PL198357B1

PL198357B1 - Preparat farmaceutyczny do leczenia alergicznego i/lub naczynioruchowego nieżytu nosa lub alergicznego zapalenia spojówek, lek na bazie tego preparatu oraz sposób otrzymywania leku

Info

Publication number: PL198357B1
Application number: PL355818A
Authority: PL
Inventors: Hildegard Kuss; Jürgen Engel; Istvan Szelenyi
Original assignee: Meda Pharma Gmbh & Co Kg
Priority date: 2000-02-17
Filing date: 2001-02-05
Publication date: 2008-06-30
Also published as: KR100764329B1; EP1265615A2; US6436924B2; TWI296525B; PT1265615E; HUP0204079A2; CZ20022700A3; IL151106A0; PL355818A1; SK11752002A3; WO2001060407A2; WO2001060407A3; BR0108445A; NO20023818D0; CZ296395B6; ES2236189T3; AU4058401A; EP1265615B1; SK285990B6; HUP0204079A3

Abstract

1. Preparat farmaceutyczny do leczenia alergicznego i/lub naczynioruchowego nie zytu nosa lub alergicznego zapalenia spojówek, nadaj acy si e do miejscowego lub doustnego podawania w indywidualnych dawkach, zawieraj acy azelastyn e, znamienny tym, ze zawiera oddzielnie lub razem nast epuj ace sk ladniki: a) skuteczn a ilo sc azelastyny; b) skuteczn a ilosc antagonisty leukotrienu lub jednej z jego farmaceutycznie akceptowanych soli, wybranych z grupy z lozonej z: b1) antagonisty leukotrienu D 4 stanowi acego montelukast, zafirlukast lub pranlukast, b2) inhibitora 5-lipoksygenazy, stanowi acego zileuton, piripost lub AWD 23-115 b3) antagonisty proteiny aktywizuj acej 5-lipoksygenaz e stanowi acego MK-591, MK-886 lub Bay x 1005. c) zwyk le fizjologicznie akceptowane pod lo za i/lub wype lniacze albo substancje pomocnicze. 11. Sposób wytwarzania leku okre slonego w zastrz. 10, znamienny tym, ze srodek antyhi- staminowy i antagoniste leukotrienu przetwarza si e oddzielnie lub razem wraz z pod lo zami i/lub wy- pe lniaczami, albo substancjami pomocniczymi, a tak otrzymanej mieszaninie nadaje si e odpowiednie postaci podawania. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego do leczenia alergicznego i/lub naczynioruchowego nieżytu nosa lub alergicznego zapalenia spojówek, leku na bazie tego preparatu oraz sposobu otrzymywania leku. Ten preparat farmaceutyczny jest nową mieszaniną zawierającą nieuspokajający lek antyhistaminowy.

Preparat ma za zadanie ulepszenie lokalnego leczenia uczuleniowego i/lub naczynioruchowego nieżytu nosa, lub uczuleniowego zapalenia spojówek. Zawiera on składnik antyhistaminowy służący do szybkiego usuwania ostrych objawów w postaci zaczerwienienia, swędzenia lub obrzęku. Chodzi jednak o to, aby zwalczać również stan zapalny, leżący u podstaw tych objawów.

Na całym świecie obserwuje się zwiększenie liczby schorzeń uczuleniowych. Badania wykazały, że średnio 7,5% wszystkich dzieci i młodzieży na świecie cierpi na nieżyt nosa połączony z zapaleniem spojówek (gorączka sienna połączona z symptomatologią oczną) (Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema: ISAAC, Lancet, 351, 1225-1332, 1998). W krajach Europy Wschodniej procent ten jest znacznie większy - około 14%, (Annesi-Maesano, l. i Oryszczyn, M.P.: Rhinitis in adolescents, Results of the ISAAC survey, Revue Francaise d'Allergologie et d'Immunologie Clinique, 38, 283-289, 1998; Norrman, E., L. Nystrom, E. Jonsson i N. Stjernberg: Prevalence and incidence of asthma and rhinoconjunctivitis in Swedish teenagers, European Journal of Allergy and Clinical Immunology, 53, 28-35, 1998).

Intensywne działania badawcze ostatnich lat doprowadziły do rozpoznania, że alergiczny nieżyt nosa połączony z zapaleniem spojówek jest procesem zapalnym w sensie ciągłej reakcji zapalnej. Chociaż histamina jest nadal uważana za najważniejszy mediator we wczesnej fazie i jako najważniejszy czynnik wyzwalający symptomy takie jak zaczerwienienie, kichanie, swędzenie i nadmierne wydzielanie (wodnisty wyciek z nosa i łzawienie), w niedrożności nosa, wydzielaniu i w przebiegu zapalenia (np. przyciąganie komórek prozapalnych, promowanie infiltracji komórkowej itd.) biorą udział dalsze mediatory, takie jak leukotrieny. Cele terapii zostały przesunięte z terapii symptomatycznej do dodatkowej terapii przeciwzapalnej z oddziaływaniem na schorzenia alergiczne leżące u podstaw zapalenia. Zarówno histamina jak i leukotrieny są uwalniane w alergicznej fazie wczesnej i fazie późnej.

Ostre objawy (swędzenie, zaczerwienienie, obrzęk, wodnisty wyciek z nosa i łzawienie) w nieżycie nosa połączonym z zapaleniem spojówek można łatwo kontrolować między innymi za pomocą klasycznych leków antyhistaminowych pierwszej i drugiej generacji.

