BR112015030142B1 - Composições farmacêuticas de polímeros de amina reticulados de ligação a próton - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE POLÍMEROS DE AMINA RETICULADOS E USOS DAS MESMAS. Composições farmacêuticas e métodos de tratamento de um animal, incluindo um humano, e métodos de preparação de tais composições. As composições farmacêuticas contêm polímeros de amina reticulados e podem ser usadas, por exemplo, para tratar doenças ou outras condições metabólicas em que a remoção de íons de prótons e/ou cloreto do trato gastrointestinal pode fornecer benefícios fisiológicos, tais como normalização de concentrações de bicarbonato de soro e o pH sanguíneo em um animal, por exemplo, um humano.

Description

[001] Dividido do BR112015030142-8, depositado em 05.06.2014.

[002] Este Pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório dos Estados Unidos n° 61/831.445, depositado em 05 de Junho de 2013, os teores completos do qual são incorporados aqui por referência.

[003] A presente invenção geralmente se refere aos polímeros de ligação de próton para administração oral que podem ser usados no tratamento de acidose metabólica.

[004] Acidose metabólica é o resultado de processos metabólicos e dietéticos que em vários estados de doenças cria uma condição em que ácidos não voláteis acumulam-se no corpo, causando uma adição líquida de prótons (H+) ou a perda de bicarbonato (HCO3-). Acidose metabólica ocorre quando o corpo acumula ácido de processos metabólicos e dietéticos e o excesso de ácido não é completamente removido do corpo pelos rins. Doença renal crônica é frequentemente acompanhada por acidose metabólica devido à capacidade reduzida do rim excretar íons de hidrogênio secundária a uma incapacidade de recuperar o bicarbonato filtrado (HCO3-), sintetizar a amônia (amoniagênese), e excretar ácidos tituláveis. Diretrizes de prática clínica recomendaram a iniciação de terapia com álcali em pacientes com doença renal não dependente de diálise (CKD) quando o nível de bicarbonato de soro é <22 mEq/L para impedir ou tratar complicações de acidose metabólica. (Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure, K/DOQI, National Kidney Foundation, Am. J. Kidney Dis. 2000; 35:S1-140; Raphael, KL, Zhang, Y, Wei, G, et al. 2013, Serum bicarbonato e mortality in adults in NHANES III, Nephrol. Dial. Transplant 28: 1207-1213). Estas complicações incluem desnutrição e retardo de desenvolvimento em crianças, exacerbação de doença óssea, degradação muscular aumentada, síntese de albumina reduzida, e inflamação aumentada. (Leman, J, Litzow, JR, Lennon, EJ. 1966. The effects of chronic acid loads in normal man: further evidence for the participation of bone mineral in the defense against chronic metabolic acidosis, J. Clin. Invest. 45: 1608-1614; Franch HA, Mitch WE, 1998, Catabolism in uremia: the impact of acidose metabólica, J. Am. Soc. Nephrol. 9: S78-81; Ballmer, PE, McNurlan, MA, Hulter, HN, et al., 1995, Chronic metabolic acidosis decreases albumin synthesis e induces negative nitrogen balance in humans, J. Clin. Invest. 95: 39-45; Farwell, WR, Taylor, EN, 2010, Serum anion gap, bicarbonato e biomarkers of inflammation in healthy individuals in a national survey, CMAJ 182:137-141). Acidose metabólica evidente está presente emu ma grande proporção de pacientes quando a taxa de filtragem glomerular estimada está abaixo de 30 ml/min/1.73m2. (KDOQI bone guidelines: American Journal of Kidney Diseases (2003) 42:S1-S201. (suppl); Widmer B, Gerhardt RE, Harrington JT, Cohen JJ, Serum electrolyte e acid base composition: The influence of graded degrees of chronic renal failure, Arch Intern Med139:1099-1102, 1979; Dobre M, Yang, W, Chen J, et. al., Association of serum bicarbonato com risk of renal e cardiovascular outcomes in CKD: a report from the chronic renal insufficiency cohort (CRIC) study. Am. J. Kidney Dis. 62: 670-678, 2013; Yaqoob, MM. Acidosis e progression of chronic kidney disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 19: 489-492, 2010).

[005] Acidose metabólica, independente da etiologia, diminui o bicarbonato de fluido extracelular e, desse modo, diminui o pH extracelular. Esta relação entre o pH de soro e bicarbonato de soro é descrita pela equação de Henderson-Hasselbalch pH = pK’ + log [HCO3-]/[(0.03X Paco2)] onde 0,03 é o coeficiente de solubilidade física quanto ao CO2, [HCO3-] e PaCO2 são as concentrações de bicarbonato e a pressão parcial de dióxido de carbono, respectivamente.

[006] Existem diversos testes de laboratório que podem ser usados para definir a acidose metabólica. Os testes fundamentalmente medem a concentração de bicarbonato (HCO3-) ou próton (H+) em várias amostras biológicas, incluindo sangue venoso ou arterial.

[007] As avaliações mais úteis para a determinação de acidose conta com a medição de bicarbonato de plasma venoso (ou dióxido de carbono total [tCO2]), eletrólitos de soro Cl-, K+, e Na+, e uma determinação de da entrada de ânion. No laboratório clínico, avaliação de plasma venoso ou eletrólitos de soro incluem uma estimação do tCO2. Esta medição reflete a soma de CO2 circulante [isto é, o CO2 total representado por bicarbonato (HCO3-), ácido carbônico, (H2CO3) e CO2 dissolvido (0,03 X Pco2)]. tCO2 pode também estar relacionada ao HCO3- usando uma forma simplificada e padronizada da equação Henderson-Hasselbalch: tCO2 = HCO3- + 0,03 PCO2, onde PCO2 é a pressão parcial medida de CO2. Visto que a concentração de HCO3- é maior do que 90% do tCO2, e existem pequenas quantidades de H2CO3, então tCO2 venoso é frequentemente usado como uma aproximação razoável da concentração de HCO3- venoso no sangue. Especialmente, durante a doença renal crônica, um valor de HCO3- plasmático anormal <24-26 mEq/L geralmente indica acidose metabólica.

[008] Mudanças na concentração de Cl- de soro podem fornecer insights adicionais em possíveis distúrbios de ácido-base, particularmente quando elas são desproporcionais às mudanças na concentração de Na+ de soro. Quando isto ocorre, as mudanças na concentração de Cl- de soro são tipicamente associadas com mudanças recíprocas em bicarbonato de soro. Desse modo, em acidose metabólica com entrada de ânion normal, Cl- de soro aumenta >105 mEq/L quando bicarbonato de soro diminui <24-26 mEq/L.

[009] Cálculo da entrada de ânion [definido como o Na+ - de soro (Cl- + HCO3-)] é um aspecto importante do diagnóstico de acidose metabólica. Acidose metabólica pode estar presente com uma entrada de ânion normal ou elevada. Entretanto, uma entrada de ânion elevada comumente significa a presença de acidose metabólica, independente da mudança em HCO3- de soro. Uma entrada de ânion maior do que 20 mEq/L (entrada de ânion normal é de 8 a 12 mEq/L) é uma característica de acidose metabólica.

[0010] Gases de sangue arterial são usados para identificar o tipo de distúrbio de ácido-base e determinar se existem distúrbios mistos. Em geral, o resultado das medições de gás sanguíneo arterial deve ser coordenado com o histórico, exame físico e os dados de laboratório de rotina listados acima. Um gás sanguíneo arterial mede a tensão de dióxido de carbono arterial (PaCO2), acidez (pH), e tensão de oxigênio (PaO2). A concentração de HCO3- é calculada a partir do pH e do Paco2. Características de acidose metabólica são um pH <7,35, PaCO2 <35 mm Hg e HCO3- <22 mEq/L. O valor de PaO2 (normal 80-95 mmHg) não é usado na preparação do diagnóstico de acidose metabólica, porém pode ser útil na determinação da causa. Distúrbios de ácido-base são primeiro classificados como respiratórios ou metabólicos. Distúrbios respiratórios são aqueles causados por eliminação pulmonar anormal de CO2, produzindo um excesso (acidose) ou déficit (alcalose) de CO2 (dióxido de carbono) no fluido extracelular. Em distúrbios de ácido-base respiratórios, mudanças de bicarbonato de soro (HCO3-) são inicialmente uma consequência da mudança em Pco2 com um aumento maior em Pco2 resultando em um aumento em HCO3-. (Adrogue HJ, Madias NE, 2003, Respiratory acidosis, respiratory alkalosis, and mixed disorders, in Johnson RJ, Feehally J (eds): Comprehensive Clinical Nephrology. London, CV Mosby, páginas 167-182). Distúrbios metabólicos são aqueles causados por ingestão excessiva de, ou produção metabólica ou perdas de ácidos não voláteis ou bases no fluido extracelular. Estas mudanças são refletidas na concentração de ânion de bicarbonato (HCO3-) no sangue; adaptação neste caso envolve tanto mecanismos de tamponamento (imediato), respiratórios (horas a dias) quanto renais (dias). (DuBose TD, MacDonald GA: renal tubular acidosis, 2002, in DuBose TD, Hamm LL (eds): Acid-base e electrolyte disorders: A companion to Brenners e Rector’s the Kidney, Philadelphia, WB Saunders, páginas 189-206).

[0011] A concentração de íon de hidrogênio total no sanue é definida pela relação de duas qualidades, o teor de HCO3- de soro (regulado pelos rins) e o teor de PCO2 (regulado pelos pulmões) e é expressa como segue: [H+] « (PCO2/HCO3])

[0012] A consequência de um aumento na concentração de íon de hidrogênio total é um declíniono tampão extracelular principal. O pH sanguíneo normal está entre 7,38 e 7,42, correspondendo a uma concentração de íon de hidrogênio (H+) de 42 a 38 nmol/L (Goldberg M: Approach to Acid-Base Disorders. 2005. In Greenberg A, Cheung AK (eds) Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, páginas 104-109.). Bicarbonato (HCO3-) é um ânion que agente para tamponar contra os distúrios de pH no corpo, e os níveis normais de bicarbonato de plasma variam de 22 a 26 mEq/L (Szerlip HM: metabolic acidosis, 2005, in Greenberg A, Cheung AK (eds) Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, pp. 74-89.). Acidose é processo que causa uma redução no pH sanguíneo (acidemia) e reflete o acúmulo de hidrogenação (H+) e seu tamponamento consequente por íon de bicarbonato (HCO3-) resultando em um decréscimo em bicarbonato de soro. Acidose metabólica pode ser representada como segue:

(Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure. K/DOQI, National Kidney Foundation. Am. J. Kidney Dis. 2000; 35:S1-140). Usando esta equação de equilíbrio, a perda de um HCO3- é equivalente à adição de um H+ e contrariamente, o ganho de um HCO3- é equivalente à perda de um H+. Desse modo, mudanças no pH sanguíneo, particularmente os aumentos em H+ (pH inferior, acidose) podem ser corrigidos aumentando-se o HCO3- ou, equivalentemente, diminuindo-se o H+ soro.

[0013] A fim de manter o pH extracelular dentro da faixa normal, a produção diária de ácido deve ser excretada do corpo. Produção de ácido no corpo resulta do metabolismo de carboidratos, gorduras e aminoácidos dietéticos. A oxidação completa destes substratos metabólitos água e CO2. O dióxido de carbono gerado por esta oxidação (~20.000 mmol/dia) é eficeientemente exalado pelos pulmões, e representa o componente de ácido volátil de equilíbrio de ácido-base.

[0014] Ao contrário, ácidos não voláteis (~50-100 mEq/dia) são produzidos pelo metabolismo de aminoácidos contendo sulfato e fosfato e e ácidos nucleicos. Ácidos não voláteis adicionais (ácido láctico, ácido butírico, ácido acético, ácido orgânicos) se originam da oxidação incompleta de gorduras e carboidratos, e de metabolismo de carboidrato no cólon, onde as bactérias residindo no lúmem do cólon convertem os substratos nos ácidos orgânicos pequenos que são em seguida absorvidos na corrente sanguínea. O impacto de ácidos graxos de cadeia curta sobre a acidose é um tanto minimizado por anabolismo, por exemplo, em ácidos graxos de cadeia longa, ou catabolismo em água e CO2.

[0015] Os rins mantêm o equilírio de pH no sangue através de dois mecanismos: recuperando HCO3- filtrado para prevenir a depleção de bicarbobato total e a eliminação de ácidos não voláteis na urina. Ambos os mecanismos são necessários para impedir a depleção de bicarbonato e acidose.

[0016] No primeiro mecanismo, os rins recuperam HCO3- que é filtrado pelo glomérulo. Esta recuperação ocorre no túbulo proximal e responde por ~4500 mEq/dia de HCO3- recuperados. Este mecanismo impede HCO3- de ser perdido na urina, desse modo impedindo a acidose metabólica. No segundo mecanismo, os rins eliminam H+ o bastante para igualar a produção diária de ácido não volátil através do metabolismo e oxidação de proteína, gorduras e carboidratos. Eliminação desta carga de ácido é realizada por duas rotinas distintas no rim, compreendendo a secreção ativa de íon de H+ e amoniagênese. O resultado líquido destes dois processos interconectados é a eliminação dos 50-100 mEq/dia de ácido não volátil gerado por metabolismo.

[0017] Desse modo, a função renal é necessária para manter o equilíbrio de ácido-base. Durante a doença renal crônica, filtragem e regeneração de HCO3- é prejudicada como é a geração e secreção de amônia. Estes défictis rapidamente induzem á acidose metabólica crônica que é, por si só, um antecedente potente para doença renal de estágio terminal. Com produção de ácido continuada de metaolismo, uma redução na eliminação de ácido atrapalhar o equilíbrio de H+/HCO3- de modo que o pH sanguíneo inclua-se abaixo do valor normal de pH = 7,38 -7,42.

[0018] O tratamento de acidose metabólica por terapia com álcali é geralmente indicado aumentar e manter o pH plasmático para mais do que 7,20. Bicarbonato de sódio (NaHCO3) é o agente mais comumente usado para corrigir a acidose metabólica. NaHCO3 pode ser administrado intravenosamente para aumentar o nível de HCO3- de soro adequadamente para aumentar o pH para mais do que 7,20. Além disso, a correção depende da situação individual e pode não ser indicada se o processo fundamental é tratável ou o paciente é assitomático. Isto é especialmente real em certas formas de acidose metabólica. Por exemplo, em acidose de entrada de ânion elevada (AG) secondária ao acúmulo de ácidos orgânicos, ácido láctico, e cetonas, os ânions cognatos são eventualmente metabolizados em HCO3-. Quando o distúrbio subjacente é tratado, o pH de soro se corrige; desse modo, cuidado deve ser tomado nestes pacientes quando fornecendo álcali para aumentar o pH mais do que 7,20, para impedir um aumento em bicarbonato acima da faixa normal (> 26 mEq/L).

[0019] Citrato é uma terapia com álcali apropriada a ser administradi oralmente ou IV, ou como o sal de potássio ou sódio, no estado em que se encontra é metabolizado pelo fígado e resulta na formação de três moles de bicarbonato para cada mole de citrato. Citrato de potássio administrado IV deve ser usado cautelosamente na presença de comprometimento renal e intimamente monitorado para evitar hipercalemia.

[0020] Solução de bicarbonato de sódio (NaHCO3) intravenosa pode ser administrada se a acidose metabólica for severa ou se a correção for improvável ocorrer sem administração de álcali exógeno. Administração de álcali oral é a rotina de administração preferida em pessoas com acidose metabólica crônica. As formas de álcali mais comum para terapia oral incluem comprimidos de NaHCO3 onde 1 g de NaHCO3 é igual a 11,9 mEq de HCO3-. Entretanto, a forma oral de NaHCO3 não é aprovada para uso médico e a inserção de pacote da solução de bicarbonato de sódio intravenosa inclui as seguintes contraindicações, advertências e precauções (rótulo Hospira por NDC 0409-3486-16): a. Contraindicações: Injeção de bicarbonato de sódio, USP é contraindicado em pacientes que estão perdendo cloreto vomitando ou de sucção gastrointestinal contínua, e em pacientes recebendo diuréticos conhecidos produzir uma alcalose hipoclorêmica. b. Advertências: Soluções contendo íons de sódio devem ser usadas com muito cuidado, se não todos, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, insiuficiência e em estados clínicos em que existe edema com retenção de sódio. Em pacientes com função renal diminuída, administração de soluções contendo íons de sódio pode resultar em retenção de sódio. A administração intravenosa destas soluções pode causar sobrecarga de fluido e/ou soluto resultando na diluição de concentrações de eletrólitos de soro, super-hidratação, estados congestionados ou edema pulmonar. c. Precauções: [...] As cargas potencialmente grandes de sódio fornecidas com bicarbonato requerem que cuidado seja exercido no uso de bicarbonato de sódio em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou outros estados edematosos ou de retenção de sódio, bem como em pacientes com oligúria ou anúria.

[0021] Distúrbios de ácido-base são comuns em doença renal crônica e pacientes com insuficiência. Doença renal crônica (CKD) progressivamente prejudica a excreção renal de aproximadamente 1 mmol/kg de peso corporal de íons de hidrogênio gerados em adultos saudáveis (Yaqoob, MM. 2010, Acidosis e progression of chronic kidney disease, Curr. Opin. Nephrol. Hyperten. 19:489-492.). Acidose metabólica, resultando do acúmulo de ácido (H+) ou depleção de base (HCO3-) no corpo, é uma complicação comum de pacientes com CKD, particularmente quando a taxa de filtragem glomerular (GFR, uma medida de função renal) inclui-se abaixo de 30 ml/min/1,73m2. Acidose metabólica tem efeitos de longo prazo profundos sobre proteína e metabolismo muscular, regeneração óssea e o desenvolvimento de osteodistrofia renal. Além disso, acidose metabólica influencia uma variedade de funções parácrinas e endrócrinas, novamente com consequências de longo prazo tais como mediadores inflamatórios aumentados, leptina reduzida, resistência à insulina, e produção de hormônio de paratiroide e corticosteroide aumentada (Mitch WE, 1997, Influence of metabolic acidosis on nutrition, Am. J. Kidney Dis. 29:4648.). The net effect of sustained metabolic acidosis in the CKD patient é loss of bone e muscle mass, a negative nitrogen balance, e the acceleration of chronic renal failure due to hormonal e cellular abnormalities (De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, et al, 2009, Bicarbonato supplementation slows progression of CKD e improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol. 20: 2075-2084). Contrariamente, o potencial relaciona-se com terapia com álcali em pacientes com CKD inclui expansão de volume de fluido extracelular associado com ingestão de sódio, resultando no desenvolvimento ou agravamento de hipertensão, facilitação de calcificação vascular, e a descompensação de insuficiência cardíaca existente. Pacientes de CKD de grau moderado (GFR a 20 a 25% de normal) primeiro desenvolvem acidose hiperclorêmico com uma entrada de ânion normal devido à incapacidade de recuperar bicarbonato e excretar próton e cátions de amônio. Visto que eles progridem para os estágios avançados de CKD, a entrada de ânion aumenta, refletivo da degradação contínua da capacidade dos rins excretar os ânions que foram associados com os prótons não excretados. O bicarbonato de soro nestes pacientes raramente vai abaixo de 15 mmol/L com uma entrada de ânion elevada máxima de aproximadamente 20 mmol/L. Os ânions não metabolizados que se acumulam em CKD são tamponados por sais alcalinos de osso (Lemann J Jr, Bushinsky DA, Hamm LL Bone buffering of acid e base in humans. Am. J. Physiol Renal Physiol. Novembro de 2003, 285(5):F811-32).

[0022] A maioria dos pacientes com doença renal crônica tem diabetes subjacente (nefropatia diabética) e hipertensão, induzindo à deterioração da função renal. Em quase todos os pacientes com hipertensão, uma ingestão de sódio elevada piorará a hipertensão. Consequentemente, diretrizes de insuficiência renal, cardíaca, diabetes e hipertensivas estritamente limitam a ingestão de sódio nestes pacientes a menos do que 1,5 g ou 65 mEq por dia (HFSA 2010 guidelines, Lindenfeld 2010, J Cardiac Failure V16 No 6 P475). Terapias anti-hipertensivas crônicas frequentemente induzem à excreção de sódio (diuréticos) ou modificam a capacidade dos rins de excretarem sódio e água (tal como, por exemplo, fármacos de inibição de Sistema de Renina Angiotensina Aldosterona "RAASi"). Entretanto, visto que a função renal se deteriora, diuréticos tornam-se menos eficazes devido a uma incapacidade do túbulo de responder. Os fármacos de RAASi induzem hipercalemia ameaçadora da vida visto que eles inibem a excreção de potássio renal. Fornecida à carga de sódio adicional, cronicamente tratando pacientes de acidose metabólica com quantidades de base contendo sódio que frequentemente excedem a dose diária total recomendada, a ingestão de sódio não é uma prática razoável. Como uma consequência, bicarbonato de sódio oral não é comumente prescrito cronicamente nestes acientes de nefropatia diabética. Bicarbonato de potássio é também não aceitável visto que pacientes com CKD são incapazes de facilmente excretar potássio, induzindo à hipercalemia severa.

[0023] A despeito destas deficiências, o papel de bicarbonato de sódio oral foi estudado na pequena subpopulação de pacientes de CKD não hipertensivos. Como parte do Kidney Research National Dialogue, terapia com álcali foi identificada como tendo o potencial para diminuir a progressão de CKD, bem como corrigir acidose metabólica. O declínio relacionado com a idade anual em taxa de filtragem glomerular (GFR) após a idade de 40 anos é de 0,75 a 1,0 ml/min/1,73m2 em indivíduos normais. Em pacientes de CKD com rápida progressão, um declínio mais ígreme de >4 ml/min/1,73m2 anualmente pode ser observado.

[0024] Em um estudo resultante, De Brito-Ashurst et al mostou que a suplementação de bicarbonato preserva a função renal em CKD (De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, et al, 2009, Bicarbonato supplementation slows progression of CKD e improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol. 20: 2075-2084). O estudo randomicamente designou 134 pacientes adultos com CKD (clearance de creatinina [CrCl] 15 a 30 ml/minuto por 1,73 m2) e bicarbonato de soro 16 a 20 mmol/L para suplementação com bicarbonato de soro oral ou padrão de cuidado durante 2 anos. A dose média de bicarbonato neste estudo foi 1,82 g/dia, que fornece 22 mEq de bicarbonato por dia. Os pontos finais primários foram as taxas de declínio CrCl, a proporção de pacientes com rápido declínio de CrCl (>3ml/minuto por 1,73 m2/yr), e doença renal de estágio final ("ESRD") (CrCl <10 ml/minuto). Em comparação com o grupo de controle, declínio em CrCl foi mais lento com suplementação de bicarbonato (decréscimo de 1,88 ml/minuto por 1,73 m2 para pacientes recebendo bicarbonato versus um decréscimo de 5,93 ml/minuto por 1,73 m2 para grupo de controle; P<0,0001). Pacientes suplementados com bicarbonato foram significantemente menos prováveis experimentar rápida progressão (9% versus 45%; risco relativo 0,15; 95% de intervalo de confidência 0,06 a 0.40; P < 0,0001). Similarmente, poucos pacientes suplementados com bicarbonato desenvolveram ESRD (6,5% versus 33%; risco relativo 0,13; 95% de intervalo de confidência 0,04 a 0,40; P < 0,001).

[0025] Hiperfosfatemia é uma comorbidez comum com CKD, particularmente naqueles com doença renal avançada ou estágio final. Cloridrato de sevelamer é uma resina de permute de íon comumente usada que reduz a concentração de fosfato de soro. Entretanto, desvantagens reportadas deste agente incluem acidose metabólica aparentemente devido à absorção líquida de HCl no processo de fosfato de ligação no intestino delgado. Diversos estudos em pacientes com CKD e hiperfosfatemia que receberam hemodiálise ou diálise peritoneal constataram decréscimos nas concentrações de bicarbonato de soro com o uso de cloridrato de sevelamer (Brezina, 2004 Kidney Int. V66 S90 (2004) S39-S45; Fan, 2009 Nephrol Dial Transplant (2009) 24:3794).

[0026] Entre os vários aspectos da presente invenção, portanto, podem ser composições observadas para e métodos de tratamento de um animal, incluindo um humano, e métodos de preparação de tais composições. As composições compreendem polímeros de amina reticulados e podem ser usadas, por exemplo, para tratar doenças ou outras condições metabólicas em que a remoção de íons de prótons e/ou cloreto do trato gastrointestinal poderia fornecer benefícios fisiológicos. Por exemplo, os polímeros descritos aqui podem ser usados para regular doenças relacionadas com ácido-base em um animal, incluindo um humano. Em uma tal modalidade, os polímeros descritos aqui podem ser usados para normalizar as concentrações de bicarbonato de soro e o pH sanguíneo em um animal, incluindo um humano. Por meio de outro exemplo, os polímeros descritos aqui podem ser usados no tratamento de acidose. Existem diversas condições fisiológicas distintas que descrevem este desequilíbrio, cada das quais podem ser tratadas por um polímero que se liga e remove HCl.

[0027] Acidose metabólica resultante de um ganho líquido de ácido inclui processos que aumentam a produção de íon de hidrogênio endógeno, tal como cetoacidose, acidose L-láctica, acidose D-láctica e intoxicação por salicilato. Metabolismo de toxinas ingeridas tais como metanol, etileno glicol e paraldeído pode também aumentar a concentração de íon de hidrogênio. A excreção renal diminuída de íons de hidrogênio como acidose urêmica e acidose tubular renal (tipo I) é outra causa de ganho líquido de ácido no corpo resultando em acidose metabólica. Acidose metabólica resultante de uma perda de bicarbonato é uma característica de acidose tubular renal proximal (tipo II). Além disso, perda gastrointestinal de bicarbonato em diarreia aguda ou crônica também resulta em acidose metabólica. Hipoaldosteronismos primários ou secundários são distúrbios comuns que causam hipercalemia e acidose metabólica e sustentam a classificação de acidose tubular renal do tipo IV. Hipoaldosteronismo hiporreninêmico é a variedade mais frequentemente encontrada deste distúrbio.

[0028] Outro modo de descrever a acidose metabólica é em termos da entrada de ânion. Causas de acidose por entrada de ânion elevada incluem cetoacidose, acidose L-láctica, acidose D-láctica, cetoacidose alcoólica, cetoacidose por privação, acidose urêmica associada com insuficiência renal avançada (CKD estágios 4 - 5), intoxicação por salicilato, e exposição à toxina selecionada devido à ingestão incluindo metanol, etileno, propileno glicol e paraldeído. Causas de acidose por entrada de ânion normal incluem insuficiência renal de estágio precoce (CKD estágios 1 - 3), perda gastrointestinal de bicarbonato devido à diarreia aguda ou crônica, acidose tubular renal distal (tipo I), acidose tubular renal proximal (tipo II), acidose tubular renal tipo IV, acidose dilucional associada com administração de fluido intravenosa de grande volume, e tratamento de cetoacidose diabética resultante de perda de cetonas na urina.

[0029] Com respeito à acidose láctica, acidose láctica hipóxica resulta de um desequilíbrio entre o equilíbrio de oxigênio e fornecimento de oxigênio e está associada com isquemia tecidual, epilepsia, exercício extremo, choque, parada cardíaca, débito cardíaco diminuído e insuficiência cardíaca congestiva, hipoxemia severa e envenenamento por monóxido de carbono, deficiência de vitamina e sepse. Em outros tipos de acidose láctica, a liberação de oxigênio é normal, porém a fosforilação oxidativa é prejudicada, frequentemente o resultado de defeitos mitocondriais celulares. Isto é comumente observado em erros congênitos de metabolismo ou da ingestão de fármacos ou toxinas. Açúcares alternativos usados para alimentações por tubo ou como irrigantes durante cirurgia (por exemplo, frutose, sorbitol) podem também resultam em metabolismo que disparam a acidose láctica.

[0030] Existem três classificações principais de acidose tubular renal, cada qual com etiologias distintas com diversos subtipos. Acidose tubular renal distal (tipo I) pode ser causada por mudanças hereditárias e genômicas, particularmente mutação no permutador de HCO3-/Cl- (AE1) ou H+/ATPase. Exemplos de cidose tubular renal distal (tipo I) adquirida incluem hiperparatiroidismo, síndrome de Sjogren, rim esponjoso medular, crioglobulinemia, lúpus sistêmico eritematoso, rejeição ao transplante de rim, doença tubulointersticial crônica e exposição a vários fármacos incluindo anfotericina B, lítio, ifosfamida, foscarnet, tolueno e vanádio. Uma classificação especial de acidose tubular renal distal (tipo IV) com hipercalemia é encontrada em nefrite de lúpus, nefropatia obstrutiva, anemia falciforme, e defeitos de voltagem. Exemplos hereditários incluem pseudo-hipoaldosteronismo tipo I e pseudo- hipoaldosteronismo tipo II (doença de Gordon) e exposição a certos fármacos (amilorida, triamtereno, trimetoprim, e pentamidina) pode também resultar em acidose tubular renal distal (tipo IV) com hipercalemia. Acidose tubular renal proximal (tipo II) pode ser causada por causas hereditárias ou adquiridas. Causas hereditárias incluem doença de Wilson e síndrome de Lowe. Causas adquiridas incluem cistinose, galactosemia, multmieloma múltiplo, doença de cadeia leve, amiloidose, deficiência de vitamina D, ingestão de chumbo e mercúrio, e exposição a certos fármacos incluindo ifosfamida, cidofovir, aminoglicosídeos, e acetazolamida. Defeitos isolados em reabsorção de bicarbonato podem ser uma causa de acidose tubular renal proximal (tipo II); exemplo de tais defeitos incluem exposição a inibidores de anidrase carbônica, acetazolamida, topiramato, deficiência de sulfamilon e anidrase carbônica. Acidose tubular renal proximal e mista combinada (tipo III) é incomum e resulta de defeitos tanto na reabsorção de bicarbonato proximal quanto secreção de bicarbonato distal. Mutações no gene quanto a anidrase carbônica cistólica podem causar o defeito, bem como certos fármacos incluindo ifosfamida. Acidose tubular renal tipo IV com hipercalemia é uma causa de acidose metabólica. A etiologia principal por trás da acidose é a deficiência de aldosterona; hipoaldosteronismo resulta de insuficiência adrenal primária, a síndrome de hipoaldosteronismo hiporeninêmico (RTA de tipo IV) comumente observada em indivíduos idosos, doença de Addison, e pseudo- hipoaldosteronismo tipo I devido à resistência a mineralocorticoide. Nefrite intersticial crônica devido à nefropatia analgésica, pielonefrite crônica, nefropatia obstrutiva e doença falciforme pode também criar uma acidose com hipercalemia. Finalmente, fármacos tais como amilorida, espironolactona, triantereno, trimetoprim, terapia com heparina, NSAIDs, bloqueadores de receptor de angiotensina e inibidores de enzima conversora de angiotensinapodem induzir à acidose metabólica acompanhada por hipercalemia.

