KR19990045033A - 신규의 항알러지 항염증 조성물 - Google Patents

신규의 항알러지 항염증 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR19990045033A
KR19990045033A KR1019980047285A KR19980047285A KR19990045033A KR 19990045033 A KR19990045033 A KR 19990045033A KR 1019980047285 A KR1019980047285 A KR 1019980047285A KR 19980047285 A KR19980047285 A KR 19980047285A KR 19990045033 A KR19990045033 A KR 19990045033A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
nimesulide
cetirizine
composition
inflammatory
antihistamine
Prior art date
Application number
KR1019980047285A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100296954B1 (ko
Inventor
아마르지트 싱
라제쉬 제인
Original Assignee
야인 라예쉬
파나시아 바이오텍 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 야인 라예쉬, 파나시아 바이오텍 리미티드 filed Critical 야인 라예쉬
Publication of KR19990045033A publication Critical patent/KR19990045033A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100296954B1 publication Critical patent/KR100296954B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은, 항류코트리엔, 항히스타민, 항알러지 및 항염증 작용이 있는 니메술리드와 그 염 및 세트리진으로 된 신규 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 비염, 기관지염, 천식, 두드러기 등과 같은 알러지 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

신규의 항알러지 항염증 조성물
본 발명은, 제 2세대 항히스타민제(H1차단제)와 비스테로이드성 소염제 술폰아닐리드 및 그 염으로 이루어져 있고, 항류코트리엔, 항히스타민, 항알러지 및 항염증 작용이 있는 신규 조성물에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 적절한 약제학적 기제 및 부형제에 포함되어 약제학적으로 허용가능한 복합제 형태로 존재하는, 니메술리드(Nimesulide)와 세트리진을 포함하는 신규 조성물에 관한 것이다.
더욱 상세하게, 본 발명은 알러지성 질환, 즉 비염, 기관지염, 천식등과 같은 질환에 사용되는 조성물에 관한 것이다.
알러지 반응 과정중에 생기는 임상 증상들은, 반응 초기의 특이적 면역 반응과 반응 후기의 염증 반응의 결과이다. 흡입된 알러지 원인물질(allergen)(예를 들면, 화분, 먼지 진드기)은, 친화성이 높은 면역글로불린(Ig E), 예를 들면 비만세포와 호염구를 자극하고, 그 다음 자극된 면역글로불린이 히스타민과 시토킨을 유리시킴으로써 반응 초기 단계를 매개한다. 이러한 반응 초기 단계는 약 30분간 지속된다. 다음, 비만세포와 호염구로부터 유리된 시토킨은 염증 세포를 비강로 및 상기도로에 집합시킴으로써 후기 단계를 매개한다(Serafin, WE, In Goodman and Gillmans "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Hardmen, Ja; Limbird, L,E eds, Mc Graw-Hill, 뉴욕, 1996, 659-682). 호산구, 마크로파지, 임파구, 중성구 및 혈소판의 유입으로 염증반응의 악순환이 시작된다. 8-48시간 동안 지속되는 이러한 후기 단계는 최초의 면역 반응을 증폭시키고 이어서 더 많은 염증성 세포들이 유리되도록 한다(Townley RG 및 Okada, C,Annals of Allergy, 68, 1991, 190-196).
계절성 알러지 비염(고초열)은 비점막에 알러지 원인물질이 침착되어 즉발성 과민 반응을 일으킴으로써 유발된다. 예민한 사람의 경우 알러지 원인물(예를 들어 먼지 진드기)이 하기도(즉, 세기관지)로 운반되면 기도 기관지가 수축(즉, 천식)되는 결과를 가져온다. 알러지 원인물질로 인해 유도된 류코트리엔 즉, 활성화된 기도 세포에서의 아라키돈산 대사에 있어서 5-리폭시게나아제에 의해 생성된 물질인 류코트리엔의 유리가 천식의 병태생리에 중요하다. 류코트리엔은 비만세포, 호산구, 중성구 및 폐포 마크로파지에 의해 생성된다. 특이적 류코트리엔 수용체 길항제 또는 5-리폭시게나아제 경로 저해제를 사용하면, 천식환자의 경우 공기 흐름이 증가되고 증상이 감소된다(Henderson WR, Jr.,Annals of Allergy, 72, 1994, 272-277). 천식 및 관련 알러지성 질환에 대한 면역학적 개념이 대변혁을 겪고 있다. 모든 천식은 알러지성 근원을 갖고 있고 모든 만성 알러지성 질환은 완전히 해결되지 않은 진행성 염증을 기본적으로 갖고 있다고 현재 제안되고 있다. 연례적인 학회로서 1997년 6월 1일에서 5일까지 그리스에서 열린, 알러지와 임상 면역학에 대한 유럽 학회(European Academy of Allergy and Clinical Immunology)에서, 최소 잔존 염증(MPI)의 임상 관련성이 강조되었다. 알러지 환자의 경우 무증상 기간 동안에 도 상피 세포에 염증성 세포 및 ICAM-1 수용체가 어느 정도 존재하는 것이 증명되었다. 따라서 알러지성 질환을 정확히 치료하려면 단지 증상만이 아니라 알러지성 염증을 치료해야 한다. 상기 연례 회합에서는 또한 알러지성 질환에 대해 재정의를 내리는 것이 강조되었다. 염증 기전이 알러지성 질환의 병인에 있어 공통적인 통일적 개념으로 표현됨에 따라 비염 및 천식에 연구자금이 공동으로 출자되었다. 알러지성 비염과 기관지 천식은 흔히 함께 존재한다. 비염환자의 40%까지가 천식을 수반하고, 천식환자의 80%까지가 역시 비염을 수반하다. 비염환자의 경우, 끊임없이 기도에서 유리되고 있는 염증 매개체들에 의해, 알러지가 있는 사람이 천식 공격을 받기 쉽게 되는 기도 상피내의 변형을 가져올 수 있기 때문에, 천식으로 발전될 수 있는 위험성을 3배 이상 가지고 있다(Wenzel, S.E,Annals of Allergy, 72, 1994, 261-271). 따라서, 천식을 억제하는 데는 비염 및 기도염증을 치료하는 것이 열쇠가 될 거라고 제안되었다. 결론은, 천식이 나타나는 경우를 제외하고는, 치료보다는 호흡기 알러지의 예방 및 방지를 위한 치료 전략을 개발하는 쪽으로 연구가 진행되어야 한다는 것이었다.
그러므로, 항히스타민제(2세대 H1차단제)가 가장 널리 사용되는 알러지 질환치료제이긴 하나(Gong, H, Tashkin, D.P, Dauphinee, B 등,J. Allergy. Clin. Immunol., 85, 1990, 632-641), 비스테로이드성 소염제 역시 항염증제로서 매우 유용한 것으로 판명될 수 있다는 것도 자명하다. 지금까지 아스피린과 같은 비스테로이드성 소염제, 그 유사체 및 심지어 관련성이 없는 화학성분은, 아스피린 비내성 환자들에게서 알러지 유사(pseudoallergic) 반응인 침강반응을 일으키기 때문에, 알러지성 질환에 사용될 수 없었다. 이 화합물들의 항염증 효과에도 불구하고, 거의 모든 비스테로이드성 소염제는 비만세포로부터의 Ig E-매개의 히스타민 유리를 증가시키고 환자들에게 혈관운동성 비염, 두드러기 및 지관지 천식을 가져오는 호중구를 증가시킨다(Bianco, S, Robuchi, M, Petrigni, G 등,Drugs, 46, 1993, 115-120).
그러나, 비스테로이드성 소염제중 독특한 한가지는 나머지 소염제들과는 상당히 다르다. 술폰아닐리드계 비스테로이드성 소염제인 니메술리드는, 모든 알러지성 질환 및 아스피린 특이체질 환자들에게 내성이 있다(Casolaro, V, Meliota, S, Marino,O 등,J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, 1993, 1375-1385). 니메술리드는 강한 항염증작용(Serafin, WE, 1996; Bellusi, L, Passali, D, Drugs(46) Suppl. 1, 1993, 107-110)외에도, 충분한 항히스타민 및 항아나필락시스 활성(Berti, F, Rossoni, G, Buschi, A 등,Arznemittel Forschung, 40, 1990, 1011-1016)이 있다. 니메술리드는, 알러지 원인물질로인해 유도되는 히스타민의 면역학적 유리를 저해할 뿐 아니라 기관지 수축제에 노출된 천식 환자에서 기관지 반응성을 개선시킨다(Casolaro, V, 등 1993; Berti, F, 등 1990).
상기 모든 연구는, 상기도 염증을 억제하기 위해 니메술리드의 항염증 작용을 확대할 수 있는 가능성을 암시할 뿐이다. 그러나, 항알러지성에 기인하는 항천식제로서의 니메술리드의 용도 및 니메술리드의 류코트리엔 저해 활성은 지금까지 보고된 바 없다. 따라서, 주의깊은 실험과 과학적 논리를 적용함으로써 본 발명자들은 세트리진과 니메술리드를 서로 다른 비율로 조합하고, 이러한 복합제의 항천식제로서의 유용성을 알아보기 위해 몇몇 실험을 실시하였다. 발명자들은 놀랍게도, 니메술리드와 세트리진의 복합제는 상승효과가 있는 조성물이며, 천식에 놀라울 정도의 유용성이 있다는 것을 관찰하였고, 이를 본 발명에 기재하였다.
만성 비염, 만성 기관지염 및 기관지 천식에 사용되는 다른 항염증제는 크로몰린 소듐, 네도크로밀 및 글루코코르티코이드이다. 글루코코르티코이드 요법은 무수한 부작용의 위험성이 수반되지 않는 것은 아니다(Serafin, WE, 1996). 크로몰린 소듐과 네도크로밀은 흡입으로만 투여될 수 있는데, 크로몰린의 경구 투여량 중 겨우 1%만이 흡수된다. 흡입 경우에도, 크로몰린은 45분 내지 100분이라는 짧은 반감기 때문에 하루에 네 차례나 투여되어야만 한다. 네도크로밀은 입안에 쓴맛을 남기는 것으로 보고된다. 몇몇 다른 항염증제들은 주로 스테로이드-절약제로서 평가되어 왔다. 여기에는 메토트렉세이트, 금, 트롤레안도마이신, 하이드록시클로로퀸, 댑손 및 사이클로스포린이 있다. 그러나 이들의 효능은 아직 확고하게 확립되어 있지 않다(Szefler, S., Antiinflammatory drugs in the treatment of allergic diseases., Medical Clinics of North America, 76, 1992, 953-975).
알러간사(ALLERGAN INC)에게 부여된 미국 특허 5658948호는, 프로스타글란딘, 플루비프로펜, 케토롤락 트로메타민, 세티리진 염산, 인도메타신 및 부프롤린과 같이 허용가능한 약물을 포함하는 제제 및 그 제조 방법에 대해 개시하고 있는데, 이들은 염화벤잘코늄과 작용하여 상기 제제의 pH에서 충분한 양성 전하를 갖는 아미노산과 작용하며/하거나, 염화벤잘코늄의 보존 활성을 유지시키기 위하여 약물과 염화벤잘코늄간의 상호작용을 방해하기에 충분한 양으로 존재하는 트로메타민과 보존제로 작용하는 염화벤잘코늄과 함께 침전물을 형성한다. 더욱이, L-리신, L-아르기닌 또는 히스티딘 역시 상기 제제의 세포독성을 감소시키는데 유용하다.
세프라코사(SEPROCOR INC.)에게 부여된 미국 특허 5627183호는, 광학적으로 순수한 (+)세티리진을 이용하여 인간의 두드러기를 치료하는 한편, 세티리진의 라세미 혼합물과 관련하여 수반될 수 있는 부작용은 피할 수 있는 방법에 대해 개시하고 있다.
센쥬 제약회사(SENJU PHARMACEUTICAL Co., LTD.)에게 부여된 미국 특허 5419898호는, 세티리진 또는 그 염을 활성 성분으로 포함하는, 눈 또는 코에 사용되는 항알러지 조성물에 대해 개시하고 있다. 상기 항알러지 조성물은 계면활성제 및/또는 수용성 폴리머 외에도 사이클로덱스트린 화합물을 더 포함할 수 있다.
세프라코사에 부여된 WO 9406429호는, 인간의 계절성 및 비계절성 알러지 비염을 치료하기 위해 광학적으로 순수한 (-)세티리진을 이용하는 한편 세티리진의 라세미 혼합물과 관련하여 수반될 수 있는 부작용은 피할 수 있는 조성물 및 방법에 대해 개시하고 있다. 광학적으로 순수한 (-)이성체 역시 알러지성 천식과 만성 및 신체 두드러기를 치료하는데 유용하다. (-)세티리진은 호산구 주화성에 대한 저해제이므로, 알러지성 천식, 계절성 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 일부 기생충 질환, 일부 만성 폐색성 폐질환 및 일부 위장관 장애 및 비뇨기 장애와 같이 호산구와 관련있는 다른 증상들을 치료하는데 유용하다.
니메술리드 및 그 염을 제 2세대 항히스타민제와 조합하여 사용하는데 대한 어떠한 약물학적 조성물도 문헌으로 보고된 바 없을 뿐 아니라 이용가능한 어떠한 제품도 없다. 수년간의 논란이 있은 후, 확정 용량의 약물 조합은 이것이 상승적으로 그리고 예상가능하게 작용할 수 있기 때문에 실제 임상에 빠르게 재도입되고 있다.
본 발명의 목적은, 니메술리드와 그 염 및 세티리진을 포함하는 신규의 항류코트리엔, 항히스타민, 항알러지 및 항염증 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 니메술리드와 그 염 및 세티리진을 포함하는 항류코트리엔, 항히스타민, 항알러지 및 항염증 조성물을 제조하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 조성물을 위한 신규의 용량 계량형 흡입제 비강으로의 약물 송달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 조성물을 위한 신규의 주사형 약물 송달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 조성물을 위한 신규의 국소형 약물 송달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 소아용 현탁제/캅셀제/정제로서 경구투여되는 상기 조성물을 제공하는 것이다.
