CZ333399A3

CZ333399A3 - Tepelně stabilní antacidní a protiplynové suspenze

Info

Publication number: CZ333399A3
Application number: CZ19993333A
Authority: CZ
Inventors: Douglas S. Beyerle; John J. Dubek; Gerard P. Mcnally
Original assignee: Mcneil-Ppc, Inc.
Priority date: 1998-09-21
Filing date: 1999-09-20
Publication date: 2000-04-12
Also published as: HUP9903201A3; CN1249934A; HUP9903201A2; KR100726690B1; CA2282893A1; AR020489A1; NZ337864A; HK1026636A1; US20030215525A1; KR20000023335A; RU2223092C2; CN1158993C; HU9903201D0; BR9904286A; JP2000136150A; CZ298028B6; EP0990438A1; AU4759099A; CA2282893C; ZA996020B

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká kapalných antacidních prostředků a způsobů jejich přípravy. Zejména se předkládaný vynález týká tepelně stabilních kapalných antacidních přípravků a přípravků proti plynům obsahujících suspenzační činidlo, které je schopné pasterizace bez gelování nebo interakce s antacidními kovovými solemi v prostředku.

Dosavadní stav techniky

Gastrická antacida jsou látky, které neutralizují nebo odstraňují kyselinu ze žaludečních obsahů. Antacida jsou široce používána při léčení různých gastrointestinálních chorob, jako peptických vředů a gastritid. Antacida se také používají pro zmírnění kyselých trávících potíží, pálení žáhy, dysepsie, kyselého žaludku, refluxního zánětu jícnu a podobných. Klinické použití antacidních prostředků je založeno na jejich schopnosti neutralizovat žaludeční kyselinu a zvyšovat pH žaludečních šťáv.

Antacida používaná dnes jsou vyráběna z řady anorganických solí, jako je uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitan sodný, hořečnaté soli a hlinité soli. Hydroxid hořečnatý a hydroxid hlinitý jsou nejúčinnějšími hořečnatými a hlinitými sloučeninami a často se používají v kombinaci. Dále se také používají oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan hlinitý, trikřemičitan hořečnatý a sucralfát.

Prostředky proti plynům jsou prostředky, které se užívají jako přídavky v symptomatické léčbě flatulence, funkčního gastrického nadýmání a pooperativních bolestí způsobených plyny. Klinické použití takových prostředků proti φφφ · ·· ·· ·· φφφφ φφφφ · · · · φφφ · · · φ · φ · • φφφ φ φ» · · φφφ φφφ • · · · · · · φφφφφ φφφφφ φφ φφ

- 2 plynům, jako je simethicon, je založeno na jejich protipěnivých vlastnostech. Silikonové protipěnivé prostředky tvoří po nanesení na povrch vodných kapalin film s nízkou povrchovou tenzí a tak způsobují kolaps pěnových bublinek.

Tím dochází k symptomatické úlevě bolesti a úzkosti spojené s plynem.

Antacidní prostředky a prostředky proti plynům jsou dostupné jak v kapalných suspenzích, tak v pevných dávkových formách. Obecně, kapalné suspenze jsou výhodnější než tablety nebo prášky, poněvadž jsou mnohem rychleji a účinněji solubilizovány a mají větší schopnost reagovat a neutralizovat gastrickou kyselinu nebo snižovat plyn.

Hlavní užitek takových kapalných přípravků je jejich rychlost počátku působení. Nicméně, obtíže spojené s kapalnými prostředky obecně spočívají v jejich přiměřené ochraně a konečné sterilizaci konečného baleného produktu. Je důležité chránit tyto produkty, které mají být baleny do svých obalů v mikrobiálně čistém stavu, jak je to možné (tj. v konečné fázi sterilizovat). Tato sterilizace se může provést buď (1) přidáním k produktům, v okamžiku balení, chemické látky, jako je chlornan sodný nebo peroxid vodíku (U.K. Patent GB 1275885) nebo (ii) tepelným ošetřením (pasterizací) kapalného antacidu.

Tyto sterilizační způsoby mají nicméně určité nevýhody Nevýhoda (i) spočívá ve špatné chuti, kterou se produkt vyznačuje a také v tom, že sterilizace vyžaduje, aby byl produkt balen před tím, než se začnou chemické látky kazit, což bude funkcí množství přidaném na počátku. Hlavní předmět týkající se (ii) je účinek, který má teplo na složky formulace. Jeden zvláštní problém spočívá v účinku tepla na suspenzační činidla (gumy) používané k udržení antacidů v suspenzi. Problém spočívá v tom, že suspenzační činidla mají sklon k tepelné želatinaci při teplotách používaných při pasterizaci. Výběr použitelných suspenzačních činidel je • · 9 · 9 9 9 9

9999 99 99 999999 • 9 9 9 9 9

999 99 9· »9 omezen na ty, které nereagují s kovovými ionty. Ze suspenzačních činidel je nejvíce používána hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) a obecně se má za to, že se hodí nejvíce, vzhledem k její kompatibilitě s antacidy (kovovými ionty) a skutečnosti, že může být pasterizována při mírných teplotách 60 až 70 °C.

Nicméně, pasterizace při těchto teplotách je méně než ideální. Další problém spočívá v tom, že pouze omezené množství produktu může procházet přes pasterizační jednotku před tím, než začne blokování gelovanou HPMC. Tepelná gelatinizace je známý fenomén spojený s HPMC (viz. například, A. Haque a kol., Thermogelation of Methylcellulose. Part II: effect of hydroxypropyl substituents, Carbohydrate Polymers 22 (1993) 175-186). Tepelná gelatinizace suspenzačního činidla v pasterizačním postupu proto omezuje výrobní kapacitu a vede ke zvýšeným nákladům při výrobě.

Je proto předmětem tohoto vynálezu poskytnutí kapalného antacidního prostředku, který je schopný pasterizace při teplotě v rozsahu 60 až 100 °C bez gelovatění nebo interakce s dvojmocnými a/nebo trojmocnými antacidními kovovými solemi zde obsaženými.

Podstata vynálezu

Vynález se týká tepelně stabilních kapalných antacidních prostředků a/nebo prostředků proti plynům schopných pasterizace v teplotním rozsahu 60 až 100 °C, zahrnující jednu nebo více sloučenin neutralizujících kyselinu a/nebo sloučenin proti plynům ve vodné kapalné suspenzi, obsahující hydroxyethylcelulózu jako suspenzační činidlo. Bylo zjištěno, že při použití hydroxyethylcelulózy (HEC) jako suspenzačního činidla pro antacidní/protiplynové suspenze má výsledný produkt následující vlastnosti:

(i) Je snadno sterilizovatelný pasterizací aniž by docházelo ke gelovatění suspenzačního činidla v pasterizačním zařízení. Toto není případ s jinými celulózovými gumami, jako jsou HPMC nebo HPC.

(ii) V případě, že antacidní prostředky obsahují hliník, vápník nebo hořčík, HEC nereaguje se stopovými množstvími volných vícemocných kovových iontů (jako jsou kationty Al^{3 +} , Ca²⁺ nebo Mg²⁺) v roztoku jako je v případě s jinými suspenzačními činidly, jako například xantanová guma, carrageenan, carbopol, karboxymethylcelulóza sodná, algináty, guma z lusku rohovníku.

(iii) HEC nemá inherentně vysokou biologickou režii jako mají v přírodě se vyskytující gumy, jako je guar, akácie, tragacanth, guma z lusku rohovníku atd.

Výhoda použití HEC jako suspenzačních činidel v antacidních prostředcích a/nebo suspenzích proti plynům (zejména těch antacidů které obsahují aluminium, hořčík nebo vápník) umožňuje snadnou sterilizaci v konečné fázi produktu pasterizací

Vynález se zejména týká kapalných antacidních prostředků a/nebo prostředků proti plynům zahrnujících účinné množství jedné nebo více kyselinu neutralizujících sloučenin a/nebo sloučenin proti plynům, hydroxyethylcelulózu (HEC) jako suspenzační činidlo a případně jedno nebo více farmaceuticky přijatelných aditiv. Výhodně prostředek obsahuje 1,0 mg až 50 mg/5 ml HEC suspenzačního činidla.