[0031] Todas as causas e etilogias de acidose metabólica acima são tratáveis com um polímero designado para ligar e remover o HCl no trato gastrointestinal.

[0032] O método de tratamento geralmente envolve administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um polímero de amina reticulado tendo a capacidade de remover íons de prótons e cloreto do trato gastrointestinal de um animal, tal como um humano. Em geral, tal polímeros de amina reticulados tem duas ou mais das características de dilatação relativamente baixa, ligação de íon de próton e cloreto relativamente elevada, e/ou ligação relativamente baixa de ânions de interferência tais como fosfato, citrato, ácidos graxos de cadeia curta, e ácidos de bílis. Nos seguintes exemplos e modalidades, a menos que de outro modo observado, os polímeros de amina reticulados são usados na forma de amina livre, e a fim de ligar os ânions requerem protonação das aminas. Como tal, muito dos ensaios reporta a ligação de ânion, e devido ao baixo grau de requisito de quaternização de amina, a ligação de ânion é assumida aproximar-se da quantidade deligação de próton. Por exemplo, em uma modalidade o polímero de amina reticulado possui pelo menos duas das seguintes características: (i) uma capacidade de ligação de próton e uma capacidade de ligação de cloreto de pelo menos cerca de 5 mmol/g em Fluido Gástrico Simulado ("SGF"); (ii) uma Relação de Dilatação menor do que cerca de 5; (iii) uma relação de ligação de íon de cloreto para fosfato de pelo menos cerca de 0,35:1, respectivamente, em Tampão Inorgânico de Intestino Delgado Simulado ("SIB"), (iv) uma seletividade quanto ao cloreto sobre outros ânions em Tampão Orgânico e Inorgânico de Intestino Delgado Simulado ("SOB"), (v) um tamanho de partícula médio de cerca de 80-120 microns, (vi) retenção de mais do que cerca de 50 % da ligação de HCl quando submetido a um ensaio de retenção de cloreto ("CRA", definido abaixo), (vii) não mais do que cerca de 40 % de grupos amina quaternizado antes da administração a um animal, incluindo um humano, quando medido no ensaio de amina quaternizada ("QAA") a fim de assegurar a ligação de próton que constitui a ação terapêutica principal do polímero, (viii) uma relação de ligação de ânion de interferência de pelo menos cerca de 0,35:1, respectivamente, em "SOB", (ix) um peso molecular por nitrogênio dentre 50 e 170 dáltons, e/ou (x) uma faixa de porcentagem de peso de reticulador de 25 a 90%. Por exemplo, em uma tal modalidade, o polímero de amina reticulado possui duas características de características "(i)" a "(x)" identificadas neste parágrafo. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade, o polímero de amina reticulado possui pelo menos três características de características "(i)" a "(x)" identificadas neste parágrafo. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade, o polímero de amina reticulado possui pelo menos quatro características de características "(i)" to "(x)" identificadas neste parágrafo. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade, o polímero de amina reticulado possui pelo menos cinco características de características "(i)" a "(x)" identificadas neste parágrafo. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade, o polímero de amina reticulado possui pelo menos seis características de características "(i)" a "(x)" identificadas neste parágrafo. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade, o polímero de amina reticulado possui pelo menos sete características de características "(i)" a "(x)" identificadas neste parágrafo. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade, o polímero de amina reticulado possui pelo menos oito características de características "(i)" a "(x)" identificadas neste parágrafo.

[0033] Em uma modalidade, o polímero de amina reticulado é administrado como uma composição farmacêutica compreendendo o polímero de amina reticulado e, opcionalmente, um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, ou combinações dos mesmos que não interferem significantemente com as características de ligação de próton e/ou cloreto do polímero de amina reticulado in vivo. Opcionalmente, a composição farmacêutica pode também compreender um agente terapêutico adicional.

[0034] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um polímero de amina reticulado tendo (i) uma relação de ligação de íon de cloreto para fosfato de pelo menos 0,35:1, respectivamente, em Tampão Inorgânico de Intestino Delgado Simulado ("SIB"), e (ii) uma Relação de Dilatação não em excesso de cerca de 5.

[0035] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um polímero de amina reticulado tendo (i) uma seletividade quanto ao cloreto sobre outros ânions em Tampão Orgânico e Inorgânico de Intestino Delgado Simulado ("SOB"), e (ii) uma Relação de Dilatação não em excesso de cerca de 5.

[0036] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um polímero de amina reticulado tendo (i) uma capacidade de ligação de próton e uma capacidade de ligação de cloreto de pelo menos 5 mmol/g em Fluido Gástrico Simulado; e (ii) uma Relação de Dilatação não em excesso de cerca de 2.

[0037] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um polímero de amina reticulado tendo (i) uma capacidade de ligação de próton e uma capacidade de ligação de cloreto de pelo menos 5 mmol/g em Fluido Gástrico Simulado; (ii) uma Relação de Dilatação de menos do que 5, e (iii) uma relação de ligação de íon de cloreto para fosfato de pelo menos 0.35:1, respectivamente, em Tampão Inorgânico de Intestino Delgado Simulado ("SIB").

[0038] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um polímero de amina reticulado tendo (i) uma capacidade de ligação de próton e uma capacidade de ligação de cloreto de pelo menos 5 mmol/g em Fluido Gástrico Simulado; (ii) uma Relação de Dilatação de menos do que 5, e (iii) uma seletividade quanto ao cloreto sobre outros ânions em Tampão Orgânico e Inorgânico de Intestino Delgado Simulado ("SOB").

[0039] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um polímero de amina reticulado tendo i) uma capacidade de ligação de cloreto de >2mmol/g em Tampão Orgânico/Inorgânico Simulado (SOB) e ii) >50% retenção do cloreto de ligação quando avaliada no ensaio de retenção de cloreto (CRA).

[0040] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um polímero de amina reticulado tendo i) uma capacidade de ligação de cloreto de >5mmol/g em Fluido Gástrico Simulado (SGF) e ii) has não mais do que 40% de grupos amina quaternizada quando medida no ensaio de amina quartenizada (QAA).

[0041] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um polímero de amina reticulado compreendendo o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 1

em que R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída contanto que, entretanto, pelo menos um de R1, R2 e R3 seja diferente de hidrogênio, e o polímero de amina reticulado tenha (i) uma capacidade de ligação de próton em equilíbrio de pelo menos 5 mmol/g e uma capacidade de ligação de íon de cloreto de pelo menos 5 mmol/g em um tampão de fluido gástrico simulado aquoso ("SGF") contendo NaCl a 35 mM e HCl a 63 mM em pH 1,2 e 37 °C, e (ii) uma relação de dilatação em equilíbrio em água desionizada de cerca de 2 ou menos.

[0042] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um polímero de amina reticulado compreendendo o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 1

em que R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída contanto que, entretanto, pelo menos um de R1, R2 e R3 seja diferente de hidrogênio, o polímero de amina reticulado tenha uma relação de dilatação em equilíbrio em água desionizada de cerca de 5 ou menos, e o polímero de amina reticulado liga uma relação molar de íons de cloreto para íons de interferência de pelo menos 0,35:1, respectivamente, em um tampão de íon de interferência a 37°C em que (i) os íons de interferência são íons de fosfato e o tampão de íon de interferência é uma solução tamponada a pH 5,5 de cloreto a 36 mM e fosfato de 20 mM ou (ii) os íons de interferência são íons de fosfato, citrato e taurocolato e o tampão de íon de interferência é uma solução tamponada a pH 6,2 incluindo cloreto a 30 mM, fosfato a 7 mM, citrato a 1,5 mM, e taurocolato a 5 mM. Diferentemente estabelecido, na modalidade em que o tampão de íon de interferência é uma solução tamponada a pH 5,5 de cloreto a 36 mM e fosfato de 20 mM, a relação de íons de cloreto para de interferência é uma relação de íons de cloreto para fosfato e na modalidade em que o tampão de íon de interferência é uma solução tamponada a pH 6,2 incluindo cloreto a 30 mM, fosfato a 7 mM, citrato a 1,5 mM, e taurocolato a 5 mM, a relação de íons de cloreto para de interferência é uma telação de íons de cloreto para a quantidade combinada (total) de íons de fosfato, citrato e taurocolato.

[0043] Em algumas modalidades, o polímero de amina reticulado é derivado da polimerização de uma amina correspondendo à fórmula 2

em que m e n são independentemente números inteiros não negativos; R10, R20, R30, e R40 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída,

X2 é hidrocarbila ou hidrocarbila substituída; cada X11 é independentemente hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, hidroxila, amino, ácido borônico, ou halo; e z é um número não negativo.

[0044] Um aspecto da presente invenção é um método de reticulação de um intermediário de ligação de próton com um reticulador polifuncional para fornecer uma ou mais características de dilatação relativamente baixa, ligação de íon de próton e cloreto relativamente elevada, e/ou interferência relativamente baixa de íons de interferência. O intermediário de ligação de proton pode ser, por exemplo, um oligolímero ou polímero contendo porções amina preparado por (i) polimerização de substituição, (ii) polimerização por adição, ou (iii) reticulação pós-polimerização de um intermediário.

[0045] Outros aspectos e características serão em parte evidentes e em parte pontuados aqui a seguir.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0046] A Figura 1A-1C é um fluxograma esquematicamente descrevendo o mecanismo de ação do polímero quando passando através do trato gastrointestinal de um indivíduo da ingestão oral/estômago (Figura 1A), ao trato GI superior (Figura 1B) ao trato GI inferior/cólon (Figura 1C).

[0047] A figura 2 é um gráfico da relação entre as relações de dilatação de polímeros da descrição atual versus a relação de ligação de cloreto:fosfato em SIB.

ABREVIAÇÕES E DEFINIÇÕES

[0048] As seguintes definições e métodos são fornecidos para melhor definir a presente invenção e orientar aqueles versados na técnica na prática da presente invenção. A menos que de outro modo observado, os termos devem ser entendidos de acordo com o uso convencional por aqueles versados na técnica relevante.

[0049] O termo "acrilamida" significa uma porção tendo a fórmula estrutural H2C=CH-C(O)NR-*, onde * significa o ponto de ligação da porção ao restante da molécula e R é hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída.

[0050] O termo "acrílico" significa uma porção tendo a fórmula estrutural H2C=CH-C(O)O-*, onde * significa o ponto de ligação da porção ao restante da molécula.

[0051] O termo "alicíclico", "aliciclo" ou "aliciclila" significa um grupo monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono e inclui ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e similares.

[0052] O termo "alifático" significa porções hidrocarbilainsaturada não aromática e saturada tendo, por exemplo, um a cerca de vinte átomos de carbono ou, em modalidades específicas, um a cerca de onze átomos de carbono, um a cerca de dez átomos de carbono, um a cerca de oito átomos de carbono, ou ainda um a cerca de quatro átomos de carbono. Os grupos alifátios incluem, por exemplo, porções alquila tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, iso-amila, hexila e similares, e porções alquenila de comprimento de cadeia comparável.

[0053] O termo "alcanol" significa uma porção alquila que foi substituída com pelo menos um grupo hidroxila. Em algumas modalidades, grupos alcanol são grupos "alcanol inferior" compreendendo um a seis átomos de carbono, um dos quais é ligado a átomo de oxigênio. Em outras modalidades, grupos alcanol inferior compreendem um a três átomos de carbono.

[0054] O termo "grupo alquenila" abrange radicais de carbono lineares ou ramificados tendo pelo menos uma ligação de carbono- carbono. O termo "grupo alquenila" pode abranger ligações duplas decarbono-carbono conjugadas e não conjugadas ou combinações das mesmas. Um grupo alquenila, por exemplo e sem ser limitado a ele, pode abranger dois a cerca de vinte átomos de carbono ou, em uma modalidade particular, dois a cerca de onze átomos de carbono. Em certas modalidades, grupos alquenila são grupos "alquenila inferior" tendo dois a cerca de quatro átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem, porém não estão limitados a eles, etenila, propenila, alila, vinila, butenila e 4-metilbutenila. Os termos "grupo alquenila" e "grupo alquenila inferior", abrangem grupos tendo orientações "cis" ou "trans", ou alternativamente, orientações "E" ou "Z".

[0055] O termo "grupo alquila" como usado, sozinho ou dentro de outros termos tais como "grupo haloalquila," "grupo aminoalquila" e "grupo alquilamino", abrange radicais saturados de carbono lineares ou ramificados tendo, por exemplo, um a cerca de vinte átomos de carbono ou, em modalidades específicas, um a cerca de onze átomos de carbono. Em outras modalidades, grupos alquila são grupos "alquila inferior" tendo um a cerca de seis átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem, porém não estão limitados a eles, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, iso- amila, hexila e similares. Em modalidades mais específicas, grupos alquila inferior têm um a quatro átomos de carbono.

[0056] O termo "grupo alquilamino" refere-se a grupos amino diretamente ligados ao restante da molécula por meio do átomo de nitrogênio do grupo amino e em que o átomo de nitrogênio do grupo alquilamino é substituído por um ou dois grupos alquila. Em algumas modalidades, grupos alquilamino são grupos "alquilamino inferior" tendo um ou dois grupos alquila de um a seis átomos de carbono, ligados a um átomo de nitrogênio. Em outras modalidades, grupos alquilamino inferores têm de um a três átomos de carbono. Grupos "alquilamino" adequados podem ser mono ou dialquilamino tais como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, pentametilenoamina e similares.

[0057] O termo "alila" significa uma porção tendo a fórmula estrutural H2C=CH-CH2-*, onde * significa o ponto de ligação da porção ao restante da molécula e o ponto de ligação é a um heteroátomo ou uma porção aromática.

[0058] O termo "alilamina" significa uma porção tendo a fórmula estrutural H2C=CH-CH2N(X8)(X9), em que X8 e X9 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída, ou X8 e X9 considerados juntamente formam uma porção heterocíclica, arila, ou alicíclica substituída ou não substituída, cada qual como definido em conexão com such term, tipicamente tendo from 3 to 8 atoms no anel.

[0059] O termo "amina" ou "amino" como usado alone ou as part of another group, representa a group of formula -N(X8)(X9), em que X8 e X9 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída, heteroarila, ou heterociclo, ou X8 e X9 considerados juntamente formam uma porção heterocíclica, arila, ou alicíclica substituída ou não substituída, cada qual como definido em conexão com tal termo, tipicalmente tendo de 3 a 8 átomos no anel.

[0060] O termo "grupo aminoalquila" abrange grupos alquila linear ou ramificada tendo um a cerca de dez átomos de carbono, qualquer um dos quais pode ser substituído com um ou mais grupos amino, diretamente ligados ao restante da molécula por meio de um átomo diferente de átomo de nitrogênio do grupo(s) amina. Em algumas modalidades, os grupos aminoalquila são grupos "aminoalquila inferior" tendo um a seis átomos de carbono e um ou mais grupos amino. Exemplos de tais grupos incluem aminometila, aminoetila, aminopropila, aminobutila e amino-hexila.

[0061] O termo "grupo aromático" ou "grupo arila" significa um grupo aromático tendo um ou mais anéis podem ser ligados entre si de uma maneira pendent ou podem ser fundidos. Em modalidades particulares, um gruo aomático é um, dois ou três anéis. Grupos aromáticos monocíc- licos podem conter de 5 a 10 átomos de carbono, tipicamente de 5 a 7 átomos de carbono, e mais tipicamente de 5 a 6 átomos de carbono no anel. Grupos aromáticos policíclicos típicos têm dois ou três anéis. Grupos aromáticos policíclicos tendo dois anéis tipicamente têm de 8 a 12 átomos de carbono, preferivelmente 8 a 10 átomos de carbono nos anéis. Exemplos de grupos aromáticos incluem, porém não estão limitados à fenila, naftila, tetra-hidronaftila, indanila, bifenila, fenantrila, antrila ou acenaftila.

[0062] O termo "conta" é usado para descrever um polímero reticulado que é substancialmente esférico em forma.

[0063] O termo "liga" como usado aqui em conexão com um polímero e um ou mais íons, isto é, um cátion (por exemplo, polímero de "ligação de próton") e um ânion, é um polímero "ligação de íon" e/ou quando se associa com o íon, geralmente embora não necessário de uma maneira não covalente, com intensidade de associação suficiente que pelo menos uma porção do íon permaneça ligada sob as condições in vitro ou in vivo em que o polímero é usado durante tempo suficiente pra realizar a remoção do íon da solução ou do corpo.

[0064] O termo "ensaio de retenção de cloreto" ou "CRA" significa um ensaio onde a retenção de cloreto e outros ânions por polímeros teste de amina livre, bem como aquela de polímeros de controle de bixalomer e sevelamer de amina livre, é avaliada expondo-o às concentrações de ânion de competição típicas do lúmen do cólon. Os ânions liberados dos polímeros e ânions mantidos pelos polímeros sob estas condições são medidos. A primeira etapa no ensaio de retenção é realizer um ensaio de tampão orgânico/inorgânico específico (análise de SOB) como descrito em outra parte aqui. Tubos vazios que não continham nenhum polímero são incluídos e processados de uma maneira idêntica ao longo da análise de retenção. Em vez de descartar o polímero e a matriz de SOB dos tubos de ensaio, os teores são transferidos para tubos de extração de fase sólida (SPE), ajustados com fritas de tamanho de poro de 20 micrômetros. O excess de matriz de SOB é removido aplicando-se a pressão negative à base dos tubos de SPE, ou pressão positiva aos topos. Os tubos de ensaio de SOB são enxaguados duas vezes com água desionizada para garantir que tanto quanto do polímero como possível seja recuperado. Matriz de ensaio de retenção é em seguida adicionada aos tubos de SPE. A matriz de ensaio de retenção compreende ácido ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico a 50 mM (MES), acetato de sódio a 100 mM, fosfato de sódio a 5 mM, sulfato a 15 mM, ajustados para pH 6,2. As concentrações de ânios de competição potenciais refletem as concentrações de lúmen de cólon tardias típicas (Wrong, O et al. [1965] Clinical Science 28, 357-375). Cloreto é omitido visto que o objetivo é medir a retenção de cloreto e bicarbonato é omitido visto que ele é instável devido à conversão em água e CO2. Tampão de retenção é adicionado para obter uma concentração de polímero final de 2,5 mg/ml (assumindo nenhuma perda de polímero desde a pesagem inicial nos tubos de ensaio de SOB). Os tubos de SPE são tampados e selados e incubados a 37 °C durante aproximadamente 40 horas. Uma amostra de 600 microlitros é removida, filtrada, diluída se necessário, e ensaiada quanto ao teor de ânion como descrito acima para SOB. Para cada polímero, cloreto, citrato, e taurocolato testado liberados do polímero na matriz de retenção são calculados usando o seguinte cálculo

onde [Ion] ret corresponde à concentração de um íon na matriz de retenção no final da incubação de 48 horas, [Ion] retenção nula corresponde ao valor daquele íon particular na matriz de retenção dos tubos de SPE nulos, fator de diluição é o fator de diluição se necessário, e 2,5 é a concentração de polímero em mg/ml. O excesso de matriz de retenção é removido aplicando-se a pressão negative à base dos tubos de SPE, ou pressão positiva aos topos. As colunas de SPE são lavadas brevemente com 10 ml de água desionizada e o excesso de água é removido. Íons que permanecem ligados aos polímeros são eluídos adicionando-se NaOH a 0,2 M aos tubos de SPE para obter uma concentração de polímero final de 2,5 mg/ml (assumindo nenhuma perda de polímero desde a pesagem original nos tubos de ensaio de SOB) e incubando durante 16 a 20 horas a 37°C. Uma amostra de 600 microlitros é removida, filtrada, diluída se necessário, e ensaiada quanto ao teor de ânion como descrito acima para SOB. Para cada polímero, cloreto, fosfato, citrato e taurocolato testado liberado do polímero em matriz de retenção é calculado usando o segunte cálculo

onde [Ion] elu corresponde à concentração de um íon na matriz de eluição de NaOH a 0,2 M no final da incubação de 16 a 20 horas, [Ion] eluição nula corresponde ao valor daquele íon particular na matriz de eluição dos tubos de SPE nulos, fator de diluição é o fator de diluição se necessário, e 2,5 é a concentração de polímero em mg/ml.

[0065] O termo "densidade de reticulação" significa o número médio de conexões da unidade de repetição contendo amina ao resto do polímero. O número de conexões pode ser 2, 3, 4 e maior. Unidades de repetição em polímeros lineares, não reticulados são incorporados por meio de 2 conexões. A fim de formar um gel insolúvel, o número de conexões deve ser maior do que 2. Materiais de densidade de reticulação baixa tal como sevelamer têm em média cerca de 2,1 conexões entre as unidades de repetição. Sistemas mais reticulados tal como bixalomer têm em media cerca de 4,6 conexões entre as unidades de repetição contendo amina. "Densidade de reticulação" representa uma medida semiquantitativa com base nas relações dos materiais de partida usados. Limitações incluem o fato de que não se leva em consideração os diferentes métodos de reticulação e polimerização. Por exemplo, sistemas de amina de molécula pequena requerem quantidades maiores de reticulador visto que o reticulador também funciona com o monômero para formar o esqueleto de polímero enquanto que para as polimerizações radicais da cadeia de polímero é formado independente da reação de reticulação. Isto pode induzir à densidades de reticulação inerentemente maiores sob esta definição para a polimerização de substituição/aminas de molécula pequena em comparação aos materiais reticulados de polimerização radical.

[0066] O termo "reticulador" como usado, sozinho ou dentro de outros termos, abrange hidrocarbila ou hidrocarbila substituída, moléculas lineares ou ramificadas capazes de reagir com qualquer um dos monômeros descritos, ou a rede de polímero infinita, como descrito na fórmula 1, mais do que uma vez. O grupo reativo no reticulador pode incluir, porém não está limitado a haleto de alquila, epóxido, fosgênio, anidrido, carbamato, carbonato, isocianato, tiocianato, ésteres, ésteres ativados, ácidos carboxílicos e derivados, sulfonates e derivados, haletos de acila, aziridinas, carbonilas alfa,beta insaturadas, cetonas, aldeídos, grupos pentafluoroarila, vinila, alila, acrilato, metacrilato, acrilamida, metacrilamida, estirênico, acrilonitrilas e combinações dos mesmos. Em uma modalidade exemplar, o grupo reativo de reticulador incluirá haleto de alquila, epóxido, anidridos, isocianatos, alila, vinila, acrilamida, e combinações dos mesmos. Em uma tal modalidade, o grupo reativo de reticulador será haleto de alquila, epóxido, ou alila.

[0067] O termo "dialilamina" significa uma porção amino tendo dois grupos alila.

[0068] O termo "etereal" significa uma porção tendo uma ligação de oxigênio aos dois átomos de carbono como descrito, a fórmula estrutural *-HxC-O- CHx-*, onde * significa o ponto de ligação ao restante da porção e x independentemente iguais 0, 1, 2, ou 3.

[0069] O termo "gel" é usado para descrever um polímero reticulado que tem uma forma irregular.

[0070] O termo "halo" significa halogênios tais como átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0071] O termo "grupo haloalquila" abrange grupos em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono de alquila são substituídos com halo como acima definido. Especificamente abrangidas são grupos mono- haloalquila, di-haloalquila e poli-haloalquila incluindo perhaloalquila. Um grupo mono-haloalquila, por exemplo, pode ter um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do grupo. Grupos di-halo e poli-haloalquila odem ter dois ou mais átomos de halo iguais ou uma combinação de diferentes grupos halo. "Grupo haloalquila inferior" abrange grupos tendo 1 a 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, grupos haloalquila inferior têm de um a três átomos de carbono. Exemplos de grupos haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, dicloro- metila, triclorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluorocloro- metila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloropropila.

[0072] O termo "heteroalifático" descreve uma cadeia de 1 a 25 átomos de carbono, tipicamente 1 a 12 átomos de carbono, mais tipicamente 1 a 10 átomos de carbono, e mais tipicamente 1 a 8 átomos de carbono, e em algumas modalidades 1 a 4 átomos de carbono que podeser saturada ou insaturada (porém não aromática), contendo um ou mais heteroátomos, tais como halogênio, oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo, ou boro. Um átomo de heteroátomo pode ser uma parte de um grupo pendente (ou lateral) ligado a uma cadeia de átomos (por exemplo, -CH(OH)- -CH(NH2)- onde o átomo de carbon é um membro de uma cadeia de átomos) ou pode ser um dos átomos de cadeia (por exemplo, -ROR- ou -RNHR- onde cada R é alifático). Heteroalifático abrange heteroalquila e heterociclo, porém não abrange heteroarila.

[0073] O termo "heteroalquila" descreve uma porção heteroalifática totalmente saturada.

[0074] O termo "heteroarila" significa um radical aromático monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 átomos de anel, a menos que de outro modo estabelecido, onde um ou mais, (em uma modalidade, um, dois, ou três), átomos de anel são heteroátomos selecionados de N, O, ou S, os átomos de anel restantes sendo carbono. Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados à pirrolila, tienila, tiazolila, imidazolila, furanila, indolila, isoindolila, oxazolila, isoxazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, tetrazolila, e similares. Como definido aqui, os termos "heteroarila" e "arila" são mutualmente exclusivos. "Heteroarileno" significa um radical heteroarila divalente.

[0075] O termo "heteroátomo" significa um átomo diferente de carbono e hidrogênio. Tipicamente, porém não exclusivamente, heteroátomos são selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, enxofre, fósforo, nitrogênio, boro e oxigênio. Grupos contendo mais do que um heteroátomo pode conter heteroátomos diferentes.

[0076] O termo "heterociclo," "heterocíclico," ou heterociclila" significa um grupo saturado ou insaturado de 4 a 8 átomos de anel em que um ou dois átomos de anel são heteroátomos tais como N, O, B, P e S(O)n, onde n é um número inteiro de 0 a 2, os átomos de anel restantes sendo carbono. Adicionalmente, um ou dois átomos de carbono de anel no anel heterociclila pode opcionalmente ser substituído por um grupo -C(O)-. Mais especificamente o termo heterociclila inclui, porém não está limitado a, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinila, 2-oxopiperidinila, morpholino, piperazino, tetra-hidro-piranila, tiomorfolino, e similares. Quando o anel heterociclila é insaturado, el epode conter uma ou duas ligações duplas de anel, contanto que o anel não seja aromático. Quando o grupo heterociclila contém pelo menos um átomo de nitrogênio, é também referido aqui como heterocicloamino e é um subgrupo do grupo heterociclila.

[0077] O termo "grupo hidrocarboneto" ou "grupo hidrocarbila " significa uma cadeia de 1 a 25 átomos de carbono, tipicamente 1 a 12 átomos de carbono, mais tipicamente 1 a 10 átomos de carbono, e mais tipicamente 1 a 8 átomos de carbono. Grupos hidrocarboneto podem ter uma estrutura de cadeia linear ou ramificada. Grupos hidrocarboneto típicos têm uma ou duas ramificações, tipicamente uma ramificação. Tipicamente, grupos hidrocarboneto são saturados. Grupos hidrocarbo- neto insaturados podem ter uma ou mais ligações duplas, uma ou mais ligações triplas, ou combinações dos mesmos. Grupos hidrocarboneto insaturados típicos têm uma ou duas ligações duplas ou uma ligação tripla; grupos hidrocarboneto mais tipicamente insaturados têm uma ligação dupla.

[0078] "Iniciador" é um termo usado para descrever um reagente que inicia uma polimerização.

[0079] O termo "peso molecular por nitrogênio" ou "PM/N" representa o peso molecular calculado no olímero por átomo de nitrogênio. Ele representa o peso molecular médio para representar uma função de amina no polímero reticulado. Ele é calculado dividindo-se a massa de uma amostra de polímero pelos moles de nitrogênio resente na amostra. "PM/N" é o inverso de capacidade teórica, e os cálculos são baseados na taxa de alimentação, assumindo toda a reação de reticulador e monômero. Quanto menor o peso molecular por nitrogênio, maior a capacidade teórica do polímero reticulado.

[0080] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode, porém não necessita ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e caso em que não ocorre. Por exemplo, "grupo heterociclila opcionalmente substituído com grupo alquila" significa que a alquila pode, porém não necessita estar presente, e a descrição inclui modalidades em que o grupo heterociclila é substituído com um grupo alquila e modalidades em que o grupo heterociclila não é substituído com alquila.

[0081] "Farmaceuticamente aceitável" como usado em conexão com a veículo, diluente ou excipiente significa um veículo, diluente ou um excipiente, respectivamente, que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente seguro, não tóxido, e bem biologicamente nem de outro modo indesejável para uso veterinário e/ou farmacêutico humano.

[0082] O termo "reticulação pós-polimerização" é um termo que descreve uma reação a uma conta ou gel já formado, onde mais reticulação é introduzida à conta ou gel já formado para criar uma conta ou gel que tem uma quantidadeaumentada de reticulação.

[0083] O termo "modificação pós-polimerização" é um termo que descreve uma modificação a uma conta ou gel já formado, onde uma reação ou um tratamento introduz uma funcionalidade adicional. Esta funcionalidade pode ser ligada covalentemente ou não covalentemente à conta já formada.

[0084] O termo "ensaio de amina quaternizada" ("QAA") descreve um método para estimar a quantidade de aminas quaternárias presentes e uma amostra de polímero reticulado. Este ensaio mede a ligação de cloreto de um polímero de amina reticulado em um pH de 11,5. Neste pH, aminas primárias, secundárias e terciárias não são substancialmente protonadas e não contribuem para a ligação de cloreto. Portanto, qualquer ligação observada sob estas condições pode ser atribuída à presença de permanentemente aminas quaternárias carregadas. A solução teste usada para o ensaio QAA é cloreto de sódio a 100 mM em um pH de 11,5. A concentração de íons de cloreto é similar àquela no ensaio de SGF que é usado para avaliar a capacidadede ligação total de polímeros de amina reticulados. Teor de amina quaternária como uma porcentagem de total aminas presente é calculado como segue:

[0085] Para realizar o ensaio de QAA, o polímero de amina livre sendo testado é preparado em uma concentração de 2,5 mg/ml (por exemplo, 25 mg de massa seca) em 10 mL de tampão de QAA. A mistura é incubada a 37°C durante ~16 horas com agitação em um misturador rotisserie. Após incubação e mistura, 600 microlitros de sobrenadante é removido e filtrado usando uma placa de filtro de polipropileno de 96 cavidades, de 800 microlitros, tamanho de poro de 0,45 micrômetro. Com as amostras dispostas na placa filtro e a placa de coleta ajustada na base, a unidade é centrifugada a 1000Xg durante 1 minuto para filtrar as amostras. Após filtragem na placa de coleta, os respectivos filtrados são diluídos apropriadamente antes de medir o teor de cloreto. O método de IC (por exemplo, ICS-2100 cromatografia de íon, Thermo Fisher Scientific) usado para análise de teor de cloreto nos filtrados consiste em uma fase móvel de KOH a 15 mM, um volume de injeção de 5 microlitros, com um tempo de realização de três minutos, um volume de lavagem/enxágue de 1000 microlitros, e taxa de fluxo de 1,25 mL /min. Para determinar a ligação de cloreto ao polímero, o seguinte cálculo é concluído:

[0086] A capacidade de ligação expressa como mmol cloreto/ g de (Cl start - Cl eq) polímero seco = 2.5 onde o Cl de início corresponde à concentração de partida de cloreto no tampão de QAA, Cl eq corresponde ao valor de equilíbrio de cloreto nos filtrados medidos após exposição ao polímero teste, e 2,5 é a concentração de polímero em mg/ml.

[0087] Ensaio de "Fluido Gástrico Simulado" ou "SGF" descreve um teste para determinar capacidade de ligação de cloreto total quanto a um teste polímero usando um tampão definido que estimula os teores de fluido gástrico como segue: Fluido Gástrico Simulado (SGF) consiste em NaCl a 35 mM, HCl a 63 mM, pH 1.2. Para realizar o ensaio, o polímero de amina livre sendo testado é preparado em uma concentração de 2,5 mg/ml (25 mg de massa seca) em 10 mL de tampão de SGF. A mistura é incubada a 37°C durante a noite durante ~12 a 16 horas com agitação em um misturador rotisserie. Após incubação e mistura, os tubos contendo o polímero são centrifugados durante 2 minutos a 500-1000Xg para peletar as amostras teste. Aproximadamente 750 microlitros de sobrenadante são removidos e filtrados usando um filtro apropriado, por exemplo, um filtro de seringa de tamanho de poro de 0,45 micrômetro ou uma placa de filtro de vidro de 96 cavidades de tamanho de proro de 1 micrômetro de 800 microlitros que foi também ajustada sobre uma placa de coleta de 2 mL de 96 cavidades. Com a última disposição, as múltiplas amostras testadas em tampão de SGF podem ser preparadas para análise, incluindo os controles padrões de sevelamer de amina livre, bixalomer de amina livre e um tubo de controle contendo tampão nulo que é processo através de todas as etapas do ensaio. Com as amostras dispostas na placa de filtro e a placa de coleta ajustada na base, a unidade é centrifugada a 1000Xg durante 1 minuto para filtrar as amostras. Em casos de grupos de amostra pequena, um filtro de seringa pode ser usado em vez da laca de filtro, para recuperar ~2-4 mL de filtrado em um recipiente de 15 mL. Após filtragem, os respectivos filtrados são diluídos 4X com água e o teor de cloreto do filtrado é medido por meio de cromatografia de íon (IC). O método de IC (por exemplo, Dionex ICS-2100, Thermo Scientific) consiste em uma coluna AS11 e uma fase móvel de KOH a 15 mM, um volume de injeção de 5 microlitros, com um tempo de realização de 3 minutos, um volume de lavagem/enxágue de 1000 microlitros, e taxa de fluxo de 1,25 mL /min. Para determinar a ligação de cloreto ao polímero, o seguinte cálculo é concluído:

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[0088] A capacidade de ligação expressa como mmol de cloreto/g de polímero: onde o Cl de início corresponde à concentração de partida de cloreto no tampão de SGF, Cl eq corresponde ao valor desequilíbrio de cloreto nos filtrados medidos diluídos após exposição ao polímero teste, 4 é o fator de diluição e 2,5 é a concentração de polímero em mg/ml.

[0089] "Tampão Inorgânico de Intestino Delgado Simulado" ou "SIB" é um teste para determinar a capacidade de ligação de cloreto e fosfato de polímeros teste de amina livre em um tampão de ensaio de interferência específica seletiva (SIB). A capacidade de ligação de cloreto e fosfato de polímeros teste de amina livre, junto com a capacidade de ligação de cloreto e fosfato dos polímeros de controle de bixalomer e sevelamer de amina livre, foi determinada usando o ensaio de tampão de interferência específico seletivo (SIB) como segue: O tampão usado para o ensaio de SIB compreende NaCl a 36 mM, NaH2PO4 a 20 mM, ácido ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico a 50 mM (MES) tamponade para o pH 5,5. O tampão de SIB contém concentrações de cloreto, fosfato e pH que estão presentes no duodeno humano e trato gastrointestinal superior (Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G, Van Lente F, Khandwala F, Purich E, et al. Electrolyte composition of endoscopically collected duodenal drainage fluid after synthetic porcine secretin stimulation in healthy subjects. Gastrointestinal endoscopy. 2004;60(3):351-5, Fordtran J, Locklear T. Ionic constituents and osmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating. Digest Dis Sci. 1966;11(7):503-21) e é uma medida eficaz da seletividade de ligação de cloreto em comparação à ligação de fosfato por um polímero. Para realizar o ensaio, o polímero amina livre sendo testado é preparado em uma concentração de 2.5 mg/ml (25 mg de massa seca) em 10 mL de tampão de SIB. A mistura é incubada a 37 °C durante 1 hora com agitação em um misturador rotisserie. Após incubação e mistura, os tubos contendo os polímeros são centrifugados durante 2 minutos a 1000Xg para peletar as amostras teste. 750 microlitros de sobrenadante são removidos e filtrados usando uma placa de filtro de vidro, de 96 cavidade, de tamanho de poro de 1 micrômetro de 800 microlitros, que foi ajustada sobre uma placa de coleta de 2 mL de 96 cavidades; com esta disposição, múltiloas placas testada em tampão de SIB podem ser preparadas para análise, incluindo os controles padrões de sevelamer de amina livre, bixalomerde amina e tubo de controle contendo tampão nulo que foi processado através de todas as etapas do ensaio. Com as amostras dispostas na placa de filtro e a placa de coleta ajustada na base, a unidade é centrifugada a 1000Xg durante 1 minuto para filtrar as amostras. Em casos de grupos de amostra pequena, um filtro de seringa (0,45 micrômetro) pode ser usado em vezda placa filtro, para recuperar ~2-4 mL de filtrado em um frasconete de 15 mL. Após filtragem na placa de coleta, os respectivos filtrados são diluídos antes de medir o teor de cloreto ou fosfato. Para a medição de cloreto e fosfato, os filtratos sob análise são diluídos 4X com água. O teor de cloreto e fosfato do filtrado é medido por meio de cromatografia de íon (IC). O método de IC (por exemplo, Dionex ICS- 2100, Thermo Scientific) consiste em uma coluna AS24A, uma fase móvel de KOH a 45 mM, um volume de injeção de 5 microlitros, com um tempo de realização de cerca de 10 minutos, um volume de lavagem/enxágue de 1000 microlitro, e taxa de fluxo de 0,3 mL/min. Para determinar a ligação de cloreto ao polímero, o seguinte cálculo é concluído:

[0090] A capacidade de ligação expressa como mmol de cloreto/g (CIpartida - Clfinal) X 4 de polímero = 25 onde Clstart corresponde à concentração de partida de cloretono tampãp de SIB, Clfinal corresponde ao valor final de cloreto nos filtrados diluídos medidos após exposição ao polímero teste, 4 é o fator de diluição e 2.5 é a concentração de polímero em mg/ml. Para determinar a ligação de fosfato ao polímero, o seguinte cálculo é concluído:

[0091] A capacidade de ligação expressa como mmol fosfato/g I (Ppartida - Pfinal) X 4 onde Pstart corresponde à concentração de partida de fosfato no tampão de SIB, Pfinal corresponde ao valor final de fosfato nos filtratos medidos diluídos após exposição ao polímero teste, 4 é o fator de diluição e 2,5 é a concentração de polímero em mg/ml.

[0092] "Tampão Orgânico e Inorgânico de Intestino Delgado Simulado" ou "SOB" é um teste para determinar a capacidade de ligação de cloreto, medida na presença de interferentes orgânicos e inorgânicos específicos comumente encontrados no trato gastrointestinal. A capacidade de ligação de cloreto, bem como a capacidade de ligação para outros ânios, de polímeros teste de amina livre e de polímeros de controle de sevelamer de amina livre e bixalomer, foi medida na presença de interferentes orgânicos específicos comumente encontrados no trato gastrointestinal como segue: Para imitar as condições do lúmen de GI, a análise de SOB é usada para determinar a capacidade de ligação de cloreto dos polímeros de amina livre quando eles são expostos ao cloreto na presença de outros âniosn de competição potencial tais como ácido de bílis, ácido graxo, fosfato, acetate e citrato. O tampão teste usado para o ensaio de SOB compreende ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico a 50 mM (MES), acetato de sódio a 50 mM, cloreto de sódio a 36 mM, fosfato de sódio a 7 mM, citrato de sódio a 1,5 mM, ácido oleico a 30 mM e taurocolato de sódio a 5 mM, tamponado para o pH 6,2. As concentrações de ânions de competição potencial refletem concentrações de lúmen gastrointestinal típicas encontradas em vários pontos do trato Gl e o pH é um valor médio representative de valores de pH encontrados tanto no duodeno quanto no intestine grosso. A concentração de cloreto usada é a mesma como aquela usada na análise de SIB. Para realizar o ensaio, o polímero amina livre a ser testado é precisamente pesado em um tubo de vidro de 16x100 mm com uma tampa de rosca de estanque de líquido. Uma quantidade apropriada de tampão de SOB é adicionado ao tubo teste para obter uma concentração de polímero final de 2,5 mg/ml. A mistura é incubada a 37 °C durante 2 horas com agitação em um misturador rotisserie. Após incubação e mistura, 600 microlitros de sobrenadante são removidos e filtrados usando uma placa de filtro de vidro de 96 cavidades. Com asamostras dispostas na placa de filtro e a placa de coleta ajustada na base, a unidade é centrifugada a 1000Xg durante 1 minuto para filtrar as amostras. Em casos de grupos de amostra pequena, um filtro de seringa pode ser usado em vez da placa de filtro, para recuperar ~2-4 mL de filtrado em um frasconete de 15 mL. Após filtragem na placa de coleta, os respectivos filtrados são diluídos apropriadamente antes de medir o teor de ânion. O método de IC (por exemplo, Dionex ICS-2100, Thermo Scientific) consiste em uma coluna AS24A, um gradiente de KOH de 20 mM a 100 mM, um volume de injeção de 5 microlitros, com um tempo de realização de cerca de 30 minutos, um volume de lavagem/enxágue de 1000 microlitros, e taxa de fluxo de 0,3 mL/min. Este método é adequado para quantificar o cloreto, fosfato, e taurocolato. Outros métodos apropriados podem ser substituídos. Para determinar a ligação de íons ao polímero, o seguinte cálculo é concluído

[0093] A capacidade de ligação expressa como mmol of ion/g ([Ion]start - [lon]finai) x [dilution factor] polímero = onde [Ion]start corresponde à concentração de partida de um íon no tampão de SOB, [Ion]final corresponde ao valor final daquele íon particular nos filtrados medidos após exposição ao polímero teste, fator de diluição é o fator de diluição e 2.5 é a concentração de polímero em mg/ml.

[0094] O termo "hidrocarbila substituída," "alquila substituída," " alquenila substituída," "arila substituída," "heterociclo substituído," ou " heteroarila substituída" como usado aqui significa porções hidrocarbila, alquila, alquenila, arila, heterociclo, ou heteroarila que são substituídas com pelo menos um átomo diferente de carbono e hidrogênio, incluindo porções em que um átomo de cadeia de carbono é substituído com um heteroátomo tal como átomo de nitrogênio, oxigênio, silício, fósforo, boro, enxofre, ou halogênio substituída. Estes substituintes incluem halogênio, heterociclo, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, hidróxi, ceto, acila, acilóxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetais, acetais, ésteres e éteres.

[0095] "Relação de dilatação" ou simplesmente "Dilatação" descreve a quantidade de água absorvida por uma quantidade de polímero dividida pelo peso da alíquota de polímero. A relação de dilatação é expressa como: dilatação = (g de polímero dilatado - g polímero seco)/ g de polímero seco. O método usado para determinar a relação de dilatação ara qualquer determinado polímero comprida os seguintes: - 50 a 100 mg de polímero seco (menos do que 5 % em peso de teor de água) são colocado em um tubo teste selável de 11 mL (com tampa de rosca) de peso conhecido (peso do tubo = peso A). - Água desionizada (10 mL) é adicionada ao tubo contendo o polímero. O tubo é selável e turbilhonado durante 16 horas (durante a noite) em temperatura ambiente. Aós incubação, o tubo é centrifugado a 3000xg durante 3 minutos e o sobrenadante é cuidadosamente removido por sucção a vácuo. Para polímeros que formam um sediment muito solto, outra etapa de centrifugação é realizada. - Após a etapa (b), o peso de polímero dilatado mais o ubo (peso B) é registrado. - Congelar a-40 °C durante 30 minutos. Liofilisar durante 48 horas. Pesar o polímero secado e testar o tubo (registrado como o peso C). - Calcular g água de água absorvida por g de polímero, definido como: [( Peso B-Peso A)-( Peso C- Peso A)]/( Peso C- Peso A).

[0096] Um "íon alvo " é um íon ao qual os polímeros se ligam, e geralmente se refere aos íons maiores ligados pelo polímero, ou acredita-se que os íons cuja ligação ao polímero é produzirem o efeito terapêutico do polímero (por exemplo, ligação de próton e cloreto que induz a remoção líquida de HCl).

[0097] O termo "capacidade teórica" representa a ligação calculada, esperada de ácido clorídrico em um ensaio de "SGF", expresso em mmol/g. As capacidades teóricas com base na assumição de que 100% das aminas do monômero(s) e reticulador(s) são incorporados no polímero reticulado com base em suas respectivas relações de alimentação. As capacidades teóricas, desse modo, iguais às funcionalidadesde concentração de amina no polímero (mmol/g). A capacidade teórica assume que cada amina está disponível para ligar os resectivos ânios e cations e não é ajustada para o tipo de amina formada (por exemplo, não subtrai a capacidade de aminas quaternárias que não estão disponíveis para ligar o próton).

[0098] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade da ligação de polímero de amina reticulada de próton que, quando administrada a um paciente para o tratamento de uma doença, é suficiente para realizer tal tratamento para a doença. A quantidade constituindo uma "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do polímero, da gravidade da doença, e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.

[0099] "Tratando" ou "tratamento" de uma doença inclui (i) inibição da doença, isto é, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença e seus sintomas clínicos; ou (ii) aliviar a doença, iso é, causar a regressão da doença ou seus sintomas clínicos. Inibir a doença, por exemplo, pode incluir profilaxia.

[00100] O termo "trialilamina" significa uma porção amino tendo três grupos alila.

[00101] O termo "vinila" significa uma porção tendo a fórmula estrutural RxHyC=CH-*, onde * significa o ponto de ligação da porção ao restante da molécula em que o ponto de ligação é a heteroatom ou arila, X e Y são independentemente 0, 1 ou 2, de modo que X+Y=2, e R seja hidrocarbila ou hidrocarbila substituída.

[00102] O termo "porcentual de peso de reticulador" representa a porcentagem calculada, por massa, de uma amostra de um polímero que é derivada do reticulador. O porcentual de peso de reticulador é calculado usando a taxa de alimentação da polimerização, e assume todaa conversão do monômero e reticulador(s). A massa atribuída ao reticulador é igual ao aumento esperado de peso molecular na rede polímera infinita após reação (por exemplo, 1,3,-dicloropropano é 113 amu, porém apenas 42 amu são adicionados à rede polímera após reticulação com DCP porque os átomos de cloro, como gruos de saída, não são incorporados na rede polímera).

[00103] Quando introduzindo os elementos da presente invenção ou da modalidade(s) referida dos mesmos, os artigos "um, uma (a)", "um, uma (an)", "o/a" e "referido" são destinados a significar que existem um ou mais dos elementos. Os termos "compreendendo", "incluindo" e "tendo" são destinados a ser inclusivos e não exclusivos (isto é, existem outros elementos além dos elementos recitados).

MODALIDADES

[00104] Como anteriormente observado, entre os vários aspectos da presente invenção podem ser observados métodos de tratamento usando composições compreendendo um polímero reticulado, não absorvido contendo porções amina livre. Em uma modalidade, os polímeros de amina reticulados têm a capacidade de remover quantidades clinicamente significantes de íons de proton e de cloreto do trato gastrointestinal de um animal, incluindo, por exemplo, humanos, sob administração da quantidade terapeuticamente eficaz (isto é, uma dose eficaz) do polímero de amina reticulado para obter um benefício terapêutico ou profilático.

[00105] Uma quantidade terapeuticamente eficaz dos polímeros de amina reticulados descritos aqui dependerá, pelo menos em parte, da doença sendo tratada, da capacidade do polímero de amina livre reticulado, e do efeito pretendido. Em uma modalidade, a dose diária do polímero de amina livre reticulado é suficiente para a taxa de redução de níveis de bicarbonato de soro durante um período de tempo prolongado. Em outra modalidade, a dose diária do polímero de amina livre reticulado é suficiente para manter níveis de bicarbonato de soro durante um período de tempo prolongado. Em outra modalidade, a dose diária do polímero de amina livre reticulado é suficiente to increase níveis de bicarbonato de soro durante um período de tempo prolongado. Por exemplo, em uma modalidade, a dose diária é suficiente para obter ou manter um nível de bicarbonato de soro de pelo menos cerca de 20 mEq/L durante um período de tempo prolongado. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade, a dose diária é suficiente para obter ou manter um nível de bicarbonato de soro de pelo menos cerca de 21 mEq/L durante um período de tempo prolongado. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade, a dose diária é suficiente para obter ou manter um nível de bicarbonato de soro de pelo menos cerca de 22 mEq/L durante um período de tempo prolongado. Ainda em outra modalidade, a dose diária é suficiente para obter ou manter um nível de bicarbonato de soro de pelo menos cerca de 24 mEq/L durante um período de tempo prolongado. Em cada uma das modalidades anteriores, um período de tempo prolongado é um período de pelo menos um mês; por exemplo, pelo menos dois meses, pelo menos três meses, ou ainda pelo menos diversos meses.

[00106] Em geral, os níveis de dosagem dos polímeros de amina reticulados para usos terapêuticos e/ou profiláticos podem variar de cerca de 0,5 g/dia a cerca de 20 g/dia. Para facilitar a complacência do paciente, é geralmente preferido que a dose esteja na faixa de cerca de 1 g/dia a cerca de 10 g/dia. Por exemplo, em uma tal modalidade, a dose será de cerca de 2 g/dia a cerca de 7 g/dia. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade, a dose será de cerca de 3 g/dia a cerca de 6 g/dia. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade, a dose será de cerca de 4 g/dia a cerca de 5 g/dia. Opcionalmente, a dose diária pode ser administrada como uma dose simples (isto é, uma vez ao dia), ou dividida em múltiplas doses (por exemplo, duas, três ou mais doses) durante o curso de um dia. Em geral, os polímeros de amina reticulados para usos terapêuticos e/ou profiláticos odem ser administrados como uma dose diária fixa ou titulada com base nos valores de bicarbonato de sódio do paciente em necessidade de tratamento ou outros indicadores de acidose. A titulação pode ocorrer no início do tratamento ou durante todo ele, como requerido, e níveis de dosagem de partida e manutenção podem diferir de paciente para paciente com base na gravidade da doença subjacente.

[00107] Como esquematicamente descrito nas figuras 1A-1C e de acordo com uma modalidade, um polímero de amina livre, não absorvido da presente invenção é oralmente ingerido ee usado para tratar acidose metabólica (incluindo aumentando-se o bicarbonato de soro e normalizando o pH sanguíneo) em um mamífero ligando HCl no trato gastrointestinal ("GI") e removendo HCl através das fezes. Polímero de amina livre é ingerido oralmente (Fig. 1A) em dose de realce de complacência alvejado para ligar cronicamente quantidades suficientes de HCl para permitir aumento clinicamente benéfico em bicarbonato de soro de 3 mEq/L. No estômago (Fig. 1B), amina livre torna-se protonada por ligação de H+. Carga positiva em polímero é então disponível para ligar Cl-; controlando o acesso de sítios de ligação através de reticulação e propriedades de hidrofilicidade/hidrofobicidade, outros ânions orgânicos maiores (por exemplo, acetato, propionato, butirato, etc., descrito como X- e Y-) são ligados em um grau menor, se não todos. O efeito líquido é, portanto, ligação de HCI. No trato Gl inferior/cólon (Fig. 1C), Cl- não é liberado e HCI é removido do corpo através de movimento intestinal regular e excreção fecal, resultando em alcalinização líquida no soro. Ligação de Cl- neste modelo não está disponível para permuta por meio do sistema antiporter ClVHCOa-.

[00108] Em uma modalidade, o polímero é designado para simultaneamente maximizar a eficácia (ligação de HCl líquido e excreção) e minimizar os efeitos colaterais de GI (através de design de partícula de dilatação baixa e distribuição de tamanho de partícula). A ligação de HCl otimizada ode ser realizada através de um equilíbrio cuidadoso da capacidade (número de sítios de ligação de amina), seletivamente (ligação preferida de cloreto versus outros ânios, em ânions orgânicos particulares no cólon) e retenção (não liberando quantidades significantes de cloreto no trato Gl inferior para evitar a atividade do permutador de ClVHCOa- [ antiporter] no cólon e intestino; se cloreto não for ligado estreitamente ao polímero, o permutador de Cl- /HCO3- poderá mediar a captação de íon de cloreto do lúmen intestinal e permuta recíproca por bicarbonato do soro, desse modo, eficazmente diminuindo o bicarbonato de soro.

[00109] Os ânions de competição que deslocam o cloreto levam a um decréscimo no bicarbonato líquido através dos mecanismos seguintes. Em primeiro lugar, a substituição de cloreto do polímero no lúmen do Gl, particularmente o lúmen de cólon, fornece uma mudança fálcil com bicarbonato no soro. O cólon tem um permutador de ânion (antiportador de cloreto/bicarbonate) que move o cloreto do lado luminal na permuta para o bicarbonato secretado. Quando o cloreto livre for liberado do polímero no trato Gl ele mudará para bicarbonato, que em seguida será perdido nas fezes e causará uma redução no bicarbonato extracelular total (Davis, 1983; D’Agostino, 1953). A ligação de ácidos graxos de cadeia curta (SCFA) para ligação de cloreto no polímero resultará na depleção de armazenamentos HCO3 extracelulares. Os ácidos graxos de cadeia curta são o produto de metabolismo bacteriano de carbonatos complexos que não são catabolizados por processos digestivos normais (Chemlarova, 2007). Os ácidos graxos de cadeia curta que alcançam o cólon são absorvidos e distribuídos para vários tecidos, com o destino metabólico comum sendo a geração de H2O e CO2, que é convertido em equivalentes de bicarbonato. Desse modo, a ligação de SCFA ao polímero para neutralizar a carga de próton pode ser prejudicial aos armazenamentos de bicarbonato globais e capacidade de tamponamento, necessitando dos aspectos químicos e físicos no polímero que limita a permute de SCFA. Finalmente, o fosfato que se liga ao polímero deve ser limitado também, visto que o fosfato representa uma fonte adicional da capacidade de armazenamento na situação em que a secreção de íon de amoniagênese e/ou hidrogênio está comprometida na doença renal crônica.

[00110] Para cada ligação de próton, um ânion é preferivelmente ligado, visto que a carga positiva visa deixar o corpo humano como um polímero neutro. A "ligação" de um íon, é maior do que a ligação mínima, isto é, pelo menos cerca de 0,2 mmol de íon/gm de polímero, pelo menos cerca de 1 mmol de íon/gm de polímero em algumas modalidades, pelo menos cerca de 1,5 mmol de íon/gm de polímero em algumas modalidades, e pelo menos cerca de 3 mmol de íon/gm de polímero em algumas modalidades. Em uma modalidade, os polímeros são caracterizados por sua alta capacidade de ligação de próton, enquanto ao mesmo tempo fornecendo seletividade para ânions; a seletividade para cloreto é realizada reduzindo a ligação de ânions de interferência que incluem, porém não são limitados a, fosfato, citrate, acetato, ácidos biliares e ácidos graxos. Por exemplo, em algumas modalidades, os polímeros da presente invenção ligam o fosfato com uma capacidade de ligação menor do que cerca de 5 mmol/gm, menor do que cerca de 4 mmol/gm, menor do que cerca de 3 mmol/gm, menor do que cerca de 2 mmol/gm ou ainda menor do que cerca de 1 mmol/gm. Em algumas modalidades, os polímeros da invenção ligam ácidos biliares e graxos com uma capacidade de ligação menor do que cerca de menor do que cerca de 5 mmol/g, menor do que cerca de 4 mmol/g, menor do que cerca de 3 mmol/g, menor do que cerca de 2 mmol/gm, menor do que cerca de 1 mmol/gm em algumas modalidades, menor do que cerca de 0,5 mmol/gm em algumas modalidades, menor do que cerca de 0,3 mmol/gm em algumas modalidades, e menor do que cerca de 0,1 mmol/gm em algumas modalidades.

[00111] A eficácia do polímero pode ser estabelecida em modelos animais, ou em pacientes e voluntaries humanos. Além disso, os métodos in vitro, ex vivo e in vivo são úteis para estabelecer a ligação de HCl. As soluções de ligação in vitro podem ser usadas para medir a capacidade de ligação para próton, cloreto e outros íons em pHs diferentes. Os extratos ex vivo, tais como os teores de lúmen gastrointestinais de voluntários humanos ou de animais modelo, podem ser usados para propósitos similares. A seletividade de certos íons de ligação e/ou retenção preferencialmente sobre outros pode também ser demonstrada em tais soluções in vitro e ex vivo. Os modelos in vivo de acidose metabólica podem ser usados para testar a eficácia do polímero na normalização do equilíbrio de ácido/base - por exemplo, ratos submetidos a nefrectomia 5/6 alimentados com ração contendo caseína (como descrito no Phisitkul S, Hacker C, Simoni J, Tran RM, Wesson DE. Dietary protein causes a decline in the glomerular filtration rate of the remnant kidney mediated by acidose metabólica e endothelin receptors. Kidney international. 2008;73(2):192-9).

[00112] Em uma modalidade, os polímeros descritos na descrição atual são fornecidos a um animal, incluindo um ser humano, em uma dosagem uma vez, duas vezes ou três vezes por dia, mais preferivelmente não excedendo uma dose diária de 5 g ou menos por dia) para tratar acidose metabólica e obter um aumento clinicamente significante e prolongado de bicarbonato de soro de aproximadamente 3 mEq/L nestas doses diárias. A quantidade de ligação de HCl obtida por administração oral do polímero é determinada pela capacidade de ligação do polímero, que é geralmente na faixa de 5 - 25 mEq de HCl por 1 g de polímero. Adicionalmente, o polímero é preferivelmente seletivos nos termos do ânion que é ligado para contrabalanciar a ligação de próton, com o cloreto sendo o ânion preferido. Os ânions diferentes de cloreto, ligados para neutralizar a carga positiva de próton, incluem fosfato, ácidos graxos de cadeia curta, ácidos graxos de cadeia longa, ácidos biliares ou outros ânions orgânicos ou inorgânicos. A ligação destes ânions, diferentes de cloreto, influenciar os armazenamentos de bicarbonato globais nos compartimentos intracelulares e extracelulares.

[00113] Em uma modalidade, o mecanismo de ação para o aglutinante polimérica de HCl compreende o seguinte. No estômago ou em outra parte no trato Gl, o polímero amina livre torna-se protonado ligando-se ao próton (H+). A carga positiva formada como um resultado desta ligação fica, em seguida, disponível para ligação de ânion de cloreto. Após sair do estômago, o polímero sequencialmente encontra diferentes ambientes do trato GI na ordem duodeno, jejuno, íleo e cólon, cada com um complemento de ânions orgânicos e inorgânicos distintos. As propriedades físicas e químicas do polímero são projetadas para controlar o acesso dos sítios de ligação protonados a esta coleta de ânions. As barreiras físicas incluem reticulação (exclusão de tamanho para prevenir ligação de ânion) e porções químicas (para repelir íons orgânicos, maiores, tais como acetato, propionato, butirato ou outros ácidos graxos de cadeia curta geralmente presentes no cólon), e combinações das propriedades para limitar ligação de fosfato, ácido biliar e ácido graxo. Adaptando-se a reticulação de conta e a natureza química dos sítios de ligação, o cloreto pode ser ligado firmemente, de modo que a mudança para outros ânios e a liberação no trato Gl inferior seja reduzida ou eliminada. Sem estar preso por teoria, os ânions com um raio de hidratação e/ou iônico maior do que o cloreto pode ser excluído, ou sua ligação reduzida, incorporando-se estas propriedades no polímero de ligação de HCl. Por exemplo, o raio iônico de cloreto, na forma hidratada ou desidratada, é menor do que os valores correspondentes aos fosfato e outros ânions geralmente encontrados no lumen do trato Gl (Supramolecular Chemistry, Steed, JW (2009) John Wiley e Sons, página 226; Kielland, J (1937), J. Am. Chem. Soc. 59:1675-1678). Para seletivamente ligar íons menores, os polímeros tipicamente apresentam altas densidades de reticulação para criar acesso preferencial aos sítios de ligação de polímero. Os materiais de alta densidade de reticulação são, entretanto, tipicamente caracterizados pelas relações de baixa dilatação. A relação de dilatação pode ser afetada pelas seguintes variáveis de composição e processo: 1) a relação molar de monômero de amina (ou polímero) e reticulador, 2) o monômero+reticulador para relação de solvente na reação de reticulação, 3) a carga líquida do polímero (no pH fisiolófico e tonicidade do meio em que ele será usado), 4) o equilíbrio hidrofílico/hidrofóbico do polímero esqueleto e/ou 5) pós-reticulação de um material existente.

[00114] Em geral, um polímero de amina reticulado da presente invenção é tipicamente caracterizado por uma relação de dilatação baixa. Em uma modalidade, a relação de ligação de cloreto relative para ligação de fosfato em SIB é um indicador da seletividade dos polímeros reticulados da descrição atual para cloreto versus ânions maiores. Um gráfico do relacionamento entre as relações de dilatação para certos polímeros da descrição atual versus a relação de ligação de cloreto:fosfato em SIB é mostrado na Figura 2. Por exemplo, em uma modalidade, um polímero da descrição atual tem uma relação de ligação de cloreto para fosfato em SIB de > 0,35 e uma relação de dilatação de < 2 g de água por g de polímero seco. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, um polímero da descrição atual tem uma relação de ligação de cloreto para fosfato em SIB de > 0,5 e uma relação de dilatação de < 2 g de água por g de polímero seco. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, um polímero da descrição atual tem uma relação de ligação de cloreto para fosfato em SIB de > 1 e uma relação de dilatação de < 2 g de água por g de polímero seco. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, um polímero da descrição atual tem uma relação de ligação de cloreto para fosfato em SIB de > 2 e uma relação de dilatação de < 2 g de água por g de polímero seco. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, um polímero da descrição atual tem uma relação de ligação de cloreto para fosfato em SIB de > 0,35 e uma relação de dilatação de < 1g de água por g de polímero seco. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, um polímero da descrição atual tem uma relação de ligação de cloreto para fosfato em SIB de > 0,5 e uma relação de dilatação de < 1g de água por g de polímero seco. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, um polímero da descrição atual tem uma relação de ligação de cloreto para fosfato em SIB de > 1 e uma relação de dilatação de < 1g de água por g de polímero seco. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, um polímero da descrição atual tem uma relação de ligação de cloreto para fosfato em SIB de > 2 e uma relação de dilatação de < 1g de água por g de polímero seco.

[00115] Em algumas modalidades, um polímero de amina reticulado da descrição atual versus a relação de ligação de cloreto:fosfato em SIB é mostrado na Figura 2. Por exemplo, em uma modalidade um polímero da descrição atual tem uma capacidade de ligação de cloreto em SGF de > 10 mmol/g e uma relação de dilatação de < 2 g de água por g de polímero seco. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, um polímero da descrição atual tem uma capacidade de ligação de cloreto em SGF de > 12 mmol/g e uma relação de dilatação de < 2 g de água por g de polímero seco. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, um polímero da descrição atual tem uma capacidade de ligação de cloreto em SGF de > 14 mmol/g e uma relação de dilatação de < 2 g de água por g de polímero seco. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, um polímero da descrição atual tem uma capacidade de ligação de cloreto em SGF de > 10 mmol/g e uma relação de dilatação de < 1.5g de água por g de polímero seco. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, um polímero da descrição atual tem uma capacidade de ligação de cloreto em SGF de > 12 mmol/g e uma relação de dilatação de < 1.5g de água por g de polímero seco. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, um polímero da descrição atual tem uma capacidade de ligação de cloreto em SGF de > 14 mmol/g e uma relação de dilatação de < 1.5g de água por g de polímero seco.

[00116] Em algumas modalidades, a capacidade teórica de ligação de cloreto dos polímeros da presente invenção podem variar de cerca de 1 mmol/g a cerca de 25 mmol/g. Em uma modalidade, a capacidade teórica de ligação de cloreto do polímero é cerca de 3 mmol/g a cerca de 25 mmol/g. Em outra modalidade, a capacidade teórica de ligação de cloreto do polímero é cerca de 6 mmol/g a cerca de 20 mmol/g. Em outra modalidade, a capacidade teórica de ligação de cloreto do polímero cerca de 9 mmol/g a cerca de 17 mmol/g.

[00117] Em algumas modalidades, o peso molecular por nitrogênio dos polímeros da presente invenção pode variar de cerca de 40 a cerca de 1000 daltons. Em uma modalidade, o peso molecular por nitrogênio do polímero é de cerca de 40 a cerca de 500 daltons. Em outra modalidade, o peso molecular por nitrogênio do polímero é de cerca de 50 a cerca de 170 daltons. Em outra modalidade, o peso molecular por nitrogênio do polímero é de cerca de 60 a cerca de 110 daltons.

[00118] Em algumas modalidades, a faixa de % em peso de reticulador será de cerca de 10 a 90 % em peso do polímero de amina reticulado. Por exemplo, em algumas modalidades a faixa de % em peso de reticulador será de cerca de 15 a 90 peso % do polímero de amina reticulado ou ainda cerca de 25 a 90 % em peso do polímero de amina reticulado.

[00119] Os polímeros de amina reticulados podem ser preparados usando uma faixa de substâncias químicas, incluindo, por exemplo, (i) polimerização de substituição de reagentes polifuncionais, pelo menos um dos quais compreendendo porções de amina, (2) polimerização radical de um monômero compreendendo pelo menos uma porção de amina ou porção contendo nitrogênio, e (3) reticulação de um intermediário contendo amina com um reticulador polifuncional, opcionalmente contendo porções de amina. Os polímeros reticulados resultantes podem, desse modo, por exemplo, ser homopolímeros reticulados ou copolímeros reticulados. Por meio de outro exemplo, os polímeros reticulados resultantes tipicamente possuirão unidades de repetição compreendendo porções de amina livre, separadas pelos mesmos ou diferentes comprimentos de unidades de ligador de repetição (ou intervenção). Em algumas modalidades, os polímeros compreendem unidades de repetição compreendendo uma porção de amina e uma unidade de ligador de repetição. Em outras modalidades, unidades de repetição múltiplas contendo amina são separadas por uma ou mais unidades de ligador. Adicionalmente, os reticuladores polifuncionais podem compreender grupos funcionais de ligação de HCl, por exemplo, aminas, ("reticuladores ativos") ou podem não ter grupos funcionais de ligação de HCl tais como aminas ("reticuladores passivos").

[00120] Em algumas modalidades, um monômero contendo amina é polimerizado e o polímero é atualmente reticulado na reação de polimerização de substituição. O reagente de amina (monômero) na polimerização atual e reação de reticulação pode reagir mais do que uma vez à polimerização de substituição. Em uma tal modalidade, o monômero de amina é uma amina linear possuindo pelo menos duas porções de amina reativas para participar na reação de polimerização de substituição. Em outra modalidade, o monômero de amina é uma amina ramificada possuindo pelo menos duas porções de amina reativas para participar na reação de polimerização de substituição. Os reticuladores para a polimerização e reticulação de substituição atuais tipicamente têm pelo menos duas porções reativas a amina tais como alquil-cloretos, e alquil-epóxidos. Para serem incorporadas no polímero, as aminas primárias reagem pelo menos uma vez e potencialmente podem reagir até três vezes com o reticulador, as aminas secundárias podem reagir até duas vezes com os reticuladores, e as aminas terciárias podem apenas reagir uma vez com o reticulador. Em geral, entretanto, e de acordo com um aspecto da presente invenção, a formação de um número significante de aminas/nitrogênios quaternários é geralmente não-preferida, porque as aminas quaternárias não podem se ligar a prótons.

[00121] Aminas exemplares que podem ser usadas nas reações de polimerização de substituição descritas aqui incluem 1,3-Bis[bis(2- aminoetil)amino]propano, 3-Amino-1-{[2-(bis{2-[bis(3- aminoropil)amino]etil}amino)etil](3-aminoropil)amino}propano, 2-[Bis(2- aminoetil)amino]etanamina, Tris(3-aminoropil)amina, 1,4-Bis[bis(3- aminoropil)amino]butano, 1,2-Etanodiamina, 2-Amino-1-(2- aminoetilamino)etano, 1,2-Bis(2-aminoetilamino)etano, 1,3- 3,3'-Diaminodipropilamina, 2-metil-1,3-propanodiamina, N-metil-1,3-diaminopropano, 1,3-diaminopentano, 1,2-diamino-2-metilpropano, 2- metil-1,5-diaminopentano, 1,2-diaminopropano, 1,10-diaminodecano, 1,8- diamino-octano, 1,9-diamino-octano, 1,7-diamino-heptano, 1,6-diamino- hexano, 1,5-diaminopentano, hidrobrometo de 3-bromoropilamina, N,2- dimetil-1,3-propanodiamina, N-isoropil-1,3-diaminopropano, N,N'-bis(2- aminoetil)-1,3-propanodiamina, N,N'-bis(3-aminoropil)etilenodiamina, tetracloridrato de N,N’-bis(3-aminoropil)-1,4-butanodiamina, 1,3-diamino- 2-propanol, N-etiletilenodiamina, 2,2'-diamino-N-metildietilamina, N,N'- dietiletilenodiamina, N-isoropiletilenodiamina, N-metiletilenodiamina, N,N'- di-terc-butiletilenodiamina, N,N'-diisoropiletilenodiamina, N,N'- dimetiletilenodiamina, N-butiletilenodiamina, 2-(2-aminoetilamino)etanol, 1,4,7,10,13,16-hexaazaciclooctadecano, 1,4,7,10-tetraazaciclododecano, 1,4,7-triazaciclononano, N,N'-bis(2-hidroxietil)etilenodiamina, piperazina, bis(hexametileno)triamina, N-(3-hidroxipropil)etilenodiamina, N-(2- Aminoetil)piperazina, 2-Metilpiperazina, Homopiperazina, 1,4,8,11- Tetraazaciclotetradecano, 1,4,8,12-Tetraazaciclopentadecano, 2- (Aminometil)piperidina, 3-(Metilamino)pirrolidina

[00122] Agentes de reticulação exemplares que odem ser usados nas reações de polimerização de substituição e reações de reticulação pós-polimerização incluem, porém não estão limitados à um ou mais agentes de reticulação multifuncionais tais como: di-haloalcanos, haloalquiloxiranos, sulfonatos de alquiloxirano, di(haloalquil)aminas, tri(haloalquil) aminas, diepóxidos, triepóxidos, tetraepóxidos, bis (halometil)benzenos, tri(halometil)benzenos, tetra(halometil)benzenos, epi-halo-hidrinas tais como epicloro-hidrina e epibromo-hidrina poli(epicloro-hidrina), (iodometil)oxirano, tosilato de glicidila, 3- nitrobenzenossulfonato de glicidila, 4-tosilóxi-1,2-epoxibutano, bromo- 1,2-epoxibutano, 1,2-dibromoetano, 1,3-dicloropropano, 1,2- dicloroetano, l-bromo-2-cloroetano, 1,3- dibromopropano, bis(2- cloroetil)amina, tris(2- cloroetil)amina, e bis(2-cloroetil)metilamina, 1,3- butadieno diepóxido, 1,5-hexadieno diepóxido, diglicidil éter, 1,2,7,8- diepoxioctano, 1,2,9,10-diepoxidecano, diglicidil éter de etileno glicol, diglicidil éter de propileno glicol, diglicidil éter de 1,4-butanodiol, 1,2 etanodioldiglicidil éter, glicerol diglicidil éter, 1,3-diglicidil gliceril éter, N,N-diglicidilanilina, diglicidil éter de neopentil glicol, didiglicidil éter de etileno glicol, 1,4-bis(glicidilóxi)benzeno, resorcinol diglicidil éter, 1,6- hexanodiol diglicidil éter, diglicidil éter de trimetilolpropano, diglicidil éter de 1,4-ciclo-hexanodimetanol, 1,3-bis-(2,3-epoxipropilóxi)-2-(2,3-di- hidroxipropilóxi)propano, diglicidil éster de ácido 1,2-ciclo- hexanodicarboxílico, 2,2'-bis(glicidilóxi) difenilmetano, bisfenol F diglicidil éter, 1,4-bis(2',3'epoxipropil)perfluoro-n-butano, 2,6-di(oxiran- 2-ilmeti1)- 1,2,3,5,6,7-hexa-hidropirrolo[3,4-f]isoindol-1,3,5,7- tetraona, diglicidil éter de bisfenol A, 5-hidróxi-6,8- di(oxiran-2-ilmetil)-4-oxo-4-h- cromeno-2-carboxilato de etila, bis[4-(2,3-epóxi-ropiltio)fenil]-sulfeto, 1,3-bis(3-glicidoxipropil) tetrametildisiloxano, 9,9-bis[4- (glicidilóxi)fenil]flúor, triepoxiisocianurato, triglicidil éter de glicerol, N,N- diglicidil-4-glicidiloxianilina, ácido isocianúrico (S,S,S)-triglicidil éster, ácido isocianúrico (R,R,R)-triglicidil éster, triglicidil isocianurato, triglicidil éter de trimetilpropano, triglicidil éter de glicerol proxilato, triglicidil éter de trifenilolmetano, 3,7,14-tris[[3-(epoxipropóxi)propil]dimetilsililóxi]- 1,3,5,7,9,11,14- heptaciclopentiltriciclo [7,3,3,15, 11]heptasiloxano, 4,4 'metilenobis(N,N-diglicidilanilina), bis(halometil)benzeno, bis(halometil)bifenila e bis(halometil)naftaleno, tolueno diisocianato, acrilol cloreto, metil acrilato, etileno bisacrilamida, dianidrido pirometálico, dicloreto de succinila, dimetilsuccinato, 3-cloro-1-(3- clororopilamino-2-propanol, 1,2-bis(3-clororopilamino)etano, Bis(3- clororopil)amina, 1,3-Dicloro-2-propanol, 1,3-Dicloropropano, 1-cloro- 2,3-epoxipropano, tris[(2-oxiranil)metil]amina.

[00123] Para a polimerização radical, o monômero de amina tipicamente será uma vinila, alila, ou acrilamida monofuncional (por exemplo, alilamina) e reticuladores terão duas ou mais funcionalidades de vinila, alila ou acrilamida (por exemplo, dialilamina). Polimerização concorrente e reticulação ocorrem através de polierização radicalmente iniciada de uma mistura das alilaminas mono- e multifuncionais. A rede polímera resultante é desse modo reticulada através do esqueleto de carbono. Cada reação de reticulação forma uma ligação de carboncarbono (como oposto às reações de substituição em que uma ligação de carbono-heteroátomo é formada durante a reticulação). Durante a polimerização concorrente e reticulação, as funcionalidades de amina dos monômeros não sofrem as reações de reticulação e são preservadas no polímero final (isto é, aminas rimparias retêm aminas primárias, aminas secundárias retêm secndárias, e aminas terciárias retêm terciárias).

[00124] Naquelas modalidades, em que a preparação dos polímeros compreende polimerização radical, uma ampla faixa de iniciadores ode ser usada incluindo iniciadores catiônicos e radicais. Alguns exemplos de iniciadores adequados que podem ser usados incluem: os compostos do tio azo e peróxido de radical livre, tais como azodiisobutironitrila, azodiisovaleronitrila, dimetilazodiisobutirato, 2,2'azo bis(isobutironitrila), 2,2'-azobis(N,N'-dimeti1-eneisobutiramidina)dicloridrato, 2,2'-azobis(2- amidinopropano)dicloridrato, 2,2'-azobis(N,N'-dimetilenoisobutiramidina), 1,1'-azo bis(l-ciclo-hexanocarbo-nitrila), 4,4'-azobis(ácido 4- cianopentanóico), 2,2'-azobis(isobutiramida)di-hidrato, 2,2'-azobis(2- metilpropano), 2,2'-azobis(2-metilbutironitrila), VAZO 67, ácido cianopentanóico, o peroxipivalatos, peróxido de dodecilbenzeno, peróxido de benzoíla, hidroperóxido de di-t-butila, peracetato de t-butila, peróxido de acetila, peróxido de dicumila, cumil-hidroperóxido, dimetil bis(butilperóxi)hexano.

[00125] Em algumas modalidades, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 1:

em que R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída contanto que, entretanto, pelo menos um de R1, R2 e R3 seja diferente de hidrogênio. Diferentemente estabelecido, pelo menos um de R1, R2 e R3 é hidrocarbila ou hidrocarbila substituída, e os outros de R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída. Em uma modalidade, por exemplo, R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, arila, alifático, heteroarila, ou heteroalifático contanto que, entretanto, cada de R1, R2 e R3 não seja hidrogênio. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, hidrocarbonetos saturados, alifáticos insaturados, heteroalifático insaturado, heteroalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila, contanto que, entretanto, cada de R1, R2 e R3 não seja hidrogênio. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alila, vinila, arila, aminoalquila, alcanol, haloalquila, hidroxialquila, eteral, heteroarila ou heterocíclico contanto que, entretanto, cada de R1, R2 e R3 não seja hidrogênio. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila, aminoalquila, alcanol, arila, haloalquila, hidroxialquila, eteral, heteroarila ou heterocíclico contanto que, entretanto, cada de R1, R2 e R3 não seja hidrogênio. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R1 e R2 (em combinação com o átomo de nitrogênio ao quais eles são ligados) juntamente constituem parte de uma estrutura de anel, de modo que o mônomero como descrito pela fórmula 1 seja um heterociclo contendo nitrogênio (por exemplo, piperidina) e R3 é hidrogênio, ou heteroalifático. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alifático ou heteroalifático contanto que, entretanto, pelo menos um de R1, R2 e R3 seja diferente de hidrogênio. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alila, ou aminoalquila.

[00126] Em uma modalidade, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 1 em que R1, R2, e R3 são independentemente hidrogênio, heteroarila, arila, alifático ou heteroalifático contanto que, entretanto, pelo menos um de R1, R2, e R3 é arila ou heteroarila. Por exemplo, nesta modalidade R1 e R2, em combinação com o átomo de nitrogênio ao quais eles são ligados, podem formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio saturado ou insaturado. Por meio de outro exemplo, R1 e R2, em combinação com o átomo de nitrogênio ao quais eles são ligados podem constituir parte de uma estrutura de anel pirrolidino, pirol, pirazolidina, pirazol, imidazolidina, imidazol, piperidina, piridina, piperazina, diazina, ou triazina. Por meio de outro exemplo, R1 e R2, em combinação com o átomo de nitrogênio ao quais eles são ligados podem constituir parte de uma estrutura de anel de piperidina.

[00127] Em uma modalidade, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 1 em que R1, R2, e R3 são independentemente hidrogênio, alifático, ou heteroalifático contanto que, entretanto, pelo menos um de R1, R2, e R3 seja diferente de hidrogênio. Por exemplo, nesta modalidade R1, R2, e R3 podem independentemente ser hidrogênio, alquila, alquenila, alila, vinila, aminoalquila, alcanol, haloalquila, hidroxialquila, eteral, ou heterocíclico contanto que, entretanto, pelo menos um de R1, R2, e R3 seja diferente de hidrogênio. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R1 e R2, em combinação com o átomo de nitrogênio ao quais eles são ligados, podem formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio saturado ou insaturado. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R1 e R2, em combinação com o átomo de nitrogênio ao quais eles são ligados podem constituir parte de uma estrutura de anel pirrolidino, pirol, pirazolidina, pirazol, imidazolidina, imidazole, piperidina, piperazina, ou diazina. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R1 e R2, em combinação com o átomo de nitrogênio ao quais eles são ligados podem constituir parte de uma estrutura de anel de piperidina. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade a amina correspondendo à fórmula 1 é acíclico e pelo menos um de R1, R2, e R3 é alifático ou heteroalifático. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R1, R2, e R3 são independentemente hidrogênio, alquila, alila, vinila, alicíclico, aminoalquila, alcanol, ou heterocíclico, contanto que pelo menos um de R1, R2, e R3 seja diferente de hidrogênio.

[00128] Em uma modalidade, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 1 e o polímero de amina reticulado é preparado por polimerização de substituição da amina correspondendo à fórmula 1 com um reticulador polifuncional (opcionalmente também compreendendo porções amina) em que R1, R2, e R3 são independentemente hidrogênio, alquila, aminoalquila, ou alcanol, contanto que pelo menos um de R1, R2, e R3 seja diferente de hidrogênio.

[00129] Em algumas modalidades, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 1a e o polímero de amina reticulado é preparado por polimerização radical de uma amina correspondendo à fórmula 1a:

em que R4 e R5 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída. Em uma modalidade, por exemplo, R4 e R5 são independentemente hidrogênio, hidrocarboneto saturado, insaturado alifático, arila, heteroarila, heteroalifático insaturado, heterocíclico, ou heteroalquila. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alifático, heteroalifático, arila, ou heteroarila. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alila, vinila, arila, aminoalquila, alcanol, haloalquila, hidroxialquila, eteral, heteroarila ou heterocíclico. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alila, aminoalquila, alcanol, arila, haloalquila, hidroxialquila, eteral, ou heterocíclico. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R4 e R5 (em combinação com o átomo de nitrogênio ao quais eles são ligados) juntamente constituem parte de uma estrutura de anel, de modo que o monômero como descrito pela fórmula 1a seja um heterociclo contendo nitrogênio (por exemplo, piperidina). Por meio de outro exemplo, em uma modalidade R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alifático ou heteroalifático. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alila, ou aminoalquil.

[00130] Em algumas modalidades, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 1b e o polímero de amina reticulado é preparado por polimerização de substituição da amina correspondendo à fórmula 1b com um reticulador polifuncional (opcionalmente também compreendendo porções amina):

em que R4 e R5 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída, R6 é alifático e R61 e R62 são independentemente hidrogênio, alifático, ou heteroalifático. Em uma modalidade, por exemplo, R4 e R5 são independentemente hidrogênio, hidrocarboneto saturado, insaturado alifático, arila, heteroarila, heteroalquila, ou heteroalifático insaturado. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alifático, heteroalifático, arila, ou heteroarila. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alila, vinila, arila, aminoalquila, alcanol, haloalquila, hidroxialquila, eteral, heteroarila ou heterocíclico. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, aminoalquila, alcanol, arila, haloalquila, hidroxialquila, eteral, heteroarila ou heterocíclico. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R4 e R5 (em combinação com o átomo de nitrogênio ao quais eles são ligados) juntamente constituem parte de uma estrutura de anel, de modo que o monômero como descrito pela fórmula 1a é um heterociclo contendo nitrogênio (por exemplo, piperidina). Por meio de outro exemplo, em uma modalidade R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alifático ou heteroalifático. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alila, ou aminoalquila. Por meio de outro exemplo, em cada uma das modalidades recitadas neste parágrafo, R6 pode ser metileno, etileno ou propileno, e R61 e R62 podem independentemente ser hidrogênio, alila ou aminoalquila.

[00131] Em algumas modalidades, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 1c:

em que R7 é hidrogênio, alifático ou heteroalifático e R8 é alifático ou heteroalifático. Por exemplo, em uma tal modalidade, por exemplo, R7 é hidrogênio e R8 é alifático ou heteroalifático. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R7 e R8 são independentemente alifático ou heteroalifático. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade pelo menos um de R7 e R8 compreende uma porção alila. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade pelo menos um de R7 e R8 compreende uma porção aminoalquila. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R7 e R8 cada qual compreende uma porção alila. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R7 e R8 cada qual compreende uma porção aminoalquila. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R7 compreende uma porção alila e R8 compreende uma porção aminoalquila.

[00132] Em algumas modalidades, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 2:

em que m e n são independentemente números inteiros não negativos; R10, R20, R30, e R40 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída;

X2 é hidrocarbila ou hidrocarbila substituída; cada X11 é independentemente hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, hidroxila, amino, ácido borônico, ou halo; e z é um número não negativo.

[00133] Em uma modalidade, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 2, o polímero de amina reticulado é preparado por (i) polimerização de substituição da amina correspondendo à fórmula 2 com um reticulador polifuncional (opcionalmente também compreendendo porções amina) ou (2) polimerização radical de uma amina correspondendo à fórmula 2, e m e n são independentemente 0, 1, 2 ou 3 e n é 0 ou 1.

[00134] Em uma modalidade, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 2, o polímero de amina reticulado é preparado por (i) polimerização de substituição da amina correspondendo à fórmula 2 com um reticulador polifuncional (opcionalmente também compreendendo porções amina) ou (2) polimerização radical de uma amina correspondendo à fórmula 2, e R10, R20, R30, e R40 são independentemente hidrogênio, alifático, arila, heteroalifático, ou heteroarila. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R10, R20, R30, e R40 são independentemente hidrogênio, alifático, ou heteroalifático. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R10, R20, R30, e R40 são independentemente hidrogênio, alquila, alila, vinila, ou aminoalquila. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade R10, R20, R30, e R40 são independentemente hidrogênio, alquila, alila, vinila, -(CH2)dNH2, -(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2 onde d e e são independentemente 2-4. Em cada uma das modalidades exemplares anteriores deste parágrafo, m e z podem independentemente ser 0, 1, 2 ou 3 e n é 0 ou 1.

[00135] Em uma modalidade, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 2, o polímero de amina reticulado é preparado por (i) polimerização de substituição da amina correspondendo à fórmula 2 com um reticulador polifuncional (opcionalmente também compreendendo porções amina) ou (2) polimerização radical de uma amina correspondendo à fórmula 2, e X2 é alifático ou heteroalifático. Por exemplo, em uma tal modalidade X2 é alifático ou heteroalifático e R10, R20, R30, e R40 são independentemente hidrogênio, alifático, heteroalifático. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade X2 é alquila ou aminoalquila e R10, R20, R30, e R40 são independentemente hidrogênio, alifático, ou heteroalifático. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade X2 é alquil ou aminoalquil e R10, R20, R30, e R40 são independentemente hidrogênio, alquila, alila, vinila, ou aminoalquila. Em cada uma das modalidades exemplares anteriores deste parágrafo, m e z podem independentemente ser 0, 1, 2 ou 3 e n é 0 ou 1.

[00136] Em uma modalidade, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 2, o polímero de amina reticulado é preparado por (i) polimerização de substituição da amina correspondendo à fórmula 2 com um reticulador polifuncional (opcionalmente também compreendendo porções amina) ou (2) polimerização radical de uma amina correspondendo à fórmula 2, e m é um número inteiro positivo. Por exemplo, em uma tal modalidade m é um número inteiro positivo, z é zero e R20 é hidrogênio, alifático ou heteroalifático. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade m é um número inteiro positivo (por exemplo, 1 a 3), z é um número inteiro positivo (por exemplo, 1 a 2), X11 é hidrogênio, alifático ou heteroalifático, e R20 é hidrogênio, alifático ou heteroalifático. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade m é um número inteiro positivo, z é zero, one ou two, X11 é hidrogênio alquila, alquenila, ou aminoalquila, e R20 é hidrogênio, alquila, alquenila, ou aminoalquila.

[00137] Em uma modalidade, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 2, o polímero de amina reticulado é preparado por (i) polimerização de substituição da amina correspondendo à fórmula 2 com um reticulador polifuncional (opcionalmente também compreendendo porções amina) ou (2) polimerização radical de uma amina correspondendo à fórmula 2, e n é um número inteiro positivo e R30 é hidrogênio, alifático ou heteroalifático. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade n é 0 ou 1, e R30 é hidrogênio, alquila, alquenila, ou aminoalquila.

[00138] Em uma modalidade, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 2, o polímero de amina reticulado é preparado por (i) polimerização de substituição da amina correspondendo à fórmula 2 com um reticulador polifuncional (opcionalmente também compreendendo porções amina) ou (2) polimerização radical de uma amina correspondendo à fórmula 2, e m e n são independentemente números inteiros não negativos e X2 é alifático ou heteroalifático. Por exemplo, em uma tal modalidade m é 0 a 2, n é 0 ou 1, X2 é alifático ou heteroalifático, e R10, R20, R30, e R40 são independentemente hidrogênio, alifático, ou heteroalifático. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade m é 0 a 2, n é 0 ou 1, X2 é alquil ou aminoalquila, e R10, R20, R30, e R40 são independentemente hidrogênio, alifático, ou heteroalifático. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade m é 0 a 2, n é 0 ou 1, X2 é alquil ou aminoalquila, e R10, R20, R30, e R40 são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, ou aminoalquila.

[00139] Em algumas modalidades, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 2a e o polímero de amina reticulado é preparado por polimerização de substituição da amina correspondendo à fórmula 2a com um reticulador polifuncional (opcionalmente também compreendendo porções amina):

em que m e n são independentemente números inteiros não negativos; cada R11 é independentemente hidrogênio, hidrocarbila, heteroalifático, ou heteroarila; R21 e R31, são independentemente hidrogênio ou heteroalifático; R41 é hidrogênio, hidrocarbila substituída, ou hidrocarbila; X1e`

X2 é alquila ou hidrocarbila substituída; cada X12 é independentemente hidrogênio, hidróxi, amino, aminoalquila, ácido borônico ou halo; e z é um número não negativo.

[00140] Em uma modalidade, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 2a, o polímero de amina reticulado é preparado por polimerização de substituição da amina correspondendo à fórmula 1 com um reticulador polifuncional (opcional-mente também compreendendo porções amina). Por exemplo, em uma tal modalidade, m e z são independentemente 0, 1, 2 ou 3, e n é 0 ou 1.

[00141] Em uma modalidade, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 2a, o polímero de amina reticulado é preparado por polimerização de substituição da amina correspondendo à fórmula 2a com um reticulador polifuncional (opcionalmente também compreendendo porções amina), e cada R11 é independentemente hidrogênio, alifático, aminoalquila, haloalquila, ou heteroarila, R21 e R31 são independentemente hidrogênio ou heteroalifático e R41 é hidrogênio, alifático, arila, heteroalifático, ou heteroarila. Por exemplo, em uma tal modalidade cada R11 é hidrogênio, alifático, aminoalquila, ou haloalquila, R21 e R31 são independentemente hidrogênio ou heteroalifático e R41 é hidrogênio, alquilamino, aminoalquila, alifático, ou heteroalifático. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade cada R11 é hidrogênio, alifático, aminoalquila, ou haloalquila, R21 e R31 são hidrogênio ou aminoalquila, e R41 é hidrogênio, alifático, ou heteroalifático. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade cada R11 e R41 é independentemente hidrogênio, alquila, ou aminoalquila, e R21 e R31 são independentemente hidrogênio ou heteroalifático. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade cada R11 e R41 é independentemente hidrogênio, alquila, -(CH2)dNH2, - (CH2)dN[(CH2)eNH2)]2 onde d e e são independentemente 2-4, e R21 e R31 são independentemente hidrogênio ou heteroalifático. Em cada uma das modalidades exemplares anteriores deste parágrafo, m e z podem independentemente ser 0, 1, 2 ou 3, e n é 0 ou 1.

[00142] Aminas exemplares para a síntese de polímeros compreendendo unidades de repetição correspondendo à fórmula 2a incluem, porém não estão limitadas à aminas que aparecem na tabela 1.

[00143] Reticuladores exemplares para a síntese de polímeros compreendendo os resíduos de aminas correspondendo à fórmula 2a incluem, porém não estão limitados aos reticuladores que aparecem na tabela 2.

[00144] Em algumas modalidades, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 2b e o polímero de amina reticulado é preparado por polimerização radical de uma amina correspondendo à fórmula 2b:

em que m e n são independentemente números inteiros não negativos; cada R12 é independentemente hidrogênio, hidrocarbila substituída, ou hidrocarbila; R22 e R32 são independentemente hidrogênio hidrocarbila substituída, ou hidrocarbila; R42 é hidrogênio, hidrocarbila ou hidrocarbila substituída;

X2 é alquila, aminoalquila, ou alcanol; cada X13 é independentemente hidrogênio, hidróxi, alicíclico, amino, aminoalquila, halogênio, alquila, heteroarila, ácido borônico ou arila; z é um número não negativo, e a amina correspondendo à fórmula 2b compreende pelo menos um grupo alila.

[00145] Em uma modalidade, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 2b, o polímero de amina reticulado é preparado por polimerização radical de uma amina correspondendo à fórmula 2b, e m e z são independentemente 0, 1, 2 ou 3, e n é 0 ou 1.

[00146] Em uma modalidade, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 2b, o polímero de amina reticulado é preparado por polimerização radical de uma amina correspondendo à fórmula 1, e (i) R12 ou R42 independentemente compreendem pelo menos uma porção alila ou vinila, (ii) m é um número inteiro positivo e R22 compreende pelo menos uma porção alila ou vinila, e/ou (iii) n é um número inteiro positivo e R32 compreende pelo menos uma porção alila. Por exemplo, em uma tal modalidade, m e z são independentemente 0, 1, 2 ou 3 e n é 0 ou 1. Por exemplo, em uma tal modalidade R12 ou R42, em combinação compreendem pelo menos duas porções alila ou vinila. Por meio de outro exemplo, em uma uma tal modalidade, m é um número inteiro positivo e R12, R22 e R42, em combinação compreendem pelo menos duas porções alila ou vinila. Por meio de outro exemplo, em uma uma tal modalidade, n é um número inteiro positivo e R12, R32 e R42, em combinação compreendem pelo menos duas porções alila ou vinila. Por meio de outro exemplo, em uma uma tal modalidade, m é um número inteiro positivo, n é um número inteiro positivo e R12, R22, R32 e R42, em combinação, compreendem pelo menos duas porções alila ou vinila.

[00147] Em uma modalidade, o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 2b, o polímero de amina reticulado é preparado por polimerização radical de uma amina correspondendo à fórmula 2b, e cada R12 é independentemente hidrogênio, aminoalquila, alila, ou vinila, R22 e R32 são independentemente hidrogênio, alquila, aminoalquila, haloalquila, alquenila, alcanol, heteroarila, alicíclico heterocíclico, ou arila, e R42 é hidrogênio ou hidrocarbila substituída. Por exemplo, em uma tal modalidade cada R12 é aminoalquila, alila ou vinila, R22 e R32 são independentemente hidrogênio, alquila, aminoalquila, haloalquila, alquenila, ou alcanol, e R42 é hidrogênio ou hidrocarbila substituída. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade cada R12 e R42 é independentemente hidrogênio, alquila, alila, vinila, -(CH2)dNH2 ou -(CH2)dN[(CH2)eNH2]2 onde d e e são independentemente 2-4, e R22 e R32 são independentemente hidrogênio ou heteroalifático.

[00148] Aminas e reticuladores exemplares (ou ou sais dos mesmos, por exemplo, os sais de ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido enxofreico, ou ácido hidrobrômico dos mesmos) para a síntese de polímeros descritos pela formula 2b incluem, porém não estão limitados àqueles na tabela 3. Tabela 3

[00149] Em algumas modalidades, o polímero de amina reticulado é derivado de uma reação dos polímeros resultantes que utilizam os monômeros descritos em qualquer uma das fórmulas 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a e 2b ou um polímero linear compreendido de uma unidade de repetição descrito pela fórmula 3 com reticuladores externos ou funcionalidade de polímero pré-existente que podem funcionar como sítios de reticulação. A fórmula 3 onde ser uma unidade de repetição de um copolímero ou terpolímero onde X15 é um copolímero randômico, alternante ou de bloco. A unidade de repetição 3 pode também representar a unidade de repetição de um polímero que é ramificada, ou hiper-ramificada, em que o ponto de ramificação primário pode ser de qualquer átomo na cadeia principal do polímero:

em que Ri5, Ri6 e Ri7 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, hidroxila, amino, ácido borônico ou halo;

, X5 é hidrocarbila, hidrocarbila substituída, oxo (-O-), ou amino e z é um número não negativo.

[00150] Em uma modalidade, R15, R16 e R17 são independentemente hidrogênio, arila, ou heteroarila, X5 é hidrocarbila, hidrocarbila substituída, oxo ou amino, e m e z são números inteiros não negativos. Em outra modalidade, R15, R16 e R17 são independentemente alifático ou heteroalifático, X5 é hidrocarbila, hidrocarbila substituída, oxo (-O-) ou amino, e m e z são números inteiros não negativos. Em outra modalidade, R15, R16 e R17 são independentemente alifático insaturado ou heteroalifático insaturado, X5 é hidrocarbila, hidrocarbila substituída, oxo, ou amino, e z é um número inteiro não negativo. Em outra modalidade, R15, R16 e R17 são independentemente alquil ou heteroalquila, X5 é hidrocarbila, hidrocarbila substituída, oxo, ou amino, e z é um número inteiro não negativo. Em outra modalidade, R15, R16 e R17 são independentemente alquilamino, aminoalquila, hidroxila, amino, ácido borônico, halo, haloalquila, alcanol, ou eteral, X5 é hidrocarbila, hidrocarbila substituída, oxo, ou amino, e z é um número inteiro não negativo. Em outra modalidade, R15, R16 e R17 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, hidroxila, amino, ácido borônico ou halo, X5 é oxo, amino, alquilamino, eteral, alcanol, ou haloalquila, e z é um número inteiro não negativo.

[00151] Agentes de reticulação exemplares que podem ser usados nas reações de polimerização radical incluem, porém não estão limitados a um ou mais agentes de reticulação multifuncionais tais como: 1,4-bis(alilamino)butano, 1,2-bis(alilamino)etano, 2-(alilamino)-1-[2- (alilamino)etilamino]etano, 1,3-bis(alilamino)propano, 1,3-bis(alilamino)- 2-propanol, trialilamina, dialilamina, divinilbenzeno, 1,7-octadieno, 1,6- heptadieno, 1,8-nonadieno, 1,9-decadieno, 1,4-diviniloxibutano, 1,6- hexametilenobisacrilamida, etileno bisacrilamida, N,N- bis(vinilsulfonilacetil)etileno diamina, 1,3-bis(vinilsulfonil) 2-propanol, vinilsulfona, N,N-metilenobisacrilamida polivinil éter, polialiléter, divinilbenzeno, 1,4-diviniloxibutano, e combinações dos mesmos.

[00152] Polímeros reticulados dos monômeros e polímeros nas formulas 1 a 3 podem ser sintetizados na solução ou volume nos meios dispersos. Exemplos de solventes que são adequados para a síntese de polímeros da presente invenção incluem, porém não estão limitados à água, álcoois em baixa ebulição (metanol, etanol, propanol, butanol), dimetilformamida, dimetilsulfóxido, heptano, clorobenzeno, tolueno.

[00153] Processos polímero alternativos podem incluir, uma reação de polimerização aenas, adição em etapas de monômeros de material de artida individuais por meio de uma série de reações, a adição em etapa de blocos de monômeros, combinações ou qualquer outro método de polimerização tais como polimerização viva, polimerização direta, polimerização indireta, condensação, radical, emulsão, métodos de precipitação, polimerização seca por spray ou usando alguns métodos de reação de reticulação volumétrica e processos de redução de tamanho tais como moagem, compressão, extrusão. Os processos podem ser realizados como uma batelada, processos semicontínuos e contínuos. Para prcessos em meios dispersos, a fase continua pode ser solventes não polares, tais como tolueno, benzeno, hidrocarboneto, solventes halogenados, dióxido de carbon super crítico. Com uma reação de suspensão direta, água ode ser usada e sal pode ser usado para ajustas as propriedades da suspensão.

[00154] As moléculas de partida descritas nas formulas 1 a 3 podem ser copolimerizadas com um ou mais monômeros da invenção, oligômeros ou outros grupos polimerizáveis. Tais arquiteturas de copolímero podem incluir, porém não estão limitadas aos polímeros de bloco ou semelhante a bloco, copolímeros de enxerto, e copolímeros randômicos. A incorporação de monômeros descritos por fórmulas 1 a 3 pode variar de 1% a 99%. Em algumas modalidades, a incorporação de comonômero está entre 20% e 80%.

[00155] Exemplos não limitantes de comonômeros que podem ser usados sozinhos ou em combinação incluem: monômeros de estireno, cloridrato de alilamina, cloridrato de alilamina substituída, estireno substituído, alquil acrilato, alquil acrilato substituído, alquil metacrilato, alquil metacrilato substituído, acrilonitrila, metacrilonitrila, acrilamida, metacrilamida, N-alquilacrilamida, N-alquilmetacrilamida, N,N- dialquilacrilamida, N,N-dialquilmetacrilamida, isopreno, butadieno, etileno, vinil acetato, N-vinil amida, derivados de ácido maleico, vinil éter, alila, metalila e combinações dos mesmos. Versões funcionalizadas destes monômeros podem também ser usadas. Monômeros ou comonômeros específicos adicionais que podem ser usados nesta invenção incluem, porém não estão limitados à 2-propen- 1 -ilamina, 1 -(alilamino)-2-aminoetano, 1 -[N-alil(2-aminoetil)amino]-2- aminoetano, metil metacrilato, etil metacrilato, propil metacrilato (todos isômeros), butil metacrilato (todos isômeros), 2-etilhexila metacrilato, isobornil metacrilato, ácido metacrílico, benzil metacrilato, fenil metacrilato, metacrilonitrila, ametilstireno, metil acrilato, etil acrilato, propil acrilato (todos isômeros), butil acrilato (todos isômeros), 2- etilhexila acrilato, isobornil acrilato, ácido acrílico, benzil acrilato, fenila acrilato, acrilonitrila, estireno, glicidil metacrilato, 2-hidroxietil metacrilato, hidroxipropil metacrilato (todos isômeros), hidroxibutil metacrilato (todos isômeros), N,N-dimetilaminoetil metacrilato, N,N- dietilaminoetil metacrilato, trietilenoglicol metacrilato, itaconic anidrido, itaconic acid, glicidil acrilato, 2-hidroxietil acrilato, hidroxipropil acrilato (todos isômeros), hidroxibutil acrilato (todos isômeros), N,N- dimetilaminoetil acrilato, N,N-dietilaminoetil acrilato, trietilenoglicol acrilato, metacrilamida, N-metilacrilamida, N,N-dimetilacrilamida, N- terc-butilmetacrilamida, N-N-butilmetacrilamida, N- metilolmetacrilamida, N-etilolmetacrilamida, N-terc-butilacril amida, N- Nbutilacrilamida, N-metilolacrilamida, N-etilolacrilamida, 4- acriloilmorfolina, ácido vinil benzóico (todos isômeros), dietilaminostireno (todos isômeros), ácido a-metilvinil benzóico (todos isômeros), dietilamino a-metilstireno (todos isômeros), ácido p- vinilbenzeno sulfônico, sal de sódio p-vinilbenzeno sulfônico, trimetoxisililpropil metacrilato, trietoxisililpropil metacrilato, tributoxisililpropil metacrilato, dimetoximetilsililpropil metacrilato, dietoximetilsililpropil metacrilato, dibutoximetilsililpropil metacrilato, diisopropoximetilsililpropil metacrilato, dimetoxisililpropil metacrilato, dietoxisililpropil metacrilato, dibutoxisililpropil metacrilato, diisopropoxisililpropil metacrilato, trimetoxisililpropil acrilato, trietoxisililpropil acrilato, tributoxisililpropil acrilato, dimetoximetilsililpropil acrilato, dietoximetilsililpropil acrilato, dibutoximetilsililpropil acrilato, diisopropoximetilsililpropil acrilato, dimetoxisililpropil acrilato, dietoxisililpropil acrilato, dibutoxisililpropil acrilato, diisopropoxisililpropil acrilato, anidrido maleico, N- fenilmaleimida, N-butilmaleimida, N-vinilformamida, N-vinil acetamida, alilamina, metalilamina, alilálcool, metil-viniléter, etilviniléter, butilviniltéter, butadieno, isopreno, cloropreno, etileno, vinil acetato, e combinações dos mesmos.

[00156] Modificações adicionais ao polímero reticulado pré-formado podem ser obtidas através da adição de modificadores, incluindo, porém não limitadas aos monômeros de amina, reticuladores adicionais, e polímeros. Modificação pode ser realizada através de métodos covalente ou não covalentes. Estas modificações podem ser eventualmente ou não eventualmente dispersas através de todo o material polímero pré-formado, incluindo modificações polarizadas à superfície do polímero reticulado pré-formado. Além disso, modificações podem ser feitas para alterar as ropriedades físicas do polímero reticulado pré-formado, incluindo, porém não limitadas às reações que ocorrem com grupos reativos restantes tais como grupos haloalquila e grupos alila no polímero pré-formado. Reações e modificações ao polímero reticulado pré-formado podem incluir, porém não estão limitadas às reações de ácido-base, reações de substituição nucleofílica, reações de Michael, interações eletroestáticas não covalentes, interações hidrofóbicas, interações físicas (reticulação) e reações radicais.

[00157] Como descrito em maiores detalhes nos exemplos, os polímeros em que a reticulação e/ou emaranhamento foram aumentados, e foram constatados ter dilatação menor do que aqueles com reticulação e/ou emaranhamento menor, ainda também tinham uma capacidade de ligação ao íon alvo (por exemplo, cloreto) que foi tão grande quanto ou maior do que a reticulação e/ou emaranhamento menor dos polímeros ao mesmo temo em que a ligação de íons de interferência tais como fosfato foi significantemente. O efeito de seletividade foi introduzido de duas maneiras diferentes: 1) Capacidade total foi sacrificada quanto à especificidade de cloreto. Reticuladores que não incluem sítios de ligação de cloreto (por exemplo, epicloro- hidrina) ermitem reticulação aumentada ao mesmo tempo em que a capacidade total é diminuída proporcionalmente à quantidade de reticulador incorporada no polímero. 2) A capacidade total é preservada quanto à especificidade de cloreto: Reticuladores que incluem sítios de ligação de cloreto (por exemplo, dialilaminas) permitem reticulação aumentada ao mesmo tempo em que a capacidade total é mantida a mesma ou é reduzida por uma pequena quantidade apenas.

[00158] Os polímeros descritos aqui exibem propriedades de ligação de íon, generalmente ligação de próton para formar a carga positiva seguida por uma ligação de íon. Em modalidades preferidas, os polímeros exibem propriedades de ligação de cloreto. A capacidade de ligação de íon (por exemplo, cloreto) é uma medida da quantidade de um íon particular, um ligador de íon pode ligar-se emu ma determinada solução. Por exemplo, capacidades de ligação de polímeros de íon podem ser medidas in vitro, por exemplo, em água ou em solução de salina ou em soluções/matrizes contendo cations e ânions representativos de condições de lúmen gastrointestinal, ou in vivo, por exemplo, de excreção urinária de íon (por exemplo, bicarbonato ou citrato), ou ex vivo, por exemplo, usando líquidos aspirados, por exemplo, teores de lúmen chime/gastrointestinal obtidos de animais de laboratório, pacientes ou voluntários. As medições podem ser deitas emu ma solução contendo apenas o íon alvo, ou pelo menos nenhum outro soluto de competição que completa com íons alvo para ligação ao polímero. Nestes casos, um tampão de não interferência poderia ser usado (por exemplo, uma solução de ácido clorídrico, com ou sem cloreto de sódio adicional). Alternativamente, medições podem ser feitas em um tampão de interferência que contêm outros solutos de competição, por exemplo, outros íons ou metabólitos que competem com íons alvos quanto à ligação à resina.

[00159] Em algumas modalidades, o polímero ligao ácido clorídrico. Para uso in vivo, por exemplo, no tratamento de acidose metabólica, é desejável que o polímero tenha uma capacidade de ligação de próton e cloreto. Medições in vitro da capacidade de ligação não necessariamente transladam em capacidades in vivo. Consequentemente, é útil definir a capacidade de ligação em termos da capacidade tanto in vitro quanto in vivo.

[00160] A capacidade de ligação de cloreto in vitro dos polímeros da invenção em HCl pode ser maior do que cerca de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 mmol/g. Em algumas modalidades, a capacidade de ligação de cloreto in vitro dos polímeros da invenção quanto ao íon alvo é maior do que cerca de 5,0 mmol/g, preferivelmente mais do que cerca de 7,0 mmol/g, ainda mais preferivelmente mais do que cerca de 9,0 mmol/g, e yet ainda mais preferivelmente mais do que cerca de 10,0 mmol/g. Em algumas modalidades, a capacidade de ligação de cloreto pode variar de cerca de 5,0 mmol/g a cerca de 25 mmol/g, preferivelmente de cerca de 7,5 mmol/g a cerca de 20 mmol/g, e ainda mais preferivelmente de cerca de 10 mmol/g a cerca de 15 mmol/g. Diversas técnicas são conhecidas em parte para determinar a capacidade de ligação de cloreto.

[00161] A capacidade de ligação máxima in vivo (isto é, a quantidade máxima de ligação de cloreto [próton e] em condições prováveis de serem encontradas no trato Gl de um humano) pode ser avaliada por ligação de cloreto de 12 a 16 horas no ensaio de Fluido Gástrico Simulado ("SGF") e é uma medida estrutural de quão bem os monômeros e reticuladores foram incorporados. Os valores de SGF representam uma confirmação experimental da capacidade de ligação máxima teórica dos polímeros e incluem-se na mesma faixa como a capacidade calculada com base na estequiometria dos materiais de partida.

[00162] A fim de contraequilibrar a ligação do próton, cloreto é o ânion de escolha a ser ligado visto que sua remoção não tem nenhum impacto negative sobre bicarbonato de soro. Ânions diferentes de cloreto, ligados ara neutralizer a carga positive de próton, incluem fosfato, ácidos graxos de cadeia curta, ácidos graxos de cadeia longa, ácidos de bílis ou outros ânions orgânicos ou inorgânicos. A ligação destes ânions, diferentes de cloreto, influencia as armazenagens de bicarbonato total nos compartimentos extracelulares.

[00163] A seletividade do polímero quanto à ligação de cloreto pode ser avaliada in vitro usando condições que imitam várias condições, ânions e concentrações de ânion encontradas no lúmen do Gl. A ligação de cloreto pode ser comparada versus fosfato sozinho (por exemplo, SIB [Tampão Intestinal Simulado]; ou versus uma faixa de ânions encontrada no trato Gl (por exemplo, SOB).

[00164] Em algumas modalidades, a ligação de cloreto no ensaio de SIB após exposição de uma hora do polímero ao tampão teste a 37 °C é maior do que cerca de 2,0 mmol por grama de polímero, preferivelmente mais do que cerca de 2,5 mmol/g de polímero, mais preferivelmente mais do que cerca de 3,0 mmol/g de polímero, ainda mais preferivelmente mais do que cerca de 3,5 mmol/g de polímero e mais preferivelmente mais do que cerca de 4,0 mmol/g de polímero.

[00165] Em algumas modalidades, a ligação de cloreto no ensaio de SOB após duas horas de exposição do polímero ao tampão teste a 37°C é maior do que cerca de 1,0 mmol por grama de polímero, preferivelmente mais do que cerca de 2,0 mmol/g de polímero, mais preferivelmente mais do que cerca de 3,0 mmol/g de polímero, ainda mais preferivelmente mais do que cerca de 3,5 mmol/g de polímero e mais preferivelmente mais do que cerca de 4,0 mmol/g de polímero.

[00166] Em algumas modalidades, a ligação de cloreto neste ensaio de SOB após quarenta e oito horas de exposição do polímero ao tampão teste a 37°C é maior do que cerca de 0,5 mmol por grama de polímero, preferivelmente mais do que cerca de 1 mmol/g de polímero, mais preferivelmente mais do que cerca de 2,0 mmol/g de polímero, ainda mais preferivelmente mais do que cerca de 3,0 mmol/g de polímero e mais preferivelmente mais do que cerca de 4,0 mmol/g de polímero. A ligação de cloreto em SOB após 48 horas de exposição a 37 °C é uma medida da capacidade de um polímero para manter o cloreto visto que ele passa através do trato GI.

[00167] Outro modo de medição de retenção de (próton e) cloreto é primeiro expor o polímero ao SOB, para isolar o polímero e em seguida expor o polímero às condições que são típicas do lúmen de cólon, por exemplo, usando o tampão de "ensaio de retenção de cloreto" (CRA). Em algumas modalidades, a quantidade de cloreto permanecendo ligada ao polímero após duas horas de exposição ao SOB a 37°C e em seguida 48 horas de exposição ao CRA a 37°C é maior do que cerca de 0,2 mmol por grama de polímero, preferivelmente mais do que cerca de 0,5 mmol/g de polímero, mais preferivelmente mais do que cerca de 1,0 mmol/g de polímero, ainda mais preferivelmente mais do que cerca de 2,0 mmol/g de polímero e mais preferivelmente mais do que cerca de 3,0 mmol/g de polímero.

[00168] Em algumas modalidades, o desempenho de ligação in vivo de polímeros da presente invenção pode ser avaliado medindo a mudança nos níveis de ácido da urina após administração a um animal, incluindo um humano, com função renal normal. A remoção de HCl adicional (ou HCl equivalente) do corpo pela ação do polímero administrado, forneceu tempo suficiente para alçançar o equilíbrio metabólico, é refletida em mudanças no bicarbonato de urina, ácido titulável, citrato ou outros indicadores de excreção de ácido urinário.

[00169] A fim de ligar os prótons, os constituintes de amina dos polímeros podem ser aminas primárias, secundárias ou terciárias, porém não aminas quaternárias. Aminas quaternárias permanecem substancialmente carregadas em todas as condições fisiológicas e, portanto, não ligam um próton antes de um ânion ser ligado. A porcentagem de aminas quaternárias pode ser medida em diversas maneiras, incluindo métodos de titulação e titulação de retorno. Outro método simples, porém preciso é comparar a ligação de ânion (por exemplo, cloreto) em um pH baixo e elevado. Ao mesmo tempo em que a ligação de cloreto em pH baixo (por exemplo, as condições de tampão de SGF; pH 1,2) não distingue aminas quaternárias de outras aminas, ensaio de ligação de cloreto em pH elevado (por exemplo, condições de tampão de QAA; pH 11.5) distingue. Neste pH elevado, aminas primárias, secundárias, e terciárias não são substancialmente protonadas e não contribuem para ligação de cloreto. Portanto, qualquer ligação observada sob estas condições pode ser atribuída à presença de aminas quaternárias permanentemente carregadas. Uma comaração de ligação de cloreto em pH baixo (por exemplo, condições de SGF) versus pH elevado (por exemplo, condições de QAA) é uma medida do grau de quaternização e por extensão é uma medida da quantidade de próton ligado junto com o cloreto. Os polímeros da presente invenção contêm não mais do que 40%, 30%, 20%, 10%, mais preferivelmente 5% de aminas quaternárias.

[00170] A relação de dilatação dos polímeros da presente invenção representa uma confimação experimental do grau de reticulação e por extensão dos tamanhos de poro relativos dos polímeros e acessibilidade a ânions maiores do que (ou com uma relação de hidratação maior do que) cloreto. Em algumas modalidades a dilatação é medida em água desionizada e é expressaem termos de gramas de água por grama de polímero seco. Os polímeros da presente invenção têm uma Relação de Dilatação em água desionizada de <5g/g, <4g/g, <3g/g, <2g/g ou ^lg/g.

[00171] A capacidade do polímero reter cloreto (e não liberá-lo, permitindo permute com outros ânions) visto que ele passa através de diferentes condições experimentadas no lúmen do Gl é uma imortante característica imortante que é provável ser um preditor de eficácia in vivo relativa. O ensaio de retenção de cloreto (CRA) pode ser usado para avaliar a retenção de cloreto. Uma análise de SOB (tampão inorgânico/orgâncico intestinal simulado) é realizada para permitir o cloreto e outros ânios ligar-se aos polímeros, os polímeros são isolados e expostos às condições imutando o lúmen de cólon (por exemplo, matriz de ensaio de retenção) durante 40 horas. Os polímeros são novamenteisolados e os ânions permanecendo ligados ao polímero são eluídos em hidróxido de sódio e medidos. Os polímeros da presente invenção retêm mais do que 50%, 60%, 70%, 80% ou mais preferivelmente mais do que 90% de ligação de cloreto após serem submetidos ao ensaio de retenção de cloreto como descrito.

[00172] Usando processos de polimerização heterogênea, partículas de polímero são obtidas como contas esféricas, cujo diâmetro é controlado na faixa de 5 a 1000 mícrons, preferivelmente 10 a 500 microns e mais preferido de 40 - 180 microns.

[00173] Em geral, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende a ligação de próton, polímero de amina reticulado descrito aqui. Preferivelmente, a composição farmacêutica compreendendo o polímero de amina reticulado é formulada para administração oral. A forma dos produtos farmacêuticos em que o polímero é administrado inclui pós, comprimidos, pílulas, losangos, sachês, selos, elixires, xaropes, suspensões, cápsulas de gelatina macias ou duras, e similares. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende apenas o polímero de amina reticulado. Alternativamente, a composição farmacêutica pode compreender um veículo, um diluente, ou excipiente, além do polímero de amina reticulado. Exemplos de veículos, excipientes e diluentes que podem ser usados nestas formulações bem como outros, incluem alimentos, bebidas, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acacia, alginates, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, cellulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, metil celulose, metil- hidroxibenzoatos, propil-hidroxibenzoatos, propil-hidroxibenzoatos, e talco. Excipientes farmacêuticos úteis nas composições farmacêuticas também incluem um aglutinante, tais como celulose microcristalina, sílica coloidal e combinações dos mesmos (Prosolv 90), carbopol, providona e goma xatano; um agente aromatizante, tal como sacarose, manitol, xilitol, maltodextrina, fructose, ou sorbitol; um lubrificante, tal como estearato de magnésio, ácido esteárico, fumarato de estearila de sódio e ácidos graxos com base em vegetal; e, opcionalmente, um desintegrante, tal como croscarmelose sódica, goma gellan, hidroxipropil éter substituído inferior de cellulose, glicolato de amido de sódio. Outros aditivos podemincluir plastificantes, pigmentos, talco, e similares. Tais aditivos e outros ingredients adequados são bem conhecidos na técnica; veja, por exemplo, Gennaro A R (ed), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edição.

[00174] Em uma modalidade, composições farmacêuticas compreendendo um polímero de amina reticulado da presente invenção contêm quantidade relativamente baixa de sódio. Por exemplo, em uma tal modalidade, a composição farmacêutica compreende menos do que 1g de sódio por dose. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade, a composição farmacêutica compreende menos do que 0,5 g de sódio por dose. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade a composição farmacêutica compreende menos do que 0,1 g de sódio por dose. Por meio de outro exemplo, em uma tal modalidade a composição farmacêutica é livre de sódio.

[00175] Em uma modalidade, a dose diária do novo tratamento de acidose metabólica crônica é de realce de complacência (aproximada-mente 5 g ou menos por dia) e obtém aumento clinicamente significante e prolongado de bicarbonato de soro de aproximadamente 3 mEq/L nestas doses diárias. A natureza não absorvida do polímero e a ausência de carga de sódio e/ou introdução de outros íons deletérios para tal fármaco oral permite pela primeira vez um tratamento seguro, crônico de acidose metabólica sem piorar a pressão sanguínea/hiper- tensão e/ou sem causar retenção de fluido aumentada e sobrecarga de fluido. Outro benefício é também a diminuição da progressão de doença renal e tempo para o início de terapia de substituição renal ao longo da vida (Doença Renal de Estágio Final "ESRD" incluindo diálise 3 vezes na semana) ou necessidade de transplantes de rim. Ambos estão associados com mortalidade significante, baixa qualidade de vida e carga significante aos sistemas de cuidados com a saúde em torno do mundo Nos Estados Unidos apenas, aproximadamente 20 % dos 400.000 pacientes de ESRD morrem e 100.000 novos pacientes iniciam a diálise a cada ano.

[00176] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende um polímero de amina livre de sódio, não absorvido, reticulado para o tratamento de acidose metabólica que aumenta o bicarbonato de soro e normaliza o pH sanguíneo em um mamífero ligando o HCl. Uma modalidade preferida inclui a ligação de polímero H+ no estômago/trato Gl superior seguido por ligação Cl- em quantidades suficientes para causar um aumento significantemente benéfico de bicarbonato de soro de pelo menos 1,6 mEq/L, mais preferido de pelo menos 2 mEq/L e mais preferido de igual ou maior que 3 mEq/L. A quantidade de ligação de HCl é determinada pela capacidade do polímero (faixa alvejada de capacidade de ligação de HCl de 5 - 20 mEq de HCl por 1 g de polímero) e seletividade. No estômago, amina livre torna-se protonada ligando H+. A carga positiva formada in situ no polímero é em seguida para ligar Cl-; controlando o acesso de sítios de ligação através de reticulação (exclusão de tamanho, tamanho de malha) e porçoes químicas (para repelir íons orgânicos maiores (tais como acetato, propionato e butirato ou outros ácidos graxos de cadeia curta comumente presentes no cólon), fosfato, ácidos graxos e bílis através de hidrofilicidade/hipofobicidade ajustada), ânions diferentes de cloreto são ligados a um grau menor, se não todos. Ajustando-se a reticulação da conta e a natureza química dos sítios de ligação de amina, cloreto pode ser estreitamente ligado para garantir que ele não seja liberado no trato Gl inferior. HCl é removido do corpo através de movimentos intestinalis regulares/fezes, resultando em ligação de HCl líquida. Em outra modalidade, o polímero torna-se pré- formado com alguns grupos amina quaternizada/protonada e ligação de cloreto é obtida através de permute de íon com citrato ou carbonato onde até 90% de sítios de ligação catiônicos no polímero tornam-se pré- carregados com carbonato e/ou citrato como o contraíon.

[00177] Em uma modalidade, uma característica chave do polímero de amina livre, não absorvido para o tratamento de acidose metabólica que aumenta o bicarbonato de soro e normaliza o pH sanguíneo em um mamífero é que ele não aumenta a pressão sanguínea ou piora a hipertensão que é de envolvimento particular em pacientes de doenças renal diabética. Um benefício adicional de não introduzir o sódio é a ausência de aumento relacionado em retenção de fluido causando sobrecarga de fluido que é de envolvimento particular em pacientes de insuficiência cardíaca. A capacidade do polímero segura e eficazmente tratar acidose metabólica sem introduzir contraíons deletérios permite a redução da progresão de doença renal que é de envolvimento particular em pacientes de doença renal crônica que não estão em diálise ainda. O início de diálise pode ser retardado em pelo menos 3, 6, 9 ou 12 meses.

[00178] Ainda em outra modalidade do polímero de amida livre de sódio, não absorvido para o tratamento de acidose metabólica, o polímero é uma conta reticulada com uma faixa de tamanho de partícula preferida que é (i) grande o suficiente para evitar a absorção passiva ou ativa através do trato Gl e (ii) pequeno o suficiente para não causar arenosidade ou sensaçã desagradável na boca quando ingerido como pó, sachê e/ou comprimido mastigável/forma de dosagem com um tamanho de partícula médio de 40 - 180 mícrons. Preferivelmente, a morfologia de tamanho de partícula desejada é realizada através de uma reação de polimerização heterogênea tal como uma polimerização de suspensão ou emulsão. Para minimizar os efeitos colaterais do Gl em pacientes que são frequentemente relacionados com um gel polímero de grande volume movendo-se através do trato Gl, uma baixa relação de dilatação do polímero é preferida (0,5 - 5 vezes seu próprio peso em água). Ainda em outra modalidade, o polímero transporta uma entidade molecular permanentemente/covalentemente e/ou temporáriamente ligada a um polímero ou por sis ó bloqueia o permutador de Cl- /HCO3" (antiporter) no cólon e intestino. O efeito líquido de bloqueio do antiporter é reduzir a capatação de Cl- do lúmen intestinal e permute relacionada quanto ao bicarbonato do soro, desse modo eficazmente aumentando o bicarbonate de soro.

[00179] Em uma modalidade, o polímero de amina reticulado pode ser coadministrado com outros agentes farmacêuticos ativos dependendo da condição que está sendo tratada. Esta coadministração pode incluir administração simultânea em formas de dosagem separadas, e administração separada. Por exemplo, para o tratamento de acidose metabólica, o polímero de amina reticulado pode ser coadministrado com tratamentos comuns que são requeridos para tratar comorbidezes subjacentes incluindo, porém não limitados à hipertensão, diabetes, obesidade, insuficiência cardíaca e complicações de doença renal crônica. Estes medicamentos e o polímero de amina reticulado podem ser formulados juntamente na mesma forma de dosagem e administrados simultaneamente contanto que eles não exibam quaisquer interações de fármaco-fármaco significantes. Alternativamente, estes tratamento e o polímero de amina reticulado podem ser separada e sequencialmente administrados com a administração de um sendo sendo seguida pela administração do outro.

[00180] Em outras modalidades, numberadas de 1 - 104 abaixo, o presente inclui:

[00181] Modalidade 1. Uma composição farmacêutica compreendendo a ligação de próton, polímero de amina reticulado compreendendo o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 1:

em que RI, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída contanto que, entretanto, pelo menos um de R1, R2 e R3 seja diferente de hidrogênio, e o polímero de amina reticulado tenha (i) uma capacidade de ligação de próton em equilíbrio de pelo menos 5 mmol/g e uma capacidade de ligação de íon de cloreto de pelo menos 5 mmol/g em um tampão de fluido gástrico simulado aquoso ("SGF") contendo NaCl a 35 mM e HCl a 63 mM em pH 1,2 e 37 °C, e (ii) uma relação de dilatação em equilíbrio em água desionizada de cerca de 2 ou menos.

[00182] Modalidade 2. Uma composição farmacêutica compreendendo a ligação de próton, polímero de amina reticulado compreendendo o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 1:

em que Ri, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída contanto que, entretanto, pelo menos um de R1, R2 e R3 seja diferente de hidrogênio, o polímero de amina reticulado tenha uma relação de dilatação em equilíbrio em água desionizada de cerca de 5 ou menos, e o polímero de amina reticulado liga uma relação molar de íons de cloreto para íons de interferência de pelo menos 0.35:1, respectivamente, em um tampão de íon de interferência a 37 °C em que (i) os íons de interferência são íons de fosfato e o tampão de íon de interferência é uma solução tamponada a pH 5,5 de cloreto a 36 mM e fosfato de 20 mM ou (ii) os íons de interferência são íons de fosfato, citrato e taurocolato (quantidade combinada) e o tampão de íon de interferência é uma solução tamponada a pH 6,2 incluindo cloreto a 30 mM, fosfato a 7 mM, citrato a 1,5 mM, e taurocolato a 5 mM.

[00183] Modalidade 3. A composição farmacêutica de modalidade 1, em que o polímero de amina reticulado tenha uma capacidade de ligação de cloreto em equilíbrio de pelo menos 7,5 mmol/g em um tampão de fluido gástrico simulado aquoso ("SGF") contendo NaCl a 35 mM e HCl a 63 mM em pH 1,2 e 37 °C.

[00184] Modalidade 4. A composição farmacêutica de modalidade 1, em que o polímero de amina reticulado tenha uma capacidade de ligação de cloreto em equilíbrio de pelo menos 10 mmol/g em um tampão de fluido gástrico simulado aquoso ("SGF") contendo NaCl a 35 mM e HCl a 63 mM em pH 1,2 e 37 °C.

[00185] Modalidade 5. A composição farmacêutica de modalidade 2, em que o polímero de amina reticulado liga mais cloreto do que qualquer um dos âonios de interferência no tampão de íon de interferência, os íons de interferência são íons de fosfato, citrato e taurocolato e o tampão de íon de interferência é uma solução tamponada a pH 6,2 incluindo cloreto a 30 mM, fosfato a 7 mM, citrato a 1,5 mM, e taurocolato a 5 mM.

[00186] Modalidade 6. A composição farmacêutica de modalidade 2 em que pelo menos 66 % da quantidade combinada de cloreto e íons de interferência ligados pelo polímero de amina reticulado no tampão de íon de interferência são ânions de cloreto, os íons de interferência são fosfato, citrato e taurocolato, e o tampão de íon de interferência é uma solução tamponada a pH 6,2 incluindo cloreto a 30 mM, fosfato a 7 mM, citrato a 1,5 mM, e taurocolato a 5 mM.

[00187] Modalidade 7. A composição farmacêutica de modalidade 2, em que 90 % ou mais da quantidade combinada de cloreto e íons de interferência ligados pelo polímero de amina reticulado no tampão de íon de interferência, os íons de interferência são fosfato, citrato e taurocolato, e o tampão de íon de interferência é uma solução tamponada a pH 6,2 incluindo cloreto a 30 mM, fosfato a 7 mM, citrato a 1,5 mM, e taurocolato a 5 mM.

[00188] Modalidade 8. A composição farmacêutica de modalidade 2, em que o polímero de amina reticulado tenha uma relação de dilatação em equilíbrio em água desionizada de cerca de 4 ou menos.

[00189] Modalidade 9. A composição farmacêutica de modalidade 2, em que o polímero de amina reticulado tenha uma relação de dilatação em equilíbrio em água desionizada de cerca de 3 ou menos.

[00190] Modalidade 10. A composição farmacêutica de modalidade 2, em que o polímero de amina reticulado tenha uma relação de dilatação em equilíbrio em água desionizada de cerca de 2 ou menos.

[00191] Modalidade 11. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, em que R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alila, vinila, arila, aminoalquila, alcanol, haloalquila, hidroxialquila, eteral, heteroarila ou heterocíclico contanto que, entretanto, cada de R1, R2 e R3 não seja hidrogênio.

[00192] Modalidade 12. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, em que R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alifático ou heteroalifático contanto que, entretanto, pelo menos um de R1, R2 e R3 seja diferente de hidrogênio.

[00193] Modalidade 13. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, em que o polímero de amina reticulado é preparado por polimerização de substituição of the amina com um reticulador polifuncional, opcionalmente também compreendendo porções amina.

[00194] Modalidade 14. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 12, em que o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 1a e o polímero de amina reticulado é preparado por polimerização radical de uma amina correspondendo à fórmula 1a:

em que R4 e R5 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída.

[00195] Modalidade 15. A composição farmacêutica de modalidade 14, em que R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alila, vinila, arila, aminoalquila, alcanol, haloalquila, hidroxialquila, eteral, heteroarila ou heterocíclico.

[00196] Modalidade 16. A composição farmacêutica de modalidade 14, em que R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alifático ou heteroalifático.

[00197] Modalidade 17. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 12, em que o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 1b e o polímero de amina reticulado é preparado por polimerização de substituição da amina correspondendo à fórmula 1b com um reticulador polifuncional:

em que R4 e R5 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída, R6 é alifático e R61 e R62 são independentemente hidrogênio, alifático, ou heteroalifático.

[00198] Modalidade 18. A composição farmacêutica de modalidade 17, em que R4 e R5 são independentemente hidrogênio, hidrocarboneto saturado, insaturado alifático, arila, heteroarila, heteroalquila, ou heteroalifático insaturado.

[00199] Modalidade 19. A composição farmacêutica de modalidade 17, em que R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alila, vinila, arila, aminoalquila, alcanol, haloalquila, hidroxialquila, eteral, heteroarila ou heterocíclico.

[00200] Modalidade 20. A composição farmacêutica de modalidade 17, em que R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alila, ou aminoalquila.

[00201] Modalidade 21. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 1c:

em que R7 é hidrogênio, alifático ou heteroalifático e R8 é alifático ou heteroalifático.

[00202] Modalidade 22. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 12, em que o polímero de amina reticulado fórmula 2:

em que são independentemente números inteiros não negativos; R10, R20, R30, e R40 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, ou hidrocarbila substituída;

X2 é hidrocarbila ou hidrocarbila substituída; cada Xii é independentemente hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, hidróxi, ou amino; e z é um número não negativo.

[00203] Modalidade 23. A composição farmacêutica de modalidade 22, em que Ri0, R20, R30, e R40 são independentemente hidrogênio, alifático, arila, heteroalifático, ou heteroarila, m e z são independentemente 0-3 e n é 0 ou i.

[00204] Modalidade 24. A composição farmacêutica de modalidade 22 ou 23, em que X2 é alifático ou heteroalifático.

[00205] Modalidade 25. A composição farmacêutica de modalidade 22, 23 ou 24, em que m é 1-3 e X11 é hidrogênio, alifático ou heteroalifático.

[00206] Modalidade 26. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 12, em que o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 2a:

em que m e n são independentemente números inteiros não negativos; cada R11 é independentemente hidrogênio, hidrocarbila, heteroalifático, ou heteroarila; R21 e R31, são independentemente hidrogênio ou heteroalifático; R41 é hidrogênio, hidrocarbila substituída, ou hidrocarbila;

X2 é alquila ou hidrocarbila substituída; cada X12 é independentemente hidrogênio, hidróxi, amino, aminoalquila, ácido borônico ou halo; e z é um número não negativo.

[00207] Modalidade 27. A composição farmacêutica de modalidade 26 em que m e z são independentemente 0-3 e n é 0 ou 1.

[00208] Modalidade 28. A composição farmacêutica de modalidade 26 ou 27 em que R11 é independentemente hidrogênio, alifático, aminoalquila, haloalquila, ou heteroarila, R21 e R31 são independentemente hidrogênio ou heteroalifático e R41 é hidrogênio, alifático, arila, heteroalifático, ou heteroarila.

[00209] Modalidade 29. A composição farmacêutica de modalidade 26 ou 27 em que cada R11 é hidrogênio, alifático, aminoalquila, ou haloalquila, R21 e R31 são hidrogênio ou aminoalquila, e R41 é hidrogênio, alifático, ou heteroalifático.

[00210] Modalidade 30. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 12, em que o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma amina correspondendo à fórmula 2b:

em que m e n são independentemente números inteiros não negativos; cada R12 é independentemente hidrogênio, hidrocarbila substituída, ou hidrocarbila; R22 e R32 são independentemente hidrogênio hidrocarbila substituída, ou hidrocarbila; R42 é hidrogênio, hidrocarbila ou hidrocarbila substituída;

X2 é alquila, aminoalquila, ou alcanol; cada X13 é independentemente hidrogênio, hidróxi, alicíclico, amino, aminoalquila, halogênio, alquila, heteroarila, ácido borônico ou arila; z é um número não negativo; e a amina correspondendo à fórmula 2b compreende pelo menos um grupo alila.

[00211] Modalidade 31. A composição farmacêutica de modalidade 30 em que m e z são independentemente 0-3 e n é 0 ou 1.

[00212] Modalidade 32. A composição farmacêutica de modalidade 30 ou 31 em que R12 ou R42 independentemente compreende pelo menos uma porção alila ou vinila.

[00213] Modalidade 33. A composição farmacêutica de modalidade 30 ou 31 em que (i) m é um número inteiro positivo e R12, R22 e R42, em combinação compreendem pelo menos duas porções alila ou vinila ou (ii) n é um número inteiro positivo e R12, R32 e R42, em combinação, compreendem pelo menos duas porções alila ou vinila.

[00214] Modalidade 34. A composição farmacêutica de modalidade 30 ou 31 em que o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de an amina que aparece na tabela 1.

[00215] Modalidade 35. A composição farmacêutica de modalidade 30, 31 ou 34 em que o polímero de amina reticulado é reticulado com um agente de reticulação que aparece na tabela 2.

[00216] Modalidade 36. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que o polímero de amina reticulado compreende uma unidade de repetição correspondendo à fórmula 3:

em que R15, R16 e R17 são independentemente hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, hidroxila, amino, ácido borônico ou halo;

X5 é hidrocarbila, hidrocarbila substituída, oxo (-O-), ou amino; e z é um número não negativo.

[00217] Modalidade 37. A composição farmacêutica de modalidade 36 em que R15, R16 e R17 são independentemente alifático ou heteroalifático.

[00218] Modalidade 38. A composição farmacêutica de modalidade 36 ou 37 em que X5 é oxo, amino, alquilamino, eteral, alcanol, ou haloalquila.

[00219] Modalidade 39. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 12 em que o polímero de amina reticulado é preparado por (i) polimerização de substituição de reagentes polifuncionais reagentes pelo menos um dos quais compreende porções amina, (2) polimerização radical de um monômero compreendendo pelo menos uma porção amina ou porção contendo nitrogênio, ou (3) reticulação de um intermediário contendo amina com um agente de reticulação, opcionalmente contendo porções amina.

[00220] Modalidade 40. A composição farmacêutica de modalidade 39 em que o polímero de amina reticulado é um homopolímero reticulado ou um copolímero reticulado.

[00221] Modalidade 41. A composição farmacêutica de modalidade 39 em que o polímero de amina reticulado compreende porções amina livre, separada por comprimentos iguais ou variáveis de unidades ligadoras de repetição.

[00222] Modalidade 42. A composição farmacêutica de modalidade 39 em que o polímero de amina reticulado é preparado por polimerização de um monômero contendo amina com um agente de reticulação na reação de polimerização de substituição.

[00223] Modalidade 43. A composição farmacêutica de modalidade 42 em que o monômero contendo amina é uma amina linear possuindo pelo menos duas porções amina reativas para participar na reação de polimerização de substituição.

[00224] Modalidade 44. A composição farmacêutica de modalidade 42 ou 43 em que o monômero contendo amina é 1,3-Bis[bis(2- aminoropil)amino]etil}amino)etil](3-aminoropil)amino}propano, 2-[Bis(2- aminoetil)amino]etanamina, Tris(3-aminoropil)amina, 1,4-Bis[bis(3- aminoropil)amino]butano, 1,2-Etanodiamina, 2-Amino-1-(2- aminoetilamino)etano, 1,2-Bis(2-aminoetilamino)etano, 1,3- 3,3'-Diaminodipropilamina, 2,2-dimetil-1,3- 2-metil-1,3-propanodiamina, N,N'-dimetil-1,3- N-metil-1,3-diaminopropano, 3,3'-diamino-N- metildipropilamina, 1,3-diaminopentano, 1,2-diamino-2-metilpropano, 2- metil-1,5-diaminopentano, 1,2-diaminopropano, 1,10-diaminodecano, 1,8-diamino-octano, 1,9-diamino-octano, 1,7-diamino-heptano, 1,6- diamino-hexano, 1,5-diaminopentano, hidrobrometo de 3- bromoropilamina, N,2-dimetil-1,3-propanodiamina, N-isoropil-1,3- diaminopropano, N,N'-bis(2-aminoetil)-1,3-propanodiamina, N,N'-bis(3- aminoropil)etilenodiamina, tetracloridrato de N,N’-bis(3-aminoropil)-1,4- butanodiamina, 1,3-diamino-2-propanol, N-etiletilenodiamina, 2,2'- diamino-N-metildietilamina, N,N'-dietiletilenodiamina, N- N-metiletilenodiamina, N,N'-di-terc- N,N'-diisoropiletilenodiamina, N,N'- N-butiletilenodiamina, 2-(2- aminoetilamino)etanol, 1,4,7,10,13,16-hexaazaciclooctadecano, 1,4,7,10-tetraazaciclododecano, 1,4,7-triazaciclononano, N,N'-bis(2- hidroxietil)etilenodiamina, piperazina, bis(hexametileno)triamina, N-(3- hidroxipropil)etilenodiamina, N-(2-Aminoetil)piperazina, 2- Metilpiperazina, Homopiperazina, 1,4,8,11-Tetraazaciclotetradecano, 1,4,8,12-Tetraazaciclopentadecano, 2-(Aminometil)piperidina, ou 3- (Metilamino)pirrolidino.

[00225] Modalidade 45. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 39, 41, 43 e 44 em que o agente de reticulação é selecionado do grupo que consiste em di-haloalcanos, haloalquiloxiranos, sulfonatos de alquiloxirano, di(haloalquil)aminas, tri(haloalquil) aminas, diepóxidos, triepóxidos, tetraepóxidos, bis (halometil)benzenos, tri(halometil)benzenos, tetra(halometil)benzenos, epi-halo-hidrinas tais como epicloro-hidrina e epibromo-hidrina poli(epicloro-hidrina), (iodometil)oxirano, tosilato de glicidila, 3- nitrobenzenossulfonato de glicidila, 4-tosilóxi-1,2-epoxibutano, bromo- 1,2-epoxibutano, 1,2-dibromoetano, 1,3-dicloropropano, 1,2- dicloroetano, l-bromo-2-cloroetano, 1,3- dibromopropano, bis(2- cloroetil)amina, tris(2- cloroetil)amina, e bis(2-cloroetil)metilamina, 1,3- butadieno diepóxido, 1,5-hexadieno diepóxido, diglicidil éter, 1,2,7,8- diepoxioctano, 1,2,9,10-diepoxidecano, diglicidil éter de etileno glicol, diglicidil éter de propileno glicol, diglicidil éter de 1,4-butanodiol, 1,2 etanodioldiglicidil éter, glicerol diglicidil éter, 1,3-diglicidil gliceril éter, N,N-diglicidilanilina, diglicidil éter de neopentil glicol, didiglicidil éter de etileno glicol, 1,4-bis(glicidilóxi)benzeno, resorcinol diglicidil éter, 1,6- hexanodiol diglicidil éter, diglicidil éter de trimetilolpropano, diglicidil éter de 1,4-ciclo-hexanodimetanol, 1,3-bis-(2,3-epoxipropilóxi)-2-(2,3- dihidroxipropy lóxi)propano, diglicidil éster de ácido 1,2-ciclo- hexanodicarboxílico, 2,2'-bis(glicidilóxi) difenilmetano, bisfenol F diglicidil éter, 1,4-bis(2',3'epoxipropil )perfluoro-n-butano, 2,6-di(oxiran- 2-ilmeti1)- 1,2,3,5,6,7-hexa-hidropirrolo[3,4-f]isoindol-1,3,5,7- tetraone, diglicidil éter de bisfenol A, 5-hidróxi-6,8- di(oxiran-2-ilmetil)-4-oxo-4-h- cromeno-2-carboxilato de etila, bis[4-(2,3-epóxi-ropiltio)fenil]-sulfeto, 1,3-bis(3-glicidoxipropil) tetrametildisiloxano, 9,9-bis[4- (glicidilóxi)fenil]flúor, triepoxiisocianurato, triglicidil éter de glicerol, N,N- diglicidil-4-glicidiloxianilina, ácido isocianúrico (S,S,S)-triglicidil éster, ácido isocianúrico (R,R,R)-triglicidil éster, triglicidil isocianurato, triglicidil éter de trimetilpropano, triglicidil éter de glicerol proxilato, triglicidil éter de trifenilolmetano, 3,7,14-tris[[3-(epoxipropóxi)propil]dimetilsililóxi]- 1,3,5,7,9,11,14- heptaciclopentiltriciclo [7,3,3,15, 11]heptasiloxano, 4,4 'metilenobis(N,N-diglicidilanilina), bis(halometil)benzeno, bis(halometil)bifenila e bis(halometil)naftaleno, tolueno diisocianato, acrilol cloreto, metil acrilato, etileno bisacrilamida, dianidrido pirometálico, dicloreto de succinila, dimetilsuccinato, 3-cloro-1-(3- clororopilamino-2-propanol, 1,2-bis(3-clororopilamino)etano, Bis(3- clororopil)amina, 1,3-Dicloro-2-propanol, 1,3-Dicloropropano, 1-cloro- 2,3-epoxipropano, tris[(2-oxiranil)metil]amina, e combinações dos mesmos.

[00226] Modalidade 46. A composição farmacêutica de modalidade 39 em que a preparação do polímero de amina reticulado compreende polimerização radical de um monômero de amina compreendendo pelo menos uma porção amina ou porção contendo nitrogênio.

[00227] Modalidade 47. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que o polímero de amina reticulado tem uma relação de dilatação em equilíbrio em água desionizada de cerca de 1.5 ou menos.

[00228] Modalidade 48. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que o polímero de amina reticulado tem uma relação de dilatação em equilíbrio em água desionizada de cerca de 1 ou menos.

[00229] Modalidade 49. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que o polímero de amina reticulado tem uma relação molar de ligação de íon de cloreto para íon de fosfato de pelo menos 0.5:1, respectivamente, em um tampão inorgânico de intestino delgado simulado aquoso ("SIB") contendo NaCl a 36 mM, NaH2PO4 a 20 mM, e ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico a 50 mM (MES) tamponado para o pH 5,5 e a 37 °C.

[00230] Modalidade 50. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que o polímero de amina reticulado tem uma relação molar de ligação de íon de cloreto para íon de fosfato de pelo menos 1:1, respectivamente, em um tampão inorgânico de intestino delgado simulado aquoso ("SIB") contendo NaCl a 36 mM, NaH2PO4 a 20 mM, e ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico a 50 mM (MES) tamponado para o pH 5,5 e a 37 °C.

[00231] Modalidade 51. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que o polímero de amina reticulado tem uma relação molar de ligação de íon de cloreto para íon de fosfato de pelo menos 2:1, respectivamente, em um tampão inorgânico de intestino delgado simulado aquoso ("SIB") contendo NaCl a 36 mM, NaH2PO4 a 20 mM, e ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico a 50 mM (MES) tamponado para o pH 5,5 e a 37 °C.

[00232] Modalidade 52. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que o polímero de amina reticulado tem uma capacidade de ligação de próton de pelo menos 10 mmol/g e uma capacidade de ligação de íon de cloreto de pelo menos 10 mmol/g em um tampão de fluido gástrico simulado aquoso ("SGF") contendo NaCl a 35 mM e HCl a 63 mM em pH 1,2 e 37 °C.

[00233] Modalidade 53. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que o polímero de amina reticulado tem uma capacidade de ligação de próton em equilíbrio de pelo menos 12 mmol/g e uma capacidade de ligação de íon de cloreto de pelo menos 12 mmol/g em um tampão de fluido gástrico simulado aquoso ("SGF") contendo NaCl a 35 mM e HCl a 63 mM em pH 1,2 e 37 °C.

[00234] Modalidade 54. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que o polímero de amina reticulado tem uma capacidade de ligação de próton em equilíbrio de pelo menos 14 mmol/g e uma capacidade de ligação de íon de cloreto de pelo menos 14 mmol/g em um tampão de fluido gástrico simulado aquoso ("SGF") contendo NaCl a 35 mM e HCl a 63 mM em pH 1,2 e 37 °C.

[00235] Modalidade 55. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que o polímero de amina reticulado tem uma capacidade de ligação de cloreto de pelo menos 1 mmol/g em um Tampão Orgânico e Inorgânico de Intestino Delgado Simulado aquoso ("SOB") contendo ácido 2-(N- morfolino)etanossulfônico a 50 mM (MES), acetato de sódio a 50 mM, cloreto de sódio a 36 mM, fosfato de sódio a 7 mM, citrato de sódio a 1,5 mM, ácido oleico a 30 mM e taurocolato de sódio a 5 mM, tamponado para o pH 6,2 e a 37 °C.

[00236] Modalidade 56. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que o polímero de amina reticulado tem uma capacidade de ligação de cloreto de pelo menos 2 mmol/g em um Tampão Orgânico e Inorgânico de Intestino Delgado Simulado aquoso ("SOB") contendo ácido 2-(N- morfolino)etanossulfônico a 50 mM (MES), acetato de sódio a 50 mM, cloreto de sódio a 36 mM, fosfato de sódio a 7 mM, citrato de sódio a 1,5 mM, ácido oleico a 30 mM e taurocolato de sódio a 5 mM, tamponado para o pH 6,2 e a 37 °C.

[00237] Modalidade 57. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que o polímero de amina reticulado tem uma capacidade de ligação de cloreto de pelo menos 3 mmol/g em um Tampão Orgânico e Inorgânico de Intestino Delgado Simulado aquoso ("SOB") contendo ácido 2-(N- morfolino)etanossulfônico a 50 mM (MES), acetato de sódio a 50 mM, cloreto de sódio a 36 mM, fosfato de sódio a 7 mM, citrato de sódio a 1,5 mM, ácido oleico a 30 mM e taurocolato de sódio a 5 mM, tamponado para o pH 6,2 e a 37°C.

[00238] Modalidade 58. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que o polímero de amina reticulado tem uma capacidade de ligação de cloreto de pelo menos 4 mmol/g em um Tampão Orgânico e Inorgânico de Intestino Delgado Simulado aquoso ("SOB") contendo ácido 2-(N- morfolino)etanossulfônico a 50 mM (MES), acetato de sódio a 50 mM, cloreto de sódio a 36 mM, fosfato de sódio a 7 mM, citrato de sódio a 1,5 mM, ácido oleico a 30 mM e taurocolato de sódio a 5 mM, tamponado para o pH 6,2 e a 37°C.

[00239] Modalidade 59. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que o polímero de amina reticulado tem uma capacidade de ligação de cloreto de pelo menos 5 mmol/g em um Tampão Orgânico e Inorgânico de Intestino Delgado Simulado aquoso ("SOB") contendo ácido 2-(N- morfolino)etanossulfônico a 50 mM (MES), acetato de sódio a 50 mM, cloreto de sódio a 36 mM, fosfato de sódio a 7 mM, citrato de sódio a 1,5 mM, ácido oleico a 30 mM e taurocolato de sódio a 5 mM, tamponado para o pH 6,2 e a 37°C.

[00240] Modalidade 60. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que a porcentagem de aminas quaternizadas é menor do que 40%.

[00241] Modalidade 61. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que a porcentagem de aminas quaternizadas é menor do que 30%.

[00242] Modalidade 62. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que a porcentagem de aminas quaternizadas é menor do que 20%.

[00243] Modalidade 63. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que a porcentagem de aminas quaternizadas é menor do que 10%.

[00244] Modalidade 64. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que a porcentagem de aminas quaternizadas é menor do que 5%.

[00245] Modalidade 65. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que o polímero de amina reticulado é um gel ou uma conta tendo um tamanho de partícula médio de 40 a 180 micrômetros.

[00246] Modalidade 66. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que o polímero de amina reticulado é um gel ou uma conta tendo um tamanho de partícula médio de 60 a 160 micrômetros.

[00247] Modalidade 67. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que o polímero de amina reticulado é um gel ou uma conta tendo um tamanho de partícula médio de 80 a 140 micrômetros.

[00248] Modalidade 68. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 65-67 em que menos do que cerca de 0,5 por cento em volume das partículas têm um diâmetro menor do que cerca de 10 micrômetros.

[00249] Modalidade 69. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 65-67 em que menos do que cerca de 5 por cento em volume das partículas têm um diâmetro menor do que cerca de 20 micrômetros.

[00250] Modalidade 70. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 65-67, em que menos do que cerca de 0,5 por cento em volume das partículas têm um diâmetro menor do que cerca de 20 micrômetros.

[00251] Modalidade 71. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 65-67, em que menos do que cerca de 5 por cento em volume das partículas têm um diâmetro menor do que cerca de 30 micrômetros.

[00252] Modalidade 72. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes in a dosage unit form.

[00253] Modalidade 73. A composição farmacêutica de modalidade 72, em que a forma de unidade de dosagem é uma forma de dosagem em cápsula, comprimido ou sachê.

[00254] Modalidade 74. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes em que a composição farmacêutica compreende veículo, excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00255] Modalidade 75. Um método de tratamento e distúrbio de ácido/base em um animal incluindo um humano removendo-se HCl através de administração de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores.

[00256] Modalidade 76. O método de tratamento de modalidade 75, em que o distúrbio de ácido/base é acidose metabólica.

[00257] Modalidade 77. O método de tratamento de modalidade 75, em que o pH é controlado ou normalizado.

[00258] Modalidade 78. O método de tratamento de modalidade 75, em que o bicarbonato de soro é controlado ou normalizado.

[00259] Modalidade 79. O método de tratamento de modalidade 75, em que menos do que 1g de sódio ou potássio é administrado por dia.

[00260] Modalidade 80. O método de tratamento de modalidade 75, em que menos do que 0,5g de sódio ou potássio é administrado por dia.

[00261] Modalidade 81. O método de tratamento de modalidade 75, em que menos do que 0,1g de sódio ou potássio é administrado por dia.

[00262] Modalidade 82. O método de tratamento de modalidade 75, em que nenhum sódio ou potássio é administrado.

[00263] Modalidade 83. O método de tratamento de modalidade 75, em que a dose diária administrada é menor do que 20g.

[00264] Modalidade 84. O método de tratamento de modalidade 75, em que a dose diária administrada é menor do que 15g.

[00265] Modalidade 85. O método de tratamento de modalidade 75, em que a dose diária administrada é menor do que 10g.

[00266] Modalidade 86. O método de tratamento de modalidade 75, em que a dose diária administrada é menor do que 5g.

[00267] Modalidade 87. O método de tratamento de modalidade 75, em que a dose diária administrada é menor do que 4g.

[00268] Modalidade 88. O método de tratamento de modalidade 75, em que a dose diária administrada é menor do que 3g.

[00269] Modalidade 89. O método de tratamento de modalidade 75, em que a dose diária é administrada uma vez ao dia.

[00270] Modalidade 90. O método de tratamento de modalidade 75, em que a dose diária é administrada duas vezes ao dia.

[00271] Modalidade 91. O método de tratamento de modalidade 75, em que a dose diária é administrada três vezes ao dia.

[00272] Modalidade 92. O método de tratamento de modalidade 75, em que the acidose metabólica é acidose metabólica crônica.

[00273] Modalidade 93. O método de tratamento de modalidade 75, em que administração é crônica.

[00274] Modalidade 94. O método de tratamento de modalidade 75, em que a dose diária resulta em um aumento de bicarbonato de soro prolongado de >1.6 mEq/L.

[00275] Modalidade 95. O método de tratamento de modalidade 75, em que a dose diária resulta em um aumento de bicarbonato de soro prolongado de >2 mEq/L.

[00276] Modalidade 96. O método de tratamento de modalidade 75, em que a dose diária resulta em um aumento de bicarbonato de soro prolongado de >3 mEq/L.

[00277] Modalidade 97. O método de tratamento de modalidade 75, em que a dose diária resulta em um aumento de bicarbonato de soro prolongado de >5 mEq/L.