하기 니메술리드의 독특한 특성은 알러지 질환에 매우 유용할 것이다.
1) 니메술리드는 비만세포와 호염구에 대한 강한 안정화제이다. 따라서, 니메술리드는 활성화된 비만세포로부터 유리되는 히스타민, 프로테아제, TNF-α, 프로스타글란딘, 류코트리엔, PAF 및 다른 시토킨의 유리를 저해한다.
2) 니메술리드는 비만세포 및 호염구를 안정화시키는 성질 때문에 천식에 걸린 경우 호산구의 과다를 간접적으로 둔감하게 한다. 비만세포와 호염구는 호산구 화학주성 인자를 유리하여 호산구가 염증 발생 조직으로 이동하도록 한다. 또한 니메술리드는 인간의 호산구에 의해 혈소판 활성 인자와 류코트리엔의 합성 및 화학주성을 저해한다고 보고된바 있다.
3) 니메술리드는 인간의 다형핵 백혈구에 있는 포스포디에스테라아제 Ⅳ를 강하게 저해한다. 그 결과 cAMP가 증가하므로 화학주성, 탈과립화 및 유리 라디칼이 현저히 감소하는 것을 알 수 있다. PDE-Ⅳ 저해제는 항천식제로서의 제 위치를 찾아가고 있다.
4) 니메술리드는 호중구의 호흡폭발(resperatory burst)을 저해하므로 유리 라디칼, 시토킨, 에이코사노이드, 프로스타글란딘 등의 유리도 저해한다.
5) 니메술리드는 강력한 항산화제이다. 따라서, 니메술리드는 염증부위에서 숙주의 본래 방어시스템을 유지시켜줌으로써 조직의 손상을 막아준다.
제 2세대 히스타민(H1수용체) 길항제(예를 들어, 세티리진, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 아스테미졸, 로라티딘 등)는, 작용시간이 길고 진정효과 및 항콜린 효과가 없기 때문에 알러지성 비염 치료에 가장 좋은 약이다. 더욱이, 제 2세대 항히스타민제는 다음과 같은 특이하고도 잠재적인 유리한 성질이 있다.
1) 상기 비진정성 항히스타민제는, 히스타민으로 인한 기관지수축에 대해 용량-상관성 저해를 보인다.
2) 상기 항히스타민제는, 운동, 초음파 분무 증류수 및 찬공기로 인한 기관지수축을 막아준다.
3) 상기 항히스타민제는, 경증 내지 중간정도 증상의 천식에서, 적절한 정도의 그러나 통계적으로는 상당히 급성적으로 기관지를 확장시킨다.
4) 세티리진은 H1-길항작용 뿐 아니라 항염증성도 있는 것으로 보고된다. 세티리진은 호산구의 유입과 호산구의 탈과립화를 강하게 저해함으로써 염증세포의 이동을 저해한다.
5) ICAM-1의 출현은 점막 알러지 염증에 대한 민감한 표지이다. 또한 ICAM-1은 대부분의 인간 리노바이러스에 대한 수용체인데, 상기 바이러스는 80%이상의 아동 천식의 원인이 되고 있다.
세티리진은 상피세포에서 ICAM-1의 발현을 조절하고 억제시킬 수 있는 것으로 보고된다.
6) 세티리진은, 피부에서 PAF 및 호산구의 집합을 저해함으로써 매우 효과적으로 피부염증 반응의 초기 및 후기 반응을 저해한다. 최근 보고서에 의하면, 거의 70%의 만성 담마진 환자에게 매일 10mg의 세티리진을 투여하여 우수한 결과를 얻었다. 다른 항히스타민제와 비교할 때, 세티리진으로 치료한 경우에 두드러기와 발열에 대해 더 신속하고 더 효능있고 더 지속적인 치료작용을 보였다.
7) 세티리진은, 다른 일부 항히스타민제에서 보고되는 심장부정맥을 유발시키지 않는다.
8) 화분 과민성 비염치료에 있어서, 세티리진으로 필요시마다 치료하는 것보다는 지속적으로 치료하는 것이 더 낫다고 보고된다.
본 특허 출원서에서 개시하는 바와 같이, 예를 들어 니메술리드 및 그 염과 같은 술폰아닐리드계 비스테로이드성 소염제는, 세티리진과 혼합되었을 때 뛰어난 상승작용을 갖는 항류코트리엔, 항히스타민, 항알러지 및 항염증제를 형성한다는 것을 알았다.
세심한 실험을 거쳐 본 발명자들은, 비록 니메술리드가 외부에서 투여된 히스타민을 차단하지는 않지만, 비만세포와 호염구를 안정화시킴으로써 히스타민의 유리는 매우 효과적으로 차단한다는 사실을 알았고 이는 본 발명에서 개시한 바와 같이 난알부민 실험으로부터 명백하다.
만일 유리된 히스타민이 있다면 이는 세티리진에 의해 차단된다. 놀랍게도, 본 발명자들은 세티리진 뿐 아니라 니메술리드도 류코트리엔 작용이 있다는 것을 알았고 이 작용은 [표 3]에서 명백히 알 수 있는 바와 같이 상기 두 약물을 조합시켰을 때 상승된다.
본 발명에 따라 항류코트리엔, 항히스타민, 항알러지 및 항염증 작용을 가진 니메술리드와 그 염 및 세티리진으로 된 신규 조성물을 개시한다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면, 상기 조성물은 1 내지 53중량부의 니메술리드와 0.3 내지 3.3중량부의 세티리진 및 44 내지 98.5중량부의 약제학적 기제 및 부형제를 포함한다.
본 발명에 따른 항염증성, 항류코트리엔성, 항히스타민성 및 항알러지성 조성물은 정제, 주사제, 1일 1회투여 조성물, 용량 계량형 흡입제, 국소투여 겔, 캅셀제, 서방형 정제일 수 있다.
본 발명에 따른 항염증성, 항류코트리엔성, 항히스타민성 및 항알러지성 조성물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다: 니메술리드와 세티리진을 균일하게 혼합하고, 미세한 체를 통과시켜 입자경을 감소시켜 미세한 분말형을 만든 다음, 하기 단계중 하나를 거쳐 원하는 제형을 얻을 수 있다.
1. 상기 균일분말을 온도 25±2℃, 상대 습도 50±5%에서 부형제와 혼합한 후 빈 젤라틴 캅셀에 충진시켜 캅셀제를 얻는다.
2. 상기 균일 분말을 대기상태에서 과립화용액으로 과립화하고, 60℃를 넘지 않는 온도에서 수분 함량이 약 1%가 될 때까지 건조시킨다. 입자경을 감소시키고 활택제를 첨가한 다음, 상기 과립을 온도 25±2℃, 상대습도 50±5%에서 압축시켜 정제를 만든다.
3. 상기 균일 분말을 적절한 희석제에 용해시키고 겔화제를 첨가하여 국소투여 겔 또는 경피투여 겔을 형성한다.
