1) WO2008040360A2 (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2083807A2 (en) * 2006-10-04 2009-08-05 Neurokey A/S Use of a combination of hypothermia inducing drugs
WO2009071096A2 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Neurokey A/S Combination of medical and physical cooling treatment of ischemic effects
WO2009124553A2 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 Neurokey A/S Use of hypothermia inducing drugs
WO2009124551A2 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 Neurokey A/S Use of hypothermia inducing drugs
WO2010015965A2 (en) * 2008-08-04 2010-02-11 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Methods and compositions for treating neuronal damage and modulating transient receptor potential channels
WO2010015260A2 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Neurokey A/S Administration by infusion for the treatment of ischemic effects
AR073631A1 (es) 2008-10-17 2010-11-17 Abbott Lab Antagonistas del receptor transitorio potencial de vanilloides 1 ( trpv1) utiles para tratar inflamacion y dolor
WO2010045402A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Abbott Laboratories Trpv1 antagonists
BR112012030014B1 (pt) 2010-05-26 2021-07-13 Neurophyxia B.V. Formulações aquosas solúveis de 2-iminobiotina
CN103635458B (zh) 2011-03-25 2016-10-19 艾伯维公司 Trpv1拮抗剂
WO2013096223A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
US8969325B2 (en) 2011-12-19 2015-03-03 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
US8796328B2 (en) 2012-06-20 2014-08-05 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
WO2017105237A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Neurophyxia B.V. 2-iminobiotin for use in the treatment of brain cell injury
US10565238B2 (en) * 2017-08-08 2020-02-18 Sap Se Address applications using address deliverability metrics
CN109833318A (zh) * 2017-11-29 2019-06-04 中国辐射防护研究院 一种亚低温小鼠动物模型的制备方法
WO2020061315A1 (en) * 2018-09-20 2020-03-26 University Of Miami Materials and methods for inducing therapeutic hypothermia in a mammalian subject

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63287724A (ja) * 1987-05-20 1988-11-24 Tsumura & Co 脳機能改善剤
US5840762A (en) * 1996-01-12 1998-11-24 Genderm Corporation Method for the treatment of cardiac arrhythmias and shortening of action potential duration
WO1999004783A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Composition for protection from damage by ischemia
US20010010919A1 (en) * 1998-10-13 2001-08-02 David K. Grandy Opioid antagonists and methods of their use
CA2286442A1 (en) * 1999-10-15 2001-04-15 Universite De Montreal Compositions for increasing the concentration of cannabinoids as vasodilators and cardioprotectors againts ischaemia
AU2002236438A1 (en) * 2000-11-08 2002-05-21 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for treatment of mild cognitive impairment
US20020077322A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Ayoub George S. Protection of neurons against glutamate-induced damage in glaucoma and other conditions
US6872748B2 (en) * 2001-09-27 2005-03-29 Digital Biotech Co., Ltd. Simplified resiniferatoxin analogues as vanilloid receptor agonist showing excellent analgesic activity and the pharmaceutical compositions containing the same
US7319090B2 (en) * 2002-11-27 2008-01-15 University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating cerebral ischemia
US7544716B2 (en) * 2002-12-09 2009-06-09 Xention Limited Tetrahydro-naphthalene derivatives as vanilloid receptor antagonists
CN1882548A (zh) * 2003-10-24 2006-12-20 奥斯佩克斯制药公司 2,6－二异丙基苯酚的pH敏感性前药
EP2037910A1 (en) * 2006-06-08 2009-03-25 Neurokey A/S Use of cannabinoid receptor agonists as hypothermia inducing drugs for the treatment of ischemia

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007304588A1 (en) 2008-04-10
JP2010505774A (ja) 2010-02-25
RU2009116455A (ru) 2010-11-10
BRPI0719203A2 (pt) 2014-02-04
US20090197966A1 (en) 2009-08-06
WO2008040360A3 (en) 2008-05-29
CA2664399A1 (en) 2008-01-10
WO2008040360A2 (en) 2008-04-10
EP2076255A2 (en) 2009-07-08
IL197553A0 (en) 2009-12-24
MX2009003469A (es) 2009-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20090064435A (ko) 허혈의 치료를 위한 저체온 유도제의 사용
US20100029739A1 (en) Use of a combination of hypothermia inducing drugs
KR20090027689A (ko) 허혈의 치료를 위한 저체온 유도제로서 카나비노이드 수용체 아고니스트의 용도
WO2009124552A2 (en) Use of a combination of hypothermia inducing drugs
WO2010015260A2 (en) Administration by infusion for the treatment of ischemic effects
WO2009071095A2 (en) Prevention of hyperthermia subsequent to hypothermia treatment of ischemia
WO2009124553A2 (en) Use of hypothermia inducing drugs
EP3493850A1 (en) Compositions containing benzoate compound and tannic acid for treating central nervous system disorders
WO2009071094A2 (en) Combination treatment of ischemic effects
WO2009071096A2 (en) Combination of medical and physical cooling treatment of ischemic effects
RU2693627C2 (ru) Комбинации эдаравона для лечения ишемических повреждений мозга
WO2012151541A1 (en) Csf-1r inhibitors for treatment of brain tumors
WO2009071097A1 (en) Use of hypothermia inducing drugs
KR20080059229A (ko) 정상적 호흡 리듬의 회복을 위한 ｓ-니트로소티올계 조합제약 생성물
JP2020045359A (ja) サルビノリン組成物およびその使用
Bambakidis et al. Hypothermia and valproic acid activate prosurvival pathways after hemorrhage
US20230069590A1 (en) Concentrated sodium valproate for rapid delivery
WO2009124551A2 (en) Use of hypothermia inducing drugs
CA3123524C (en) Synergistic nutritional compositions for pain management
RU2425669C1 (ru) Средство для профилактики и лечения острого и хронического панкреатита
ES2902838T3 (es) El ácido glicólico protege contra los infartos
KR20150119439A (ko) 통증 치료를 위한 ｎａ(ｖ) 1.9 채널 활성의 억제제 및 이의 용도
JP6153838B2 (ja) 血管透過性抑制剤
Kaur et al. TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL VANILLOID 1 (TRPV-1): IT’S ROLE IN WOUND HEALING
WO2024081587A1 (en) Selective hypothalamus permeable hdac6 inhibitors for treatment of leptin-resistant obesity

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid