JP2022107004A - 経口投与用プロトン結合ポリマー - Google Patents
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Abstract
Description
pH=pK’+log[HCO3 -]/[(0.03×Paco2)]
〔式中、0.03はCO2の物理的溶解度係数であり、[HCO3 -]およびPaCO2は、それぞれ炭酸水素濃度および二酸化炭素分圧である。〕
により示される。
[H+]∝(PCO2/[HCO3 -])
禁忌:重炭酸ナトリウム注射、USPは、嘔吐または連続的消化器吸引により塩化物を喪失している患者および低クロール血性アルカローシスを生じることが知られる利尿剤を投与されている患者には禁忌である。
警告:ナトリウムイオンを含む溶液は、使用するにしても、うっ血性心不全、重度腎不全およびナトリウム滞留による浮腫が存在する病態の患者においては、高度の注意を払い使用すべきである。腎機能が低下した患者においては、ナトリウムイオン含有溶液の投与はナトリウム滞留を生じ得る。これらの溶液の静脈内投与は、液体および/または溶質過負荷の原因となり、血清電解質濃度希釈、水分過剰、うっ血状態または肺浮腫をもたらし得る。
注意:[...]炭酸水素と共に与えられるナトリウムの大負荷の可能性は、うっ血性心不全または他の浮腫性またはナトリウム滞留状態の患者ならびに乏尿または無尿の患者における重炭酸ナトリウムの使用において注意を発揮することを必要とする。
に対応するアミン残基を含む架橋アミンポリマーを含み、架橋アミンポリマーは(i)pH1.2で35mM NaClおよび63mM HClを含み、37℃の水性人工胃液緩衝液(“SGF”)で少なくとも5mmol/gの平衡プロトン結合能および少なくとも5mmol/gの塩化物イオン結合能および(ii)脱イオン水中約2またはそれ未満の平衡膨潤比を有する。
に対応するアミン残基を含む架橋アミンポリマーを含み、架橋アミンポリマーは脱イオン水中約5またはそれ未満の平衡膨潤比を有し、架橋アミンポリマーは干渉イオン緩衝液中、37℃で塩化物イオン対干渉イオンのそれぞれ少なくとも0.35:1のモル比で結合し、ここで(i)干渉イオンはリン酸イオンであり、干渉イオン緩衝液はpH5.5の36mM 塩化物および20mM リン酸の緩衝液であるかまたは(ii)干渉イオンはリン酸、クエン酸およびタウロコール酸イオンであり、干渉イオン緩衝液は36mM 塩化物、7mM リン酸、1.5mM クエン酸および5mM タウロコール酸を含むpH6.2の緩衝液である。つまり、干渉イオン緩衝液が36mM 塩化物および20mM リン酸のpH5.5の緩衝液である態様において、塩化物対干渉イオンの比は塩化物対リン酸イオンの比であり、干渉イオン緩衝液が36mM 塩化物、7mM リン酸、1.5mM クエン酸および5mM タウロコール酸を含むpH6.2の緩衝液である態様において、塩化物対干渉イオンの比は塩化物イオン対リン酸、クエン酸およびタウロコール酸イオンの合わせた(総)量の比である。
mおよびnは独立して非負整数であり;
R10、R20、R30およびR40は独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
X1は
X2はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
各X11は独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシル、アミノ、ボロン酸またはハロであり;
zは非負数である。〕
に対応するアミンの重合に由来する。
下記定義および方法は本発明を良好に定義するためおよび本発明の実施に際しての当業者の指針のために提供する。特に断らない限り、用語は関連分野の当業者による慣用の用法に従い解釈すべきである。
a. 50~100mgの乾燥(5重量%未満の水含量)ポリマーを、既知重量(チューブ重量=重量A)の11mL密封可能試験管(スクリューキャップ付き)に入れる。
b. 脱イオン水(10mL)をポリマー含有チューブに添加する。チューブを密封し、16時間(一夜)、室温で倒置させる。インキュベーション後、チューブを3000×gで3分遠心し、上清を真空吸引により注意深く取る。極めて緩い沈降物を形成するポリマー類については、さらに1工程の遠心を行う。
c. 工程(b)後、膨潤ポリマー+チューブの重量(重量B)を記録する。
d. -40℃で30分凍結する。48時間凍結乾燥する。乾燥ポリマーおよび試験管を秤量する(重量Cとして記録)。
e. [(重量B-重量A)-(重量C-重量A)]/(重量C-重量A)として定義されるポリマー1gあたり吸収された水を計算する。
先に記したように、本開示の種々の面の中で、遊離アミン基を含む、非吸収性、架橋ポリマーを含む組成物を使用する処置法を特に述べ得る。一つの態様において、架橋アミンポリマー類は、治療的または予防的利益を達成するために、該架橋アミンポリマーの治療有効量(すなわち、有効量)の投与により、例えばヒトを含む動物の消化管から臨床的に有意な量のプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する。