4. 상기 균일 분말을 비경구 투여제용으로 적절한 용매에 용해시킨다. 상기 용액을 통상의 교반조건하에서 25 내지 35℃의 온도로 둔다. 다음, 상기 용액을 여과, 멸균하고 무균상태에서 앰플에 충진시킨다. 또 다르게는, 상기 앰플을 121℃근처에서 약 30분 동안 고압멸균시킨다.
상기 조성물은 니메술리드와 세티리진을 1:5 내지 1:40의 비율로 포함하는 것이 바람직하다.
미세 분말로 혼합된 니메술리드와 세티리진을 과립화하기위한 상기 과립화 용액으로는 메이즈 전분(Maize starch) 및/또는 폴리비닐피롤리돈이 바람직하다.
국소투여 및 경피투여 겔을 만들기 위해 니메술리드와 세티리진의 미세 혼합물을 용해시키기 위한 상기 희석제 및 겔화제로는 디메틸술폭사이드 및/또는 디메틸아세트아마이드 및 카르보폴 및/또는 하이드록시프로필 셀룰로오스가 바람직하다.
비경구 투여제를 위해 니메술리드와 세티리진의 균일 혼합물을 용해시키기 위한 용매는 물 및/또는 디메틸아세트아마이드가 바람직하다.
니메술리드와 세티리진의 항히스타민 활성 연구를 위한 시험
니메술리드와 세티리진의 항히스타민 활성은, 기니 피그의 히스타민-유도성, 난알부민-유도성 및 류코트리엔-D4-유도성 기관지경련에 대해 생체내 실험을 통해 연구되었다.
실험 재료 및 실험방법:
실험동물
파나시아 바이오텍사(Panacea Biotec Ltd.)의 중앙 동물 하우스(Central Animal house)에서 수용되어, 표준 실험실 조건에서 사육된, 체중 300 내지 350g의 암컷 또는 수컷 기니피그를 사용하였다.
방법:
우레탄으로 마취되고, 18시간 동안 절식된 체중 300 내지 350g의 기니 피그를 사용하였다. 자발적인 호흡기 운동을 방지하기 위해 d-투보큐라린(3mg/kg i.v)을 투여하였다. 통풍장치(UGO Basile Rodent)를 이용하여, 인위적으로 기관 케뉼라를 통해 속도 60스트로크/min, 스트로크 부피 1㎖/100g으로 하여 상기 기니피그를 인공환기 시켰다. 2채널 기록기 Gemini(UGO Basile)에 압력 변환기(UGO Basile)를 부착시켜 주입압력을 측정하였다. 폴리에틸렌 카테터를 좌경정맥에 삽입하고 약물을 정맥투여 하였다. 10분 동안 기니 피그를 안정화시켰다.
주입압력%는, 기저압력에 대하여 기도의 수축으로 인해 증가된 압력%로 계산하였다. 주입압력%가 작다는 것은 기도의 기저상태에 대하여 시험 화합물의 영향으로 인한 기관지수축이 덜 발생했다는 것을 의미한다.
약물
니메술리드 및 세티리진 디하이드로클로라이드(인도, 파나시아 바이오텍), 히스타민, 류코트리엔 D4및 우레탄(모두 미국, 시그마사), d-투보큐라린 클로라이드(네덜란드, 디오신트), 난알부민(봄베이, 퀄리겐스 파인 케미칼). 세티리진은 탈이온수에 용해시켰다. 니메술리드는 0.25%의 잔튬 고무(Xanthum gum)에 현탁시켰다. 히스타민과 d-투보큐라린 클로라이드는 식염수에 용해시켰고 류코트리엔 D4는 pH 5.4에서 메탄올과 암모늄 아세테이트 완충액 70:30의 용액으로 희석하였다.
통계학적 분석
Unpaired students t-test를 이용하였고, p < 0.05로 그 이상인 경우를 유의성 있는 것으로 보았다.
실험 프로토콜
그룹Ⅰ 히스타민 처리
히스타민(5㎍/kg과 10㎍/kg i.v)을 실험 동물에 투여하였고 대조군에서 주입압력의 증가를 기록하였다. 시험군에 히스타민을 투여하기 2시간 전에 시험 화합물(니메술리드, 세티리진, 니메술리드 + 세티리진)을 투여하였다. 주입압력의 감소를 기록하였다(표 1).
기니피그에서 히스타민 유도성 기관지수축에 미치는 니메술리드, 세티리진 및 이들의 복합제의 효과
번호 투여(mg/kg p.o) n 히스타민 투여(주입압력%)
5㎍/kg 10㎍/kg
1 대조군 4 187.42±22.49 239.07±43.64
2 니메술리드 11.66mg/kg p.o 4 171.07±23.76 236.47±40.40
3 세티리진 1.16mg/kg p.o 5 37.29±6.76*** 68.35±18.20***
4 니메술리드 11.66mg/kg p.o + 세티리진 1.16mg/kg p.o 5 109.02±32.03* 165.86±31.24
5 니메술리드 23.32mg/kg p.o 4 163.15±43.27 205.10±31.33
6 니메술리드 23.32mg/kg p.o + 세티리진 1.16mg/kg p.o 6 44.28±10.54*** 75.93±15.74***
그룹Ⅱ : 난알부민 처리
식염수에 용해시킨 난알부민 100mg을 각각 i.p. 및 s.c.로 주사하여 기니피그를 감작시켰다. 기니피그는 21일째 날 이후에 사용하였다. 실험동물에 1mg/kg 및 2mg/kg의 난알부민을 투여하였고 주입압력의 증가를 기록하였다(표 2).
기니피그에서 항원(난알부민) 유도성 기관지수축에 미치는 니메술리드, 세티리진 및 이들의 복합제의 효과
번호 투여(mg/kg p.o) n 난알부민 항원투여후 주입압력%
1mg/kg 2mg/kg
1 대조군 7 111.88±10.53 196.90±32.98
2 니메술리드 11.66mg/kg p.o 7 9.76±4.17*** 19.39±4.32***
3 세티리진 1.16mg/kg p.o 6 29.48±10.85*** 61.88±20.97***
4 니메술리드 11.66mg/kg p.o + 세티리진 1.16mg/kg p.o 6 3.43±1.17*** 17.38±9.41***
그룹Ⅲ : 류코트리엔 D 4 처리
LTD4(1㎍/kg과 2㎍/kg)을 실험동물에 투여하고 대조군에서의 주입압력의 증가를 기록하였다(표 3).
시험 화합물(니메술리드, 세티리진, 니메술리드 + 세티리진)을 LTD4항원투여 2시간 전에 시험군에 투여하였다. 대조군에 대해 주입압력의 증가가 있는 경우 기록하였다(표 3).
기니피그에서 루코트리엔 D4(LTD4) 유도성 기관지수축에 대한 니메술리드, 세티리진 및 이들의 복합제의 효과
번호 투여(mg/kg p.o) n LTD4후의 주입압력%
1㎍/kg 2㎍/kg
1 대조군 3 186.02±52.58 246.56±14.33
2 니메술리드 11.66mg/kg p.o 3 192.45±45.53 197.02±37.76
3 세티리진 1.16mg/kg p.o 1 57.14 92.85
4 니메술리드 11.66mg/kg p.o + 세티리진 1.16mg/kg p.o 4 60.00±17.02*** 96.07±25.00***
5 니메술리드 23.32mg/kg p.o 3 38.99±19.79*** 140.07±61.15*
6 니메술리드 23.32mg/kg p.o + 세티리진 1.16mg/kg p.o 4 19.79±6.91*** 102.86±31.33***
결과 :
세티리진(1.66mg/kg)은, 히스타민(5 및 10㎍/kg)으로 유도된 주입압력의 증가를 상당히 감소시켰다. 니메술리드(단일 용량, S, 11.6mg/kg과 2배 용량, D, 23.32mg/kg)는 주입압력에 대해 유의성 있는 정도의 저해 효과가 없었다.
니메술리드(2배 용량, D)와 세티리진은 강한 항히스타민 효과가 있는 반면, 니메술리드(단일 용량, S)와 세티리진의 복합제는 유의성있는 효과를 보이지 않았다.
니메술리드(11.66mg/kg)는, 난알부민(1mg/kg, 2mg/kg)으로 유도된 주입압력을 상당히 감소시켰는데, 그 효과는 92.0 내지 94.0%이었다. 세티리진(1.66mg/kg) 역시 주입압력을 감소시켰으나 니메술리드에 비하면 약간 떨어졌다. 니메술리드와 세티리진의 복합제 역시 대조군과 비교할 때 상당히 유의성있는 효과를 보였다(표 2).
세티리진(1.16mg/kg)은, LTD4-유도성 수축을 유의성있게 차단하는 반면, 니메술리드(11.66mg/kg)는 주입압력에 미치는 효과가 전혀 없었다. 니메술리드(11.66mg/kg)와 세티리진(1.16mg/kg) 복합제는 류코트리엔으로 유도된 수축을 강하게 차단하였다. 2배 용량의 니메술리드(23.32mg/kg) 자체는 LTD4-유도성 수축에 대해 강한 저해 효과가 있었다.
니메술리드(23.32mg/kg)와 세티리진(1.16mg/kg) 복합제는 LTD4-유도성 수축에 대해 최대(>90%) 저해 작용이 있었다(표 3).
분석
니메술리드의 경우는 그렇지 않으나 세티리진은 기관지수축이 있는 기니피그에서 강한 항히스타민제로서 작용한다. 세티리진과 조합된 니메술리드 2배 용량은 강한 항히스타민 효과를 보이는데 이는 세티리진 자체 때문인 것 같다.
따라서 니메술리드 자체는, 일단 히스타민이 유리되어 수용체를 차지하고 나면 항히스타민 작용은 없다. 그럼에도 불구하고, 니메술리드는 이미 형성된 알러지 매개체들에 대해 저해 효과가 있으므로 간접적으로 항히스타민 작용이 있을 수 있다.
예비 연구 보고서는, 니메술리드가 항원(난알부민)으로 유도된 기관지경련 연구에서 매우 강한 항알러지 작용이 있다고 보고하고 있다. 니메술리드와 세티리진의 복합제는 세티리진이 강한 항히스타민제이기 때문에 알러지성 천식에서 이중보호작용을 한다. 니메술리드-세티리진 복합제는 만성 알러지성 천식 예방제로서 사용될 수 있다고 추론된다.
세티리진과 2배 용량의 니메술리드는, 양자 모두 기니피그의 LTD4-유도성 기관지수축을 차단할 수 있다. 세티리진과 니메술리드 복합제는 매우 강력한 LTD4-유도성 기관지수축 차단제이다. 이러한 효과는 포스포디에스테라아제(PDE) 동위효소 Ⅲ과 Ⅳ를 선택적으로 저해하기 때문일 것이다. 이러한 저해는 생체내에서 실질적으로 항염증 효과를 보여왔다. PDE Ⅳ 저해제는, cAMP의 세포내 농도 증가를 유도하여 상기 cAMP가 염증 세포의 활성을 억제하고 기도 평활근을 이완시키게 함으로써 그 작용을 나타낸다. 니메술리드는 시험관내에서 IC50 = 40μM로 PDE Ⅳ를 강하게 저해한다고 보고된다. 상기 복합제가 외부로부터 투여된 LTD4를 효과적으로 차단한다는 것은, 니메술리드와 세티리진이 하나의 복합된 PDE Ⅲ 및 PDE Ⅳ 동위효소 저해능을 갖거나 아니면 니메술리드/세티리진이 LTD4수용체 길항제로서 작용한다는 것을 의미한다.
상기 복합제에 의해 항원(난알부민)-유도성 기관지수축이 저해되는 것은 상기 복합제가 PDE Ⅲ/Ⅳ 저해제로서 작용하는 능력때문인 것으로도 생각된다.
이러한 전임상실험 결과는, 천식과 같은 알러지 염증성 기도 질환의 치료에 있어서 상기 니메술리드와 세티리진 복합제가 잠재적으로 치료효능이 있다는 것을 말해준다.
추론
기본적으로 염증 활성이 있는 만성 알러지 질환으로서 일차적으로 천식을 조사한 바와 같이, 이상적인 항천식 약물은 하기 세가지 성질을 지녀야만 한다:
항알러지 작용
항류코트리엔 작용
항히스타민 작용
니메술리드와 세티리진은 함께 투여되는 경우 하기 관찰사실로부터 명백한 바와 같이 상기 세가지 성질을 모두 가진다:
1. 기니피그에서 LTD4-유도성 기관지수축의 경우에, 세티리진(1.16mg/kg p.o)은 주입압력%를 42.86%까지 감소시키고, 니메술리드(23.32mg/kg)는 61.0%까지 감소시키는 반면, 니메술리드 + 세티리진은 주입압력을 상승적으로 80.21%까지 감소시킨다(표 3).
2. 기니피그에서 난알부민 유도성 기관지수축의 경우에, 세티리진(1.16mg/kg p.o)은 주입압력%를 70.52%까지, 니메술리드(11.66mg/kg p.o)는 90.24%까지 감소시키는 반면, 니메술리드 + 세티리진은 주입압력을 상승적으로 96.57%까지 감소시킨다(표 2).
3. 히스타민 유도성 기관지수축에 있어서, 세티리진(1.16mg/kg p.o)은 주입압력%를 62.71%까지 감소시키는 반면 니메술리드는 전혀 항히스타민 효과를 보이지 않는다.
따라서, 상기 두약물의 복합제는 전술한 바와 같은 상기 1 및 2의 경우에 있어서 상승작용이 일어날 것이 요구된다. 상기 3의 경우, 비만세포를 빠져나오는 히스타민은 니메술리드의 안정화작용에 의해, 그리고 이미 유리된 히스타민은 세티리진에 의해 수용체에의 도달이 차단되어 기관지 수축이 예방될 것이다.
이러한 전임상실험 결과로부터 니메술리드와 세티리진 복합제가 세가지 면의 작용을 제공한다는 것을 알 수 있다.
천식 질환과 연관되어 있는 염증은 니메술리드의 선택적인 COX-2 저해 활성으로 인해 감소될 것이다.
그러므로, 본 발명으로부터 비스테로이드성 소염제 니메술리드를 항히스타민 약물인 세티리진과 조합함으로써 천식을 치료하는 기술을 배울 수 있는데, 상기 복합제는 약리작용의 상승효과로 인해, 공지된 약물만의 제제보다 더 나은 방식으로 천식 및 관련 질환의 증상을 개선시키는데 유용할 것이다.
하기 실시예를 참고로 본 발명을 설명하기로 하되 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 결코 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1 : 정제
1. 니메술리드 : 200mg
2. 세티리진 디하이드로클로라이드 : 10mg
3. 미세결정형 셀룰로오스 : 100mg
4. 메이즈 전분 : 40mg
5. PVP K-30 : 4mg
6. 라우릴 황산 나트륨 : 1mg
7. 마그네슘 스테아레이트 : 4mg
8. 콜로이드 실리콘 디옥사이드 : 6mg
9. 전분 글리콜산 나트륨 : 10mg
10. 정제수 : -
상기 1, 2, 3 및 4를 혼합하였다. 5와 6을 10에 용해시켜 과립으로 만든 후 혼합하였다. 건조, 연화 및 7, 8 및 9와 혼합하였다. 압축하여 정제로 만들었다.
실시예 2 : 정제
1. 니메술리드 : 200mg
2. 세티리진 디하이드로클로라이드 : 5mg
3. 미세결정형 셀룰로오스 : 81mg
4. 메이즈 전분 : 30mg
5. 폴리옥시 40 수소화 피마자유 : 1mg
6. PVP K-30 : 2mg
7. 마그네슘 스테아레이트 : 2mg
8. 콜로이드 실리콘 디옥사이드 : 4mg
9. 전분 글리콜산 나트륨 : 5mg
10. 정제수 : -
상기 1, 2, 3 및 4를 혼합하였다. 5와 6을 10에 용해시켜 과립으로 만든후 혼합하였다. 건조, 연화 및 7, 8 및 9와 혼합하였다. 압축하여 정제로 만들었다.
실시예 3 : 국소 겔
1. 니메술리드 : 1%
2. 세티리진(적절한 제형) : 0.5%
3. 카르보폴 : 1%
4. 하이드록시프로필 셀룰로오스 : 1.5%
5. PEG 400 : 25%
6. 디메틸 술폭사이드 : 15%
7. 이소프로필 알콜 : 40
8. 염산 : pH 조정을 위한 적량
9. 프로필렌 글리콜 : 5%
10. 정제수 :10%
상기 1을 5, 6 및 9에 각각 분산시켰다. 80%의 10에 2를 용해시켰다. 3과 4를 7에 격렬히 교반하면서 분산시켰다. 상기 두 용액을 상기 분산액에 부가하였다. 냄새가 나도록 두고, 8을 남아있는 10으로 희석시켜 pH를 2내지 6의 범위로 조정하였다.
실시예 4 ; 캅셀제
1. 니메술리드 : 200mg
2. 세티리진 디하이드로클로라이드 : 10mg
3. 메이즈 전분 : 80mg
4. 라우릴 황산 나트륨 : 1.5mg
5. 콜로이드 실리콘 디옥사이드 : 3.5mg
비어있는 경질 젤라틴 캅셀을 준비하였다. 1, 3 및 5를 30메시 체를 통과시키고 2 및 4를 60메시 체를 통과시켰다. 균일하게 혼합한 후 빈 경질 젤라틴 캅셀에 충진시켜 295mg이 되도록 하였다.
실시예 5 : 서방형 이층정
A.
1. 니메술리드 : 200mg
2. 락토오스 : 100mg
3. 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 : 35mg
4. 폴리옥시 40 수소화 피마자유 : 2mg
5. PVP K-30 : 4mg
6. 마그네슘 스테아레이트 : 2mg
7. 콜로이드 실리콘 디옥사이드 ; 2mg
8. 이소프로필 알콜 : 2mg
1, 2 및 3을 혼합하였다. 4 및 5를 8에 용해시켜 과립으로 만들어 혼합하였다. 건조, 연화하고 6 및 7과 혼합하였다.
B.
1. 세티리진 디하이드로클로라이드 : 10mg
2. 락토오스 : 225mg
3. 메이즈 전분 : 55mg
4. PVP K-30 : 3mg
5. 마그네슘 스테아레이트 : 3mg
6. 전분 글리콜산 나트륨 : 4mg
10. 정제수 : -
1, 2 및 3을 혼합하였다. 4를 10에 용해시켜 과립으로 만든후 혼합하였다. 건조, 연화후 5 및 6과 혼합하였다. 상기 A 및 B의 과랍을 압축하여 이층정으로 만들었다.
실시예 6 : 니메술리드(삼투펌프내) + 세티리진정
Ⅰ. 약물층
니메술리드 : 200mg
염화나트륨 : 15mg
카르보폴 934 P : 100mg
마그네슘 스테아레이트 : 1mg
삼투층
폴리에틸렌 오일 : 100mg
카르보폴 974 P : 150mg
염화나트륨 : 10mg
마그네슘 스테아레이트 : 1mg
붉은 산화철 : 0.5mg
상기 두층을 각각 혼합한 다음 압축하여 이층정을 만든다.
Ⅱ. 외피층
셀룰로오스 아세테이트 : 4%
PEG 600 : 4%
정제수 : 10%
아세톤 : 82%
셀룰로오스 아세테이트를 용매에 용해시켰다. 이 용액에 가소제를 부가하였다. 적절한 두께의 외피층으로 상기 이층정을 코팅하였다. 약물층까지 구멍을 뚫었다.
Ⅲ. 세티리진 코팅
세티리진 하이드로클로라이드 : 10mg
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 : 7mg
PEG 400 : 0.5mg
이소프로필 알콜 :
정제수 :
붉은 산화철 : 0.05mg
코팅용액을 준비하여 상기 Ⅱ단계의 정제를 코팅하여 10mg/1정의 세티리진 디하이드로클로라이드를 만들었다.
실시예 7 : 용량 계량형 흡입제
1. 니메술리드 (1 내지 5㎛이하) : 33%
2. 세티리진 디하이드로클로라이드(1 내지 5㎛이하) : 3.3%
3. 락토오스 : 2%
4. 소르비탄 트리올레이트 : 0.5%
5. 분사제 114 : 30.60%
6. 분사제 12 : 30.60%
1, 2 및 3을 4, 5 및 6의 혼합물에 현탁시켜, 당업자에게 잘 알려진 냉충진 장치를 이용하여 용량 계량형 흡입 어셈블링에 충진시켰다.
실시예 8 : 주사제
1. 니메술리드 칼륨염 : 2%
2. 세티리진 디하이드로클로라이드 : 0.33%
3. 벤질알콜 : 2%
4. 에틸렌 디아민 테트라아세테이트 디소듐염 : 0.002%
5. 주사용수 : 적량을 가해 100%가 되도록한다.
4를 80℃까지 가열하여 90%의 5에 용해시켰다. 다음 1과 2를 부가하고 맑은 용액이 될 때까지 교반하였다. 5를 부가해 전체 부피가 100%가 되도록하였다. 0.22㎛의 나일론 멤브레인 필터를 통해 여과하고 무균하에 바이알/앰플에 충진시켰다.
본 발명에서 제공되는, 니메술리드와 같은 비스테로이드성 소염제 및 그 염, 세티리진과 같은 제 2세대 항히스타민제(H1차단제), 적절한 약제학적 기제 및 부형제를 포함하는 항류코트리엔성, 항히스타민성, 항알러지성 및 항염증성 신규 조성물은, 비염, 기관지염, 천식, 두드러기 등과 같은 알러지성 질환을 치료하는데 유용하다.

Claims (8)

  1. 니메술리드와 같은 비스테로이드성 소염제 및 그 염, 세티리진과 같은 제 2세대 항히스타민제(H1차단제), 적절한 약제학적 기제 및 부형제를 포함하는 항류코트리엔성, 항히스타민성, 항알러지성 및 항염증성 신규 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 니메술리드가 전체 조성물의 1 내지 53중량부이고, 세티리진이 0.3 내지 3.3중량부이고, 약제학적 기제 및 부형제가 44 내지 98.5중량부인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 조성물의 제형이 주사제, 국소 운반 시스템, 소아용 현탁제, 캅셀제 또는 정제, 이층정, 서방정, 국소투여 겔, 1일 1회용 조성물 또는 용량 계량형 흡입제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 니메술리드와 같은 비스테로이드성 소염제 및 그 염과 세티리진과 같은 제 2세대 항히스타민제(H1차단제)를 포함하는 항류코트리엔성, 항히스타민성, 항알러지성 및 항염증성 조성물을 제조하는 방법에 있어서, 니메술리드와 세티리진을 균일하게 혼합하는 단계, 상기 혼합물을 미세한 체에 통과시켜 입자경을 감소시켜 미세분말을 형성하는 단계, 상기 분말을 하기 단계중 어느 하나 또는 모든 단계를 거쳐 원하는 제품을 만드는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    (a) 상기 균일분말을 온도 25±2℃, 상대 습도 50%±5에서 부형제와 혼합한후 빈 젤라틴 캅셀에 충진시켜 캅셀제를 얻는 단계;
    (b) 상기 균일 분말을 대기상태에서 과립으로 만든 다음, 60℃를 넘지 않는 온도에서 수분의 함량이 약 1%가 되는 시간 동안 건조시킨 후, 입자경을 줄이고 활택제를 첨가한 다음, 상기 과립을 25±2℃, 상대습도 50%±5에서 압축시켜 정제를 만드는 단계;
    (c) 상기 균일 분말을 적절한 희석제에 용해시키고 겔화제를 첨가하여 국소투여 겔 또는 경피투여 겔을 형성하는 단계;
    (d) 상기 균일 분말을 비경구 투여에 적절한 용매에 25 내지 35℃의 온도, 통상의 교반조건하에서 용해시킨 후 상기 용액을 여과, 멸균시키는 단계.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 조성물이 니메술리드와 세티리진을 1:5 내지 1:40의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4항에 있어서, 니메술리드와 세티리진의 미세분말 혼합물을 과립화하기 위해 사용되는 과립화 용액이 메이즈 전분 및/또는 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 4항에 있어서, 국소투여 및 경피투여용 겔을 만들기 위해 니메술리드와 세티리진의 미세 혼합물을 용해시키는 희석제 및 겔화제가 디메틸술폭사이드 및/또는 디메틸아세트아마이드 및 카르보폴 및/또는 하이드록시프로필 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 4항에 있어서, 비경구 투여를 위해 니메술리드와 세티리진의 균일 혼합물을 용해시키기 위한 용매가 물 및/또는 디메틸아세트아마이드인 것을 특징으로 하는 방법.
KR1019980047285A 1997-11-06 1998-11-05 신규의항알러지항염증조성물 KR100296954B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3185DE1997 IN188720B (ko) 1997-11-06 1997-11-06
IN3185/DEL/97 1997-11-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990045033A true KR19990045033A (ko) 1999-06-25
KR100296954B1 KR100296954B1 (ko) 2001-10-26

Family

ID=11092799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980047285A KR100296954B1 (ko) 1997-11-06 1998-11-05 신규의항알러지항염증조성물

Country Status (5)

Country Link
US (1) US6258816B1 (ko)
KR (1) KR100296954B1 (ko)
AU (1) AU729581B2 (ko)
CA (1) CA2253061C (ko)
IN (1) IN188720B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240014864A (ko) 2022-07-26 2024-02-02 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 신규한 화합물을 포함하는 비염 또는 천식의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1303671B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
UA80667C2 (en) * 1999-09-28 2007-10-25 Panacea Biotec Ltd Controlled release composition comprising nimesulide and process for the preparation thereof
US6613357B2 (en) * 2000-01-13 2003-09-02 Osmotica Corp. Osmotic device containing pseudoephedrine and an H1 antagonist
US7147870B2 (en) * 2000-01-13 2006-12-12 Osmotica Corp. Osmotic device containing pseudoephedrine and an H1 antagonist
AU2002256967A1 (en) * 2000-10-30 2002-09-12 Schering Corporation Treating or reducing the risk of cardiovascular disease
US7927600B2 (en) * 2001-03-30 2011-04-19 Emile Loria Anti-allergic pharmaceutical composition containing at least one allergen and at least one antihistamine compound
FR2822709B1 (fr) * 2001-03-30 2007-01-19 Antialis Composition pharmaceutique anti-allergique comprenant au moins un allergene et au moins un compose antihistaminique
EP1327463A1 (de) * 2002-01-04 2003-07-16 Oramon Arzneimittel GmbH Gel enthaltend Cetirizin und Loratadin zur topischen Anwendung
ATE385193T1 (de) 2002-03-20 2008-02-15 Mannkind Corp Inhalationsgerät
US6811796B2 (en) 2002-04-22 2004-11-02 Matsuura Yakugyo Co., Ltd. Preventive or therapeutic agent for pollen allergy, allergic rhinitis, atopic dermatitis, asthma or urticaria, or health food for prevention or improvement or reduction of symptoms thereof
JP2006517969A (ja) * 2003-02-14 2006-08-03 コンビナトアールエックス インコーポレーティッド 免疫炎症性障害の治療のための組み合わせ療法
PL2238982T3 (pl) * 2003-06-27 2013-03-29 Astellas Pharma Inc Środek do terapii mięsaka tkanek miękkich
US20050107349A1 (en) * 2003-07-24 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of respiratory disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor in combination with a muscarinic receptor antagonist and compositions therewith
US20050192261A1 (en) * 2003-09-15 2005-09-01 Jost-Price Edward R. Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US20050096311A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-05 Cns Response Compositions and methods for treatment of nervous system disorders
CN101010305B (zh) 2004-08-20 2010-08-11 曼金德公司 二酮哌嗪合成的催化反应
DK1791542T3 (en) 2004-08-23 2015-06-15 Mannkind Corp Diketopiperazinsalte for pharmaceutical delivery
FR2882552B1 (fr) * 2005-02-25 2008-12-26 Galderma Sa Gel aqueux de haute stabilite a base de metronidazole et procedes pour leur preparation
CZ297215B6 (cs) * 2005-04-06 2006-10-11 Zentiva, A. S. Topická léková forma s obsahem nimesulidu
US20060275516A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Ram A N S Compositions and methods for the treatment of allergic rhinitis
UA89684C2 (ru) * 2005-07-20 2010-02-25 Панасеа Биотек Лтд. Двухслойная фармацевтическая дозированная форма с модифицированным высвобождением нимесулида
MX358592B (es) 2005-09-14 2018-08-27 Mannkind Corp Método para formulación de fármaco basado en el aumento de la afinidad de superficies de micropartículas cristalinas hacia agentes activos.
