CN103012789B - 烟酸司维拉姆的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种烟酸司维拉姆的制备方法。该方法包括以下步骤：a)将盐酸聚烯丙胺和碱反应，得到碱性聚烯丙胺；b)将所述碱性聚烯丙胺与烟酸反应，得到烟酸聚烯丙胺；c)将所述烟酸聚烯丙胺与交联剂进行交联反应，得到烟酸司维拉姆。本发明的制备方法简单，产品杂质少，产率高。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及烟酸司维拉姆的制备方法。
背景技术
烟酸及其衍生物，例如烟酸酯不仅可以降低血浆中甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白水平，而且可有效增高高密度脂蛋白胆固醇水平，近年研究发现，烟酸及其衍生物对合并高磷血症的血液透析患者可有效降低其血磷水平。
司维拉姆盐是美国食品药品监督管理局核准上市的新一代的药品，主要用作磷结合剂，它在药理分类上是全新的药物，其特色为不含铝、不含钙、亦不含任何金属成份的聚合物，病人在三餐同时与药物并服，它以类似树脂交换离子方式吸附肠道中的磷酸，结合后再由粪便排出体外。现有商品中的司维拉姆主要是以其盐酸盐和碳酸盐的形式出现。这些司维拉姆盐存在共同的缺点：服用剂量大，每天的服用量要达到2-3g，由于大剂量的服用，常常会导致服用者出现便秘，维生素缺乏等症状。
因此，本申请发明人研发出了烟酸司维拉姆这种新的化合物，见下式(I)。式中，(a+b)∶c为45∶1至2∶1，m表示非零或负的整数，各x独立地表示0或1，且各个x不同时为0，且该化合物的比重为2.00-2.50。
式I
该化合物因为特殊的分子组成，使其在用量仅为盐酸司维拉姆或碳酸司维拉姆用量的一半时，就可以达到与之等效的药学效果。
然而，现有技术中并没有公开关于以上烟酸司维拉姆制备方法，因此，本发明提供了以上的这种烟酸司维拉姆的制备方法。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种烟酸司维拉姆盐的制备方法。
本发明的另一目的提供了一种烟酸司维拉姆的制备方法，该方法包括以下步骤：
a)将盐酸聚烯丙胺和碱反应，得到碱性聚烯丙胺；
b)将所述碱性聚烯丙胺与烟酸反应，得到烟酸聚烯丙胺；
c)将所述烟酸聚烯丙胺与交联剂进行交联反应，得到烟酸司维拉姆。
优选地，盐酸聚烯丙胺和碱的质量比为(4-8)∶1。
优选地，烟酸聚烯丙胺和交联剂的质量比为(8-10)∶1。
优选地，在所述的步骤a)中，将NaOH水溶液和所述盐酸聚烯丙胺的水分散液混合，并在25-35℃搅拌30分钟-1小时。
优选地，NaOH水溶液的浓度为0.04-0.4mg/ml；盐酸聚烯丙胺的水分散液的浓度为0.06-0.15mg/ml。
优选地，在进行所述的步骤b)之前，还将所述碱性聚烯丙胺用水洗涤。
优选地，所述的步骤b)包括以下步骤：
d)将碱性聚烯丙胺分散在水中，制得碱性聚烯丙胺的水分散液；
e)将烟酸制成烟酸水溶液；
f)在20-40℃，将所述的烟酸水溶液与所述的碱性聚烯丙胺的水分散液混合，搅拌8-12小时，得到烟酸聚烯丙胺；
g)将所述烟酸聚烯丙胺过滤，用水洗涤，并干燥。
优选地，烟酸水溶液的浓度为1-30mg/ml；碱性聚烯丙胺的水分散液的浓度为0.06-0.2mg/ml。
优选地，在所述的步骤c)中，所述交联反应在第一有机溶剂中进行，并且所述交联剂为表氯醇。
优选地，所述交联反应的反应温度为50-80℃，反应时间为2-8小时；优选地，所述交联反应的所述反应温度为55-70℃，所述反应时间为3-5小时；最优选地，所述交联反应的所述反应温度为60℃，所述反应时间为3.5小时。
优选地，所述第一有机溶剂选自乙醇、苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、石油醚和异丙醇中的一种或几种。
优选地，在所述的步骤c)中，所述交联反应在表面活性剂的存在下进行。
表面活性剂的作用在于，加入表面活性剂可以提高烟酸聚烯丙胺和交联剂之间的反应效率。
优选地，表面活性剂和交联剂的质量比为1∶(1-1.5)。
优选地，所述的表面活性剂选自三油酸酯和十二烷基磺酸钠中的一种或两种；优选地，所述的三油酸酯为山梨醇三油酸酯。
优选地，在步骤b)中，所述碱性聚烯丙胺和所述烟酸的质量比为1∶(1-1.5)。
优选地，在步骤c)之后，还包括步骤h)，将所述烟酸司维拉姆加入索氏抽提器中，并用第二有机溶剂进行索氏抽提。
优选地，烟酸司维拉姆和第二有机溶剂的体积比为1∶(1-50)，更优选地，所述的烟酸司维拉姆和第二有机溶剂的体积比为1∶(10-40)。
优选地，所述第二有机溶剂选自异丙醇、乙腈、乙醚、甲醇和乙醇中的一种或几种。
优选地，所述第二有机溶剂为异丙醇。
优选地，所述异丙醇与所述烟酸司维拉姆的体积比为(1-50)∶1。
优选地，所述的索氏抽提的反应时间为5-10小时，反应温度为50-80℃。
本发明的有益效果在于，本发明提供的烟酸司维拉姆与现有的盐酸司维拉姆相比，其克服了盐酸司维拉姆在人体中可能造成的氯离子含量过高的缺点，并且其有效用量仅为现有的盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆的一半，极大减少了患者的服药剂量。同时，本发明提供的烟酸司维拉姆与现有的烟酸相比，其治疗有效量远小于烟酸的服药剂量，极大方便了患者服药。
本发明提供了一种新的烟酸司维拉姆的制备方法，在现有技术中没有此方面的报道。此外，本发明的烟酸司维拉姆制备方法简单，易行，反应产物烟酸司维拉姆因为经过了索氏抽提，所以其中的杂质少，反应产物的纯度高。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
在本文中，除非另外说明，本文中的“盐酸聚烯丙胺”也称为聚丙烯基胺氢氯化物、氢氯化-2-丙烯-1-胺的均聚物、聚(烯丙胺盐酸)或聚(丙烯胺盐酸盐)。CAS号为71550-12-4；分子式为：(C3H7N)n·xHCl。
在本文中，除非另外说明，本文中的“烟酸”是指吡啶3-羧酸。
可由烟碱[1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷]氧化而制得的一种B族维生素，分子式为C6H5NO2，结构式为：
本发明中的盐酸聚烯丙胺购自上海迈瑞尔化学技术有限公司，商品型号：AB122749。烟酸购自上海科兴实验室设备有限公司，商品型号100434。
实施例1
碱性聚烯丙胺的制备
首先将80mg盐酸聚烯丙胺分散于500ml纯水中，接着配制氢氧化钠的水溶液0.04mg/ml，向盐酸聚烯丙胺的水分散液中加入250ml的氢氧化钠溶液，将混合溶液升温到35℃，搅拌30分钟，过滤，收集滤饼，滤饼用纯水洗涤3遍，再将洗涤后得到的湿饼在80℃下干燥5小时，得到碱性聚烯丙胺，对得到的碱性聚烯丙胺进行分析鉴定。
实施例2
碱性聚烯丙胺的分析
取实施例1制备得到的碱性聚烯丙胺中的部分样品，分散在水中，搅拌，向分散液中加入硝酸银溶液，未见沉淀出现。表明碱性聚烯丙胺中的氯离子已经全部去除。
实施例3
烟酸聚烯丙胺的制备
取按照实施例1的方法制备得到的碱性聚烯丙胺10g分散于50000ml纯水中，接着将15g烟酸溶解于500ml的水溶液中，制成烟酸溶液，将烟酸溶液加入到碱性聚烯丙胺的水分散液中，在30℃搅拌8小时，将得到的反应产物过滤，收集滤饼，用纯水洗涤滤饼5次，冷冻干燥滤饼。
实施例4
烟酸司维拉姆的制备
将实施例3制备得到的烟酸聚烯丙胺分散于甲苯溶剂中，向该溶液中加入滤饼重量12％的表氯醇和等量的十二烷基磺酸钠，在70℃反应5小时，得到烟酸司维拉姆。
实施例5
烟酸司维拉姆的提纯
将实施例4制备得到的烟酸司维拉姆分散于其20倍体积的异丙醇中，将异丙醇和烟酸司维拉姆的混合物加入索氏抽提器，在50℃下，抽提10小时，收集抽提器下面的残留物，去除异丙醇，即得到烟酸司维拉姆。得到的烟酸司维拉姆的纯度为99.5％。
实施例6
烟酸司维拉姆的红外光谱
取少量实施例5得到的索氏抽提器下面的残留物，进行红外分析，红外光谱仪为美国瓦里安公司生产的Varian640傅里叶变换红外光谱仪。结果表征：在3410.6cm-1处出峰，该峰为-NH和烟酸-OH的峰；在2922.4cm-1和2850.4cm-1处出峰，认为是-CH2-的峰；在1710.3cm-1处出峰，认为是烟酸中的C＝O峰；1670cm-1处出峰，认为是C＝N的峰；在1580.1cm-1处出峰，认为是NH的伸缩振动峰；1570.5cm-1、1470.6cm-1处出峰，认为是吡啶骨架C＝C双键的峰，在1310.1cm-1处出峰，认为是C-N的弯曲振动峰；1461.2cm-1，1380cm-1处出峰，认为是-CH3和-CH2-的峰；1310.1cm-1处出峰，认为是C-O的伸缩振动峰。由于反应原料烟酸是溶于水，在实施例4的制备中已经将烟酸洗涤去除，所以检测使用的滤饼中不含烟酸。通过红外光谱检测出了C＝O峰、C＝N的峰、吡啶骨架C＝C双键的峰，因此可以认为得到了烟酸司维拉姆。
实施例7
烟酸司维拉姆的鉴定
将实施例5制备得到的烟酸司维拉姆进行检测，采用美国贝克曼库尔特公司的超细颗粒粒度分析仪(型号：N5)。其中92％的烟酸司维拉姆的粒径小于300μm。采用DAHO公司的DH-300密度计检验烟酸司维拉姆的密度，经检验，制得的烟酸司维拉姆的密度为2.12g/cm3。进行元素分析，结果C＝65.04％，N＝16.6％，O＝9.0％，H＝11.2％。
实施例8
碱性聚烯丙胺的制备
首先将300mg盐酸聚烯丙胺分散于2000ml纯水中，接着配制氢氧化钠的水溶液0.3mg/ml，向盐酸聚烯丙胺的水分散液中加入1000ml的氢氧化钠溶液，将混合溶液温度控制到25℃，搅拌1小时，过滤，收集滤饼，滤饼用纯水洗涤4遍，收集滤饼，得到碱性聚烯丙胺。
实施例9
烟酸聚烯丙胺的制备
将实施例8得到的碱性聚烯丙胺100mg分散于水中，配制成浓度为0.2mg/ml的水分散液，向其中加入1mg/ml的烟酸水溶液150ml，在20℃下，搅拌12小时，反应结束后，过滤反应产物，并将过滤得到的滤饼用纯水洗涤4遍，收集滤饼，得到烟酸聚烯丙胺。
实施例10
烟酸司维拉姆的制备
将实施例9制备得到的烟酸聚烯丙胺分散于丙酮溶剂中，向该溶液中加入滤饼重量10％的表氯醇和等量的山梨醇三油酸酯，在60℃反应3.5小时，得到烟酸司维拉姆。
实施例11
烟酸司维拉姆的提纯
将实施例10制备得到的烟酸司维拉姆分散于其体积50倍的乙醚中，得到混合溶液，将该溶液中加入索氏抽提器中提取，在60℃下，提取8小时，反应结束后，收集提取器下的残留物，去除乙醚，得到烟酸司维拉姆。烟酸司维拉姆的纯度达到99.6％。
实施例12
烟酸司维拉姆的提纯
将实施例10制备得到的烟酸司维拉姆分散于其体积30倍的乙腈中，得到混合溶液，将该溶液中加入索氏抽提器中提取，在80℃下，提取5小时，反应结束后，收集提取器下的残留物，去除乙腈，得到烟酸司维拉姆。得到的烟酸司维拉姆的纯度达到99.5％。
实施例13
烟酸司维拉姆降低血磷的药理试验
材料与方法
一、动物选择与饲养：采用8周龄雄性清洁级SD大鼠，体重190～200g，每3只一笼饲养。自然光照，55％左右相对湿度，自由饮食，专门配制高磷(含P质量百分含量1.20％，Ca质量百分含量1.6％，VitD3 1000U/kg)大鼠饲料。每周测定一次大鼠进食量及体重。
二、动物模型制作及分组：动物随机分为4组(各6只)：假手术组、慢性肾衰竭组、盐酸司维拉姆(购自武汉市美堂医药有限公司)组(100mg/kg)、实施例5制备得到的烟酸司维拉姆组(50mg/kg)，后二组受试物盐酸司维拉姆和烟酸司维拉姆分别添加到饲料中。经典肾大部切除法制作慢性肾衰竭大鼠模型。假手术组仅剥离肾包膜。造模前，各组均喂饲市售正常大鼠饲料含(P质量百分含量0.9％，Ca质量百分含量1.42％)，造模后开始给予高磷饲料。分别于第2次术后2、7d从大鼠眼眶采血；第14d留取24h尿后，大鼠眼眶采血。
三、生化指标：用日立全自动生化分析仪测定血钙(SCa)、血磷(SP)、血肌酐(SCr)尿磷及尿肌酐。磷排泄分数(FEp)由标准公式(尿P×SCr)/(SP×尿Cr)计算。血清甲状旁腺激素(iPTH)用化学发光酶免疫分析法(IMMULITE仪)测定。
结果
一、血磷、钙及钙磷乘积变化(见表1和2)：实验过程中，血磷假手术组持续低于慢性肾衰竭组；盐酸司维拉姆组、烟酸司维拉姆组术后第2d就低于慢性肾衰竭组，第7、14d有显著性差异(P＜0.05)，烟酸司维拉姆组低于盐酸司维拉姆组第7、14d有显著性差异(P＜0.05)。各组间血钙无明显差异。盐酸司维拉姆组、烟酸司维拉姆组钙磷乘积在第7、14d明显低于慢性肾衰竭组，烟酸司维拉姆组低于盐酸司维拉姆组第7、14d有显著性差异(P＜0.05)。
表1各组血磷变化(mmol/L)
| 假手术组 | 慢性肾衰竭组 | 盐酸司维拉姆组 | 烟酸司维拉姆组 | |
| 2d | 2.91±0.22 | 4.21±0.31 | 3.89±0.29 | 3.76±0.34 |
| 7d | 3.01±0.28 | 4.26±0.38 | 3.23±0.26 | 3.01±0.16 |
| 14d | 2.89±0.23 | 4.33±0.34 | 3.12±0.29 | 2.97±0.18 |
表2各组钙磷乘积变化(mmol2/L2)
| 慢性肾衰竭组 | 盐酸司维拉姆组 | 烟酸司维拉姆组 | |
| 2d | 12.04±1.34 | 11.03±1.01 | 10.96±1.23 |
| 7d | 11.98±1.41 | 9.88±0.99 | 9.08±0.91 |
| 14d | 12.01±1.38 | 8.93±0.89 | 8.34±0.78 |
二、磷排泄分数(见表3)：慢性肾衰竭组明显高于假手术组及盐酸司维拉姆组、烟酸司维拉姆组；烟酸司维拉姆组低于盐酸司维拉姆组有显著性差异(P＜0.05)。
表3各组磷排泄分数变化(％，X±S)
| 假手术组 | 慢性肾衰竭组 | 盐酸司维拉姆组 | 烟酸司维拉姆组 | |
| 14d | 20.63±5.70 | 37.98±4.58 | 22.36±5.42 | 20.68±4.01 |
三、血清甲状旁腺激素(见表4)：慢性肾衰竭组明显高于假手术组和盐酸司维拉姆组、烟酸司维拉姆组，但盐酸司维拉姆组、烟酸司维拉姆组与假手术组之间无明显差异。
表4各组血清甲状旁腺激素变化(pg/ml)
| 假手术组 | 慢性肾衰竭组 | 盐酸司维拉姆组 | 烟酸司维拉姆组 | |
| 2d | 33.58±3.85 | 68.21±6.45 | 30.19±3.23 | 29.89±3.07 |
| 7d | 34.01±3.72 | 68.46±6.18 | 29.97±3.42 | 28.94±3.21 |
| 14d | 33.78±3.21 | 68.18±6.29 | 29.76±3.37 | 28.56±3.17 |
结论：由此可见，本发明中的烟酸司维拉姆在服用剂量为盐酸司维拉姆一半的情况下，得到了和盐酸司维拉姆几乎相当的治疗高磷血症的效果。
实施例14
烟酸司维拉姆降低血脂的药理试验
对营养性肥胖大鼠的体重按照文献方法(参见2010年第1期《同济大学学报(医学版)中的《营养性肥胖大鼠模型的建立及评价》)建立高脂饲料喂饲“营养性肥胖大鼠模型”，观察不同配比不同剂量的盐酸司维拉姆(购自武汉市美堂医药有限公司)、烟酸司维拉姆(来源同实施例13)对该营养性肥胖模型大鼠的血清中总胆固醇、血清中总甘油三脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白(TC、TG、LDL-c、HDL-c)的影响。
试验药物
盐酸司维拉姆组：给药剂量100mg/kg
烟酸司维拉姆组：给药剂量50mg/kg
正常对照组：为常规饲料喂饲组
阳性对照药：奥利司他(罗氏公司)；120mg/片；给药剂量：36mg/kg。
实验动物：同实施例13
实验方法：将大鼠随机分为两组，第一组10只，为常规饲料喂饲组；另一组110只，为模型组。经营养饲料喂养12周后，将模型大鼠随机分为10组给予不同的受试药物，每组10只，即：(1)模型对照组；(2)奥利司他阳性对照组；(3)单纯盐酸司维拉姆组(100mg/kg)；(4)单纯烟酸司维拉姆组(50mg/kg)；正常组和模型组按5mL/kg·d灌服蒸馏水；阳性对照药组及9个受试药组分别以5mL/kg·d、10mL/kg·d药物混悬液灌胃，连续给药12周，测定各项指标。
血清TC、TG、LDL-C及HDL-C测定：均采用酶法。试剂盒为上海生物化学制药厂一分厂产品。
实验结果：见下表5
表5不同药物对血清中总胆固醇、血清中总甘油三脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白(TC、TG、LDL-c、HDL-c)的影响
结论：由此可见，由本发明方法得到的烟酸司维拉姆在服用剂量为盐酸司维拉姆一半的情况下，得到了和盐酸司维拉姆几乎相当的治疗高血脂的效果。此外，本发明实施例11和实施例12方法制备得到的烟酸司维拉姆也可以得到以上的药学效果：即：在服用剂量为盐酸司维拉姆一半的情况下，得到了和盐酸司维拉姆几乎相当的治疗高血脂的效果。
Claims (18)
1.一种烟酸司维拉姆的制备方法，其中，所述的烟酸司维拉姆如式(I)所示，在式(I)中，(a+b):c为45:1至2:1，m表示非零或负的整数，各x独立地表示0或1，且各个x不同时为0，且该化合物的比重为2.00-2.50，
所述的制备方法包括以下步骤：
a)将盐酸聚烯丙胺和碱反应，得到碱性聚烯丙胺；
b)将所述碱性聚烯丙胺与烟酸反应，得到烟酸聚烯丙胺；
c)将所述烟酸聚烯丙胺与交联剂进行交联反应，得到烟酸司维拉姆。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述的步骤a)中，将NaOH水溶液和所述盐酸聚烯丙胺的水分散液混合，并在25-35℃搅拌30分钟-1小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在进行所述的步骤b)之前，还将所述碱性聚烯丙胺用水洗涤。
4.根据权利要求1所述的方法，所述的步骤b)包括以下步骤：
d)将碱性聚烯丙胺分散在水中，制得碱性聚烯丙胺的水分散液；
e)将烟酸制成烟酸水溶液；
f)在20-40℃，将所述的烟酸水溶液与所述的碱性聚烯丙胺的水分散液混合，搅拌8-12小时，得到烟酸聚烯丙胺；
g)将所述烟酸聚烯丙胺过滤，用水洗涤，并干燥。
5.根据权利要求1所述的方法，其中在所述的步骤c)中，所述交联反应在第一有机溶剂中进行，并且所述交联剂为表氯醇。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述交联反应的反应温度为50-80℃，反应时间为2-8小时。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述交联反应的所述反应温度为55-70℃，所述反应时间为3-5小时。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述交联反应的所述反应温度为60℃，所述反应时间为3.5小时。
9.根据权利要求5所述的方法，其中所述第一有机溶剂选自乙醇、苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、石油醚和异丙醇中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的方法，其中在所述的步骤c)中，所述交联反应在表面活性剂的存在下进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述的表面活性剂选自三油酸酯和十二烷基磺酸钠中的一种或两种。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述的三油酸酯为山梨醇三油酸酯。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，所述碱性聚烯丙胺和所述烟酸的质量比为1:(1-1.5)。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中在步骤c)之后，还包括步骤h)，将所述烟酸司维拉姆加入索氏抽提器中，并用第二有机溶剂进行索氏抽提。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述第二有机溶剂选自异丙醇、乙腈、乙醚、甲醇和乙醇中的一种或几种。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述第二有机溶剂为异丙醇。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述异丙醇与所述烟酸司维拉姆的体积比为(1-50):1。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述的索氏抽提的反应时间为5-10小时，反应温度为50-80℃。
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- 2011-09-23 CN CN201110286843.9A patent/CN103012789B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
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| CN1278180A (zh) * | 1997-11-05 | 2000-12-27 | 吉尔特药品公司 | 用未取代的聚(二烯丙基胺)治疗血胆甾醇过多症的方法 |
| CN101743012A (zh) * | 2007-07-17 | 2010-06-16 | 奇莫埃博利卡股份有限公司 | 制备交联聚（烯丙胺）聚合物的新型一步法 |
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