Antacidní sloučeniny aplikovatelné pro použití jako aktivní sloučeniny neutralizující kyselinu podle vynálezu jsou soli hliníku, hořčíku a vápníku, které se konvenčně používají v kapalných antacidních prostředcích. Obecně, prostředek obsahuje okolo 200 mg až 2000 mg/5 ml kyselinu neutralizující • ·

sloučeniny. Například může být použit uhličitan vápenatý v rozsahu 2000 mg na 5 ml a rovněž uhličitan horečnatý, trikřemičitan horečnatý, hydroxid hlinitý a hydroxid horečnatý a jejich směsi. Množství antacidu v prostředku může být konvenčně například v rozsahu 5 % až 35 % hmotn./objem prostředku. Výhodně se použije směs obsahující okolo 5 až okolo 15 % hmotn. /ot>j em. uhličitanu draselného a okolo 2 až okolo 8 % uhličitanu hořečnatého nebo trikřemičitanu hořečnatého. Rovněž může být použit gel hydroxidu amonného v množství zahrnující okolo 150 do okolo 800 mg na 5 ml.

Aktivní kyselinu neutralizující sloučeniny jsou obvykle používány jako jednotlivé prášky, výhodně mikronizované prášky.

Alternativně, nebo vedle kyselinu neutralizující sloučeniny, prostředek může obsahovat jako aktivní složku sloučeninu proti plynům, jako je simethicon. Takové prostředky proti plynům jsou prostředky, které se užívají jako přídavky v symptomatické léčbě flatulence, funkčního gastrického nadýmání a pooperativních bolestí způsobených plyny. U volně prodejných přípravků se používají sloučeniny působící proti plynům, jako je simethicon, jako antiflatulent k usnadnění symptomů obvykle vztaženým k plynu, zahrnující vrchní GI nadýmání, tlak nebo pocit plnosti. Simethicon je často kombinován s jinými gastrointestinálními léčivy, jako jsou antacida, antispasmodika nebo digestivní enzymy. Simethicon výhodně vyhovuje definici United States Pharmacopoeia (USP XXII), tj. že se jedná o směs zcela methylovaných lineárních siloxanových polymerů obsahujících opakující se jednotky vzorce (-(CH₃)₂SiO-)_n stabilizované trimethylsiloxylovými konec blokujícími jednotkami vzorce (-(CH₃)₃-SiO-) a oxid křemičitý. Jako aktivní složky podle vynálezu mohou být použita další organopolysiloxanová protipěnivá činidla.

Taková organosilixanová protipěnivá činidla jsou popsána například v US patentu 5 458 886 a zde uvedených referencích, • ·· · * · ·· · · ··· · ··· · · · * · • · · · · · ···· • ··· « · · · · ······ • · · · · · · ····· ··· · · ·· ··

- 6 uváděné zde jako odkaz.

Množství simethiconu nebo jiného organopolysiloxanového protipěnivého činidla obsažené v pevné orální dávkové formě by mělo být dostatečné, aby poskytlo terapeutickou dávku pacientovi trpícímu plynatostí nebo flatulenci a přidruženými symptomy. Výhodná dávka pro simethicon je v rozsahu okolo 20 mg do okolo 125 mg na dávkovou jednotku, obvykle nepřevyšuje 500 mg/den. Dávkový rozsah závisí na věku a hmotnosti pacienta a na vážnosti symptomů.

Suspenzační činidlo je vybráno z hydroxyethylcelulózových (HEC) polymerů známých ve stavu techniky. HEC je ve vodě rozpustný polymer odvozený od celulózy, který je neiontový a není proto ovlivňován kationty v roztoku, ani jinými iontovými celulózovými etherovými polymery. Tato vlastnost jej činí ideálním pro použití s dvojmocnými a/nebo trojmocnými kationtovými antacidními solemi, které se obvykle používají. HEC se vyrábí z celulózy zpracováním s hydroxidem sodným a reakcí s ethylenoxidem k zavedení hydroxyethýlových skupin za získání hydroxyethyletheru. Při určitých podmínkách reakce může být stupeň substituce hydroxylových skupin regulován. Rozpustnost ve vodě se dosáhne jakmile se stupeň substituce zvýší. HEC je dostupná v různých viskozitách a v různých typech rozpustnosti jako NATROSOL^R od Aqualon, divize Hercules Incorporated, Wilmington DE nebo jako TYLOSE^R od Hoechst Celanese Corporation. HEC je přítomna jako suspenzační činidlo v prostředku v množství od 1 mg na 5 ml až okolo 100 mg na 5 ml nebo okolo 0,2 % hmotn./objem, až okolo 2 % hmotn./objem. prostředku.

Kapalná antacidní suspenzní konzervační složka může také výhodně obsahovat konzervační složku vybranou z jakékoliv farmaceuticky přijatelné konzervační složky.

• · · · · · · · · · • ···· · * · · ·· · ·· · • φ · · · · · ····· · · · ♦· ·· * ·

- 7 Výhodné jsou alkylestery para-hydroxybenzoové kyseliny (parabeny, například butylparaben, methylparaben a propylparaben) a mohou být použity samotné nebo v kombinaci. Obvykle se parabeny použijí v koncentraci okolo 0,2 % hmotn./objem. Další konzervační činidla zahrnují ethylendiamintetraoctovou kyselinu, propyl-p-hydroxybenzoáty, benzoát sodný nebo kyselinu sorbovou.

Výhodně může kapalný antacidní prostředek také obsahovat antagonisty receptorů histaminu H2 nebo jiná aktivní činidla typicky používaná v gastrointestinálních medikacích. Antagonisty receptorů histaminu H2 jsou činidla, která snižují vylučování kyseliny a jsou účinná v léčbě řady gastrických chorob. Společné podání antagonistů receptorů histaminu H2 a antacidu je známo například z U.S. patentu č.

229 137 a WO 92/00102. Mohou se použít jakékoliv známé antagonisty receptorů H2, jako jsou cimetidin, ranitidin, nizatidin a famotidin. Typický prostředek bude obsahovat okolo 100 mg až okolo 400 mg cimetidinu nebo 50 mg až okolo 150 mg ranitidinu nebo 10 mg až 40 mg famotidinu na dávkovou jednotku (například 5 ml). Typicky se antagonist receptorů H2 použije jako volná báze nebo ve formě fyziologicky přijatelné soli, jako je hydrochloridová sůl v případě ranitidinu. K prostředku mohou být přidána i další aktivní činidla.

Například analgetika, protiprůjmová činidla, antispasmodika a rovněž další gastrointestinální činidla v dávkových množstvích obvykle používaných v léčbě gastrointestinálních dysfunkcí.

Prostředek podle vynálezu, v jednotkové dávkové formě, může být podáván například 1 až 4 krát denně. Dávkování bude záviset na použité účinné látce, stavu který se má léčit a věku a hmotnosti pacienta. Typická dávkování zahrnují asi 5 až 30 ml přípravku obsahujícího dávku antacidu vybraného k dosažení požadovaného kyselinu neutralizujícího účinku.

Vhodné rozmezí dávky uhličitanu vápenatého je 200 mg až 2,0 • ·· · ·· ·· · · • ·· · »· · · * ·· · • · » · · · · · · · • ··· · · · · · ·· · ··· • · · · · · · a·· · · ···«· ·· ··

g.

Kapalné prostředky podle vynálezu jsou vodné suspenze obsahující účinné látky ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které se typicky nacházejí ve vodných suspenzích pro orální podání. Takové pomocné látky mohou být dispergační nebo zvlhčujíci činidla, jako jsou sorbitanestery nebo lecitin, modifikátory povrchu, vodné nebo nevodné nosiče, jako je sorbitolový roztok, ethylalkohol a frakcionované rostlinné oleje nebo ředidla.

Přípravky také mohou obsahovat ochucovadla, barviva a/nebo sladidla, jak je vhodné. Vhodná ochucovadla zahrnují ovocné příchutě, peprmint, lékořicovou nebo žvýkačkovou příchuť:. Sladidly mohou být například sypká sladidla jako cukry (například sacharóza nebo fruktóza) nebo polyoly (jako maltitol, sorbitol) a/nebo intenzivní sladidla, jako sacharin, aspartam nebo acesulfam K.

Dále, prostředky mohou obsahovat pufrová činidla, jako tri nebo diesterové pufry, jako triacetin nebo jiné pufry a pufrové soli, jako kyselina vinná nebo kyselina citrónová.

Kapalné antacidní prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny běžnými postupy známými ve farmaceutickém průmyslu. Například antacidum a suspenzační činidlo se smísí, pokud je to potřeba, s vhodnými excipienty a disperguje se ve vodném nosiči.

Jak bylo uvedeno, použití HEC suspenzačního činidla v antacidním prostředku podle vynálezu poskytuje podstatné výhody při přípravě kapalných antacidních prostředků vyžadujících použití suspenzačního činidla, poněvadž sterilizace v konečné fázi může být provedena pasterizací bez obav z gelace suspenzačního činidla v pasterizačním zařízení. Toto není případ ostatních celulózových gum, jako je HPMC ·· · · ► · · * • · · ·· · ·· · nebo HPC. Toto je demonstrováno výsledky následujícího příkladu 1, kde je ukázáno, že prostředek podle předkládaného -vynálezu obsahující HEC jako suspenzační činidlo vykazuje zvýšenou rychlost toku v pasterizačním procesu vzhledem k srovnávací formulaci obsahující jako suspenzační činidlo HPMC.

Pro další ilustraci předloženého vynálezu a jeho výhod jsou dále uvedeny příklady, a je zřejmé, že tyto příklady mají být považovány pouze za ilustrativní, bez toho, že by sloužily jako omezení rozsahu předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Srovnání tepelné stability HEC -vůči HPMC

Recirkulační studie byla provedna na zařízení Plant Scale APV Heat Exchanger. Účelem této studie bylo porovnání velikosti znečištění (zahlcení) pozorované v tepelném výměníku s antacidní látkou suspendovanou s hydroxypropylmethylcelulózou (HPMC) vůči ekvivalentní látce suspendované s hydroxyethylcelulózou (HEC).

HPMC a HEC jsou obě na celulóze založené hydrokoloidy, které zvyšují viskozitu kapalného produktu. Tabulka I znázorňuje jednotkové složení směsi použité pro tuto studii. Je třeba uvést, že RT viskozita (Brookfieldovo vřeteno č. 2, rychlost 12) těchto směsí je shodná (225 cps). Pro tuto studii se použily vsázky o 1890 1. Po zpracování byly obě vsázky homogenizovány při 112,5 kg/cm².

• · ··· · • · · · · · • · · ··· · * · • · · · *· · · »·

Tabulka I

Surový materiál	Směs 1 mg/5 ml	Směs mg/5
Roztok sorbitolu	953	953
Čištěná voda	3370,5	3381
Hydroxypropylmethyl-
celulóza K4M*	28,028
Hydroxyethylcelulóza
TYLOSE 4000**		17,5
Avicel RC 581	13	10
Simethicon, 30% emulze	73,11	73,11
Hydroxid hořečnatý, prášek	210,5	210,5
Hydroxid amonný, gel (13%)	787,4	787,4
Butylparaben	1	1
Propylparaben	1,5	1,5
Mentholové ochucocvadlo	0,233	0,233
Citrónové ochucovadlo	18,1	18,1

Dow Chemical Hoechst Celanese

Tabulka II ilustruje snížené zahlcení tepelného výměníku jestliže se v předkládaném vynálezu použije HEC ve srovnání s ekvivalentem běžné formulace HPMC. Produkt byl recirkulován po dobu 5 minut a potom byl manuálně sušen při cca 1,2 g/min po dobu 15 minut. Po vysušení byl produkt recirkulován po dalších 5 minut a potom byl sušen 15 minut. Toto bylo opakováno po dobu 210 minut. V průběhu postupu byly sledovány změny v tlaku čerpadla a čerpací %. Zvýšení v tlaku čerpadla a/nebo čerpacích % indikují, že tepelný výměník je zahlcen a definitivně bude nutné předčasně přerušit práci. Tabulka II ukazuje tyto výsledky. Výsledky neukazují žádnou podstatnou změnu v těchto parametrech pro HEC formulaci podle předkládaného vynálezu, zatímco HPMC formulace vykazuje podstatné zvýšení v tlaku čerpadla a čerpacích %. Celkově výsledky indikují, že HEC formulace nevykazuje žádný φφφ • 9·

ΦΦΦ

Φ

ΦΦ negativní vliv na pasterizační zařízení.

Tabulka II
Látka 1 litry	(HPMC)
tlak pumpy (kg/cm²)	čerpací %	GPM
0	2,180	45	¹'²
151,2	3,797	62	1,2
283,5	4,570	70	1,2
378	5,695	80	1,2
472,5	6,609	93	1,2

Látka 2	(HEC)
litry	tlak pumpy (kg/cm²)	čerpací %	GPM
0	2,390	62	1,2
151,2	2,461	58	1,2
283,5	2,461	57	1,2
378	2,461	59	1,2

Závěrem lze uvést, že podstatné zlepšení výkonu pasterizátoru se dosáhne nahrazením HPMC v antacidní formulaci s HEC.