[00278] Modalidade 98. O método de tratamento de modalidade 75, em que a dose diária resulta em um aumento de bicarbonato de soro prolongado de >10 mEq/L.

[00279] Modalidade 99. O método de tratamento de modalidade 75, em que uma dose diária de 10g ou menos por dia resulta em um aumento em bicarbonato de soro de >3 mEq/L.

[00280] Modalidade 100. O método de tratamento de modalidade 75, em que uma dose diária de 5g ou menos por dia resulta em um aumento em bicarbonato de soro de >3 mEq/L.

[00281] Modalidade 101. O método de tratamento de qualquer uma das modalidades 83 a 99, e a dose é titulada com base nos valores de bicarbonato de sódio do paciente em necessidade de tratamento ou outros indicadores de acidose.

[00282] Modalidade 102. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 74 em que o polímero de amina reticulado retém > 1 mmol/g de cloreto através do trato Gl.

[00283] Modalidade 103. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 74 em que o polímero de amina reticulado retém > 2 mmol/g de cloreto através do trato Gl.

[00284] Modalidade 104. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 74 em que o polímero de amina reticulado retém > 4 mmol/g de cloreto através do trato Gl.

[00285] Modalidade 105. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 74 em que o polímero de amina reticulado retém > 8 mmol/g de cloreto através do trato Gl.

[00286] Modalidade 106. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 74 em que a dose da composição farmacêutica é titulada com base nos valores de bicarbonato de sódio de um paciente em necessidade de tratamento ou outros indicadores de acidose.

[00287] Modalidade 107. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 74 ou o método de modalidades 75 - 101 em que uma porção alifática alquila ou alquenila.

[00288] Modalidade 108. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 74 ou o método de modalidades 75 - 101 em que uma porção heteroalifática é uma porção heteroalquila ou heteroalquenila.

[00289] Tendo descrito a invenção em detalhes, será evidente que modificações e variações são possíveis sem afastar-se do escopo da invenção definida nas reivindicações anexas. Além disso, deve-se apreciar que todos os exemplos na presente invenção são fornecidos como exemplos não limitantes.

EXEMPLOS

[00290] Os seguintes exemplos não limitantes são fornecidos para também ilustrar a presente invenção. Deve ser apreciado por aqueles versados na arte que as técnicas descritas nos exemplos que seguem representam métodos que os inventores descobriram funcionarem bem na prática da invenção, e desse modo podem ser consideradas para constituir exemplos de modos para sua prática. Contudo, aqueles versados na arte devem, à luz da presente invenção, apreciar que muitas mudanças podem ser preparadas nas modalidades específicas que são descritas e ainda obter um resultado igual ou similar sem afastar-se do espírito e escopo da invenção. I. Preparação e Síntese de Polímeros de Controle

A. Sevelamer de Amina Livre

[00291] Renvela foi obtido de fontes comerciais. Oitenta e quatro sachês (isto é, 201,4 mg) de Renvela (carbonato de sevelamer) foram vertidos em um béquer de plástico de 5 L. Quatro litros de água Milli-Q foram adicionados ao béquer e o conteúdo foi agitado usando uma placa agitadora magnética e barra agitadora durante 30 minutos. O conteúdo foi em seguida transferido para uma frita filtrante equipada com um papel filtrante P8 Whatman e excesso de sobrenadante foi removido aplicando vácuo negativo. As etapas de adicionar água, agitar, filtrar e remover sobrenadante foram repetidas durante um total de três vezes. Após a lavagem de água final, três litros de hidróxido de sódio a 1 M foram adicionados ao béquer e agitados durante 30 minutos. Isto foi seguido por filtragem a vácuo para remover excesso de hidróxido de sódio. As etapas de adicionar hidróxido de sódio, agitação e filtragem a vácuo foram repetidas durante um total de duas lavagens de hidróxido de sódio. O polímero foi em seguida lavado com água Milli-Q para remover excesso de hidróxido de sódio. O pH do filtrado foi medido usando tiras de pH, e o polímero foi lavado com água até o pH do filtrado ficar 7 ou menos. O polímero úmido foi transferido em bandejas de vidro e congelado a -40 °C durante 1 hora, e em seguida liofilizado durante 3 a 5 dias para secar o polímero. A perda por secagem do polímero foi medida usando um analisador de umidade A&D MX-50 (modo padrão, eleva-se até 130°C e mantida).

B. Bixalomer

[00292] Cápsulas de Kiklin (Bixalomer) foram obtidas de fontes comerciais e polímero de amina livre foi isolado diretamente das cápsulas sem purificação adicional. Material de referência de bixalomer adicional foi preparado seguindo informação na bula do produto Kiklin (informação de prescrição) e procedimentos em US 7.459.502. O material de referência bixalomer usado como um comparador em diversos exemplos abaixo foi preparado usando um epicloroidrina ("ECH") para 1,4-Bis[bis(3-aminopropil)amino]butano ("C4A3BTA"), relação molar de 2,35 para 1, que esteja dentro da faixa aceitável de 2,4:1 a 2:1 descrita na bula do produto Kiklin e forneceu um polímero com performance equivalente ao Kiklin como medido nos ensaios de dilatação e SGF descritos acima. Uma solução de armazenagem aquosa foi preparada dissolvendo C4A3BTA (25,06 g), HCl (15,58 g de HCl conc.), e Calimulse EM-99 (sulfonato de dodecilbenzeno ramificado, 1,39 g) em água (17,99 g). Um frasco de base redonda de 3 gargalos com quatro defletores laterais equipado com um agitador suspenso, um aparato Dean Stark e condensador, e uma entrada de nitrogênio foi carregado com a solução de armazenagem aquosa e tolueno. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera inerte e aquecida para 80 °C. ECH (17,47 g) foi introduzido como uma solução a 40 peso % em tolueno que foi adicionada por meio de bomba de seringa semi- continuamente durante o curso de uma hora. A mistura de reação foi agitada durante 30-45 minutos a 80 °C, após o que a temperatura de banho foi aumentada para 110 °C durante uma etapa de desidratação final. Quando 24 mL de água foram coletados, o frasco foi resfriado para temperatura ambiente e o tolueno foi removido por filtração. As contas de polímero resultantes foram purificadas lavando com tolueno (100 mL, três vezes), 27 peso% de HCl (50 mL, três vezes), água (100 mL, três vezes), uma solução de 10:9:1 de água:metanol:NaOH (100 mL, duas vezes), água (100 mL, cinco vezes), metanol (50 mL, três vezes), 20 peso% de NaOH (300 mL, duas vezes), e água até o pH de solução após lavagem ficar 7. As contas foram em seguida secadas em um liofilizador durante 48 horas. Ensaios de dilatação e SGF foram usados para determinar a equivalência de performance do polímero de bixalomer sintetizado quando comparado ao Kiklin comercial, que foi usado "no estado natural" da cápsula como uma referência para a performance de polímeros sintetizados.

11. Exemplos de Química

[00293] Os seguintes exemplos de química são apresentados em cinco categorias com base no mecanismo de polimerização usado: (a) Géis de polimerização de substituição (condensação/etapa de crescimento) (b) Contas de polimerização de substituição (condensação/etapa de crescimento) (c) Géis de polimerização de radical (adição/crescimento de cadeia) (d) Contas de polimerização de radical (adição/crescimento de cadeia) (e) Reticulação de pós-polimerização

[00294] Em cada caso, um procedimento de polimerização geral é descrito e exemplos específicos são chamados com referência às tabelas de parâmetros de síntese que foram variadas no procedimento geral. Tabelas das características de performance físico-químicas (SGF e dilatação) dos polímeros resultantes são também fornecidas.

A. Polimerização de substituição de aminas de molécula pequena

[00295] Sob agitação, monômero de amina, reticulador, solvente, e base ou ácido foram adicionados a um vaso reacional. Após misturar, a solução foi aquecida e agitada. Após a reação ser concluída, a reação foi deixada resfriar. O gel foi mecanicamente moído para um pó fino e purificado e secado em peso constante. Exemplos de aminas e reticuladores que são adequados para a síntese de polímeros descritos neste exemplo incluem, porém não são limitados às combinações de aminas e reticuladores mostradas na tabela 4. Tabela 5 descreve propriedades físico-químicas chaves (isto é, ligação de SGF e relação de dilatação) dos exemplos de polímero mostrados na tabela 4.

1. Procedimento específico para gel de C2PW + DCP

[00296] 2-[Bis(2-aminoetil)amino]etanamina ("C2PW") (1.00 g), água (1.00 g), e hidróxido de sódio (1,64 g) foram adicionados a um frasco de cintilação de 20 mL equipado com uma barra agitadora. Sob vigorosa agitação, uma única alíquota de 1,3-dicloropropano ("DCP") (2,32 g) foi adicionada. Em mistura, a solução foi aquecida para 80°C e agitada vigorosamente durante 16 horas. A reação foi deixada resfriar para 25°C e 10 mL de água foram adicionados ao gel solidificado. O gel foi mecanicamente moído para um pó fino. A solução resultante foi centrifugada e a fase aquosa foi decantada. Os géis de polímero moído resultantes foram purificados por lavagem com metanol (100 mL, duas vezes), água (100 mL), HCl a 1 M (100 mL, duas vezes), água (100 mL), NaOH a 1 M (100 mL, três vezes), e finalmente água até o pH da solução após a lavagem ficar 7. Este polímero é mostrado na Tabela 4 e Tabela 5 como polímero# 37.

2. Procedimento específico para gel de EDA3 + BCPA

[00297] 1,2-Bis(2-aminoetilamino)etano ("EDA3") (0,11 g), água (0.50 g), Bis(3-cloropropil)amina ("BCPA") (0,50 g), e hidróxido de sódio (0,19 g) foram adicionados a um frasco de cintilação de 20 mL equipado com uma barra agitadora. Em mistura, a solução foi aquecida para 80°C e agitada vigorosamente durante 16 horas. A reação foi deixada resfriar para 25°C e 10 mL de água foram adicionados ao gel solidificado. O gel foi mecanicamente moído para um pó fino. A solução resultante foi centrifugada e a fase aquosa foi decantada. Os géis de polímero moído resultantes foram purificados por lavagem com metanol (100 mL, duas vezes), água (100 mL), HCl a 1 M (100 mL, duas vezes), água (100 mL), NaOH a 1 M (100 mL, três vezes), e finalmente água até o pH da solução após a lavagem ficar 7. Este polímero é mostrado na Tabela 4 e Tabela 5 como o polímero # 54.

3. Procedimento específico para gel C2PW + TGA

[00298] C2PW (0,50 g) e água (0,75 g) foram adicionados a um frasco de cintilação de 20 mL equipado com uma barra agitadora. Sob vigorosa agitação, uma única alíquota de Tris[(2-oxiranil)metil]amina ("TGA") (0,79 g) foi adicionada. Em mistura, a solução foi aquecida para 80°C e agitada vigorosamente durante 16 horas. A reação foi deixada resfriar para 25°C e 10 mL de água foram adicionados ao gel solidificado. O gel foi mecanicamente moído para um pó fino. A solução resultante foi centrifugada e a fase aquosa foi decantada. Os géis de polímero moído resultantes foram purificados por lavagem com metanol (100 mL, duas vezes), água (100 mL), HCl a 1 M (100 mL, duas vezes), água (100 mL), NaOH a 1 M (100 mL, três vezes), e finalmente água até o pH da solução após a lavagem ficar 7. Este polímero é mostrado na Tabela 4 e Tabela 5 como o polímero # 71. Tabela 4: Síntese de Polimerização de Géis de Substituição (condensação/etapa de crescimento)

Tabela 5: Propriedades de polimerização de géis de substituição (condensação/etapa de crescimento)

B. Procedimento de polimerização geral para contas formadas por polimerização por substituição de aminas de molécula pequena

[00299] Uma solução estoque aquosa foi preparada dissolvendo-se monômero de amina e tensoativo em água. Em alguns casos, HCl foi adicionado à solução estoque aquosa. Um reator equipado com um agitador aéreo foi carregado com solução estoque aquosa e solvente orgânico. Reticulador foi introduzido em um dos dois métodos. No primeiro método, o reticulador foi introduzido como parte da solução aquosa antes da mistura com o solvente orgânico. No segundo método, após começar a aquecer o reator carregado com solução estoque aquosa e solvente orgânico, o reticulador foi introduzido por meio de bomba de seringa semicontinuamente durante o curso de diversas horas. Após a reação ser completada, o solvente orgânico foi removido e as contas foram purificadas por lavagem das contas com diferentes solventes. As contas foram então secadas para peso contante em um liofilizante. Este procedimento aplica-se a aminas lineares e ramificadas e reticuladores com e sem um grupo funcional de ligação a HCl tal como uma amina (reticuladores "ativos" e "passivos", respectivamente). Exemplos de aminas e reticuladores que são adequados para a síntese de polímeros descritos neste exemplo incluem, porém não estão limitados às combinações de aminas e reticuladores mostrados na Tabela 6. A Tabela 7 descreve propriedades fisicoquímicas essenciais (isto é, relação de ligação e dilatação de SGF) dos polímeros exemplos mostrados na Tabela 6. 1. Procedimento específico para contas C4A3BTA + ECH

[00300] Uma solução estoque aquosa foi preparada dissolvendo-se 1,4-Bis[bis(3-aminopropil)amino]butano ("C4A3BTA") (10,02 g), HCl (6,25 g de HCl conc.), e Calimulse EM-99 (sulfonato de dodecilbenzeno ramificado, 0,56 g) em água (7,18 g). Frascos de base redonda equipados com um agitador aéreo e condensador foram carregados com solução estoque aquosa e tolueno. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera inerte e aquecida para 80°C. Epicloroidrina ("ECH") (21,37 g) foi introduzido como uma solução de 40% em peso em tolueno, que foi adicionada por meio de bomba de seringa semicontinuamente durante o curso de uma hora. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas a 80°C, após o que a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e removida do reator. O tolueno foi removido por decantação, e as contas de polímero resultante foram purificadas por lavagem com metanol (100 mL, duas vezes), água (100 mL), HCl a 1 M (100 mL, duas vezes), água (100 mL), NaOH a 1 M (100 mL, três vezes), e água até o pH da solução após a lavagem ficar 7. Este polímero é mostrado na Tabela 6 e Tabela 7 com polímero número 21. Tabela 6: Síntese de polimerização por substituição (condensação/etapa de crescimento) de contas

Tabela 7: Propriedades de polimerização por substituição (condensação/etapa de crescimento) de contas

C. Procedimento de polimerização geral para géis formados por polimerização de radical (adição/crescimento de cadeia)

[00301] Uma solução aquosa de cloridrato de monoalilamina, reticulador multialilamina, e um iniciador de radical foi colocado em um vaso de reação. A mistura de reação foi aquecida, após o que o vaso foi resfriado para a temperatura ambiente. O gel de polímero resultante foi dilatado em água e moído para um pó fino. O gel resultante foi purificado por lavagem e em seguida secado para um peso constante. Exemplos de aminas que são adequados para a síntese de polímeros descritos neste exemplo incluem, porém não estão limitados a, as aminas mostradas na tabela 8. A Tabela 9 descreve propriedades fisicoquímicas essenciais (isto é, relação de ligação e dilatação de SGF) dos polímeros exemplos mostrados na Tabela 8.

1. Procedimento específico para gel de AAH + TAA

[00302] Um frasco de base redonda em um reator paralelo equipado com uma barra agitadora magnética e entrada de nitrogênio foi carregado com água (2.14 g), cloridrato de alilamina (1-(Alilamino)- 2-aminoetano, "AAH") (0.55 g), trialilamina ("TAA") (0.71 g), HCl concentrado (0,15 g), e V-50 (2,2'-Azobis(2- metilpropionamidina)dicloridrato) (0,068 g). A mistura de reação foi aspergida com nitrogênio durante 15 minutos e aquecida para 80°C sob atmosfera inerte. Após 16 horas, o vaso foi resfriado para a temperatura ambiente e removido do reator. O gel polímero foi dilatado em água e mecanicamente moído. O pó fino resultante foi purificado por lavagem com metanol (100 mL, duas vezes), água (100 mL), HCl a 1 M (100 mL, duas vezes), água (100 mL), NaOH a 1 M (100 mL, três vezes), e água até o pH da solução após a lavagem ficar 7. O gel foi secado em um liofilizador durante 48 h. Este polímero é mostrado na Tabela 8 e Tabela 9 como o polímero número 10.

2. Procedimento específico para gel AAH + DAEDA1

[00303] Um frasco de base redonda em um reator paralelo equipado com uma barra agitadora magnética e entrada de nitrogênio foi carregado com água (2.53 g), cloridrato de alilamina (1-(Alilamino)-2- aminoetano, "AAH") (0.54 g), 1,2-Bis(alilamino)etano ("DAEDA1") (0,86 g), e V-50 (2,2'-Azobis(2-metilpropionamidina)dicloridrato) (0,067 g). A mistura de reação foi aspergida com nitrogênio durante 15 minutos e em seguida aquecida para 80°C sob atmosfera inerte. Após 16 horas, o vaso foi resfriado para a temperatura ambiente e removido do reator. O gel polímero foi dilatado em água e mecanicamente moído. O pó fino resultante foi purificado por lavagem com metanol (100 mL, duas vezes), água (100 mL), HCl a 1 M (100 mL, duas vezes), água (100 mL), NaOH a 1 M (100 mL, três vezes), e água até o pH da solução após a lavagem ficar 7. O gel foi secado em um liofilizador durante 48 horas. Este polímero é mostrado na Tabela 8 e Tabela 9 como o polímero número 2. Tabela 8: Síntese de géis de polimerização de radical (adição/crescimento de cadeia)

Tabela 9: Propriedades de géis de polimerização de radical (adição/crescimento de cadeia)

D. Procedimento de polimerização geral para contas formadas por polimerização de radical (adição/crescimento de cadeia)

[00304] Uma solução estoque aquosa foi preparada dissolvendo-se uma monoalilamina e um reticulador de multialilamina em água. Um reator equipado com um agitador foi carregado com solução estoque aquosa e tensoativo dissolvido em um solvente de suspensão orgânico hidrofóbico. Uma solução de iniciador de radical foi preparada. As duas misturas foram independentemente espargidas com nitrogênio. A solução iniciadora foi adicionada à mistura de reação, e subsequentemente aquecida durante até 16 horas. Uma segunda porção de iniciador é adicionada à mistura de reação se necessário, dependendo dos cinéticos de polimerização. A mistura de reação pode também envolver uma etapa de desidratação para produzir uma mistura de reação mais concentrada e polimerizar monômeros menos ativos e reticuladores. Após resfriar o vaso para a temperatura ambiente, a fase orgânica foi removida e as contas foram purificadas. As contas foram secadas. Exemplos de aminas e reticuladores que são adequados para a síntese de polímeros descrita neste exemplo incluem, porém não estão limitados a, as combinações de aminas e reticuladores mostrados na Tabela 10 parte 1. Estas contas foram então submetidas a procedimentos de reticulação pós-polimerização como descrito em E, abaixo e na Tabela 10 parte 2. 1. Procedimento específico para contas AAH + DAEDA1

[00305] Uma solução estoque aquosa foi preparada dissolvendo-se cloridrato de alilamina (1-(Alilamino)-2-aminoetano, "AAH") (10,94 g) e 1,2-Bis(alilamino)etano ("DAEDA1") (6,23 g) em água (38.89 g). Um frasco de base redonda de 3 gargalos com quatro defletores laterais, equipado com um agitador aéreo, aparato Dean Stark e condensador, e entrada de nitrogênio, foi carregado com solução estoque aquosa e tensoativo (Calimulse EM-99, sulfonato de dodecilbenzeno ramificado, 3,14 g) dissolvidos em uma solução de 74:26 de clorobenzeno/heptano (311,11 g). Em um vaso separado, uma solução de V-50 (1,98 g) em água (12,75 g) foi preparada. As duas misturas foram independentemente espargidas com nitrogênio. Sob atmosfera inerte, a solução iniciadora foi adicionada à mistura de reação, e subsequentemente aquecida para 67°C durante 16 horas. Uma segunda porção de solução iniciadora (14,73 g) e a mistura de reação foram desgaseificadas e combinadas antes de elevar a temperatura para 115°C durante uma etapa de desidratação final. Após resfriar o vaso para a temperatura ambiente, a fase orgânica foi removida por decantação, e as contas foram purificadas por lavagem com metanol (100 mL, duas vezes), água (100 mL), 2 M NaOH (100 mL), e água (100 mL, duas vezes). As contas foram secadas em um liofilizador durante 48 horas. Este polímero é mostrado na Tabela 10_1 e foi a conta fonte para reticulação pós-polimerização que resultou em polímeros 29-31 na Tabela 10 parte 2.

E. Procedimento geral de reticulação pós-polimerização de géis ou contas de poliamina

[00306] Géis ou contas de poliamina reticulados podem ser obtidos de ou reticulação de poliaminas lineares, polimerização de radical e reticulação ou reticulação de amina de molécula pequena por meio de uma reação de substituição.

[00307] Como um exemplo geral de síntese de conta de poliamina, uma solução estoque de cloridrato de poliamina linear (e opcionalmente hidróxido de sódio) e reticulador solúvel em água, em água, foi preparada. Sob atmosfera inerte, um frasco com um agitador aéreo foi carregado com cada das soluções estoque aquosas e orgânicas. Após iniciar a agitação, a reação foi aquecida até 16 horas. Opcionalmente uma etapa/procedimento de desidratação pode ser adicionado para concentrar a mistura de reação. O solvente orgânico hidrofóbico foi removido por decantação, e as contas foram purificadas por lavagem em solventes escolhidos para remover as impurezas. A conta de poliamina resultante foi desprotonada por lavagem com NaOH. As contas foram lavadas com água, de modo que a água efluente resultante atinjiu o pH neutro e secou.

[00308] A conta de poliamina seca resultante foi colocada em um reator e um solvente foi adicionado ao gel. O reticulador foi adicionado à suspensão resultante. A mistura foi aquecida durante um período de tempo requerido para atingir a conclusão. A mistura de reação foi resfriada e as contas foram purificadas por lavagem e secadas até mais nenhuma água ser removida e o peso permaneceu constante. Exemplos de reticulação pós-polimerização descrita neste exemplo incluem, porém não estão limitados a, os reticuladores mostrados na Tabela 10, parte 2. A Tabela 11 descreve propriedades fisicoquímicas essenciais (isto é, relação de ligação e dilatação de SGF) dos polímeros exemplos mostrados na Tabela 10 - Parte 2. Pós-reticulação de contas de PAAH com DCP

[00309] Uma solução estoque aquosa foi preparada dissolvendo-se cloridrato de polialilamina (Pm média ~15,000 (GPC vs. PEG padrão)) (25 g)) e hidróxido de sódio (6,0 g) em água (75,5 g). A solução foi agitada durante pelo menos 10 minutos. Uma solução estoque contendo tolueno (316 g) e tensoativo (SPAN 80 (monooleato de sorbitano)) (3,2 g) foi também preparada. Um frasco de base redonda de 3 gargalos com quatro defletores laterais equipado com um agitador aéreo, aparato Dean Stark e condensador foi carregado com a solução de tolueno. Dicloropropanol (1,3-Dicloro-2-propanol, "(DC2POH") (3,45 g) foi adicionado à solução estoque aquosa em temperatura ambiente e agitada durante 1 minuto. Esta solução foi adicionada ao configuração de frasco de base redonda de 3 gargalos. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera inerte. A reação foi aquecida para 50°C durante 14 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi aquecida para 80°C, após o que a mistura de reação foi aquecida para 115°C durante uma etapa de desidratação final. Assim que toda a água foi removida da reação (75 g), a reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente. O tolueno foi removido por decantação, e as contas de polímero resultantes foram purificadas por lavagem com metanol (100 mL, duas vezes), água (100 mL), HCl a 1 M (100 mL, duas vezes), água (100 mL), NaOH a 1 M (100 mL, duas vezes), e água até o pH da solução após a lavagem ficar 7. As contas foram secadas em um liofilizador durante 48 horas.

[00310] 0,40 g das contas de PAAH resultantes acima mencionadas foi misturado com 2,8 mL de metanol e 1,3-dicloropropano ("DCP") (0,51 g) em um frasconete. As contas foram misturadas com uma espátula para obter umectação uniformemente distribuída, antes do frasco ser selado e aquecidas para 75°C durante a noite. As contas resfriadas foram purificadas por lavagem com metanol (45 mL, duas vezes), água (45 mL), HCl a 1 M (45 mL, duas vezes), água (45 mL), NaOH a 1 M (45 mL, três vezes), e água até o pH da solução após a lavagem ficar 7. O gel foi secado em um liofilizador durante 48 horas. Este polímero é mostrado na Tabela 10_Part 2 e Tabela 11 como o polímero número 4. 1. Pós-reticulação de contas de PAAH com DCP

[00311] Uma solução estoque aquosa foi preparada dissolvendo-se cloridrato de alilamina (10.71 g) e 1,3-Bis(alilamino)propano ("DAPDA") (6.50 g) em água (27.88 g). Um frasco de base redonda de 3 gargalos com quatro defletores laterais equipado com um agitador aéreo, aparato Dean Stark e condensador, e entrada de nitrogênio foi carregado com solução estoque aquosa e tensoativo (Calimulse EM-99, sulfonato de dodecilbenzeno ramificado, 3.14 g) dissolvidos em uma solução de 74:26 de clorobenzeno/heptano (311.11 g). Em um vaso separado, uma solução de V-50 (1.94 g) em água (11.00 g) foi preparada. As duas misturas foram independentemente espargidas com nitrogênio. Sob atmosfera inerte, a solução iniciadora foi adiciona-da à mistura de reação, e subsequentemente aquecida para 67°C durante 16 horas. Uma segunda porção de solução iniciadora (12.94 g) e a mistura de reação foram desgaseificadas e combinadas antes de elevar a temperatura para 115°C durante uma etapa de desidratação final. Após resfriar o vaso para a temperatura ambiente, a fase orgânica foi removida por decantação, e as contas foram purificadas por lavagem com metanol (100 mL, duas vezes), água (100 mL), 2 M NaOH (100 mL), e água (100 mL, duas vezes). As contas foram secadas em um liofilizador durante 48 horas.

[00312] 1,3-Dicloropropano ("DCP") (0,18 g) foi adicionado a um frasco **carregado com MeOH (2,80 g) e 0,40 g das contas de PAAH resultantes acima mencionadas. As contas foram misturadas com uma espátula para obter umectação unformemente distribuída antes de o frasco ser selado e aquecido para 75°C durante a noite. As contas resfriadas foram purificadas por lavagem com metanol (45 mL, duas vezes), água (45 mL), HCl a 1 M (45 mL, duas vezes), água (45 mL), NaOH a 1 M (45 mL, duas vezes), e água até o pH da solução após a lavagem ficar 7. O gel foi secado em um liofilizador durante 48 horas. Este polímero é mostrado na Tabela 10 - Parte 2 e Tabela 11 como o polímero número 10. Tabela 10 - Parte 1: Síntese de Contas de Polimerização de Radical (adição/crescimento de cadeia)

Tabela 10 - Parte 2: Síntese de Contas (Contd.) de Polimerização de Radical (adição/crescimento de cadeia)

Tabela 11: Propriedades de Contas Polimerização de Radical (adição/crescimento de cadeia)

II. Exemplos de Desempenho

[00313] Os seguintes exemplos fornecem os resultados de avaliação de polímeros sintetizados selecionados da presente invenção, bem como polímeros de referência comercialmente disponíveis, em avaliações de avaliação de desempenho e ensaios medindo a seletividade de ligação de cloreto sobre fosfato (ensaio de SIB), seletividade de ligação de cloreto na presença de interferentes inorgânicos e orgânicos (ensaio de SOB), aminas quaternárias totais (ensaio de QAA), cinéticos de ligação de SOB, e retenção de cloreto (ensaio de CRA). Estes ensaios são definidos acima.

A. Exemplo de Desempenho

[00314] A Tabela 12 a seguir, mostra exemplos do desempenho relativo de três polímeros selecionados: bixalomer de referência preparado como descrito acima, outro polímero C4A3BTA/ECH com um teor de equivalente em mol de ECH aumentado, e Sevelamer de amina livre. Os ensaios usados para gerar os dados neste exemplo são descritos em outro lugar.

[00315] Polímero de referência de Bixalomer de amina reticulada preparado de C4A3BTA como monômero e ECH como reticulador em uma equivalência molar de reticulador de 2,35 foi mostrado ter uma Relação de Dilatação de 2,3 g de água/g de polímero seco e uma capacidade de ligação de 12,8 mmol/g em SGF. Este polímero ligou 1,7 mmol/g de cloreto e 5,2 mmol/g de fosfato em SIB e ligou 0,8 mmol/g de cloreto, 1,4 mmol/g de fosfato, 0,5 mmol/g de citrato e 0,6 mmol/g taurocolato em SOB.

[00316] Por comparação, polímero de amina reticulada preparado de C4A3BTA como um monômero e ECH como um reticulador em uma equivalência molar de reticulador de 5,3 foi mostrado ter uma Relação de Dilatação de 0,9 g de água/g de polímero seco e uma capacidade de ligação de 11 mmol/g em SGF. Este polímero ligou 1,6 mmol/g de cloreto e 3,2 mmol/g de fosfato em SIB e ligou 3 mmol/g de cloreto, 0,5 mmol/g de fosfato, 0 mmol/g de citrato e 0 mmol/g taurocolato em SOB.

[00317] Polímero Sevelamer de amina livre (preparado como descrito em outro lugar) foi mostrado ter uma relação de dilatação de 6,5 g de água/g de polímero seco e uma capacidade de ligação de 12,1 mmol/g em SGF. Este polímero ligou 1,1 mmol/g de cloreto e 6,1 mmol/g de fosfato em SIB e ligou 0,2 mmol/g de cloreto, 0,8 mmol/g de fosfato, 0,4 mmol/g de citrate e 1,8 mmol/g de taurocolato em SOB.

[00318] A Tabela 13 inclui exemplos de polímeros da presente invenção cuja relação de dilatação é menor do que ou igual a 2. A tabela 14 inclui exemplos de polímeros da presente invenção cuja relação de dilatação é maior do que 2, porém menor do que ou igual a 5. Tabela 12: Desempenho Comparativo de Polímeros Selecionados

Tabela 13: Exemplo de polímeros da presente invenção cuja relação de dilatação é menor do que ou igual a 2

Cl = Cloreto; P: = Fosfato; TC = Taurocolato; nm = não medido Tabela 14: Exemplo de polímeros da presente invenção, cuja relação de dilatação é maior do que 2, porém menor do que ou igual a 5

Cl = Cloreto; P: = fosfato; TC = Taurocolato; nm = não medido

111. Exemplos de Avaliação

[00319] Os seguintes exemplos ilustram métodos nos quais polímeros sintetizados podem ser caracterizados por algumas das avaliações acima definidas.

A. Ensaio de Amina Quaternizada

[00320] Um ensaio de QAA foi realizado com polímeros selecionados. Os dados para o ensaio de QAA para os materiais de controle Dowex 1x8, uma conta de poliestireno reticulada, comercialmente disponível contendo aminas totalmente quaternizadas que foi obtida como o sal de cloreto e foi subsequentemente convertida no sal de nitrato para este estudo, para este estudo, são mostrados na Tabela 15. Os dados para Amberlite IRA67, uma conta acrílica reticulada comercialmente disponível contendo aminas terciárias que foi obtida e usada neste exemplo como na forma de amina livre, são mostrados nas duas primeiras colunas da Tabela 15. Como demonstrado aqui, o Dowex 1x8 totalmente quaternizado, como esperado, quantidades iguais ligadas de cloreto, especificamente 1,8 mmol de Cl/g, sob as condições de pH acídicas e básicas testadas aqui. Além disso, Amberlite IRA67, contendo apenas aminas terciárias, 5,9 mmol Cl/g ligados sob as condições de ensaio acídicas, porém ligado <1,7% desta quantidade sob as condições básicas testadas aqui, nas quais as aminas constituintes são em sua maior parte desprotonadas. A Tabela 15 também mostra a quantidade de ligação de cloreto por materiais compreendendo C4A3BTA reticulado com ECH em vários equivalentes mol de agente de reticulação. Estes materiais, sob as condições acídicas testadas aqui, demonstram ligação de cloreto >9 mmol Cl/g, frequentemente >10 mmol Cl/g, e sob condições de baixa reticulação 13,4 mmol Cl/g. Estes mesmos materiais, sob as condições de pH básicas testadas aqui, demonstram ligação de cloreto < 0,8 mmol Cl/g, frequentemente < 0,5 mmol Cl/g, e sob condições de baixa reticulação 0,3 mmol Cl/g. Sob as condições de ensaio empregadas, C4A3BTA reticulado com 3,3 mol equivalentes de ECH demonstra 1,9% de quaternização de amina, C4A3BTA reticulado com 4,3 mol equivalentes de ECH demonstra 2,2% de quaternização de amina, C4A3BTA reticulado com 5,3 mol equivalentes de ECH demonstra 6,2% de quaternização de amina, C4A3BTA reticulado com 6,3 mol equivalentes de ECH demonstra 4,5% de quaternização de amina, e C4A3BTA reticulado com 7,3 mol equivalentes demonstra 8,7% de quaternização de amina.

B. Cinéticos de Ligação a SOB

[00321] Polímeros selecionados foram avaliados em um experimento cinético de SOB, com ligação de anion sendo avaliada a 2, 24, e 48 horas de incubação. Os dados são descritos na Tabela 16. O polímero de referência bixalomer preparado de C4A3BTA como monômero e ECH como reticulador em uma relação de reticulador para monômero de 2,35 foi mostrado ligar 0,8 mmol/g de cloreto e 1,5 mmol/g de fosfato em 2 horas. Após 48 horas de incubação no mesmo tampão, a ligação de cloreto e fosfato diminuiu para 0,4 e 1,0 mmol/g, respectivamente, e a ligação de taurocolato aumentou de 0,6 mmol/g em 2 horas a 1,0 mmol/g em 48 horas. Não houve nenhuma mudança em ligação de citrato; esta amostra ligou 0,5 mmol/g de citrate em 2 e 48 horas.

[00322] Como mostrado na tabela 16, um polímero preparado de C4A3BTA como um monômero e ECH em uma maior relação de reticulador para monômero de 4,3 ligados 3,0 mmol/g de cloreto e 0,2 mmol/g de fosfato em 2 horas. Após 48 horas de incubação no mesmo tampão, ligação de cloreto diminuiu para 1,9 mmol/g e ligação de fosfato aumentou para 0,9 mmol/g. Ligação de taurocolato aumentou de 0,2 mmol/g em 2 horas a 0,4 mmol/g em 48 horas. Ligação de citrato foi 0,0 mmol/g de citrate em 2 e 48 horas.

[00323] Como mostrado na tabela 16, um polímero preparado de C4A3BTA como um monômero e ECH em uma relação de reticulador para monômero ainda maior de 7,3 foi mostrado ligar-se a 1,6 mmol/g de cloreto e 0,6 mmol/g de fosfato em 2 horas. Após 48 horas de incubação no mesmo tampão, ligação de cloreto diminuiu para 1,2 mmol/g e ligação de fosfato aumentou para 1,0 mmol/g. Ligação de taurocolato foi de 0,0 mmol/g em 2 e 48 horas. Ligação de citrato aumentou de 0,0 mmol/g em 2 horas a 0,3 mmol/g em 48 horas.

C. Ensaio de Retenção de Cloreto

[00324] Polímeros selecionados foram avaliados quanto a sua capacidade de se ligar a, e reter cloreto usando o ensaio de retenção de cloreto (CRA). Como mostrado na tabela 17, polímero de referência de Bixalomer preparado de C4A3BT como monômero e ECH como um reticulador em uma relação de reticulador para monômero de 2,35 foi mostrado inicialmente ligar-se a 0,86 mmol/g de cloreto em tampão de SOB. A amostra de polímero foi então deixada incubar em um tampão de retenção (50 mM de ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico (MES), acetato de sódio a 100 mM, fosfato de sódio a 5 mM, sulfato a 15 mM, ajustado para pH 6,2) durante aproximadamente 40 horas a 37°C, seguido por 16 a 20 horas de incubação a 37°C em uma solução de extração (hidróxido de sódio a 0,2 M). Após extração em hidróxido de sódio a 0,2 M, a amostra foi mostrada ter retido apenas 0,1 mmol/g de íons de cloreto que se ligou em SOB, significando que o cloreto restante foi liberado durante as etapas de incubação de tampão de retenção e lavagem com água.

[00325] Como mostrado na tabela 17, no mesmo ensaio de retenção de cloreto, outro polímero preparado de C4A3BTA como monômero e ECH com o reticulador, em uma relação de reticulador para monômero de 5,3 foi mostrado inicialmente ligar-se a 3,1 mmol/g de cloreto em tampão SOB. A extração de hidróxido de sódio a 0,2 M mostrou que a amostra retinha 1,0 mmol/g de cloreto com os restantes 2,1 mmol/g de cloreto tendo sido liberado durante as etapas de incubação de tampão de retenção e lavagem com água. Tabela 15: Resultados de QAA quanto à Referência Comercial e Polímeros de Exemplo

Tabela 16: Cinéticos de ligação de SOB

Tabela 17: Ensaio de Retenção de Cloreto (CRA)

Claims (61)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um polímero de amina reticulado de ligação a prótons selecionado do grupo consistindo em (A), (C)-(E): (A) um polímero de amina reticulado de ligação a prótons compreendendo o resíduo de uma amina correspondente à Fórmula 2:

em que o referido polímero de amina reticulado é reticulado com um agente de reticulação que pode ser usado em reações de polimerização de substituição e reações de reticulação pós- polimerização, em que o agente de reticulação é um ou mais dentre: di- haloalcano, di(haloalquil) amina, tri (haloalquil) amina , bis (halometil) benzeno, tri (halometil) benzeno, tetra (halometil) benzeno, 1,2- dibromoetano, 1,3-dicloropropano, 1,2-dicloroetano, 1-bromo-2- cloroetano, 1,3-dibromopropano , bis(2-cloroetil) amina, tris (2-cloroetil) amina, bis (2-cloroetil) metilamina, bis (halometil) benzeno, bis (halometil) bifenil, bis (halometil) naftaleno, 1,2-bis (3-cloropropilamino) etano, bis (3-cloropropil) amina ou 1,3-dicloropropano, e em que m e n são números inteiros independentemente não negativos; R10, R20, R30 e R40 são independentemente hidrogênio, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído;

X2 representa hidrocarbila ou hidrocarbila substituída; cada X11 representa, independentemente, hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, hidroxi, ou amino; e z é um número não negativo, o polímero de amina reticulada tem (i) uma capacidade de ligação de prótons de equilíbrio de pelo menos 5 mmol/g e uma capacidade de ligação de íons cloreto de pelo menos 5 mmol/g em um tampão aquoso simulado de fluido gástrico ("SGF") contendo NaCl 35 mM e HCl 63 mM a pH 1,2 e 37 °C, (ii) uma razão de dilatação de equilíbrio em água deionizada de 2 ou menos e (iii) uma razão molar de ligação de íon cloreto para íon fosfato de pelo menos 1:1, respectivamente, em um tampão aquoso inorgânico intestino delgado simulado (“SIB”) contendo NaCl 36 mM, 20 mM de NaH2PO4, e 50 mM de 2- (N-morfolino) etanossulfónico (MES) tamponado a pH 5,5 e a 37 °C; (C) um polímero de amina reticulado de ligação a prótons em que o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de uma

em que m e n são são números inteiros independentemente não negativos; R10, R20, R30 e R40 são independentemente hidrogênio, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído;

X2 representa hidrocarbilo ou hidrocarbilo substituído; cada X11 representa, independentemente, hidrogênio, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituído, hidroxilo, amino, ácido borônico, ou halo; z é um número não negativo; o polímero de amina reticulado tem uma taxa de dilatação de equilíbrio na água deionizada de 5 ou menos, o polímero de amina reticulado tem uma capacidade de ligação de prótons de equilíbrio de pelo menos 10 mmol/g e uma capacidade de ligação de cloreto de equilíbrio de pelo menos 5 mmol/g quando adicionado a uma concentração de 2,5 mg/ml a um tampão aquoso simulado de fluido gástrico ("SGF") contendo NaCl 35 mM e HCl 63 mM a pH 1,2 a 37 °C, o polímero de amina reticulado liga pelo menos 3 mmol de cloreto por grama quando adicionado a uma concentração de 2,5 mg/ml a um tampão de íons interferentes e incubado por uma hora a 37 °C, em que o tampão de íons interferentes é uma solução de NaCl 36 mM, 20 mM de NaH2 PO4, e 50 mM de 2-(N-morfolino)etanossulfônico (MES) tamponada para pH 5,5, e o polímero de amina reticulado mantém num ensaio de retenção de cloreto de duas etapas mais do que 50% do HCl ligado na primeira etapa do ensaio de retenção de cloreto de duas etapas, em que na primeira etapa, o polímero de amina reticulado é adicionada a uma concentração de 2,5 mg/ml para uma solução de íons interferentes a pH 6,2 contendo ácido 2-(N-morfolino) etanossulfônico 50 mM (MES), acetato de sódio 50 mM, cloreto de sódio 36 mM, cloreto de sódio 36 mM, fosfato de sódio 7 mM, citrato de sódio 1,5 mM, 30 mM ácido oleico e taurocolato de sódio a 5 mM, e incubado durante duas horas a 37 °C, em seguida, na segunda tapa o tampão é substituído por uma solução de cloreto de ensaio de retenção em pH 6,2 contendo 50 mM de 2-(N- morfolino) etanossulfônico (MES), 100 mM de acetato de sódio, 5 mM de fosfato de sódio e 15 mM de sulfato e o polímero é incubado por quarenta e oito horas a 37 °C; (D) um polímero de amina reticulado de ligação a próton compreendendo o resíduo de uma amina que tem a fórmula H2C=CH- CH2NH2 ou um seu sal, em que o polímero de amina reticulado tem uma razão de dilatação de equilíbrio em água deionizada de sobre 5 ou menos, o polímero de amina reticulado tem (i) uma capacidade de ligação de prótons de equilíbrio de pelo menos 10 mmol/g e uma capacidade de ligação de íons cloreto de pelo menos 5 mmol/g em um tampão aquoso simulado de fluido gástrico ("SGF") contendo NaCl 35 mM e HCl 63 mM a pH 1,2 e 37 °C e (ii) uma razão molar de indução de íons cloreto para íon fosfato de pelo menos 0,5:1, respectivamente, quando adicionados a uma concentração de 2,5 mg/ml a um tampão intestinal simulado e misturada durante uma hora a 37 °C, em que o tampão intestinal simulado é uma solução de 36 mM de NaCl, 20 mM de NaH2PO4, e 50 mM de 2-(N-morfolino) etanossulfônico (MES) tamponado a pH 5,5; (E) um polímero de amina reticulado de ligação a prótons compreendendo o resíduo de uma amina correspondente à Fórmula 1 ou um sal da mesma:

em que R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituído desde que, contudo, pelo menos um de R1, R2 e R3 diferente de hidrogênio, o polímero de amina reticulado tem uma razão de dilatação de equilíbrio em água deionizada de 2 ou menos, o polímero de amina reticulada possui (i) uma capacidade de ligação de prótons de equilíbrio de pelo menos 5 mmol/g e uma capacidade de ligação de íons cloreto de pelo menos 5 mmol/g em um tampão aquoso simulado de fluido gástrico ("SGF”) contendo NaCI 35 mM e HCl 63 mM a pH 1,2 e 37 °C e (ii) o polímero de amina reticulada liga pelo menos 2 mmol de cloreto por grama quando adicionado a uma concentração de 2,5 mg/ml a um tampão intestinal simulado e misturado durante uma hora a 37 °C, em que o tampão intestinal simulado é uma solução de 36 mM de NaCl, 20 mM de NaH2PO4, e 50 mM de 2-(N-morfolino) etanossulfônico (MES) tamponada para pH 5,5.

2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um polímero de amina reticulado de ligação a prótons consistindo em: (8) um polímero de amina reticulado de ligação a prótons compreendendo o resíduo de uma amina correspondente à Fórmula 2 ou sal da mesma:

em que m e n são números inteiros independentemente não negativos; R10, R20, R30 e R40 são independentemente hidrogênio, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído;

X2 representa hidrocarbilo ou hidrocarbilo substituído; cada X11 representa, independentemente, hidrogênio, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituído, hidroxilo, amino, ácido borônico, ou halo; z é um número não negativo; o polímero de amina reticulada tem uma taxa de dilatação de equilíbrio na água deionizada de 5 ou menos, e o polímero de amina reticulada liga pelo menos 3 mmol de cloreto por grama e uma razão molar de íons cloreto para íons fosfato de pelo menos 1:1, respectivamente , quando adicionado a uma concentração de 2,5 mg/ml de um tampão de íons interferentes e incubadas durante uma hora a 37 °C, em que o tampão de íons interferentes é uma solução de NaCl 36 mM, NaH2 PO4 a 20 mM, e 50 mM de 2-Ácido (N-morfolino) etanossulfônico (MES) tamponado a pH 5,5.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1(A), caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulado é reticulado com um di-haloalcano.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1(A) ou 3, caracterizada pelo fato de que o dihaloalcano tem dois dos mesmos átomos de halo ou uma combinação de dois átomos de halo diferentes.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1(A) a 4, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulado tem uma capacidade de ligação ao cloreto de equilíbrio de pelo menos 7,5 mmol/g em um tampão aquoso simulado de fluido gástrico ("SGF") contendo NaCl 35 mM e 63 mM HCl a pH 1,2 e 37 °C.

6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1(A) a 4, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada possui uma capacidade de ligação de cloreto de equilíbrio de pelo menos 10 mmol/g em um tampão aquoso simulado de fluido gástrico ("SGF") contendo NaCl 35 mM e 63 mM HCl a pH 1,2 e 37 °C.

7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1(A) a 6, caracterizada pelo fato de que X2 representa alifático ou heteroalifático.

8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1(A) a 7, caracterizada pelo fato de que m é 1-3 e X11 hidrogênio, alifático ou heteroalifático.

9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1(A) a 6, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulado é preparado por (i) polimerização de substituição de reagentes polifuncionais, pelo menos um dos quais compreende porções de amina, (2) polimerização radical de um monômero que compreende pelo menos um porção amina ou porção contendo nitrogênio, ou (3) reticulação de um intermediário contendo amina com um agente de reticulação intermediário, opcionalmente contendo porções amina.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada é um homopolímero reticulado ou um copolímero reticulado.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada é preparado polimerizando um monômero contendo amina com um agente de reticulação em uma reação de polimerização de substituição.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o monômero contendo amina é um grupo linear de aminas que busca pelo menos duas porções reativas de amina para participar da reação de polimerização de substituição.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que o monômero contendo amina é 1,3-Bis [bis (2-aminoetil)amino]propano, 3-Amino-1- {[2-(bis{2-[bis(3-aminopropil)amino]etil}amino)etil] (3-aminopropil) amino} propano, 2-[Bis (2-aminoetil)amino] etanamina, Tris (3- aminopropil) amina, 1,4-Bis [bis (3-aminopropil) amino] butano, 1,2- etanodiamina, 2-amino-1-(2-aminoetilamino) etano, 1,2-bis (2- aminoetilamino) etano, 1,3-propanodiamina, 3,3'-Diaminodipropilamina, 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina, 2-metil-1,3-propanodiamina, N,N'- dimetil-1,3-propanodiamina, N-metil-1,3-diaminopropano, 3,3'-diamino- N-metildipropilamina, 1,3-diaminopentane, 1,2-diamino-2-metilpropano, 2-metil-1,5-diaminopentano, 1,2-diaminopropano, 1,10-diaminodecano, 1, 8-diaminooctano, 1,9-diaminooctano, 1,7-diaminoheptano, 1,6- diaminohexano, 1,5-diaminopentano, bromidrato de 3- bromopropilamina, N, 2-dimetil-1,3-propano diamina, N-isopropil- 1,3- diaminopropano, N, N'-bis (2-aminoetil)-1,3-propanodiamina, N, N'-bis (3-aminopropil) etilenodiamina, N, N'-bis (3-aminopropil) -1,4- butanodiamina, tetrahidrocloreto, 1,3-diamino-2-propanol, N- etiletilenodiamina, 2,2'-diamino-N-metildietilamina, N , N'- dietiletilenodiamina, N-isopropiletilenodiamina, N-metiletilenodiamina, N, N'-di-terc-butiletilenodiamina, N, N'-diisopropiletilenodiamina, N, N'- dimetiletilenodiamina, N-butiletilenodiamina, 2-(2-aminoetilamino) etanol, 1,4,7,10,13,16-hexaazaciclooctadecano, 1,4,7,10- tetraazaciclododecano, 1,4,7-triazaciclononano, N, N'-bis (2-hidroxietil) etilenodiamina, piperazina, bis (hexametileno) triamina, N- (3- hidroxipropil) etilenodiamina, N-(2-aminoetil) piperazina, 2- metilpiperazina, homopiperazina, 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano, 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano, 1,4,8,12-tetraazaciclopentadecano, 2-(aminometil) piperidina ou 3-(metilamino) pirrolidino.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a preparação do polímero de amina reticulada compreende polimerização radical de um monômero de amina compreendendo pelo menos uma porção de amina ou porção contendo nitrogênio.

15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1(A) a 14, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada tem uma razão de intumescimento de equilíbrio em água deionizada de 1,5 ou menos.

16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1(A) a 15, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada tem uma razão de dilatação de equilíbrio em água deionizada de 1 ou menos.

17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1(A) a 16, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada tem uma razão molar de ligação de íon cloreto para íon fosfato de pelo menos 2:1, respectivamente, em um tampão inorgânico aquoso do intestino delgado simulado ("SIB") contendo 36 mM de NaCl, 20 mM de NaH2PO4, e 50 mM de 2-(N- morfolino)etanossulfónico (MES) tamponado a pH 5,5 e a 37°C.

18. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1(A) a 17, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulado tem uma capacidade de ligação de prótons de pelo menos 10 mmol/g e uma capacidade de ligação de íons cloreto de pelo menos 10 mmol/g em um tampão aquoso de fluido gástrico simulado ("SGF") contendo NaCl 35 mM e HCl 63 mM a pH 1,2 e 37 °C.

19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulado tem uma capacidade de ligação de prótons de equilíbrio de pelo menos 10 mmol/g e uma capacidade de ligação de cloreto de equilíbrio de pelo menos 10 mmol/g quando adicionado a uma concentração de 2,5 mg/ml para um tampão de fluido gástrico simulado aquoso ("SGF") contendo NaCl 35 mM e HCl 63 mM a pH 1,2 a 37 °C.

20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada compreende o resíduo de uma amina correspondente à Fórmula 1a ou um sal da mesma e o polímero de amina reticulada é preparado por polimerização radical da amina correspondente à Fórmula 1a ou seu sal:

em que R4 e R5 são independentemente hidrogênio, hidrocarbilo, ou hidrocarbilo substituído.

21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada tem uma razão molar de ligação de íon cloreto para íon fosfato de pelo menos 1,5:1, respectivamente, quando adicionado a uma concentração de 2,5 mg/ml a um tampão de íon interferente e incubado por uma hora a 37 °C, onde o tampão de íons interferentes é uma solução de NaCl a 36 mM, NaH2 PO4 a 20 mM, e 50 mM de 2- (N- morfolino) etanossulfônico (MES) tamponada para pH 5,5.

22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada é preparado por polimerização radical para formar um intermediário contendo porções amina e reticulando o intermediário com um reticulador polifuncional.

23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que m é de 0 a 2, n é 0 ou 1, X2 é alquila ou aminoalquila, e R10, R20, R30, e R40 são independentemente hidrogênio, alquila, alquenilo, ou aminoalquila.

24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada é preparado reticulando um polímero linear ou ramificado pré- formado com um agente de reticulação polifuncional.

25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1(C), caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulado tem uma razão de dilatação de equilíbrio em água deionizada de 1,5 ou menos.

26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1(C), caracterizada pelo fato de que os reticulados liga de polímero de amina, pelo menos, 1 mmol de cloreto por grama e menos de 0,3 mmol por grama de fosfato, quando adicionado a uma concentração de 2,5 mg/ml de um tampão de íons interferentes e incubou-se durante duas horas a 37 °C, em que os íons interferentes são íons fosfato, citrato e taurocolato (quantidade combinada) e o tampão de íons interferentes é 50 mM de ácido 2-(N-morfolino) etanossulfônico (MES), 50 mM de acetato de sódio, 36 mM de cloreto de sódio, fosfato de sódio 7 mM, citrato de sódio 1,5 mM, ácido oleico 30 mM e taurocolato de sódio 5 mM a pH 6,2.

27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1(C), caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulado é preparado por (1) substituição de polimerização reagentes polifuncionais, pelo menos um dos quais compreende amina porções, (2) polimerização radical de um monômero compreendendo pelo menos uma porção amina ou porção contendo nitrogênio, ou (3) reticulação de um intermediário contendo amina com um agente de reticulação, opcionalmente contendo porções amina.

28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1(A), caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulado está na forma de um grânulo com um diâmetro médio de partícula de 40 a 180 micrômetros.

29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1(C) ou 2, caracterizada pelo fato de que uma forma de unidade de dosagem.

30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1(C), caracterizada pelo fato de que a amina reticulada compreende o resíduo de um mono-funcional de vinilo, alila, ou acrilamida amina monómero e o resíduo de um agente de reticulação possuindo dois ou mais funcionalidades vinilo, alila ou acrilamida.

31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1(C), caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulado compreende ainda o resíduo, ou sais correspondentes, de dialilbutildiamina, dialiletildiamina, dialildietilenotriamina, dialilpropildiamina, dialilamina isopropano-1, alilamina, aminoetilamina, bis (2-aminoetilamina) ou alilamina.

32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1(C) ou 2, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulado é preparado por polimerização de radical para formar um intermediário contendo porções amina e reticulação do intermediário com um agente de reticulação polifuncional.

33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que o agente de reticulação polifuncional é um di-haloalcano selecionado a partir do grupo consistindo em 1,2- dibromoetano, 1,3-dicloropropano, 1,2-dicloroetano, 1-bromo-2- cloroetano, e 1,3-dibromopropano.

34. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que os intermediários compreendem o resíduo de um monoalilamina e o resíduo de um agente de reticulação multiallilamine.

35. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que a amina reticulada de polímero compreende o resíduo de alilamina ou um seu sal, e o resíduo e de 1,3- bis (alilamino) propano ou um seu sal.

36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que o agente de reticulação polifuncional é 1,3-dicloropropano.

37. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1(D), caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulado se liga mais a cloreto do que a qualquer um dos ânions de interferência em um tampão simulado de intestino delgado orgânico e inorgânico, quando adicionado a uma concentração de 2,5 mg/ml para o tampão simulado de intestino delgado orgânico e inorgânico e incubados a 37 °C por 2 horas com agitação, em que os íons interferentes são íons fosfato, citrato e taurocolato e o intestino delgado simulado orgânico e inorgânico contém 50 mM de ácido 2-(N-morfolino) etanossulfônico (MES), 50 mM de acetato de sódio, cloreto de sódio 36 mM, fosfato de sódio 7 mM, citrato de sódio 1,5 mM, ácido oleico 30 mM e taurocolato de sódio 5 mM, tamponado a pH 6,2.

38. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1(D), caracterizada pelo fato de que a porcentagem de aminas quaternizadas é inferior a 40%.

39. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1(D), caracterizada pelo fato de que a porcentagem de aminas quaternizadas é inferior a 10%.

40. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1(D), caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada é um gel ou um cordão com um tamanho médio de partícula de 40 a 180 micrômetros.

41. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1(D), caracterizada pelo fato e que uma forma de unidade de dosagem .

42. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1(D), caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada compreende ainda o resíduo de um reticulador de múltiplas camadas com duas ou mais funcionalidades alil.

43. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1(D), caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulado compreende ainda o resíduo de um reticulador polifuncional selecionado do grupo que consiste em 1,2-dibromoetano, 1,3- dicloropropano, 1,2-dicloroetano, 1-bromo- 2-cloroetano e 1,3- dibromopropano.

44. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1(D), caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulado compreende ainda o resíduo de um reticulador de multilialamina selecionado do grupo que consiste em 1,4-Bis (alilamino) butano, 1,2-Bis (alilamino) etano, 2-(alilamino)-1-[2- (alilamino) etilamino] etano, 1,3-Bis (alilamino) propano, 1,3-Bis (alilamino) -2- propanol e N, N, N-trialilamina.

45. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1(D), caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulado compreende ainda um reticulador de multilialamina selecionado do grupo que consiste em 1,4-bis (alilamino) butano, 1,2- bis (alilamino) etano, 2-(alilamino)-1-[2-(alilamino) etilamino] etano, 1,3- Bis (alilamino) propano, 1,3-Bis (alilamino) -2-propanol e N, N, N- trialilamina e o resíduo de um polifuncional reticulador selecionado do grupo que consiste em 1,2-dibromoetano, 1,3-dicloropropano, 1,2- dicloroetano, 1-bromo-2-cloroetano e 1,3-dibromopropano.

46. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizada pelo fato de que a ligação cruzada do polímero de amina tem um íon cloreto para fosfato de íon ligação relação molar de pelo menos 1:1, respectivamente, quando adicionado a uma concentração de 2,5 mg/mL para um tampão intestinal simulado e misturou-se durante uma hora a 37°C, em que o tampão intestinal simulado é uma solução de 36 mM de NaCl, 20 mM de NaH2PO4, e 50 mM de 2-(N-morfolino) etanossulfônico (MES) tamponada para pH 5,5.

47. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada tem uma taxa de dilatação de equilíbrio na água deionizada de 2 ou menos.

48. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulado tem uma razão de dilatação de equilíbrio em água deionizada de 1,5 ou menos.

49. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 48, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulado tem uma razão de dilatação de equilíbrio em água deionizada de 1 ou menos.

50. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1(E), caracterizada pelo fato de que está na forma de unidade de dosagem.

51. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1(E), caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada compreende ainda o resíduo de um reticulador de multialilamina com duas ou mais funcionalidades de alil.

52. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1(E), caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada compreende ainda o resíduo de um reticulador polifuncional selecionado do grupo que consiste em 1,2-dibromoetano, 1,3- dicloropropano, 1,2-dicloroetano, 1-bromo- 2-cloroetano e 1,3- dibromopropano.

53. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1(E), caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulado compreende ainda o resíduo de um reticulador de multilialamina selecionado do grupo que consiste em 1,4-Bis (alilamino) butano, 1,2-Bis (alilamino) etano, 2- (alilamino) -1- [2- (alilamino) etilamino] etano, 1,3-Bis (alilamino) propano, 1,3-Bis (alilamino)-2- propanol e N, N, N-trialilamina.

54. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1(E), caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada compreende ainda um reticulador de multilialamina selecionado do grupo que consiste em 1,4-bis (alilamino) butano, 1,2- bis (alilamino) etano, 2-(alilamino)-1-[2-(alilamino) etilamino] etano, 1,3- Bis (alilamino) propano, 1,3-Bis (alilamino) -2-propanol e N, N, N- trialilamina e o resíduo de um polifuncional reticulador selecionado do grupo que consiste em 1,2-dibromoetano, 1,3-dicloropropano, 1,2- dicloroetano, 1-bromo-2-cloroetano e 1,3-dibromopropano.

55. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1(E), caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulado compreende o resíduo de 1,3-Bis (alilamino) propano e o resíduo de um reticulador polifuncional selecionado do grupo que consiste em 1,2-dibromoetano, 1,3- dicloropropano, 1,2-dicloroetano, 1- bromo-2-cloroetano e 1,3-dibromopropano.

56. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1(E), caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada tem uma razão molar de ligação de íon cloreto para íon fosfato de pelo menos 1:1 respectivamente, quando adicionado a uma concentração de 2,5 mg/ml a um tampão intestinal simulado e misturado por um hora a 37° C, em que o tampão intestinal simulado é uma solução de 36 mM de NaCl, 20 mM de NaH2PO4, e 50 mM de 2- (N- morfolino) etanossulfónico (MES) tamponada para pH 5,5.

57. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada compreende ainda o resíduo de um reticulador multialilamina com duas ou mais funcionalidades alilicas.

58. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada compreende ainda o resíduo de um reticulador polifuncional selecionado do grupo que consiste em 1,2-dibromoetano, 1,3- dicloropropano, 1,2-dicloroetano, 1-bromo-2 -cloroetano e 1,3- dibromopropano.

59. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada compreende ainda o resíduo de um reticulador de multilialamina selecionado do grupo que consiste em 1,4-Bis (alilamino) butano, 1,2-Bis (alilamino) etano, 2- (alilamino) -1-[2-(alilamino) etilamino] etano, 1,3-Bis (alilamino) propano, 1,3-Bis (alilamino) -2- propanol e N, N, N-trialilamina.

60. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada compreende o resíduo de 1,3-Bis (alilamino) propano e o resíduo de um reticulador polifuncional selecionado do grupo que consiste em 1,2-dibromoetano, 1,3-dicloropropano, 1,2-dicloroetano, 1- bromo-2-cloroetano e 1,3-dibromopropano.

61. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1(E) a 60, caracterizada pelo fato de que o polímero de amina reticulada tem uma razão de dilatação do equilíbrio em água deionizada de 1,5 ou menos.

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