に対応するアミン残基を含む。言い方を変えれば、R1、R2およびR3の少なくとも1個はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、R1、R2およびR3の残りは独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。一つの態様において、例えば、R1、R2およびR3は独立して水素、アリール、脂肪族、ヘテロアリールまたはヘテロ脂肪族であるが、しかしながら、R1、R2およびR3の各々は水素ではない。さらなる例として、一つのこのような態様において、R1、R2およびR3は独立して水素、飽和炭化水素、不飽和脂肪族、不飽和ヘテロ脂肪族、ヘテロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであるが、しかしながら、R1、R2およびR3の各々は水素ではない。さらなる例として、一つのこのような態様において、R1、R2およびR3は独立して水素、アルキル、アルケニル、アリル、ビニル、アリール、アミノアルキル、アルカノール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であるが、しかしながら、R1、R2およびR3の各々は水素ではない。さらなる例として、一つのこのような態様において、R1、R2およびR3は独立して水素、アルキル、アミノアルキル、アルカノール、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であるが、しかしながら、R1、R2およびR3の各々は水素ではない。さらなる例として、一つのこのような態様において、R1およびR2(それらが結合している窒素原子と一体となって)は共に環構造の一部をなし、したがって式1で示されるモノマーは窒素含有ヘテロ環(例えば、ピペリジン)であり、R3は水素またはヘテロ脂肪族である。さらなる例として、一つの態様において、R1、R2およびR3は独立して水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族であるが、しかしながら、R1、R2およびR3の少なくとも1個は水素以外である。さらなる例として、一つの態様において、R1、R2およびR3は独立して水素、アリルまたはアミノアルキルである。
に対応するアミンのラジカル重合により製造する。一つの態様において、例えば、R4およびR5は独立して水素、飽和炭化水素、不飽和脂肪族、アリール、ヘテロアリール、不飽和ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式またはヘテロアルキルである。さらなる例として、一つのこのような態様において、R4およびR5は独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリールである。さらなる例として、一つのこのような態様において、R4およびR5は独立して水素、アルキル、アルケニル、アリル、ビニル、アリール、アミノアルキル、アルカノール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたはヘテロ環である。さらなる例として、一つのこのような態様において、R4およびR5は独立して水素、アルキル、アリル、アミノアルキル、アルカノール、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテルまたはヘテロ環である。さらなる例として、一つのこのような態様において、R4およびR5(それらが結合している窒素原子と一体となって)は共に環構造の一部をなし、したがって式1aで示されるモノマー窒素含有ヘテロ環(例えば、ピペリジン)である。さらなる例として、一つの態様において、R4およびR5は独立して水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。さらなる例として、一つの態様において、R4およびR5は独立して水素、アリルまたはアミノアルキルである。
に対応するアミンと多官能性クロスリンカー(所望によりアミン基も含む)の置換重合により製造する。一つの態様において、例えば、R4およびR5は独立して水素、飽和炭化水素、不飽和脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたは不飽和ヘテロ脂肪族である。さらなる例として、一つのこのような態様において、R4およびR5は独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリールである。さらなる例として、一つのこのような態様において、R4およびR5は独立して水素、アルキル、アルケニル、アリル、ビニル、アリール、アミノアルキル、アルカノール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたはヘテロ環である。さらなる例として、一つのこのような態様において、R4およびR5は独立して水素、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、アルカノール、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたはヘテロ環である。さらなる例として、一つのこのような態様において、R4およびR5(それらが結合している窒素原子と一体となって)は共に環構造の一部をなし、したがって式1aで示されるモノマー窒素含有ヘテロ環(例えば、ピペリジン)である。さらなる例として、一つの態様において、R4およびR5は独立して水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。さらなる例として、一つの態様において、R4およびR5は独立して水素、アリルまたはアミノアルキルである。さらなる例として、本段落に記載する態様の各々において、R6はメチレン、エチレンまたはプロピレンであってよく、R61およびR62は独立して水素、アリルまたはアミノアルキルであってよい。
に対応するアミン残基を含む。例えば、一つのこのような態様において、例えば、R7は水素であり、R8は脂肪族またはヘテロ脂肪族である。さらなる例として、一つのこのような態様において、R7およびR8は独立して脂肪族またはヘテロ脂肪族である。さらなる例として、一つのこのような態様において、R7およびR8の少なくとも1個はアリル基を含む。さらなる例として、一つのこのような態様において、R7およびR8の少なくとも1個はアミノアルキル基を含む。さらなる例として、一つのこのような態様において、R7およびR8の各々はアリル基を含む。さらなる例として、一つのこのような態様において、R7およびR8の各々はアミノアルキル基を含む。さらなる例として、一つのこのような態様において、R7はアリル基を含み、R8はアミノアルキル基を含む。
mおよびnは独立して非負整数であり;
R10、R20、R30およびR40は独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
X1は
X2はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
各X11は独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシル、アミノ、ボロン酸またはハロであり;
zは非負数である。〕
に対応するアミンを含む。
mおよびnは独立して非負整数であり;
各R11は独立して水素、ヒドロカルビル、ヘテロ脂肪族またはヘテロアリールであり;
R21およびR31は独立して水素またはヘテロ脂肪族であり;
R41は水素、置換ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルであり;
X1は
X2はアルキルまたは置換ヒドロカルビルであり;
各X12は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ボロン酸またはハロであり;
zは非負数である。〕
に対応するアミンと多官能性クロスリンカー(所望によりアミン基も含む)の置換重合により製造する。
mおよびnは独立して非負整数であり;
各R12は独立して水素、置換ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルであり;
R22およびR32は独立して水素、置換ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルであり;
R42は水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
X1は
X2はアルキル、アミノアルキルまたはアルカノールであり;
各X13は独立して水素、ヒドロキシ、脂環式、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、アルキル、ヘテロアリール、ボロン酸またはアリールであり;
zは非負数であり、そして
式2bに対応するアミンは少なくとも1個のアリル基を含む。〕
に対応するアミンのラジカル重合により製造する。
R15、R16およびR17は独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシル、アミノ、ボロン酸またはハロであり;
X15は
X5はヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、オキソ(-O-)またはアミノであり、
zは非負数である。〕
の反復単位はまた、一次分枝点はポリマーの主鎖の任意の原子由来であり得る分枝または超分枝したポリマーの反復単位である。
に対応するアミン残基を含むプロトン結合性架橋アミンポリマーを含む、医薬組成物であって、架橋アミンポリマーが(i)pH1.2で35mM NaClおよび63mM HClを含み、37℃の水性人工胃液緩衝液(“SGF”)で少なくとも5mmol/gの平衡プロトン結合能および少なくとも5mmol/gの塩化物イオン結合能および(ii)脱イオン水中約2またはそれ未満の平衡膨潤比を有する、医薬組成物。
に対応するアミン残基を含むプロトン結合性架橋アミンポリマーを含む、医薬組成物であって、架橋アミンポリマーが脱イオン水中約5またはそれ未満の平衡膨潤比を有し、架橋アミンポリマーは干渉イオン緩衝液中、37℃で塩化物イオン対干渉イオンのそれぞれ少なくとも0.35:1のモル比で結合し、ここで(i)干渉イオンはリン酸イオンであり、干渉イオン緩衝液はpH5.5の36mM 塩化物および20mM リン酸の緩衝液であるかまたは(ii)干渉イオンがリン酸、クエン酸およびタウロコール酸イオン(複合量)であり、干渉イオン緩衝液が36mM 塩化物、7mM リン酸、1.5mM クエン酸および5mM タウロコール酸を含む、pH6.2の緩衝液である、医薬組成物。
に対応するアミンのラジカル重合により製造する、態様1~12のいずれかに記載の医薬組成物。
に対応するアミンと多官能性クロスリンカーの置換重合により製造する、態様1~12に記載の医薬組成物。
に対応するアミン残基を含む、上記態様のいずれかに記載の医薬組成物。
mおよびnは独立して非負整数であり;
R10、R20、R30およびR40は独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
X1は
X2はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
各X11は独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシまたはアミノであり;
zは非負数である。〕
に対応するアミンを含む、態様1~12に記載の医薬組成物。
mおよびnは独立して非負整数であり;
各R11は独立して水素、ヒドロカルビル、ヘテロ脂肪族またはヘテロアリールであり;
R21およびR31は独立して水素またはヘテロ脂肪族であり;
R41は水素、置換ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルであり;
X1は
X2はアルキルまたは置換ヒドロカルビルであり;
各X12は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ボロン酸またはハロであり;
zは非負数である。〕
に対応するアミン残基を含む、態様1~12のいずれかに記載の医薬組成物。
mおよびnは独立して非負整数であり;
各R12は独立して水素、置換ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルであり;
R22およびR32は独立して水素、置換ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルであり;
R42は水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
X1は
X2はアルキル、アミノアルキルまたはアルカノールであり;
各X13は独立して水素、ヒドロキシ、脂環式、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、アルキル、ヘテロアリール、ボロン酸またはアリールである;
zは非負数であり;そして
式2bに対応するアミンは少なくとも1個のアリル基を含む。〕
に対応するアミン残基を含む、態様1~12に記載の医薬組成物。
R15、R16およびR17は独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシル、アミノ、ボロン酸またはハロであり;
X15は
X5はヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、オキソ(-O-)またはアミノであり;
zは非負数である。〕
に対応する反復単位を含む、上記態様のいずれかに記載の医薬組成物。
A. 遊離アミンセベラマー
レンベラは業者から購入した。サシェ剤84包(すなわち201.4gm)のレンベラ(炭酸セベラマー)を5Lプラスチックビーカーに入れた。4リットルのMilli-Q水をビーカーに添加し、内容物を磁気撹拌プレートおよび撹拌子を使用して30分撹拌した。次いで内容物をP8 Whatman濾紙を備えたフィルターフリットに移し、過剰の上清を負の真空の適用により除去した。水添加、撹拌、濾過および上清除去の工程を計3回繰り返した。最終水洗浄後、3リットルの1M水酸化ナトリウムをビーカーに添加し、30分撹拌した。次いで、過剰の水酸化ナトリウムを除去するために真空濾過を行った。水酸化ナトリウム添加、撹拌および真空濾過の工程を水酸化ナトリウム洗浄について計2回繰り返した。ポリマーをMilli-Q水で洗浄して、過剰の水酸化ナトリウムを除去した。濾液のpHをpH試験紙を使用して測定し、濾液のpHが7以下になるまでポリマーを水で洗浄した。湿ポリマーをガラストレイに移し、-40℃で1時間凍結させ、3~5日凍結乾燥して、ポリマーを乾燥させた。ポリマーの乾燥減量をA&D MX-50湿度計(標準モード、130℃まで傾斜および維持)を使用して測定した。