RU2403059C2 (ru) 2006-02-22 2010-11-10 Маннкайнд Корпорейшн Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
EP2037916A4 (en) * 2006-04-07 2011-09-14 Mike Nicolaou PURE TRITOQUALINE ISOMERS
EP2170317A4 (en) * 2007-02-12 2011-03-23 Mike Nicolaou TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD), GASTRO-OESOPHAGEAL REFLUX DISEASE (GERD), FOOD ALLERGIES, AND OTHER DISEASES AND GASTROINTESTIN DISORDERS AFFECTED BY APPROPRIATE MANAGEMENT OF HISTAMINE USING A COMBINATION OF INHIBITORS HISTIDINE DECARBOXYLASE, MEDICAMEN
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
KR101548092B1 (ko) 2008-06-13 2015-08-27 맨카인드 코포레이션 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템
ES2421385T3 (es) 2008-06-20 2013-09-02 Mannkind Corp Aparato interactivo y procedimiento para establecer el perfil, en tiempo real, de esfuerzos de inhalación
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
EP2676695A3 (en) 2009-03-11 2017-03-01 MannKind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
WO2010144789A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Mannkind Corporation Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
US8263581B2 (en) 2009-07-03 2012-09-11 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
US8513259B2 (en) 2009-07-03 2013-08-20 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
JP5784622B2 (ja) 2009-11-03 2015-09-24 マンカインド コーポレ−ション 吸入活動をシミュレートするための装置及び方法
CN102985125A (zh) 2010-06-21 2013-03-20 曼金德公司 干粉药物输送系统和方法
JP6133270B2 (ja) 2011-04-01 2017-05-24 マンカインド コーポレイション 薬剤カートリッジのためのブリスター包装
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
JP6018640B2 (ja) 2011-10-24 2016-11-02 マンカインド コーポレイション 疼痛を緩和するのに有効な鎮痛組成物並びに当該組成物を含む乾燥粉末及び乾燥粉末薬剤輸送システム
RU2650035C2 (ru) 2012-07-12 2018-04-06 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
EP2911690A1 (en) 2012-10-26 2015-09-02 MannKind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
EP3587404B1 (en) 2013-03-15 2022-07-13 MannKind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions, methods for preparation and use thereof
MX2020009878A (es) 2013-07-18 2022-07-27 Mannkind Corp Composiciones farmaceuticas en polvo seco estables al calor y metodos.
EP3030294B1 (en) 2013-08-05 2020-10-07 MannKind Corporation Insufflation apparatus
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4783465A (en) * 1984-04-09 1988-11-08 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs
US4617407A (en) * 1984-08-30 1986-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
YU48079B (sh) * 1990-08-21 1997-01-08 Glaxo S.P.A. Heterociklična jedinjenja
EP0885611A3 (en) * 1992-09-24 1999-01-07 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating allergic disorders using optically pure (+) cetirizine
HUP9601442A3 (en) * 1995-07-25 1999-03-29 Panacea Biotec Ltd Nes antinflammatory and analgetic pharmaceutical compositions, containing nimesulid for transdermal use, and process for producing them
IN186315B (ko) * 1996-12-12 2001-08-04 Panacea Biotec Ltd

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240014864A (ko) 2022-07-26 2024-02-02 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 신규한 화합물을 포함하는 비염 또는 천식의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR100296954B1 (ko) 2001-10-26
US6258816B1 (en) 2001-07-10
IN188720B (ko) 2002-11-02
CA2253061C (en) 2002-12-03
AU729581B2 (en) 2001-02-01
CA2253061A1 (en) 1999-05-06
AU8939298A (en) 1999-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100296954B1 (ko) 신규의항알러지항염증조성물
RU2292208C2 (ru) Новая комбинация не оказывающих седативного действия противогистаминных средств с соединениями, влияющими на действие лейкотриена, для лечения ринита/конъюнктивита
US6376550B1 (en) Pharmaceutical compositions containing tramadol for migraine
KR100810872B1 (ko) 감기 치료용 조성물
JP2013539790A (ja) メマンチンを含む鎮咳組成物
JPH04501425A (ja) ロラタジン、イブプロフェンおよびプソイドエフェドリンを含む薬剤組成物
JP2007530620A (ja) メロキシカムを含む組成物
CZ20021076A3 (cs) Prostředky s kontrolovaným uvolňováním obsahující nimesulid
US20240139169A1 (en) Methods and compositions for treating agitation
EP1005865B1 (en) A anti-allergy anti-inflammatory composition comprising nimesulide and cetirizine
WO2010038240A9 (en) Pharmaceutical composition comprising nimesulide and levocetirizine
US20080014261A1 (en) Non-narcotic biphasic release compositions and methods for treatment of coughing, sneezing, rhinorrhea, and/or nasal obstruction
CA2337571C (en) Antihistamine leukotriene combinations
RU2188007C2 (ru) Новая антиаллергическая противовоспалительная композиция и способ ее получения
JP3428465B2 (ja) 新規な抗アレルギー抗炎症組成物
JP2006501211A (ja) エピナスチン、プソイドエフェドリン及びメチルエフェドリンの組み合せを含有する医薬組成物
US20170349438A1 (en) Pharmaceutical formulations of nitrite and uses thereof
KR20050098831A (ko) 테나토프라졸 및 히스타민 ｈ2-수용체 길항제를 배합한제약 조성물
JP2006510639A (ja) エフレチリジン及びプソイドエフェドリンを含む錠剤
JPWO2005063253A1 (ja) アレルギー症状治療用医薬組成物
DE69819907T2 (de) Antiallergische und antiinflammatorische Mittel enthaltend Cetirizin und Nimesulide
KR20220014025A (ko) 나파모스타트 메실레이트와 덱사메타손 또는 그 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
US20210128496A1 (en) Dropropizine in combination with ambroxol in the dosage form of syrup or tablets
JP2001089375A (ja) 感冒用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20090417

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee