CN105287393B - 甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球，包括甲磺酸沙喹那韦和三甲基壳聚糖，其中甲磺酸沙喹那韦与载体材料的投料质量比为1:5‑2:5，所述制得的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球的粒径为2 um ‑10um。本发明得到的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球，其技术效果是将甲磺酸沙喹那韦包载于三甲基壳聚糖微球中，制备工艺简单，无其他辅料，且具有较高的药物含量；使用季铵化程度为30%的三甲基壳聚糖为载体材料，促进药物在胃肠道的吸收，提高药物的生物利用度。甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球在酸性介质（0.1mol/L HCl溶液）中和近中性介质（pH=7.4 PBS磷酸缓冲液）中均可持续释放，有利于药物在胃肠道的吸收。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂领域技术，特别是甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球及其制备方法。
背景技术
目前，沙喹那韦是FDA批准上市的第一个治疗艾滋病(HIV)的蛋白酶抑制剂，对HIV-1和HIV-2蛋白酶有强大的抑制作用，对急慢性感染细胞都有抗病毒活性。它具有低毒，高效、高选择性的特点，是目前国内获准生产的九种抗艾滋病药物之一，销售情况良好，与其它抗HIV药物配合使用，可以显著降低患者体内的病毒数量，亦可降低与艾滋病有关的感染几率。但是沙喹那韦水在水中不溶，临床使用甲磺酸沙喹那韦(MSQU)制成口服剂型，但通常情况下其生物利用度仅为4％，两大主要影响因素是：一、水溶性差，严重影响了溶出及吸收；二、广泛的首过效应。
三甲基壳聚糖(TMCS)是壳聚糖三甲基化季铵衍生物,具有与壳聚糖相似的优点，如具有生物相容性和生物可降解性，对皮肤和黏膜无刺激，并且能促进药物在胃肠道吸收的能力：能与小肠表皮细胞作用,能介导暂时开放细胞紧密连接，增强蛋白在黏膜表面的吸收，促进细胞旁路转运。但是比壳聚糖更为优越的是，它不管在酸性还是在中性、碱性环境中都携正电荷，具有良好的溶解性，因此在肠道中，也能够促进药物吸收；另外具有对肠道黏膜的粘附性，能增加药物与肠道的接触时间。壳聚糖在肠道中不能溶解，则严重影响了它的促吸收功能。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述现有技术的不足而提供一种甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球及其制备方法，通过三甲基壳聚糖的包覆以提高甲磺酸沙喹那韦在胃肠道的吸收能力，进而提高其生物利用度。
为了实现上述目的，本发明所设计的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球，包括甲磺酸沙喹那韦和三甲基壳聚糖，其中甲磺酸沙喹那韦与载体材料的投料质量比为1:5-2:5，所述制得的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球的粒径为2um-10um。
为了促进药物在胃肠道的吸收，提高药物的生物利用度，所述三甲基壳聚糖的季铵化程度为30％。其中三甲基壳聚糖是由实验室制备而得，以壳聚糖为原料，采用传统的方法合成。当然根据文献也能合成更高季铵化程度的三甲基壳聚糖，但考虑到季铵化程度越高，细胞的毒性越大；而季铵化程度太低，水溶性不佳，故采用季铵化30％的三甲基壳聚糖。
所述三甲基壳聚糖的分子量为100kDa或者600kDa。这是因为原料壳聚糖是市场上(浙江金壳药业有限公司，属于华东地区最大的壳聚糖供应商)购得，最常用的分子量段就是10万、60万、120万等这样的品种，所以制备出来的三甲基壳聚糖也是这样的分子量段，而不是连续的。同时经过实验发现，分子量越大，药物越不容易包进去，120万的壳聚糖包载的药物太少，不适合药用。
一种甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤A、将三甲基壳聚糖溶于蒸馏水中，得到三甲基壳聚糖水溶液，其中三甲基壳聚糖的浓度为5.5mg/mL～11mg/mL；
步骤B、将甲磺酸沙喹那韦溶于蒸馏水中配成甲磺酸沙喹那韦饱和溶液，其饱和溶液浓度为2.2mg/mL；
步骤C、将上述甲磺酸沙喹那韦饱和溶液与三甲基壳聚糖水溶液进行混合；
步骤D、将混合液用喷雾干燥法干燥，其中喷雾干燥器进口温度为120℃，进料速度为3mL/min，空气流量为400L/h；
步骤E、收集干燥颗粒，即得甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球制剂。
上述通过喷雾干燥法来制备药物微球，即直接将囊心物囊材的混合液分散成雾滴并迅速蒸发形成微球，其中三甲基壳聚糖称为载体材料，微球形成称为包载药物，具有一次成球、干燥时间短、易实现扩大生产等优点，尤其适于蛋白质等热敏性药物的微囊化。关于这种微球的结构其实就是一种混合物，包载药物可分布于载体材料的表面或内部。
本发明得到的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球，其通过将甲磺酸沙喹那韦包载于三甲基壳聚糖微球中，制备工艺简单，无其他辅料，且具有较高的药物含量；使用季铵化程度为30％的三甲基壳聚糖为载体材料，促进药物在胃肠道的吸收，提高药物的生物利用度。
本发明制备的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球在酸性介质(0.1mol/L HCl溶液)中和近中性介质(pH＝7.4PBS磷酸缓冲液)中均可持续释放，有利于药物在胃肠道的吸收。
附图说明
图1是不同实施例获得的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球在0.1mol/L HCl溶液中微球的溶出速率；
图2是不同实施例获得的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球在pH7.4的PBS磷酸缓冲液中微球的溶出速率。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
实施例1：MSQU/TMCS60-1微球制备
精确称取2.2g三甲基壳聚糖(分子量600kDa)(TMCS60)溶于200mL蒸馏水中，搅拌至完全溶解，配成11mg/ml的TMCS水溶液，待用。精确称取440mg甲磺酸沙喹那韦，投入200mL蒸馏水中，稍加热使溶解，配制成浓度为2.2mg/mL的饱和溶液。将上述配制的200mL TMCS水溶液和200mL甲磺酸沙喹那韦饱和溶液混合，用喷雾干燥法干燥，选择喷雾干燥器的进口温度为120℃，进料速度为3mL/min，空气流量为400L/h。收集干燥颗粒，即得甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球(MSQU/TMCS60-1微球)。
实施例2：MSQU/TMCS60-2微球制备
精确称取1.1g三甲基壳聚糖(分子量600kDa)(TMCS60)溶于200mL蒸馏水中，搅拌至完全溶解，配成5.5mg/ml的TMCS水溶液，待用。精确称取440mg甲磺酸沙喹那韦，投入200mL蒸馏水中，稍加热使溶解，配制成浓度为2.2mg/mL的饱和溶液。将上述配制的200mL的TMCS水溶液和200mL甲磺酸沙喹那韦饱和溶液混合，用喷雾干燥法干燥，选择喷雾干燥器的进口温度为120℃，进料速度为3mL/min，空气流量为400L/h。收集干燥颗粒,即得甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球(MSQU/TMCS60-2微球)。
实施例3：MSQU/TMCS10-1微球制备
精确称取2.2g三甲基壳聚糖(分子量100kDa)(TMCS10)溶于200mL蒸馏水中，搅拌至完全溶解，配成11mg/ml的TMCS水溶液，待用。精确称取440mg甲磺酸沙喹那韦，投入200mL蒸馏水中，稍加热使溶解，配制成浓度为2.2mg/mL的饱和溶液。将上述配制的200mL的TMCS水溶液和200mL甲磺酸沙喹那韦饱和溶液混合，用喷雾干燥法干燥，选择喷雾干燥器的进口温度为120℃，进料速度为3mL/min，空气流量为400L/h。收集干燥颗粒,即得甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球(MSQU/TMCS10-1微球)。
实施例4：MSQU/TMCS10-2微球制备
精确称取1.1g三甲基壳聚糖(分子量100kDa)(TMCS10)溶于200mL蒸馏水中，搅拌至完全溶解,配成5.5mg/ml的TMCS水溶液，待用。精确称取440mg甲磺酸沙喹那韦，投入200mL蒸馏水中，稍加热使溶解，配制成浓度为2.2mg/mL的饱和溶液。将上述配制的200mL的TMCS水溶液和200mL甲磺酸沙喹那韦饱和溶液混合，用喷雾干燥法干燥，选择喷雾干燥器的进口温度为120℃，进料速度为3mL/min，空气流量为400L/h。收集干燥颗粒,即得甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球(MSQU/TMCS10-2微球)。
上述4个实施例得到的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球，通过高效液相法在300nm的波长来测定吸收度。根据标准曲线计算甲磺酸沙喹那韦的浓度。载药量(％)＝(微球中含药量/微球的总质量)*100％；包封率(％)＝(微球中包封的药物量/药物投料量)*100％。具体数据见表1。
表1甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球的含药量、包封率和粒径结果
另外针对上述4个实施例得到的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球，分别测定其溶出度。具体操作是精密称取40mg甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球，投入透析袋中，加入10mL介质，两端扎紧，再投入90mL介质(0.1mol/L HCl溶液或者pH＝7.4的PBS磷酸溶液)中，磁力搅拌，温度为37℃。在0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h时取出介质0.5mL，并补充同体积释放介质。通过高效液相法在300nm的波长来测定吸收度，然后根据标准曲线计算甲磺酸沙喹那韦的浓度。