キックリン(ビキサロマー)カプセルを業者から購入し、遊離アミンポリマーをさらに精製することなくカプセルから直接取り出した。さらなるビキサロマー対照物質を、キックリン添付文書(処方情報)の情報およびUS7,459,502の手順に従い製造した。下記の7個の実施例において比較物質として使用したビキサロマー対照物質を、エピクロロヒドリン(“ECH”)対1,4-ビス[ビス(3-アミノプロピル)アミノ]ブタン(“C4A3BTA”)モル比2.35対1で製造し、本品は、キックリン添付文書に記載された2.4:1~2:1の許容範囲に入り、上記膨潤およびSGFアッセイで測定して、キックリンと同等な性能を有するポリマーが製造された。水性貯蔵液を、C4A3BTA(25.06g)、HCl(15.58g濃HCl)およびCalimulse EM-99(分枝ドデシルベンゼンスルホネート、1.39g)を水(17.99g)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラー、ディーン・スターク装置および凝縮器および窒素入口を備えた、4個の側方バッフルを有する3首丸底フラスコに水性貯蔵液およびトルエンを入れた。反応混合物を不活性雰囲気下撹拌し、80℃に加熱した。ECH(17.47g)を、トルエン中40重量%溶液として導入し、これは1時間にわたり半連続的にシリンジポンプから添加した。反応混合物を30~45分、80℃で撹拌し、その後、浴温度を最終脱水工程のために110℃に上げた。24mLの水が回収されたとき、フラスコを室温まで冷却し、トルエンを濾過により除去した。得られたポリマービーズを、トルエン(100mL、3回)、27wt%HCl(50mL、3回)、水(100mL、3回)、10:9:1水:メタノール:NaOHの溶液(100mL、2回)、水(100mL、5回)、メタノール(50mL、3回)、20wt%NaOH(300mL、2回)および洗浄後の溶液のpHが7となるまで水での洗浄により精製した。ビーズを次いで凍結乾燥機で48時間乾燥させた。膨潤およびSGFアッセイを使用して、合成ポリマー類の性能の対照としてカプセルから“そのまま”使用した市販キックリンと比較して、合成ビキサロマーポリマーの性能等価性を決定した。
次の化学実施例を、使用した重合の機構に基づき、5個のカテゴリーで示す。
(a)置換重合(縮合/段階成長)ゲル
(b)置換重合(縮合/段階成長)ビーズ
(c)ラジカル重合(付加/連鎖成長)ゲル
(d)ラジカル重合(付加/連鎖成長)ビーズ
(e)後重合架橋
いずれの場合も、一般的重合法を記載し、具体例一般法内で変更した合成パラメータの表の該当箇所に挙げる。得られたポリマー類の物理化学的性能特徴(SGFおよび膨潤)の表も提供する。
撹拌下、アミンモノマー、クロスリンカー、溶媒および塩基または酸を反応容器に仕込んだ。混合後、溶液を加熱し、撹拌した。反応が完了した後、反応物を冷却した。ゲルを微粉末まで機械的に粉砕し、精製し、一定重量となるまで乾燥した。本実施例に記載するポリマー類の合成に適するアミン類およびクロスリンカーの例は、表4に示すアミン類とクロスリンカーの組み合わせを含むが、これらに限定されない。表5は、表4に示すポリマー例の重要な物理化学的特性(すなわちSGF結合および膨潤比)を示す。
2-[ビス(2-アミノエチル)アミノ]エタナミン(“C2PW”)(1.00g)、水(1.00g)および水酸化ナトリウム(1.64g)を、撹拌子を備えた20mLシンチレーションバイアルに仕込んだ。激しい撹拌下、1回用量の1,3-ジクロロプロパン(“DCP”)(2.32g)を添加した。混合後、溶液を80℃に加熱し、16時間激しく撹拌した。反応物を25℃に冷却し、10mLの水を添加してゲルを固化した。ゲルを微粉末まで機械的に粉砕した。得られた溶液を遠心分離し、水相を傾捨した。得られた粉砕ポリマーゲルを、メタノール(100mL、2回)、水(100mL)、1M HCl(100mL、2回)、水(100mL)、1M NaOH(100mL、3回)および最後に洗浄後の溶液のpHが7となるまで水で洗浄して精製した。このポリマーは、表4および表5にポリマー番号37として示す。
1,2-ビス(2-アミノエチルアミノ)エタン(“EDA3”)(0.11g)、水(0.50g)、ビス(3-クロロプロピル)アミン(“BCPA”)(0.50g)および水酸化ナトリウム(0.19g)を、撹拌子を備えた20mLシンチレーションバイアルに仕込んだ。混合後、溶液を80℃に加熱し、16時間激しく撹拌した。反応物を25℃に冷却し、10mLの水を添加してゲルを固化した。ゲルを微粉末まで機械的に粉砕した。得られた溶液を遠心分離し、水相を傾捨した。得られた粉砕ポリマーゲルを、メタノール(100mL、2回)、水(100mL)、1M HCl(100mL、2回)、水(100mL)、1M NaOH(100mL、3回)および最後に洗浄後の溶液のpHが7となるまで水で洗浄して精製した。このポリマーは、表4および表5にポリマー番号54として示す。
C2PW(0.50g)および水(0.75g)を、撹拌子を備えた20mLシンチレーションバイアルに仕込んだ。激しい撹拌下、1回用量のトリス[(2-オキシラニル)メチル]アミン(“TGA”)(0.79g)を添加した。混合後、溶液を80℃に加熱し、16時間激しく撹拌した。反応物を25℃に冷却し、10mLの水を添加してゲルを固化した。ゲルを微粉末まで機械的に粉砕した。得られた溶液を遠心分離し、水相を傾捨した。得られた粉砕ポリマーゲルを、メタノール(100mL、2回)、水(100mL)、1M HCl(100mL、2回)、水(100mL)、1M NaOH(100mL、3回)および最後に洗浄後の溶液のpHが7となるまで水で洗浄して精製した。このポリマーは、表4および表5にポリマー番号71として示す。
水性貯蔵液をアミンモノマーおよび界面活性剤を水に溶解することにより製造した。いくつかの例では、HClを水性貯蔵液に添加した。オーバーヘッドスターラーを備えたリアクターに水性貯蔵液および有機溶媒を仕込んだ。クロスリンカーを二つの方法のうち一つにより導入した。第一の方法において、クロスリンカーを、有機溶媒と混合する前に水溶液の一部として導入した。第二の方法において、水性貯蔵液および有機溶媒を仕込んだリアクターの加熱を開始した後、クロスリンカーを、数時間にわたり半連続的にシリンジポンプにより導入した。反応が完了した後、有機溶媒を除去し、ビーズを、ビーズを種々の溶媒で洗浄することにより精製した。ビーズを、凍結乾燥機で一定重量になるまで乾燥させた。この方法を直鎖および分枝鎖アミン類およびアミンのようなHCl結合官能基を伴うまたは伴わないクロスリンカー(それぞれ“能動的”および“受動的”クロスリンカー)に適用する。本実施例に記載するポリマー類の合成に適するアミン類およびクロスリンカーの例は、表6に示すアミン類とクロスリンカーの組み合わせを含むが、これらに限定されない。表7は、表6に示すポリマー例の重要な物理化学的特性(すなわちSGF結合および膨潤比)を示す。
水性貯蔵液を1,4-ビス[ビス(3-アミノプロピル)アミノ]ブタン(“C4A3BTA”)(10.02g)、HCl(6.25g濃HCl)およびCalimulse EM-99(分枝ドデシルベンゼンスルホネート、0.56g)を水(7.18g)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラーおよび凝縮器を備えた丸底フラスコに、水性貯蔵液およびトルエンを仕込んだ。反応混合物を不活性雰囲気下撹拌し、80℃に加熱した。エピクロロヒドリン(“ECH”)(21.37g)をトルエン中40重量%溶液として導入し、これは1時間にわたり半連続的にシリンジポンプにより添加した。反応混合物を16時間、80℃で撹拌し、その後反応混合物を室温に冷却し、リアクターから取り出した。トルエンを傾捨により除去し、得られたポリマービーズメタノール(100mL、2回)、水(100mL)、1M HCl(100mL、2回)、水(100mL)、1M NaOH(100mL、3回)および洗浄後の溶液のpHが7になるまで水での洗浄により精製した。このポリマーは、表6および表7にポリマー番号21として示す。
モノアリルアミン塩酸塩、マルチアリルアミンクロスリンカーおよびラジカルイニシエーターの水溶液を反応容器に入れた。反応混合物を加熱し、その後容器を室温まで冷却した。得られたポリマーゲルを水で膨潤させ、微粉末まで粉砕した。得られたゲルを洗浄により精製し、一定重量まで乾燥させた。本実施例に記載するポリマー類の合成に適するアミン類の例は、表8に示すアミン類を含むが、これらに限定されない。表9は、表8に示すポリマー例の重要な物理化学的特性(すなわちSGF結合および膨潤比)を示す。
磁気撹拌子および窒素入口を備えた並列リアクター中の丸底フラスコに電荷d with水(2.14g)、アリルアミン塩酸塩(1-(アリルアミノ)-2-アミノエタン、“AAH”)(0.55g)、トリアリルアミン(“TAA”)(0.71g)、濃HCl(0.15g)およびV-50(2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩)(0.068g)を仕込んだ。反応混合物に15分窒素を通気し、不活性雰囲気下80℃に加熱した。16時間後、容器を室温に冷却し、リアクターから取り出した。ポリマーゲルを水で膨潤させ、機械的に粉砕した。得られた微粉末をメタノール(100mL、2回)、水(100mL)、1M HCl(100mL、2回)、水(100mL)、1M NaOH(100mL、3回)および洗浄後の溶液のpHが7になるまで水で洗浄することにより精製した。ゲルを凍結乾燥機で48時間乾燥させた。このポリマーは、表8および表9にポリマー番号10として示す。
磁気撹拌子および窒素入口を備えた並列レアクター中の丸底フラスコに水(2.53g)、アリルアミン塩酸塩(1-(アリルアミノ)-2-アミノエタン、“AAH”)(0.54g)、1,2-ビス(アリルアミノ)エタン(“DAEDA1”)(0.86g)およびV-50(2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩)(0.067g)を仕込んだ。反応混合物に15分窒素を通気し、不活性雰囲気下80℃に加熱した。16時間後、容器を室温に冷却し、リアクターから取り出した。ポリマーゲルを水で膨潤させ、機械的に粉砕した。得られた微粉末をメタノール(100mL、2回)、水(100mL)、1M HCl(100mL、2回)、水(100mL)、1M NaOH(100mL、3回)および洗浄後の溶液のpHが7になるまで水で洗浄することにより精製した。ゲルを凍結乾燥機で48時間乾燥させた。このポリマーは、表8および表9にポリマー番号2として示す。
