KR100726690B1 - 열 안정성 제산 및 가스제거 현탁액 제제 - Google Patents

열 안정성 제산 및 가스제거 현탁액 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 산 중화 화합물 및/또는 가스제거 화합물을, 현탁화제로서 하이드록시에틸셀룰로즈를 함유하는 수성 액체 현탁액에 포함하는, 60 내지 100℃의 온도 범위내에서 저온 살균할 수 있는 열 안정성 액체 제산 및/또는 가스제거 제제에 관한 것이다.
현탁화제, 산 중화 화합물, 가스제거 화합물, 저온 살균, 제산제, 가스제거제제

Description

열 안정성 제산 및 가스제거 현탁액 제제{Heat stable antacid and antigas suspensions}
본 발명은 액체 제산 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 겔화되지 않거나 조성물내의 제산제 금속 염과 상호작용하지 않으면서 저온 살균할 수 있는 현탁화제를 함유하는 열 안정성의 액체 제산 및 가스제거 제제에 관한 것이다.
위 제산제는 위 내용물로부터 산을 중화시키거나 제거하는 제제이다. 제산제는 각종 위장 질환, 예를 들어, 소화성 궤양 및 위염의 치료에 널리 사용된다. 제산제는 또한 위산과다, 가슴앓이, 소화불량, 산성 위, 반추성 식도염 등을 경감시키는데 사용된다. 제산제의 임상 사용은 위산을 중화시키고 위 분비물의 pH를 증가시키는 이의 능력을 기초로 한다.
현재 사용되는 제산제는 각종 무기 염, 예를 들어, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 마그네슘 염 및 알루미늄 염으로부터 제조된다. 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄은 가장 강력한 마그네슘 및 알루미늄 염이고, 종종 배합물로 사용된다. 또한, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 인산알루미늄, 마갈드레이트, 삼규산마그네슘 및 알루미늄 수크로즈 설페이트(수크랄페이트)를 사용할 수도 있다.
가스제거 제제는 고창, 기능성 위 팽만감 및 수술후 가스 동통의 증상 치료에서 보조제로서 사용하는 것들이다. 이러한 가스제거 제제, 예를 들어, 시메티콘의 임상 사용은 이의 소포성을 기초로 한다. 실리콘 소포제는 수성 액체의 표면에 도포할 경우, 낮은 표면 장력의 필름을 형성하여 포말의 붕괴를 유발한다. 이는 가스와 관련된 동통 및 고통의 증상적 완화를 유도한다.
제산제 및 가스제거제는 액체 현탁액 및 고체 투여 제형 둘다로 시판되고 있다. 일반적으로, 액체 현탁액은 보다 신속하고 효과적으로 용해되고 위산과 반응하여 이를 중화시키거나 가스를 감소시키는 보다 큰 능력을 가지므로 정제 또는 산제에 비해 바람직하다. 이러한 액체 제제의 주요 이점은 이들의 개시 속도이다. 그러나, 액체 제제와 관련된 곤란성은 일반적으로 최종 포장 제품의 적합한 보존 및 최종(terminal) 살균이다. 상기 제품을 가능한 한 미생물적으로 오염 안된 상태(즉, 최종 살균)로 이의 용기내로 포장하는 것이 제품 보존에 중요하다. 살균은 (i) 화학물질, 예를 들어, 차아염소산나트륨 또는 과산화수소를 포장시 제품에 가하거나(영국 특허 제GB 1275885호), (ii) 액체 제산제의 열 처리(저온 살균)에 의해 달성할 수 있다.
그러나, 이들 살균 방법은 특정 단점을 갖는다. (i)의 단점은 고약한 맛이 제품에 부여된다는 것이고 또한 초기에 얼마나 많이 가해지느냐에 따른 함수일 수 있는 화학물질이 붕괴되기 전에 제품을 병에 담을 필요가 있다. (ii)에 관한 주요한 관심사는 열이 제형의 성분에 미치는 영향이다. 특정한 문제점은 현탁액내에 제산제를 유지시키기 위해 사용되는 현탁화제(검)에 미치는 열의 영향이다. 당해 문제점은 현탁화제가 저온 살균 공정에 사용되는 온도 범위에서 열 겔화를 겪는 경향이 있다는 것이다. 이용가능한 현탁화제의 선택은 금속 이온과 상호작용하지 않는 것으로 이미 제한되어 있다. 이용가능한 현탁화제 중, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC)가 가장 통상적으로 사용되고 이의 제산제(금속 이온)와의 혼화성 및 60 내지 70℃의 온화한 온도에서 저온 살균할 수 있다는 사실 때문에 가장 적합한 것으로 통상적으로 간주되어 왔다.
그러나, 상기 온도 범위에서의 저온 살균은 그다지 이상적이지 않다. 또 다른 문제점은 겔화된 HPMC로 폐색되기 전에 저온 살균기를 통해 단지 제한된 양의 제품만이 통과할 수 있다는 것이다. 열 겔화는 HPMC와 관련된 공지된 현상이다[문헌 참조: A. Haque et al., Thermogelation of Methylcellulose. Part II: effect of hydroxypropyl substituents, Carbohydrate Polymers 22(1993) 175-186]. 따라서, 저온 살균 공정에서 현탁화제의 열 겔화는 생산 능력을 제한하고 제조 비용을 증가시킨다.
따라서, 본 발명의 목적은 겔화되지 않거나 함유되는 2가 및/또는 3가 제산 금속 염과 상호작용하지 않으면서 60 내지 100℃의 온도 범위에서 저온 살균할 수 있는 액체 제산 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하나 이상의 산 중화 화합물 및/또는 가스제거 화합물을, 현탁화제로서 하이드록시에틸셀룰로즈를 함유하는 수성 액체 현탁액내에 포함하는, 60 내지 100℃의 온도 범위에서 저온 살균할 수 있는 열 안정성 액체 제산 및/또는 가스제거 제제에 관한 것이다. 본 발명에 이르러, 하이드록시에틸셀룰로즈(HEC)를 제산/가스제거 현탁액용 현탁화제로서 사용할 경우, 생성된 제품은 다음 특성을 갖는다는 것을 밝혀내었다:
(i) 저온 살균기내에서의 현탁화제 겔화의 염려없이 저온 살균에 의해 용이하게 살균할 수 있다. 이는 다른 셀룰로즈성 검, 예를 들어, HPMC 또는 HPC를 사용하는 경우는 해당되지 않는다.
(ii) 알루미늄, 칼슘 또는 마그네슘 함유 제산 조성물의 경우에, HEC는 용액 중의 미량의 유리 다가 금속 이온(예를 들어, Al3+, Ca2+ 또는 Mg2+ 양이온)과 상호작용하지 않지만, 다른 현탁화제, 예를 들어, 크산탄 검, 카라기난, 카보폴, 카복시메틸셀룰로즈 나트륨, 알기네이트, 로커스트 빈 검을 사용하는 경우에는 상호작용한다.
(iii) 다수의 천연 발생 검, 예를 들어, 구아 검, 아카시아 검, 트라가칸트, 로커스트 빈 검 등과 달리, HEC는 고유의 생부하량(bioburden)이 높지 않다.
제산 및/또는 가스제거 현탁액(특히 알루미늄, 마그네슘 또는 칼슘 함유 제산제를 함유하는 것)내에서 현탁화제로서 HEC를 사용할 경우의 이점은 저온 살균 공정에 의해 제품을 용이하게 최종 살균할 수 있다는 것이다.
본 발명은 특히 유효량의 하나 이상의 산 중화 화합물 및/또는 가스제거 화합물, 하이드록시에틸셀룰로즈(HEC) 현탁화제, 및 임의로, 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 액체 제산 및/또는 가스제거 제제에 관한 것이다. 바람직하게는, 당해 제제는 HEC 현탁화제를 1.0 내지 50mg/5ml 함유한다.
본 발명에서 활성 산 중화 화합물로서 사용하기에 적합한 제산 화합물은 액체 제산 조성물에서 통상적으로 사용되는 알루미늄, 마그네슘 및 칼슘의 염이다. 일반적으로, 당해 조성물은 산 중화 화합물을 약 200 내지 2000mg/5ml 함유한다.
예를 들어, 탄산칼슘 뿐만 아니라, 탄산마그네슘, 삼규산마그네슘, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘 및 이들의 혼합물을 5ml당 200 내지 2000mg의 범위로 사용할 수 있다. 제제 중의 제산제의 양은 통상적으로, 예를 들어, 조성물의 5 내지 35% w/v 범위일 수 있다. 유리하게는, 탄산칼슘 약 5 내지 약 15% w/v 및 탄산마그네슘 또는 삼규산마그네슘 약 2 내지 약 8%를 함유하는 혼합물을 사용할 수 있다. 5ml당 약 150 내지 약 800mg을 포함하는 양으로 수산화알루미늄 겔을 사용할 수도 있다. 활성 산 중화 화합물은 일반적으로 개별적 분말, 바람직하게는 미분된 분말로서 사용한다.
별도로, 또는 산 중화 화합물 이외에, 당해 조성물은 활성 성분으로서 시메티콘과 같은 가스제거 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 가스제거 화합물은 고창, 기능성 위 팽만감 및 수술후 가스로 인한 동통의 증상 치료에서 보조제로서 사용하는 것들이다. 의사의 처방없이 시판될 수 있는(over-the-counter: OTC) 제제의 자기 투약의 경우, 시메티콘과 같은 가스제거 화합물을 항고창제로서 사용하여 상부 GI 팽만감, 압박감, 포만감 또는 만복감을 포함하여 통상적으로 가스로 인한 증상을 완화시킨다. 시메티콘은 종종 기타 위장약, 예를 들어, 제산제, 항경련제 또는 소화 효소와 배합된다. 시메티콘은 바람직하게, 미국 약전(USP XXII) 정의에 따르면, 즉 화학식 (-(CH3)3-SiO-)의 트리메틸 실록시 말단-블록킹 단위 및 이산화규소로 안정화된 화학식 (-(CH3)2SiO-)n의 반복 단위를 함유하는 완전히 메틸화된 선형 실록산 중합체의 혼합물이다. 다른 오가노폴리실록산 소포제는 당해 분야에 공지되어 있으며, 본 발명에서 활성 성분으로 사용할 수도 있다. 이러한 오가노폴리실록산 소포제는, 예를 들어, 본원에 논의되고 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제5,458,886호에 기술되어 있다.
고체 경구 투여 제형에 함유된 시메티콘 또는 다른 오가노폴리실록산 소포제의 양은 가스 또는 고창 및 관련 증상으로 고통받고 있는 환자에게 치료학적 투여량을 제공하기에 충분하여야 한다. 시메티콘의 바람직한 투여량 범위는 투여단위당 약 20 내지 약 125mg의 범위이고, 일반적으로 500mg/일을 초과하지 않는 범위내이다. 투여량 범위는 환자의 나이 및 체중, 및 증상의 중증도에 따라 변할 수 있다.
현탁화제는 당해 분야에 공지된 하이드록시에틸셀룰로즈(HEC) 중합체로부터 선택된다. HEC는 비이온성인 셀룰로즈로부터 유도된 수용성 중합체이므로, 다른 이온성 셀룰로즈 에테르 중합체와는 달리 용액 중의 양이온에 의해 영향받지 않는다. 이러한 특성이 HEC를 통상적으로 사용되는 2가 및/또는 3가 양이온성 제산 염과 함께 사용하기에 이상적으로 적합하게 한다. HEC는 셀룰로즈를 원료로 하여 수산화나트륨으로 처리하고 에틸렌 옥사이드와 반응시켜 하이드록시에틸 그룹을 도입시켜 하이드록시에틸 에테르를 수득함으로써 제조된다. 특정 조건하에서 반응을 수행함으로써, 하이드록실 그룹의 치환도를 조절할 수 있다. 수중 용해도는 치환도가 증가함에 따라 달성된다. HEC는 헤르쿨레스 인코포레이티드(Hercules Incorporated, Wilmington DE)의 지부인 아쿠알론(Aqualon)으로부터의 NATROSOLR 또는 훽스트 셀라네제 코포레이션(Hoechst Celanese Corporation)으로부터의 TYLOSER로서 다양한 점도 및 용해도 유형으로 입수가능하다. 본 발명에 따라서, HEC는 액체 조성물 중에 현탁화제로서 1 내지 약 100mg/5ml 범위의 양 또는 조성물의 약 0.02 내지 약 2% w/v 범위의 양으로 존재한다.
액체 제산 현탁액 방부제 성분은 또한 유리하게는 특정의 약제학적으로 허용되는 방부제로부터 선택된 방부제 성분을 함유할 수 있다. 파라-하이드록시벤조산의 알킬 에스테르(파라벤, 예를 들어, 부틸파라벤, 메틸파라벤 및 프로필파라벤)가 바람직하며, 단독으로 또는 배합하여 사용할 수 있다. 일반적으로, 파라벤은 약 0.02% w/v의 농도로 사용한다. 다른 방부제는 에틸렌디아민 테트라-아세트산, 프로필-p-하이드록시벤조에이트, 나트륨 벤조에이트 또는 소르브산을 포함한다.
유리하게는, 액체 제산제는 또한 히스타민 H2 수용체 길항제 또는 위장약에 통상적으로 사용되는 기타 활성제를 함유할 수 있다. 히스타민 H2 수용체 길항제는 산 분비를 감소시키고 다수의 위 질환의 치료에 효과적인 제제이다. 히스타민 H2 수용체 길항제 및 제산제의 동시-투여는, 예를 들어, 미국 특허 제5,229,137호 및 제WO92/00102호로부터 공지되어 있다. 시메티딘, 라니티딘, 니자티딘 및 파모티딘과 같은 공지된 히스타민 H2 수용체 길항제를 사용할 수 있다. 통상의 제제는 투여 단위(예를 들어, 5ml)당 시메티딘 약 100 내지 약 400mg, 또는 라니티딘 50 내지 약 150mg 또는 파모티딘 10 내지 40mg을 함유할 것이다. 통상적으로, 히스타민 H2 수용체 길항제는 유리 염기로서 또는 라니티딘의 경우에는 하이드로클로라이드 염과 같은 생리학적으로 허용되는 염의 형태로 사용된다. 기타 활성제가 당해 제제에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 진통제, 지사제 또는 진경제외에 기타 위장 제제를 위장 기능부전의 치료시 통상적으로 사용되는 용량으로 가할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 단위 투여 형태로, 예를 들어, 1일 1회 내지 4회 투여할 수 있다. 투여량은 사용된 활성제, 치료할 상태 및 환자의 연령 및 체중에 따라 달라진다. 전형적인 투여량은 바람직한 산 중화 효과를 달성하기 위해 선택된 제산제 용량을 함유하는 제제를 약 5 내지 30ml 포함한다. 탄산칼슘의 적합한 용량 범위는 200mg 내지 2.0g이다.
본 발명의 액체 조성물은 활성 성분을 경구 투여용 수성 현탁액 중에서 전형적으로 발견되는 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 수성 현탁액이다. 이러한 부형제는 분산제 또는 습윤제, 예를 들어, 소르비탄 에스테르 또는 레시틴, 표면 개질제, 수성 또는 비-수성 비히클, 예를 들어, 소르비톨 용액, 에틸 알콜 또는 분획화된 식물성 오일, 또는 희석제일 수 있다.
당해 조성물은 또한 필요한 경우, 향미제, 착색제 및/또는 감미제를 함유할 수 있다. 적합한 향미제는 과일 향미, 페퍼민트, 감초 또는 버블 검 향미를 포함한다. 감미제는, 예를 들어, 벌크 감미제, 예를 들어, 당(예: 슈크로즈 또는 프럭토즈) 또는 폴리올(예: 말티톨 또는 솔비톨) 및/또는 강력한 감미제, 예를 들어, 사카린, 아스파탐 또는 아세설팜 K를 포함한다.
또한, 당해 조성물은 트리 또는 디-에스테르 완충제, 예를 들어, 트리아세틴과 같은 완충제, 또는 타르타르산 또는 시트르산과 같은 기타 완충제 및 완충염을 함유할 수 있다.
본 발명의 액체 제산 조성물은 약제 산업에 익히 공지된 통상의 기술에 따라 제조할 수 있다. 즉, 예를 들어, 제산제 및 현탁화제를 필요한 경우 적합한 부형제와 혼합하거나 수성 비히클에 분산시킬 수 있다.
기술한 바와 같이, 본 발명의 제산 조성물에서의 HEC 현탁화제의 사용은 최종 살균을 저온 살균기내에서 현탁화제 겔화의 염려없이 저온 살균에 의해 달성할 수 있으므로 현탁화제의 사용이 요구되는 액체 제산 조성물을 제조하는데 있어 매우 유리하다. 이는 HPMC 또는 HPC와 같은 다른 셀룰로즈성 검의 경우에는 해당되지 않는다. 이는 실시예 1에서는 현탁화제로서 HEC를 함유하는 본 발명의 조성물이 현탁화제로서 HPMC를 함유하는 비교 제형보다도 저온 살균 공정에서 증가된 유속을 나타냄을 제시한 실시예 1의 결과로써 입증된다.
본 발명 및 이의 이점을 추가로 예시하기 위해, 하기 특정 실시예를 제공하나, 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니라, 단지 예시로 제공하고자 한다.
실시예 1
HEC 대 HPMC의 열 안정성 비교
재순환 연구를 플랜트 스케일 APV 열 교환기(Plant Scale APV Heat Exchanger)에서 수행한다. 이러한 연구의 목적은 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC)로 현탁시킨 제산 제형 대 하이드록시에틸셀룰로즈(HEC)로 현탁시킨 동량의 제형으로 열 교환기에서 관찰된 오염(막힘) 정도를 비교하기 위함이다.
HPMC 및 HEC는 둘다 액체 생성물의 점도를 증진시키는 하이드로콜로이드계 셀룰로즈이다. 표 1은 이러한 연구에 사용된 단위 제형을 보여준다. 이러한 제형의 RT 점도(Brookfield spindle #2 speed 12)가 등가(225cps)라는 것에 주목해야 한다.
2개의 500갤론 배취를 이 연구를 위해 준비했다. 처리한 다음, 배취 둘다를 1600psi에서 균질화시킨 다음, 저온 살균했다.
원료 제형 1 mg/5ml 제형 2 mg/5ml
소르비톨 용액 953 953
정제수 3370.5 3381
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 K4M* 28.028
하이드록시에틸셀룰로즈 TYLOSE 4000** 17.5
아비셀 RC 581 13 10
시메티콘 유액(30%) 73.11 73.11
수산화마그네슘 분말 210.5 210.5
수산화알루미늄 겔(13%) 787.4 787.4
부틸파라벤 1 1
프로필파라벤 1.5 1.5
크렘 드 망트(Creme de Menthe) 향미제 0.233 0.233
레몬 향미제 18.1 18.1
* 다우 케미칼 ** 훽스트 셀라네제
표 2는 HEC를 사용하는 본 발명을 통용되고 있는 등가의 HPMC 제형과 비교할 경우, 열 교환기의 막힘이 감소됨을 예시하고 있다. 생성물을 5분 동안 재순환시킨 다음, 수동으로 약 1.2gpm에서 15분 동안 배수시킨다. 배수시킨 후에, 생성물을 추가 5분 동안 재순환시킨 다음, 15분 동안 배수시킨다. 이를 210분 동안 반복한다. 펌프 압력 및 펌프율(%)의 변화를 공정 내내 모니터링한다. 압력 및/또는 펌프율(%)의 증가는 열 교환기가 막히고 궁극적으로는 조기에 정지시킬 필요가 있음을 나타낸다. 표 2는 이러한 결과를 제시한다. 결과는 본 발명의 HEC 제형에 대해서는 펌프 압력 및 펌프율(%)에 있어서 유의한 변화가 없음을 보여주는 반면에, HPMC 제형은 이러한 파라미터가 상당히 증가되었음을 나타낸다. 종합적인 결과는 HEC 제형이 저온 살균기를 오염시킨다는 어떠한 증거도 보여주지 않는다.
제형 1(HPMC)
갤론 펌프 압력 (psi) 펌프율(%) GPM
0 31 45 1.2
40 54 62 1.2
75 65 70 1.2
100 81 80 1.2
125 94 93 1.2
제형 2(HEC)
갤론 펌프 압력 (psi) 펌프율(%) GPM
0 34 62 1.2
40 35 58 1.2
75 35 57 1.2
100 35 59 1.2
결론적으로, 제산 제형 중의 HPMC를 HEC로 대체시킴으로써 열 교환기가 완전히 오염되기 전에 생성물 처리량을 크게 향상시킬 수 있다.
실시예 2
수산화알루미늄 겔을 포함하는 제형
mg/5ml
Al(OH)3 겔(13% Al2O3) 1538.5
소르비톨(70% 용액) 1000.0
하이드록시에틸셀룰로즈 15.0
탈이온수 3023.5
향미제 20.0
프로필파라벤 NF 2.0
부틸파라벤 NF 2.0
5591.0
탈이온수 302.35g 및 70% 소르비톨 용액 200g을 IKA 혼합기가 장착된 1.5L 용기에 도입한다. 교반기를 고속으로 설정하면서, 하이드록시에틸셀룰로즈 3g을 물/소르비톨 혼합물에 첨가한다. 모든 하이드록시에틸셀룰로즈가 용해될 때까지 계속 혼합한다. 수산화알루미늄 겔 307.7g을 고속으로 교반하면서 용기에 첨가한다. 겔이 완전히 분산되면, 다음의 성분들을 순서대로 첨가한다; 부틸파라벤 0.4g, 프로필파라벤 0.4g, 향미제 4.0g, 마지막으로 탈이온수 302.35g.
다음, 현탁액을 균질화시키고, 플라스틱 병내에서 저온 살균한다.
실시예 3
CaCO3 분말 및 시메티콘을 함유하는 제형
mg/5ml
CaCO3 분말 1000.0
시메티콘(30% 유액) 100.0
소르비톨(70% 용액) 1000.0
하이드록시에틸셀룰로즈 15.0
탈이온수 3461.0
향미제 20.0
프로필파라벤 NF 2.0
부틸파라벤 NF 2.0
5600.0
탈이온수 500.0g 및 70% 소르비톨 용액 200g을 IKA 혼합기가 장착된 1.5L 용기에 도입한다. 교반기를 고속으로 설정하면서, CaCO3 분말을 첨가한다. CaCO3 분말이 완전히 분산되면, 하이드록시에틸셀룰로즈 3g을 혼합물에 첨가한다. 모든 하이드록시에틸셀룰로즈가 용해될 때까지 계속 혼합한다. 다음, 시메티콘 유액 20g을 또한 고속으로 교반하면서 용기에 첨가한다. 시메티콘 유액이 완전히 분산되면, 다음의 성분들을 순서대로 첨가한다; 부틸파라벤 0.4g, 프로필파라벤 0.4g, 향미제 4.0g, 마지막으로 탈이온수 192.2g.
다음, 현탁액을 균질화시키고, 플라스틱 병내에서 저온 살균한다.
실시예 4
디하이드록시알루미늄 나트륨 카보네이트(DASC)를 함유하는 제형
mg/5ml
DASC 400.0
소르비톨(70% 용액) 1000.0
하이드록시에틸셀룰로즈 25.0
탈이온수 3851.5
향미제 22.0
나트륨 사카린 1.5
5300.0
탈이온수 385.15g 및 70% 소르비톨 용액 200g을 IKA 혼합기가 장착된 1.5L 용기에 도입한다. 교반기를 고속으로 설정하면서, 하이드록시에틸셀룰로즈 5g을 물/소르비톨 혼합물에 첨가한다. 모든 하이드록시에틸셀룰로즈가 용해될 때까지 계속 혼합한다. DASC 80.0g을 또한 고속으로 교반하면서 용기에 첨가한다. DASC가 완전히 분산되면, 다음의 성분들을 순서대로 첨가한다; 향미제 4.4g 및 나트륨 사카린 0.3g, 마지막으로 탈이온수 385.15g을 첨가한다.
다음, 현탁액을 균질화시키고, 플라스틱 병내에서 저온 살균한다.
실시예 5
시메티콘을 함유하는 제형
mg/0.6ml
시메티콘(30% 유액) 140.48
미정질 셀룰로즈 & 나트륨 CMC 0.60
말티톨 60.0
하이드록시에틸셀룰로즈 1.50
탈이온수 418.54
시트르산 0.75
나트륨 시트레이트 0.30
나트륨 벤조에이트 0.60
향미제 1.20
착색제 0.03
624.00
탈이온수 792.0Kg을 2000L의 탱크에 도입하고, 미정질 셀룰로즈 1.136Kg을 첨가한다. 5분 동안 혼합한 다음, HEC 2.839Kg을 첨가하고 추가 5분 동안 계속 혼합한다. 시트르산(1.42Kg); 나트륨 시트레이트(0.568Kg); 말티톨(113.6Kg) 및 나트륨 벤조에이트(1.136Kg) 순으로 이들 성분을 배취 탱크에 첨가한다. 다음, 시메티콘 유액(266Kg)을 잘 교반하면서 용기에 첨가한다. 시메티콘 유액이 완전히 분산되면, 하기의 따로 제조된 혼합물을 첨가한다; 탈이온수 10Kg에 분산시킨 착색제 57g 및 향미제 1.2Kg. 이러한 혼합물을 배취 탱크에 첨가한 다음, 추가 30분 동안 계속 혼합한다.