如图1所示，本发明制备的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球早期无突释现象，呈现良好的缓释效应。在酸性介质中，由于三甲基壳聚糖易于在酸性介质中溶解，从而使得三甲基壳聚糖含量高的更易于释放，更快速地释放药物。实施例1中的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球(MSQU/TMCS60-1微球)，4小时释放度达到了88％，8小时达到了98％，比实施例2中的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球(MSQU/TMCS60-2微球)的释放速度快很多，后者在8小时的释放度是43％。实施例3中的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球(MSQU/TMCS10-1微球)，4小时释放度达到46％，8小时达到55％，也比实施例4中的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球(MSQU/TMCS10-2微球)的释放速度快，后者在8小时的释放度仅为25％。
如图2所示，本发明制备的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球早期无突释现象，呈现良好的缓释效应。在近中性介质中，实施例1中的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球(MSQU/TMCS60-1微球)的释放速度大大放缓，8小时的释放度是44％；而实施例2中的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球(MSQU/TMCS60-2微球)的释放速度则几乎不受介质影响，8小时的释放度是45％，可见三甲基壳聚糖的高含量对药物在酸性介质中释放的影响较大。同样可以看到实施例3中的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球(MSQU/TMCS10-1微球)在近中性介质中的释放度有所下降，8小时的释放度是38％，而实施例4中的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球(MSQU/TMCS10-2微球)的释放速度也几乎不受介质影响，在中性介质中8小时的释放度是23％。
实施例1至实施例4所制备的四个甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球同时具备了在酸性及近中性条件下的缓慢释放能力，有利于口服给药后药物的持续释放。其中实施例1制得的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球(MSQU/TMCS60-1微球)由于在酸性条件下释放较快，不利于药物在肠道的吸收，而释放速度适中的实施例2制得的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球(MSQU/TMCS60-2微球)和实施例3制得的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球(MSQU/TMCS10-1微球)适合进一步做成口服制剂。
Claims (2)
1.一种甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球，其特征在于：由甲磺酸沙喹那韦和三甲基壳聚糖组成，其中甲磺酸沙喹那韦与三甲基壳聚糖的投料质量比为1:5-2:5，所述甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球的粒径为2μm-10μm；
所述三甲基壳聚糖的季铵化程度为30%；
所述三甲基壳聚糖的分子量为100kDa或者600kDa。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球的制备方法，其特征是包括以下步骤：
步骤A、将三甲基壳聚糖溶于蒸馏水中，得到三甲基壳聚糖水溶液，其中三甲基壳聚糖的浓度为5.5mg/mL~11mg/mL；
步骤B、将甲磺酸沙喹那韦溶于蒸馏水中配成甲磺酸沙喹那韦饱和溶液，其饱和溶液浓度为2.2 mg/mL；
步骤C、将上述甲磺酸沙喹那韦饱和溶液与三甲基壳聚糖水溶液进行混合；
步骤D、将混合液用喷雾干燥法干燥，其中喷雾干燥器进口温度为120℃，进料速度为3mL/min，空气流量为400L/h；
步骤E、收集干燥颗粒，即得甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球制剂。
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