Jednakże nie mają one prawie żadnego wpływu terapeutycznego na zapalenie, które leży u podstaw schorzenia i jest zawsze postępujące. Często alergiczny nieżyt nosa (nieżyt nosa połączony z zapaleniem spojówek) jest traktowany zarówno przez pacjentów jak i przez lekarzy jako schorzenie trywialne i w związku z tym leczony jest nieodpowiednio. W rezultacie jednak występuje tak zwana zmiana stanu, to znaczy ze stosunkowo mało szkodliwego nieżytu nosa rozwija się astma oskrzelowa, którą należy traktować bardzo poważnie. Z tego powodu niezbędne jest odpowiednie i intensywne leczenie nawet alergicznego nieżytu nosa połączonego z zapaleniem spojówek. Tylko wtedy pacjenci mogą żyć bez objawów i tylko wtedy można zapobiec zmianie stanu, która w pewnych okolicznościach zagraża życiu.

Liczne doświadczenia na zwierzętach i badania kliniczne wskazują, że w wydzielinie z nosa wykrywa się zarówno histaminę jak i leukotrieny. (Yamasaki, U., T. Matsumoto, S. Fukuda, T. Natayama, H. Nagaya, Y. Ashida. lnvolvement of thromboxane A₂ and histamine in experimental allergic rhinitis of guinea pigs. J. Pharmacol. Exp. Ther. 82:1046, 1997; Pipkom, U, G Karlsson, L. Enerbeck. Cellular response of the human allergic nasal mucosa to natural allergen exposure. J. Allergy Clin. Immunol. 35:234, 1988; Volovitz, B., S.L. Osur, M. Berstein, P.L. Ogra. Leukotriene C4 release in upper respiratory mucosa during natural exposure to ragweed-sensitive children. J. Allergy Clin. Immunol. 82:414, 1988). Dzięki blokadzie receptorów histaminy H1 niektóre objawy, takie jak kichanie, zaczerwienienie, swędzenie oraz nadmierne wydzielanie z nosa lub oczu (wodnista wydzielina z nosa, łzawienie) znacznie się zmniejszają. (Simons, F.E.R., K.J. Simons. Second generation H--receptor antagonists. Ann. Allergy 66:5, 1991). W ostrej fazie reakcji alergicznej, niezależnie od lokalizacji, występuje wyraźnie degranulacja i opróżnianie magazynów wewnątrzkomórkowych komórek tucznych lub granulocytów zasadochłonnych. Jest to proces, który jest kontrolowany przez wapno zewnątrz- lub wewnątrzkomórkowe.

PL 198 357 B1

Histamina działa jednak nie tylko jako mediator, który powoduje objawy alergiczne, ale działa również na zapalenie alergiczne przez wpływ na uwalnianie cytokinin. Przy badaniu komórek nabłonkowych spojówki ludzkiej (oko) okazało się, że histamina znacznie zwiększa wydzielanie IL-8 oraz GM-CSF (czynnik stymulujący kolonie makrofagów granulocytowych). Temu wydzielaniu można zapobiec za pomocą antagonistów receptorów histaminy H₁, to znaczy w działaniu tym pośredniczą receptory histaminy H1 (Weimer, L.K., D.A. Gamache, J.M. Yanni. Histamine-stimulated cytokine secretion from human conjunctival epithelial cells: inhibition by histaminę H-antagonist emedastine. Int. Arch. Allergy Immunol. 115:288, 1998).

Ponadto wiemy, że stymulacja alergiczna nie tylko uwalnia histaminę magazynowaną wewnątrz komórek tucznych i granulocytów zasadochłonnych, ale również od nowa powoduje syntezę mediatorów, takich jak leukotrieny.

Leukotrieny są mediatorami, które należą do grupy eikosanoidów. Są to pochodne kwasu arachidonowego, czyli kwasu tłuszczowego, który jest składnikiem fosfolipidów membranowych. Leukotrieny są wytwarzane z kwasu arachidonowego przez 5-lipoksygenazę (5-LOX). Obecnie potwierdzona została tylko patogenetycznie związana rola tak zwanych leukotrienów cysteinylowych, do których należą LTC4, LTD4 i LTE4. Działanie leukotrienów może być wywoływane przez zajęcie ich receptorów lub przez powstrzymanie ich syntezy. Oprócz zahamowania 5-lipoksygenazy zahamowanie proteiny aktywującej 5-lipoksygenazę (FLAP) może również prowadzić do zmniejszenia syntezy leukotrienów.

Wśród licznych antagonistów leukotrienów kilka, takie zafirlukast, montelukast, pranlukast itd., wykorzystuje się terapeutycznie w astmie oskrzelowej. Spośród inhibitorów 5-lipoksygenazy na rynku jest już zileuton. Tak zwane inhibitory proteiny aktywującej 5-likpoksygenazę obejmują przykładowo MK-591, Bay x 1005, które są jeszcze w fazie badań klinicznych.

Liczne badania potwierdzają ważność leukotrienów w schorzeniach alergicznych. Po działaniu alergenu wykryto znaczne zwiększenie stężenia leukotrienów w płynie wyciekającym z nosa pacjentów chorych na uczuleniowy nieżyt nosa, zarówno w fazie wczesnej jak i w fazie późnej (Creticos, P.S., S.P. Peters, N.F. Adkinson. Peptide leukotriene release after antigen challenge in patients sensitive to ragweed. N. Eng. J. Med. 310:1626, 1984). Leukotrieny cysteinylowe mogą powodować nadmierną wydzielinę (wodnisty wyciek z nosa lub łzawienie), ale leukotrieny wydają się być daleko bardziej ważne dla niedrożności nosa.

Niedrożność nosa spowodowana przez histaminę występuje we wczesnej fazie reakcji alergicznej i trwa tylko kilka minut, natomiast niedrożność spowodowaną przez leukotrieny można obserwować, aż do fazy późnej, która trwa 6-8 godzin od prowokacji alergicznej. W odróżnieniu od histaminy przy prowokacji leukotrienowej nie ma kichania i swędzenia (Okuda, M., T. Watase, A. Mazewa, C.M. Liu. The role of leukotrine D4 in allergic rhinitis. Ann. Allergy 60:537, 1988). Po prowokacji przez LTD4 występuje jednak długotrwała infiltracja granulocytów kwasochłonnych, które w największej części są odpowiedzialne za zapalenie alergiczne (Fujika, M. i in. patrz powyżej). Te tak zwane reakcje fazy późnej (np. niedrożność nosa) można leczyć za pomocą antagonistów leukotrienów, takich jak zafirlukast (Donnelly, A.L., M. Glass, M.C. Minkwitz, T.B. Casale. The leukotriene D4-receptor antagonist. ICI 204219 relieves symptoms of acute seasonal allergic rhinitis. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 151:1734, 1995) (ICI 204219 = Zafirlukast). Inhibitory 5-lipoksygenazy są również zdolne do znacznego zmniejszenia reakcji alergicznych nie tylko w doświadczeniach na zwierzętach, ale również przy leczeniu ludzi. (Liu, M.C., L.M. Dube, J. Lancaster, and the zileuton study group. Acute and chronic effects of a 5-lipoxygenase inhibitor in asthma: a 6-month randomized multicenter trial. J. Allergy Clin. Immunol. 98:859, 1996).

Azelastyna jest obecnie jedynym aktywnym związkiem wśród środków antyhistaminowych, który jest dostępny zarówno systemowo (tabletki) jak i lokalnie (spray do nosa i krople do oczu). Pacjenci nawet z bardzo silnie występującymi objawami alergicznymi mogą być z powodzeniem leczeni tym środkiem. Dzięki różnym preparatom farmaceutycznym pacjenci mogą być indywidualnie leczeni azelastyną w zależności od natury i stopnia nasilenia objawów, a zatem można stłumić zapalenie leżące u podstaw schorzenia.

Spośród nowoczesnych środków antyhistaminowych azelastyna była pierwszym, przy którym stosując dawki lub stężenia terapeutyczne zaobserwowano zahamowanie syntezy leukotrienów ważnych dla alergicznej reakcji zapalnej. (Achterrath-Tuckermann, U., Th. Simmet, W. Luck, l. Szelenyi, B.A. Peskar. Inhibition of cysteinyl-leukotriene production by azelastine and its biological significance. Agents and Actions 24: 217, 1988). Ten antyleukotrienowy wpływ azelastyny wykryty został również w kontrolowanych badaniach klinicznych chorób alergicznych (Shin, M.H., F.M. Baroody, D. Proud,

PL 198 357 B1

A. Kagey-Sobotka, L.M. Lichtenstein, M. Naclerio. The effect of azelastine on the early allergic response. Clin. Exp. Allergy 22:289, 1992). Dzięki temu działaniu można również wyjaśnić skuteczność kliniczną azelastyny porównywalną z budesonidem, glukokortykoidem (Wang, D.Y., J. Smitz, M. De Waele, P. Clement. Effect of topical applications of budesonide and azelastine on nasal symptoms, eosinophii counts and mediator release in atopic patients after nasal allergen challenge during the pollen season. Int. Arch. Allergy Immunol. 114:185, 1997; Gastpar, H., R. Aurich, U. Petzold. Intranasal treatment of perennial rhinitis: Comparison of azelastine nasal spray and budesonide nasal aerosol. Arzn. Forsch. - Drug Res. 43:475, 1993).

Mechanizm działania, poprzez który azelastyna hamuje syntezę leukotrienów i uwalnianie leukotrienów, jest unikalny i nie został opisany w przypadku innych środków antyhistaminowych. Jak wiadomo, wiele procesów uwalniania przechodzi przez zwiększony poziom wewnątrzkomórkowego Ca²⁺, co ma miejsce na skutek stymulacji alergicznej komórek efektorowych, ponieważ wewnątrzkomórkowy Ca²⁺ inicjuje decydujące etapy zwiększonej syntezy i uwalniania leukotrienów. Azelastyna hamuje uwalnianie wewnątrzcząsteczkowego Ca2+ (Takanaka, K. Effects of azelastine on polymorphonuclear leukocytes: arachidonate cascade inhibition mechanism. Progress Med. 275, 1987; Chand, N., i inni, Inhibition of allergic and non-allergic leukotriene formation and histamine secretion by azelastine: Implication for its mechanism of action. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 90:67, 1989; Senn, N., i inni, Action of azelastine on intracellular Ca2+ in cultured airway smooth muscle. Eur. J. Pharmacol. 205:29, 1991; Chand, N., R.D. Sofia, A novel in vivo inhibitor of leukotriene biosynthesis: A possible mechanism of action: A mini review. J. Asthm. 32:227, 1995).

Mechanizm działania antagonistów receptorów leukotrienów jest prosty. Jako antagoniści receptorów zajmują one receptory leukotrienów. Uwolnione leukotrieny mogą osiągnąć swe receptory i wykazać swe działanie, w którym receptor odgrywa rolę pośredniczącą.

Preparaty do podawania do nosa, które zawierają środek antyhistaminowy o właściwościach hamowania wobec leukotrienów wraz z glukokortykosteroidem i w razie potrzeby środkami zmniejszającymi przekrwienie, antyalergikami, środkami mukolitycznymi, analgetykami nieopiatowymi, inhibitorami lipoksygenazy i antagonistami receptora leukotrienów opisane są w EP 0 780 127 A1 i są zalecane do leczenia alergicznego zapalenia spojówek połączonego z nieżytem nosa. Współdziałanie środka antyhistaminowego z glukokortykosteroidem powinno zwiększać skuteczność leczenia.

Dla lokalnego leczenia nieżytu nosa publikacja WO 98/48839 również opisuje zastosowanie środka przeciwzapalnego w postaci kortykosteroidów, do którego dodaje się w celu zwiększenia skuteczności przykładowo co najmniej środek powodujący zwężenie naczyń krwionośnych, inhibitor leukotrienów, środek antyhistaminowy, środek antyalergiczny, środek mukolityczny, anastetyk, lek antycholinergiczny lub inhibitor neuraminidazy.

Jak opisano w publikacji WO 98/34611, do leczenia miejscowego astmy alergicznej proponuje się połączenia, które złożone są z deskarboetoksyloratydyny, metabolitu nieuspokajającej loratydyny antyhistaminowej oraz antagonisty leukotrienów, którym może być antagonista leukotrienu D4, inhibitor 5-lipoksygenazy lub antagonista proteiny aktywizującej 5-lipoksygenazę. Zastosowanie deskarboetoksyloratadyny powinno pozwolić na uniknięcie dużej liczby niepożądanych działań ubocznych loratadyny i innych nieuspokajających środków antyhistaminowych.

A. Roquet i inni, Combined antagonism of leukotrienes and Histamine produces predominant inhibition of allergen-induced early and late phase airway obstruction in asthmatics, Am. J. Respir. Crit, Care Med., 1997, 155; 1856-1863 badają działania loratadyny, antagonisty leukotrienów o nazwie zafirlukast oraz połączenia obu tych aktywnych związków w spowodowanych przez alergeny schorzeniach dróg oddechowych typu astmatycznego po podaniu doustnym.

Z badań prowadzonych przez firmę Merck & Co., publikacja WO 97/28797, znane jest również podawanie loratadyny z pięcioma wybranymi antagonistami leukotrienów o nazwach montelukast, zafirlukast, pranlukast, 1-(((R)-3-(2-(6,7-difluoro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(2-hydroksy-2-propylo)-fenylo)tio)metylo)cyklopropanooctan sodu, kwas 1-(((1(R)-3-(2-(2,3-dichlorotieno[3,2-b]pirydyn-5-yl)-(E)-etenylo)phenylo)-3-(2-(1 -hydroksy-1 -metyloetylo)fenylo)propylo)tio)metylo)cyklopropanooctowy doustnie lub pozajelitowo w astmie, alergii i stanach zapalnych.

Przy leczeniu alergicznego nieżytu nosa i zapalenia spojówek ze względu na liczne działania uboczne wprowadzanych preparatów brak powodzenia w leczeniu i w pewnych przypadkach niespecyficzną terapię istnieje ponadto duże zapotrzebowanie na preparaty charakteryzujące się wysoką skutecznością i bezpieczeństwem.

PL 198 357 B1

Celem wynalazku jest zatem znalezienie i udostępnienie nowych preparatów do leczenia alergicznego nieżytu nosa i zapalenia spojówek.

Według wynalazku preparat farmaceutyczny do leczenia alergicznego i/lub naczynioruchowego nieżytu nosa lub alergicznego zapalenia spojówek, nadający się do miejscowego lub doustnego podawania w indywidualnych dawkach, zawierający azelastynę, charakteryzuje tym się, że zawiera oddzielnie lub razem następujące składniki:

a) skuteczną ilość azelastyny,

b) ssuteecną i lośś antaagnisty I eukotrienu I ub jeenej z jeeo farmaccutyycnie akccetowanyyh soli wybranych z grupy złożonej z:

b1) antagonisty leukotrienu D₄ stanowiącego montelukast, zafirlukast lub pranlukast, b2) inhibitora 5-lipoksygenazy, stanowiącego zileuton, piripost lub AWD 23-115 b3) antagonisty proteiny aktywizującej 5-lipoksygenazę stanowiącego MK-591, MK-886 lub

Bay x 1005.

c) zwykłe fizjologicznie akceptowane podłoża i/lub wypełniacze albo substancje pomocnicze.

Preparat korzystnie zawiera 0,001-0,5% azelastyny, 0,01-5% antagonisty leukotrienu D₄, 0,01-5% inhibitora 5-lipoksygenazy oraz 0,01-5% antagonisty proteiny aktywizującej 5-lipoksygenazę.

Korzystnie preparat występuje w postaci do podawania lokalnego.

Korzystnie jest również, gdy preparat występuje w postaci do podawania doustnego.

Korzystniej postacią do podawania lokalnego jest spray.

Najkorzystniej postacią do podawania lokalnego są krople do nosa lub oczu.

Lek do lokalnego lub doustnego podawania, przeciwdziałający alergicznemu i/lub naczynioruchowemu nieżytowi nosa lub alergicznemu zapaleniu spojówek, zawierający azelastynę charakteryzuje się tym, że zawiera następujące składniki w stałym lub swobodnym połączeniu:

a) skuteczną ilość azelastyny,

b) skuteczną ilość antagonisty leukotrienów lub jednej z jego farmaceutycznie akceptowanych soli, wybranych z grupy złożonej z:

b1) antagonisty leukotrienu D4 stanowiącego montelukast, zafirlukast lub pranlukast, b2) inhibitora 5-lipoksygenazy, stanowiącego zileuton, piripost lub AWD 23-115 b3) antagonisty proteiny aktywizującej 5-Iipoksygenazę stanowiącego MK-591, MK-886 lub

Bay x 1005.

(c) zwykłe fizjologicznie akceptowane podłoża i/lub wypełniacze albo substancje pomocnicze.

Środek antyhistaminowy i antagonistę leukotrienu korzystnie przetwarza się oddzielnie lub razem, podłożami i/lub wypełniaczami, lub substancjami pomocniczymi, a tak otrzymanej mieszaninie nadaje się odpowiednie postaci podawania.

Jak podano wyżej zostało opracowane połączenie substancji farmaceutycznych, które mogą być podawane lokalnie, ale również doustnie w alergicznym i/lub naczynioruchowym nieżycie nosa lub w alergicznym zapaleniu spojówek, przy czym preparaty te zawierają skuteczną ilość nieuspakajającego środka antyhistaminowego z wykluczeniem związków typu loratadyny, korzystnie azelastynę, ale przykładowo również lewokabastynę, cetyryzynę, feksofenandinę, mizolastynę, astemizol oraz preparat z antagonistą leukotrienu D4, który wpływa na działanie leukotrienów, takim jak montelukast, zafirlukast lub pranlukast, albo z inhibitorem 5-lipoksygenazy, takim jak zileuton, piripost lub AWD 23-115 dihydrochlorek (1-[4-(chinolino-2-yl-metoksy)benzylo]-5-metoksy-1H-indazol-3-olu), albo z antagonistą proteiny aktywizującej 5-lipoksygenazę, takim jak MK-591, MK-886, Bay x 1005 i, jeśli jest to odpowiednie, z dalszymi farmaceutycznie akceptowanymi podłożami i/lub wypełniaczami, albo substancjami pomocniczymi.

Niniejszy wynalazek dotyczy również procesu profilaktyki i leczenia alergicznego i/lub naczynioruchowego nieżytu nosa lub alergicznego zapalenia spojówek w ciele ssaków przez podawanie skutecznej ilości preparatu stanowiącego połączenie nieuspakajającego leku antyhistaminowego, z wykluczeniem związków typu loratadyny, korzystnie azelastyny, ale przykładowo również lewokabastyny, cetyryzyny, feksofenadiny, mizolastyny, astemizolu z antagonistą leukotrienu D4, który wpływa na działanie leukotrienu, takim jak montelukast, zafirlukast lub pranlukast lub z inhibitorem 5-lipoksygenazy, takim jak zileuton, piripost lub AWD 23-115, lub z antagonistą proteiny aktywizującej 5-lipoksygenazę, takim jak MK-591, MK-886, Bay x 1005, lokalnie lub doustnie. Podawanie można przeprowadzać równocześnie, kolejno lub oddzielnie.

Niniejszy wynalazek dotyczy ponadto opracowania odpowiednich indywidualnych postaci dawkowania nieuspakajającego leku antyhistaminowego z wykluczeniem związków typu loratadyny, ko6

PL 198 357 B1 rzystnie azelastyny, ale przykładowo również lewokabastyny, cetyryzyny, feksofenadiny, mizolastyny, astemizolu w połączeniu z antagonistą leukotrienu D₄, który wpływa na działanie leukotrienu, takim jak montelukast, zafirlukast lub pranlukast lub z inhibitorem 5-lipoksygenazy, takim jak zileuton, piripost lub AWD 23-115, lub z antagonistą proteiny aktywizującej 5-lipoksygenazę, takim jak MK-591, MK-886, Bay x 1005, które nadają się do łatwego lokalnego lub doustnego podawania, np. w postaci spray'u lub kropelek, albo tabletek.

Nowe połączenie środka antyhistaminowego za wyjątkiem związków typu loratadyny, korzystnie azelastyny, ale przykładowo również lewokabastyny, cetyryzyny, feksofenadiny, mizolastyny, astemizolu i antagonisty leukotrienu D₄, który wpływa na działanie leukotrienu, takiego jak montelukast, zafirlukast lub pranlukast lub inhibitora 5-lipoksygenazy, takiego jak zileuton, piripost lub AWD 23-115, lub antagonisty proteiny aktywizującej 5-lipoksygenazę, takiego jak MK-591, MK-886, Bay x 1005, które mogą również występować jako farmaceutycznie akceptowane sole, może być podawane według wynalazku równocześnie, kolejno lub niezależnie od siebie lokalnie (do nosa lub do oczu) lub doustnie jako stały preparat lub w oddzielnych substancjach.

Jeżeli występują oddzielne preparaty, wówczas są one dopasowane do siebie i zawierają odpowiednie aktywne związki w jednostkowej dawce w takich samych ilościach i w odpowiednich stosunkach wagowych, w których mogą one występować w tym połączeniu.

W wyniku takiego połączenia uzyskuje się nie tylko szybkie rozpoczęcie działania, ale również dużą skuteczność terapeutyczną, której towarzyszy silne działanie przeciwzapalne, ponieważ tryby działania wymienionych aktywnych związków są wzajemnie komplementarne, a ponadto zachowują się one podobnie farmakokinetycznie. Długotrwałość działania umożliwia podawanie dwa razy dziennie. Jeżeli składniki aktywne występują w postaci stałego połączenia, podawanie jest prostsze dla pacjenta, ponieważ oba związki aktywne zawarte są w jednej tabletce lub w jednym pojemniku.

Stężenie składników antyhistaminowych według wynalazku może być w zakresie 0,001-0,5%.

Stężenie antagonistów leukotrienów w takim preparacie może być w zakresie 0,01-5%.

Korzystne stężenia wynoszą 0,05-0,2% w przypadku składnika antyhistaminowego i 0,5-2% w przypadku antagonistów leukotrienów.

Przewidziane dawkowanie odbywa się raz do dwóch razy dziennie. Indywidualna dawka środka antyhistaminowego wynosi 50-500 pg, korzystnie 200-400 pg przy podawaniu lokalnym. Dawka antagonisty leukotrienu D₄ przy podawaniu lokalnym wynosi 100-2000 pg, korzystnie 200-1000 pg.

Inhibitory 5-lipoksygenazy i proteiny aktywizującej 5-lipoksygenazę podawane są w dawce 50-2000 pg, korzystnie 200-1000 pg.

Dawka środka antyhistaminowego (np. w postaci azelastyny) wynosi 0,5-16 mg/d, korzystnie 2-8 mg/d.

W przypadku antagonistów leukotrienu D4 (np. montelukast) indywidualna dawka wynosi 1-50 mg/d, korzystnie 5-10 mg/d.

Dawka doustna inhibitorów 5-lipoksygenazy, takich jak zileuton, wynosi 1-6 g/d, korzystnie 0,6-2 g/d. W przypadku inhibitorów proteiny aktywizującej 5-lipoksygenazę dawka wynosi 50-2000 mg/d, korzystnie 100-500 mg/d.

Wymienione związki antyhistaminowe i związki będące antagonistami leukotrienów oraz procesy ich wytwarzania są znane.

Farmaceutyczne manipulowanie tymi związkami, by uzyskać ich połączenia, odbywa się zgodnie z konwencjonalnymi sposobami, korzystnie przez mieszanie środka antyhistaminowego i antagonisty leukotrienów oddzielnie lub razem, jeśli trzeba wraz z podłożami i/lub wypełniaczami lub substancjami pomocniczymi, oraz przetwarzanie tak otrzymanej mieszaniny w odpowiednie postaci podawania.

Aktywne związki są podawane doustnie lub lokalnie w postaci mieszaniny, która zawiera zwykłe farmaceutyczne wypełniacze, podłoża lub substancje pomocnicze do celów farmaceutycznych.

Mieszaniny do podawania doustnego lub lokalnego mogą być przygotowywane jako różne, farmaceutycznie akceptowane postaci podawania, np. spray do nosa, krople do nosa, krople do oczu, tabletki, kapsułki lub granulki.

Niezależnie od aktywnych związków mieszaniny według wynalazku mogą ponadto zawierać różne typowe składniki farmaceutyczne, takie jak konserwanty antybakteryjne, środki osmotyczne, zagęszczacze, podłoża do ustawiania wartości współczynnika pH lub systemy buforowe.

Konserwanty przeciwbakteryjne obejmują przykładowo chlorek benzalkonium, chlorek/bromek cetylopirydynowy, chlorobutanol, octan chloroheksydynowy, wodorochlorek chloroheksydynowy,

PL 198 357 B1 diglukonian chloroheksydynowy, chlorokrezol, metyloparaben, propyloparaben, fenoksyetanol, sole fenylortęciowe, kwas sorbinowy, tiomersal.

Do konserwacji korzystnie stosuje się edetonian sodu w połączeniu z chlorkiem benzalkonium. Edetonianu sodu używa się w stężeniu 0,05-0,1%, a chlorku benzalkonium w stężeniach 0,005-0,05%.

Jako odpowiednie podłoża, które nadają się do ustawiania toniczności lub osmolarności, można stosować chlorek sodu, chlorek potasu, mannitol, glukozę, sorbitol, glicerol lub glikol propylenowy w stężeniach w przybliżeniu 0,1-10%.

Mieszaniny te często zawierają zagęszczacze w celu zwiększenia lepkości lub przedłużenia i polepszenia kontaktu pomiędzy farmaceutykiem a tkanką ciała. Zagęszczacze te obejmują metylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, poliakrylany, poliakryloamidy, dekstran, żel kauczukowy, poloksamer lub octanoftalan celulozy.

Ponadto mieszaniny według wynalazku zawierają farmaceutycznie akceptowane bufory, tak że można ustawiać wartość współczynnika pH i utrzymywać ją w zakresie w przybliżeniu 4-8, korzystnie 5,5-7,5. Buforami tego typu są cytrynian, fosforan, trometamina, glicyna, boran lub octan.

Bufory te mogą również pochodzić z substancji takiego rodzaju, jak kwas cytrynowy, fosforan sodu pierwszego lub drugiego rzędu, glicyna, kwas borowy, tetraboran sodu, kwas octowy i octan sodu. Ponadto do regulacji wartości współczynnika pH można stosować dalsze podłoża, takie jak kwas solny lub wodorotlenek sodu.

Niniejszy wynalazek zostanie zilustrowany za pomocą kilku przykładów.

P r z y k ł a d 1

Spray do nosa lub krople do nosa zawierające wodorochlorek azelastyny (0,1%).

Wodorochlorek azelastyny	0,1000 g
Hydroksypropylometyloceluloza	0,1000 g
Edetonian sodu	0,0500 g
Chlorek benzalkonium	0,0125 g
Wodorotlenek sodu	q. s. ph. 6,0
Roztwór 70% sorbitolu	6,6666 g
Oczyszczona woda	do 100 ml

Przygotowanie roztworu:

Wprowadzić około 45 kg oczyszczonej wody do odpowiedniego pojemnika z mieszadłem. Dodawać kolejno aktywnego związku, hydroksypropylocelulozy, edetonianu sodu, chlorku benzalkonium i roztworu sorbitolu i rozpuszczać mieszając. Doprowadzić wynikowy roztwór do objętości 49,5 l przez dodanie oczyszczonej wody. Ustawić wartość pH roztworu na 6,0 stosując 1N roztwór wodorotlenku sodu. Doprowadzić do końcowej objętości 50,0 l stosując oczyszczoną wodę i mieszając. Przefiltrować roztwór przez filtr membranowy o wielkości porów 0,2 ąm i rozlać do butelek.

P r z y k ł a d 2

Spray lub krople do nosa z zawiesiny zawierającej montelukast (1%).