水性貯蔵液をモノアリルアミンおよびマルチアリルアミンクロスリンカーを水に溶解することにより製造した。撹拌子を備えたリアクターに水性貯蔵液および疎水性有機懸濁溶媒に溶解した界面活性剤を仕込んだ。ラジカルイニシエーターの溶液を調製した。2個の混合物に個々に窒素を通気させた。イニシエーター溶液を反応混合物に添加し、その後16時間まで加熱した。重合反応動態により、必要であれば反応混合物に2回目のイニシエーターを添加する。反応混合物はまたより濃縮された反応混合物を生成させるためおよび低活性モノマー類とクロスリンカーを重合させるために脱水工程も含み得る。容器を室温に冷却後、有機相を除去し、ビーズを精製し、乾燥させた。本実施例に記載するポリマー類の合成に適するアミン類およびクロスリンカーの例は、表10、パート1に示すアミン類とクロスリンカーの組み合わせを含むが、これらに限定されない。これらのビーズを、続いて下記Eおよび表10、パート2に記載するように、後重合架橋に付した。
水性貯蔵液をアリルアミン塩酸塩(1-(アリルアミノ)-2-アミノエタン、“AAH”)(10.94g)および1,2-ビス(アリルアミノ)エタン(“DAEDA1”)(6.23g)を水(38.89g)に溶解することにより調製した。オーバーヘッドスターラー、ディーン・スターク装置および凝縮器および窒素入口を備えた、4個の側方バッフルを有する3首丸底フラスコに水性貯蔵液および74:26 クロロベンゼン/ヘプタン溶液(311.11g)に溶解した界面活性剤(Calimulse EM-99、分枝ドデシルベンゼンスルホネート、3.14g)を仕込んだ。別の容器に、V-50(1.98g)の水(12.75g)溶液を調製した。2個の混合物に個々に窒素を通気させた。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を反応混合物に添加し、67℃で16時間加熱した。2回目のイニシエーター溶液(14.73g)および反応混合物を脱気し、合わせて、最終脱水工程のために115℃に温度を上げた。容器を室温に冷却後、有機相を傾捨により除去し、ビーズをメタノール(100mL、2回)、水(100mL)、2M NaOH(100mL)および水(100mL、2回)での洗浄により精製した。ビーズを凍結乾燥機で48時間乾燥させた。このポリマーは、表10_1に示し、表10パート2 のポリマー類29~31を生じる重合後架橋のための原料ビーズであった。
架橋ポリアミンビーズまたはゲルを、直鎖ポリアミン類の架橋、ラジカル重合および架橋または置換反応を経る小分子アミン架橋により得ることができる。
水性貯蔵液を、ポリアリルアミン塩酸塩(平均Mw~15,000(GPC対PEG標準))(25g))および水酸化ナトリウム(6.0g)を水(75.5g)に溶解することにより調製した。溶液を少なくとも10分撹拌した。トルエン(316g)および界面活性剤(SPAN 80(モノオレイン酸ソルビタン))(3.2g)を含む貯蔵液も調製した。オーバーヘッドスターラー、ディーン・スターク装置および凝縮器を備えた、4個の側方バッフルを有する3首丸底フラスコにトルエン溶液を仕込んだ。ジクロロプロパノール(1,3-ジクロロ-2-プロパノール、“(DC2POH”)(3.45g)を水性貯蔵液に室温で添加し、1分撹拌した。この溶液を3首丸底フラスコ機構に添加した。反応混合物を不活性雰囲気下撹拌した。反応物を50℃で14時間加熱した。この後、反応混合物を80℃に加熱し、その後反応混合物を最終脱水工程のために115℃に加熱した。全ての水が反応物(75g)から除かれたら、反応物を室温に冷却した。トルエンを傾捨により除去し、得られたポリマービーズをメタノール(100mL、2回)、水(100mL)、1M HCl(100mL、2回)、水(100mL)、1M NaOH(100mL、2回)および洗浄後の溶液のpHが7になるまで水での洗浄により精製した。ビーズを凍結乾燥機で48時間乾燥させた。
水性貯蔵液をアリルアミン塩酸塩(10.71g)および1,3-ビス(アリルアミノ)プロパン(“DAPDA”)(6.50g)を水(27.88g)に溶解することにより調製した。オーバーヘッドスターラー、ディーン・スターク装置および凝縮器および窒素入口を備えた、4個の側方バッフルを有する3首丸底フラスコに水性貯蔵液および74:26 クロロベンゼン/ヘプタン溶液(311.11g)に溶解した界面活性剤(Calimulse EM-99、分枝ドデシルベンゼンスルホネート、3.14g)を仕込んだ。別の容器に、V-50(1.94g)の水(11.00g)溶液を調製した。2個の混合物に個々に窒素を通気させた。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を反応混合物に添加し、67℃で16時間加熱した。2回目のイニシエーター溶液(12.94g)および反応混合物を脱気し、合わせて、最終脱水工程のために115℃に温度を上げた。容器を室温に冷却後、有機相を傾捨により除去し、ビーズをメタノール(100mL、2回)、水(100mL)、2M NaOH(100mL)および水(100mL、2回)での洗浄により精製した。ビーズを凍結乾燥機で48時間乾燥させた。