다음, 현탁액을 균질화시키고, 플라스틱 병속에서 저온 살균한다.
겔화되지 않거나 조성물내의 제산 금속 염과 상호작용하지 않으면서 현탁화제로서 하이드록시에틸셀룰로즈를 함유하는, 60 내지 100℃의 온도 범위에서 저온 살균할 수 있는 열 안정성 액체 제산 및 가스제거 제제를 제공한다.

Claims (19)

  1. 현탁화제로서 하이드록시에틸셀룰로즈를 함유하고, 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용되는 첨가제를 함유할 수 있는 수성 액체 현탁액내에 탄산칼슘, 디하이드록시알루미늄 나트륨 카보네이트, 탄산마그네슘, 삼규산마그네슘, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 산 중화 화합물, 가스제거 화합물, 또는 상기 산 중화 화합물과 가스 제거 화합물 둘 다를 포함하는, 60 내지 100℃의 온도 범위에서 저온 살균할 수 있는 열 안정성 액체인, 제산 화합물, 가스 제거 화합물, 또는 제산 화합물과 가스 제거 화합물 둘 다를 포함하는 제제.
  2. 제1항에 있어서, 산 중화 화합물 200 내지 2000mg/5ml 및 하이드록시에틸셀룰로즈 현탁화제 1 내지 100mg/5ml를 포함하는 제산 화합물을 포함하는 액체 제제.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 산 중화 화합물이 탄산칼슘인 제산 화합물을 포함하는 액체 제제.
  5. 제1항에 있어서, 산 중화 화합물이 수산화알루미늄 겔인 제산 화합물을 포함하는 액체 제제.
  6. 제1항에 있어서, 산 중화 화합물이 디하이드록시알루미늄 나트륨 카보네이트인 제산 화합물을 포함하는 액체 제제.
  7. 제1항에 있어서, 방부제를 추가로 포함하는, 제산 화합물, 가스 제거 화합물 또는 제산 화합물과 가스 제거 화합물 둘 다를 포함하는 액체 제제.
  8. 제7항에 있어서, 방부제가 부틸파라벤, 메틸파라벤 및 프로필파라벤으로부터 선택되는, 제산 화합물, 가스 제거 화합물, 또는 제산 화합물과 가스 제거 화합물 둘 다를 포함하는 액체 제제.
  9. 제1항에 있어서, 투여 단위 5ml당 시메티콘을 20 내지 500mg 함유하는, 가스제거 화합물을 포함하는 액체 제제.
  10. 제1항에 있어서, 하이드록시에틸셀룰로즈를 1mg 내지 100mg/5ml 함유하는, 제산 화합물, 가스 제거 화합물, 또는 제산 화합물과 가스 제거 화합물 둘 다를 포함하는 액체 제제.
  11. 제1항에 있어서, 약제학적 유효량의 히스타민 H2 수용체 길항제를 추가로 함유하는, 제산 화합물을 포함하는 액체 제제.
  12. 제11항에 있어서, 히스타민 H2 수용체 길항제가 시메티딘, 라니티딘, 니자티딘 및 파모티딘으로부터 선택되는, 제산 화합물을 포함하는 액체 제제.
  13. 제12항에 있어서, 시메티딘을 투여량당 100 내지 400mg 함유하는, 제산 화합물을 포함하는 액체 제제.
  14. 제12항에 있어서, 투여량당 라니티딘을 50 내지 150mg 함유하는, 제산 화합물을 포함하는 액체 제제.
  15. 제12항에 있어서, 투여 단위 5ml당 파모티딘을 5 내지 40mg 함유하는, 제산 화합물을 포함하는 액체 제제.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 현탁화제를 함유하는, 제산 화합물, 가스 제거 화합물, 또는 제산 화합물과 가스 제거 화합물 둘 다를 포함하는 액체 제제를 60 내지 100℃의 온도 범위에서 저온 살균하여 최종 살균하는 방법에 있어서, 하이드록시에틸셀룰로즈를 현탁화제로서 사용함으로써 저온 살균시의 유속을 증가시킴을 포함하는 방법.
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