Příklad 2

Formulace obsahující gel hydroxidu amonného mg/5 ml

Gel A1(OH)₃ (13 % A1₂O₃) 1538,5

Sorbitol (70% roztok) 1000,0

Hydroxyethylcelulóza 15,0 ··· 9 ··9 9 99

9

99

999 99 999

- 12 D.I. voda 3023,5 Ochucovadlo 20,0 Propylparaben 2,0 Butvlparaben_2,0

5591,0

Do 1,5 litrové nádoby opatřené IKA mixérem se vloží 302,35 g deionizované vody a 200 g 70% roztoku sorbitolu. Při vysoké rychlosti míchadla se ke směsi voda/sorbital přidají 3 g hydroxyethylcelulózy. Míchání pokračuje dokud se všechna hydroxyethylcelulóza nerozpustí. Do nádoby se přidá za vysoké rychlosti míchání 307,7 g gelu hydroxidu hlinitého. Jakmile se gel úplně disperguje, přidají se v pořadí následující složky; 0,4 g butylparabenu, 0,4 g propylparabenu, 4,0 g ochucovadla a nakonec 302,35 g deionizované vody.

Suspenze se potom homogenizuje a pasterizuje do plastických nádob.

Příklad 3

Formulace obsahující práškový CaCO₃ a Simethicon

prášek CaCO-^	mg/5ml 1000,0
Simethicon (30% emulze)	100,0
Sorbitol (70% roztok)	1000,0
Hydroxyethylcelulóza	15,0
D.I. voda	3461,5
Ochucovadlo	20,0
Propylparaben	2,0
Butvloaraben	2.0

5600,0

Do 1,5 litrové nádoby opatřené IKA mixérem se vloží 500,0 g deionizované vody a 200 g 70% roztoku sorbitolu. Při vysoké rychlosti míchadla se přidá práškový CaCO₃. Jakmile se práškový

ΦΦΦ φ • φφ φφ φφ φφφ φ φ φφ · φφφ φφφφ φ φ φφ φφφ ··· φ φ φφφ φ φ φφφ φφ φφφ ·Φ Φ· ··

CaCO₃ úplně disperguje, přidají se ke směsi 3 g hydroxyethylcelulózy. Míchání pokračuje dokud se všechna hydroxyethylcelulóza nerozpustí. Potom se přidá do nádoby za vysoké rychlosti míchání 20 g emulze simethiconu. Jakmile se simethiconová emulze úplně disperguje, přidají se v pořadí následující složky; 0,4 g butylparabenu, 0,4 g propylparabenu, 4,0 g ochucovadla a nakonec 192,2 g deionizované vody.

Suspenze se potom homogenizuje a pasterizuje do plastických nádob.

Příklad 4

Formulace obsahující dihydroxyaluminium uhličitan sodný (DASC)

DASC	mg/5 ml 400,0
Sorbitol (70% roztok)	1000,0
Hydroxyethylcelulóza	25,0
D.I. voda	3851,5
Ochucovadlo	22,0
Sacharin sodný	lj 5

5300,0

Do 1,5 litrové nádoby opatřené IKA mixérem se vloží 385,15 g deionizované vody a 200 g 70% roztoku sorbitolu. Při vysoké rychlosti míchadla se ke směsi voda/sorbital přidá 5 g hydroxyethylcelulózy. Míchání pokračuje dokud se všechna hydroxyethylcelulóza nerozpustí. Do nádoby se přidá za vysoké rychlosti míchání 80,0 g DASC. Jakmile se DASC úplně disperguje, přidají se v pořadí následující složky; 4,4 g ochucovadla a 0,3 g sacharinu sodného a nakonec 385,15 g deionizované vody.

Suspenze se potom homogenizuje a pasterizuje do plastických nádob.

• ·· · ·· ·· ·· «' · · ···· ···· ··· · · · · * · · • ··· > · · · · ··· ··· • · · * · · · ··· ·· ··· ·· ·* ··

- 14 Příklad 5

Formulace obsahující simethicon

Simethicon (30% emulze)	mg/0,6 140,48
Mikrokrystalická celulóza & sodná CMC	0,60
Maltitol	60,0
Hydroxyethylcelulóza	1,50
Deionizovaná voda	418,54
Kyselina citrónová	0,75
Citrát sodný	0,30
Benzoát sodný	0,60
Ochucovadlo	1,20
Barvivo	0,3

624,00

792,0 kg deionizované vody se vloží do 2000 litrové nádoby a přidá se 1,136 kg mikrokrystalické celulózy. Směs se míchá 5 minut a přidá se 2,839 kg HEC a míchání pokračuje dalších 5 minut. Do vsázky se přidají v následujícím pořadí tyto složky: kyselina citrónová (1,42 kg); citrát sodný (0,568 kg); maltitol (113,6 kg) a benzoát sodný (1,136 kg). Potom se za důkladného míchání přidá emulze simethiconu (266 kg) . Jakmile je simthecinová emulze zcela dispergována, přidá se následující, odděleně připravená směs; 57 g barviva a 1,2 kg ochucovadla dispergované v 10 kg deionizované vody. Po přidání této směsi do vsázky pokračuje míchání dalších 30 minut.