Montelukast	1,0000 g
Avicel RC 591	1,1000 g
Polysorbate 80	0,1000 g
Roztwór sorbitolu 70%	6,0000 g
Edetonian sodu	0,0500 g
Chlorek benzalkonium	0,0200 g
Oczyszczona woda	do 100 ml

PL 198 357 B1

Przygotowanie:

Wprowadzić 45 kg oczyszczonej wody do odpowiedniego zbiornika z mieszadłem, posiadającego urządzenie homogenizujące i homogenizować w nim Avicel RC 591 przy dużej prędkości. Następnie kolejno rozpuszczać mieszając substancje Polysorbate 80, roztwór sorbitolu, edetonian sodu i chlorek benzalkonium.

Następnie homogenizować aktywny związek montelukast przy dużej prędkości, aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny. Następnie doprowadzić do końcowej objętości 50 l dodając oczyszczonej wody i nadal homogenizując. Następnie wytworzyć nad zawiesiną podciśnienie, aby usunąć pęcherzyki powietrza. Uzyskaną zawiesinę rozlać do butelek

P r z y k ł a d 3

Spray lub krople do nosa zawierające wodorochlorek azelastyny (0,1%, rozpuszczony) i montelukast (1 %, w zawiesinie)

Montelukast	1,0000 g
Wodorochlorek azelastyny	0,1000 g
Avicel RC 591	1,1000g
Polysorbate 80	0,1000 g
Roztwór sorbitolu 70%	6,0000 g
Edetonian sodu	0,0500 g
Chlorek benzalkonium	0,0200 g
Oczyszczona woda	do 100 ml

Przygotowanie:

Wprowadzić 45 kg oczyszczonej wody do odpowiedniego zbiornika z mieszadłem, posiadającego urządzenie homogenizujące i homogenizować w nim Avicel RC 591 przy dużej prędkości. Następnie kolejno rozpuszczać mieszając aktywny związek wodorochlorku azelastyny i podłoża: Polysorbate 80, roztwór sorbitolu, edetonian sodu i chlorek benzalkonium nadal mieszając. Następnie homogenizować przy dużej prędkości aktywny związek montelukast, aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny. Następnie doprowadzić do końcowej objętości 50 l dodając oczyszczonej wody i nadal homogenizować. Następnie wytworzyć podciśnienie nad zawiesiną w celu usunięcia pęcherzyków powietrza. Uzyskaną zawiesinę rozlać do butelek.

Z widm działania pewnych środków antyhistaminowych, jak również antagonistów leukotrienów lub inhibitorów 5-lipoksygenazy i inhibitorów proteiny aktywizującej 5-lipoksygenazę można wywnioskować, że połączenie obu tych substancji wykazuje działanie synergistyczne wobec objawów alergicznego nieżytu nosa połączonego z zapaleniem spojówek.

Następujące badanie farmakologiczne opisuje działanie azelastyny i montelukastu oddzielnie i w połączeniu wobec modelu zapalenia spojówek u brązowych szczurów norweskich. Brązowe szczury norweskie były aktywnie uczulane przez dwukrotne dootrzewnowe wstrzykiwanie zawiesiny albuminy jaja kurzego i wodorotlenku albuminy w roztworze soli fizjologicznej przez dwa kolejne dni. Trzy tygodnie po uczuleniu do tchawicy zwierząt wprowadzono cewnik w pozycji stojącej przy znieczuleniu tiopentalem sodu w celu utrzymywania oddychania u zwierząt, a dalszy cewnik przeprowadzono w położeniu wstecznym poprzez tchawicę, aż do wewnętrznego otworu nozdrza tylnego w celu perfundowania jam nosowych i zamocowano. Perfuzat nosowy może zatem wyciekać poprzez jamy nosa w celu przyjmowania go przez kolektor frakcyjny. Substancje badane albo były w zawiesinie w Tylose (montelukast), albo były rozpuszczone w roztworze soli fizjologicznej (azelastyna) i wstrzykiwano je śródotrzewnie 60 minut przed prowokacją alergenem. W celu wypłukania śluzu z nosa, PBS perfundowano poprzez jamę nosową przez 30 minut za pomocą pompy walcowej (prędkość perfuzji 0,5 ml/min). W przypadku podawania lokalnego badane substancje dodawano do perfuzatu w stężeniu molowym, a roztwór perfundowano poprzez nos przez 30 minut przed prowokacją alergenem. Następnie w żyłę szyjną wstrzyknięto marker plazmowy Evans Blue (1 ml/zwierzę, zawsze w 1%-owym roztworze w PBS). Potem nastąpiła przerwa 15 minut, podczas której zbierano płyn perfuzyjny. Następnie przeprowadzono prowokację alergenem przez perfundowanie jamy nosa roztworem albuminy jaja kurzego w PBS

PL 198 357 B1 (10 mg/ml albuminy jaja kurzego w PBS) przez 60 minut. W tym czasie perfuzat zbierano w kolektorze frakcyjnym w frakcjach 15-minutowych. Całkowita liczba próbek na jedno zwierzę wynosiła 5. Próbki odwirowano, a następnie nałożono na płytki mikromiareczkowe i przeprowadzono pomiary za pomocą fotometru Digiscan przy długości fali 620 nm. Wartości puste automatycznie odejmowano. Przebieg działania poza czasem 60 minut obliczono wykorzystując program AUC. Działanie substancji z grupy preparatów obliczono w procentach w stosunku do substancji kontrolnych zawierających tylko podłoże.

Zwiększoną przepuszczalność wobec śluzu po prowokacji alergenem należy ocenić jako oznakę uwalniania nośników informacji, takich jak histamina i leukotrieny. Po kontakcie z antygenem zjawisko to występuje nawet u alergików i objawia się zwiększonym wydzielaniem płynu i niedrożnością nosa.

T a b e l a 1

Działanie azelastyny i montelukastu oddzielnie i w połączeniu (podawanie śródotrzewne) na przepuszczalność śluzu nosowego u aktywnie uczulonych i lokalnie prowokowanych brązowych szczurów norweskich

Substancja	Dawka mg/kg, śródotrzewnie)	Działanie hamujące %
Azelastyna	0,01	11
	0,1	39
	0,3	42
	1	47

Montelukast	0,1	7
	1	26
	3	39
	10	44
	30	58

Azelastyna + montelukast	0,01 + 0,1	40*

* p < 0,05

Podawanie samej azelastyny w dawce 0,01 mg/kg śródotrzewnie powoduje niewielkie zahamowanie przepuszczalności naczyniowej 11%. Montelukast jest podobnie słabo aktywny w dawce 0,1 mg/kg śródotrzewnie, wykazując hamowanie 7%. Łączne podawanie azelastyny w dawce 0,01 mg/kg śródotrzewnie i montelukastu w dawce 0,1 mg/kg śródotrzewnie powodowało superaddytywne hamowanie plazmowego wynaczynienia śluzu 40% (p < 0,05).

Inhibitor proteiny aktywizującej 5-lipoksygenazy BAY x 1005 hamował przepuszczalność śluzu nosowego w dawce 0,1 mg/kg śródotrzewnie o 31%. AWD 23-115, inhibitor 5-lipoksygenazy, w dawce 0,03-10 mg/kg śródotrzewnie powodował zależne od dawki hamowanie (37-54%) przepuszczalności naczyniowej.

T a b e l a 2

Działanie azelastyny i AWD 23-115 oddzielnie i w połączeniu (podawanie lokalne w perfuzacie) na przepuszczalność śluzu nosowego u aktywnie uczulonych i lokalnie sprowokowanych brązowych szczurów norweskich

Substancja	Dawka (pmol/l)	Działanie hamujące %
1	2	3
Azelastyna	0,003	3
	0,01	40
	0,03	60

PL 198 357 B1 cd. Tabeli 2

1	2	3
AWD 23 - 115	0,1	12
	0,3	32
	1	49

Aze^yna	0,003
+	+	31*
AWD 23-115	0,1

*p < 0,05

Przy podawaniu lokalnym azelastyna, będąca blokerem histaminy H₁, wykazuje silne hamowanie plazmowego wynaczynienia śluzu nawet w stężeniu 0,003-0,03 umol/l. AWD 23-115, będący inhibitorem 5-lipoksygenazy, hamuje przepuszczalność naczyniową przy dawce 0,3-1 umol/l w sposób zależny od dawki odpowiednio o 32% i 49%.

Jeśli azelastynę podaje się w stężeniu 0,003 umol/l w połączeniu z AWD 23-115 (0,1 umol/l), hamowanie wynaczynienia śluzu wynosi 31% (p < 0,05).

Claims

1. Preparat farmaceutyczny do leczenia alergicznego i/lub naczynioruchowego nieżytu nosa lub alergicznego zapalenia spojówek, nadający się do miejscowego lub doustnego podawania w indywidualnych dawkach, zawierający azelastynę, znamienny tym, że zawiera oddzielnie lub razem następujące składniki:

a) skuteczną ilość azelastyny;

b) skuteczną ilość antagonisty leukotrienu lub jednej z jego farmaceutycznie akceptowanych soli, wybranych z grupy złożonej z:

b1) antagonisty leukotrienu D4 stanowiącego montelukast, zafirlukast lub pranlukast, b2) inhibitora 5-lipoksygenazy, stanowiącego zileuton, piripost lub AWD 23-115 b3) antagonisty proteiny aktywizującej 5-lipoksygenazę stanowiącego MK-591, MK-886 lub Bay x 1005.

2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 0,001-0,5% wagowo azelastyny.

3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 0,01-5% wagowo antagonisty leukotrienu 04.

4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 0,01-5% wagowo inhibitora 5-lipoksygenazy.

5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 0,01-5% wagowo antagonisty proteiny aktywizującej 5-lipoksygenazę.

6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że występuje w postaci do podawania lokalnego.

7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że występuje w postaci do podawania doustnego.

8. Preparat według zastrz. 1 albo 6, znamienny tym, że postacią do podawania lokalnego jest spray.

9. Preparat według zastrz. 1 albo 6, znamienny tym, że postacią do podawania lokalnego są krople do nosa lub oczu.

10. Lek dd I okalneeg I ub ddustneeg ppodwania, przzeiwddiałającc alergiccnemu i/iub naacznioruchowemu nieżytowi nosa lub alergicznemu zapaleniu spojówek, zawierający azelastynę, znamienny tym, że zawiera oddzielnie lub razem następujące składniki:

a) skuteczną ilość azelastyny,

b1) antagonisty leukotrienu D4 stanowiącego montelukast, zafirlukast lub pranlukast, b2) inhibitora 5-lipoksygenazy, stanowiącego zileuton, piripost lub AWD 23-115

PL 198 357 B1 b3) antagonisty proteiny aktywizującej 5-lipoksygenazę stanowiącego MK-591, MK-886 lub Bay x 1005.

c) zwykłe fizjologicznie akceptowane podłoża i/lub wypełniacze albo substancje pomocnicze

11. Sposób wytwarzania leku określonego w zastrz. 10, znamienny tym, że środek antyhistaminowy i antagonistę leukotrienu przetwarza się oddzielnie lub razem wraz z podłożami i/lub wypełniaczami, albo substancjami pomocniczymi, a tak otrzymanej mieszaninie nadaje się odpowiednie postaci podawania.