次の実施例は、性能評価スクリーニングおよびリン酸を超える塩化物結合選択性を測定するアッセイ(SIBアッセイ)、無機および有機干渉物質存在下塩化物結合選択性を測定するアッセイ(SOBアッセイ)、総四級アミン類を測定するアッセイ(QAAアッセイ)、SOB結合動力学および塩化物滞留を測定するアッセイ(CRAアッセイ)における選りすぐりの合成した本開示のポリマー類ならびに市販の参照ポリマー類の評価の結果を提供する。これらのアッセイは上に定義されている。
次の表12は、上記のとおり製造した参考ビキサロマー、ECHモル当量含量を増加させた別のC4A3BTA/ECHポリマーおよび遊離アミンセベラマーの3個の選択したポリマー類の相対的性能のアッセイを示す。本実施例でのデータを得るために使用したアッセイは他の箇所に記載する。
次の例は、合成したポリマー類を、上に定義したスクリーニングのいくつかにより特徴づけし得る手段を説明する。
QAAアッセイを選択したポリマー類で実施した。塩化物塩として得て、その後本実験のために硝酸塩に変換した完全に四級化されたアミン類を含む、市販の架橋ポリスチレンビーズである対照物質Dowex 1x8のQAAアッセイデータを表15に示す。遊離アミン形態として得て、本実験にそのまま使用した三級アミン類を含む市販の架橋アクリリックビーズであるAmberlite IRA67のデータを表15の最初の二列に示す。そこに証明されるとおり、完全に四級化されたDowex 1x8は、予想どおり、ここで試験した酸性および塩基性pH条件下、等量の塩化物、具体的には1.8mmolCl/gを結合した。さらに、三級アミン類しか含まないAmberlite IRA67は、用いた酸性アッセイ条件下で5.9mmol Cl/gを結合したが、成分アミン類がほとんど脱プロトン化されているここで試験した塩基性条件下でこの量の≦1.7%と結合した。表15はまた、種々のモル等量の架橋剤でECHと架橋したC4A3BTAを含む物質により結合する塩化物の量も示す。これらの物質は、ここで試験した酸性条件下、塩化物結合>9mmol Cl/g、しばしば>10mmol Cl/gおよび低架橋条件下、13.4mmol Cl/gを示す。これらの同じ物質が、ここで試験した塩基性pH条件下、塩化物結合<0.8mmol Cl/g、しばしば<0.5mmol Cl/gおよび低架橋条件下、0.3mmol Cl/gを示す。用いたアッセイ条件下、3.3モル等量のECHと架橋したC4A3BTAは1.9%アミン四級化を示し、4.3モル等量のECHと架橋したC4A3BTAは2.2%アミン四級化を示し、5.3モル等量のECHと架橋したC4A3BTAは6.2%アミン四級化を示し、6.3モル等量のECHと架橋したC4A3BTAは4.5%アミン四級化を示し、そして7.3モル等量のECHと架橋したC4A3BTAは8.7%アミン四級化を示す。
選択したポリマー類を、SOB速度実験で試験し、アニオン結合を2時間、24時間および48時間のインキュベーションで評価した。データを表16に記載する。モノマーとしてC4A3BTAおよびクロスリンカーとしてECHからクロスリンカー対モノマー比2.35で製造したビキサロマー参考ポリマーは、0.8mmol/g塩化物および1.5mmol/gリン酸の結合を2時間で示した。同じ緩衝液で48時間インキュベーション後、塩化物およびリン酸結合はそれぞれ0.4および1.0mmol/gに減少し、タウロコール酸結合は2時間の0.6mmol/gから48時間の1.0mmol/gに増加した。クエン酸結合に変化はなく、このサンプルは2時間および48時間に0.5mmol/gクエン酸と結合した。
選択したポリマー類を、塩化物滞留アッセイ(CRA)を少して、塩化物と結合し、保持する能力について評価した。表17に示すとおり、モノマーとしてC4A3BTおよびクロスリンカーとしてECHから、クロスリンカー対モノマー比2.35で製造したビキサロマー参照ポリマーは、SOB緩衝液で最初に0.86mmol/g塩化物と結合した。ポリマーサンプルを次いで滞留緩衝液(50mM 2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、100mM 酢酸ナトリウム、5mM リン酸ナトリウム、15mM 硫酸、pH6.2に調節)で約40時間、37℃インキュベートし、16~20時間、抽出溶液(0.2 M水酸化ナトリウム)で37℃でインキュベーションした。0.2 M水酸化ナトリウムで抽出後、サンプルは、SOBで結合していた0.1mmol/g塩化物イオンしか保持せず、残りの塩化物が滞留緩衝液インキュベーションおよび水洗浄工程中に遊離したことを意味した。
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