Suspenze se potom homogenizuje a pasterizuje do plastických lahví.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tepelně stabilní kapalný antacidní prostředek a/nebo prostředek proti plynům schopný pasterizace při teplotě v rozsahu 60 až 100 °C, vyznačující se tím, že zahrnuje jednu nebo více sloučenin neutralizujích kyselinu a/nebo sloučenin proti plynům ve vodné kapalné suspenzi obsahující hydroxyethylcelulózu jako suspenzační činidlo a, případně jedno nebo více farmaceuticky přijatelných aditiv.
2. Kapalný antacidní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje 200 mg až 2000 mg/5 ml sloučeniny neutralizující kyselinu a 1 mg až 100 mg/5 ml hydroxycelulózového suspenzačního činidla.
3. Kapalný antacidní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina neutralizující kyselinu je vybrána ze souboru, který zahrnuje uhličitan vápenatý, uhličitan dihydroxyaluminium sodný, uhličitan hořečnatý, trikřemičitan hořečnatý, hydroxid hlinitý a hydroxid hořečnatý a jejich směsi.
4. Kapalný antacidní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina neutralizující kyselinu je uhličitan vápenatý.
5. Kapalný antacidní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina neutralizující kyselinu je gel hydroxidu hlinitého.
6. Kapalný antacidní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina neutralizující kyselinu je uhličitan dihydroxyaluminium sodný.
7. Kapalný antacidní prostředek a/nebo prostředek proti

- 16 ·.· * «I • « ·· ·· • · · · • * * · ♦ ♦ · »·» • · ·· ·ϊ plynům podle nároku 1,vyznačující se tím, že dále obsahuje konzervační činidlo.
8. Kapalný antacidní prostředek a/nebo prostředek proti plynům podle nároku 7,vyznačující se tím, že konzervační činidlo je vybráno ze souboru, který zahrnuje butylparaben, methylparaben a propylparaben.
9. Kapalný prostředek proti plynům podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje okolo 20 mg až okolo 500 mg/5 ml.
10. Kapalný antacidní prostředek a/nebo prostředek proti plynům podle nároku l,vyznačující se tím, že obsahuje 1 až 100 mg/5 ml hydroxyethylcelulózy.
11. Kapalný antacidní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky účinné množství antagonistu receptoru histaminu H2 .
12. Kapalný antacidní prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že antagonist receptoru histaminu H2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje cimetidin, ranitidin, nizatidin a famotidin.
13. Kapalný antacidní prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje 100 mg až okolo 400 mg cimetidinu na dávku.
14. Kapalný antacidní prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje 50 mg až okolo 150 mg ranitidinu na dávku.
15. Kapalný antacidní prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje 5 mg až a aa • aaa • « · • ··· · a a « · · · ·

- 17 • ·· aa ·· • a a a a a a a a a a a a a a • a a a aaa aaa a · · · · a *« ·· a· * ·

40 mg famotidinu na 5 ml.
16. Způsob léčení gastrointestinálních chorob u lidí, u kterých je požadována neutralizace kyseliny a/nebo léčba proti plynům, vyznačující se tím, že se podá uvedenému člověku účinné množství kapalného antacidu a/nebo prostředku proti plynům podle nároku 1.
17. Způsob léčení gastrointestinálních chorob u lidí, u kterých je požadována neutralizace kyseliny, vyznačující se tím, že se podá uvedenému člověku účinné množství kapalného antacidu podle nároku 11.
18. Způsob podle nároku 16, kde gastrointestinální choroby jsou kyselé trávící potíže, pálení žáhy, dysepsie, kyselý žaludek a refluxní zánět jícnu.
19. Způsob konečné sterilizace kapalných antacidních prostředků a/nebo prostředků proti plynům, obsahujících suspenzační činidlo, pasterizací při teplotě v rozsahu 60 až

100 °C, vyznačující se tím, že se zlepší průtok zařízením použitím hydroxyethylcelulózy jako suspenzačního činidla.