CN102389400B - 一种恩替卡韦颗粒剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种恩替卡韦颗粒剂及其制备，该颗粒剂所用原料包括如下组份：恩替卡韦0.001～0.5重量份、稀释剂90～99.5重量份、粘合剂0.5～5.0重量份。该颗粒剂的辅料组成简单，无需另外加入矫味剂或香精、色素等，口感非常好，得到的颗粒剂的不仅成型好，而且热水溶解后，溶液澄清，无焦屑等杂质等出现。
Description
技术领域
本发明涉及一种恩替卡韦颗粒剂，具体地，涉及一种恩替卡韦可溶性颗粒剂及其制备方法。
背景技术
慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Viral Hepatitis B，CH-B)是一种严重危害人类健康的常见病，慢性乙肝的防治是一个全球性公共卫生问题，已引起世界各国的关注。全球约有几亿人感染过乙型肝炎病毒，其中慢性乙肝病毒携带者约有4亿人。在被感染的患者中，约有15％～40％将发展成为肝硬化，肝衰或肝癌。乙肝病毒携带者中，50％～75％的人有活动性病毒复制的慢性乙肝，估计5年中从慢性乙肝进展为肝硬化的发生率为2％～20％；从代偿性肝硬化到肝脏失代偿为20％～23％；从代偿肝硬化到肝癌为6％～15％。全球每年有超过50万人死于原发性肝癌，而其中多达80％的原发性肝癌是由慢性乙肝引起的，乙肝已成为全球第十大死亡原因。全世界几亿慢性乙肝患者有75％生活在亚太地区，而我国是病毒性肝炎的高发区，平均年发病率为120～140万，其中尤以乙型肝炎(HB)为突出。我国乙型肝炎病毒(HBV)感染率高达57.63％，即全国至少有6亿人感染过HBV。HBsAg阳性率9.75％，约有12亿人，占全球的1/3；其中约1/4将发展为慢性肝病，部分患者可发展为肝硬化，甚至演变为肝癌。目前有现症慢性乙肝患者2000多万人。每年有23.7万人死于乙型肝炎相关的疾病，其中有15.6万人死于肝癌。所以，全球迫在眉睫的是尽快找到一种能够降低HBV感染率和治疗慢性肝炎的药物。
恩替卡韦为环戊基鸟嘌呤核苷类似物，其结构式为：
它是一种选择性抗HBV的口服核苷类药物。该药口服吸收迅速，组织分布广泛，肾脏内浓度较高，血浆蛋白结合率和体内代谢率均较低，约60％～80％以原形从肾脏排泄，其他代谢产物有葡萄糖醛酸结合物和二种硫酸结合物。该药原来研究是用于治疗单纯疱疹病毒感染的，但其对疱疹病毒仅有中度的抑制。后来发现该药有极强的抑制HBV DNA的作用，且毒性很低，因此成为目前正在研究的抗HBV核苷类药物中的重点。在体外HBV DNA转染的HepG2细胞的药物抗HBV实验中发现，它是现有抗HBV核苷类似物中作用最强的一种。它对乙肝病毒(HBV)多聚酶作用机制是：通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性：(1)HBV多聚酶的启动；(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成；(3)HBV DNA正链的合成。所以它具有很好很有效的抗HBV感染的作用。
恩替卡韦是最先由施贵宝公司研制的乙肝药物，美国FDA于2005年3月29日批准其上市，上市以来，它以极高的耐药基因屏障和持续出色的抗病毒能力，已成为慢性乙型肝炎重要的一线治疗药物，其剂型有片剂(规格为：0.5mg、1.0mg)和口服液(0.05mg/ml，210ml)两种。
颗粒剂(Granules)是将药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，服用时直接冲服，包含了片剂和口服液的优点，无需崩解过程所以起效快，而且体积小易携带。专利申请CN200610152510.6公开了一种恩替卡韦颗粒剂，该颗粒剂中含有的恩替卡韦的重量百分比为0.001-20％，辅料的重量百分比为80-99.999％，其中辅料选自：填充剂、粘合剂、矫味剂、甜味剂和食用色素，填充剂为恩替卡韦颗粒剂中的含量为5-70％，粘合剂为恩替卡韦颗粒剂中的含量为0.01-15％。所制备的颗粒剂溶解性能不太好，可能影响了活性组分的生物利用度。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种恩替卡韦颗粒剂，该颗粒剂的辅料组成简单，无需加入矫味剂或香精、色素等，口感非常好，而且得到的颗粒剂的成型好，而且热水溶解后，溶液澄清，无焦屑等杂质等出现。
本发明的另一目的是提供一种恩替卡韦颗粒剂的制备方法。
为实现本发明的第一个目的，一种恩替卡韦颗粒剂，制备所述颗粒剂所用原料包括如下组份：
恩替卡韦 0.001～0.5重量份
稀释剂 90～99.5重量份
粘合剂 0.5～5.0重量份。
所述的恩替卡韦颗粒剂中，优选所用原料包括如下组份：
恩替卡韦 0.01～0.1重量份
稀释剂 90～99.5重量份
粘合剂 1.0～3.0重量份。
所述的稀释剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、麦芽糊精、可溶性淀粉或山梨糖醇，或者其混合物。其优选乳糖和/或甘露醇。
所述的粘合剂包括可溶性淀粉浆、羟丙甲纤维素、水、聚维酮、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、羟丙纤维素；其优选可溶性淀粉浆，或羟丙甲纤维素水溶液或其醇溶液。
优选地，所述的可溶性淀粉浆的浓度为3％～7％(g/mL)；所述的羟丙甲纤维素水溶液或醇溶液的浓度为3％～7％(g/mL)。
所述的可溶性淀粉浆、或羟丙甲纤维素水溶液或醇溶液的浓度均是指可溶性淀粉或羟丙甲纤维素重量与溶剂体积的比值。。
优选地，所述的恩替卡韦颗粒剂中，原料包括如下组分：
或者为：
更优选地，所述的恩替卡韦颗粒剂中，包括如下组分：
或者为：
所述恩替卡韦的颗粒制粒时选用12目筛，整粒时用10目筛筛去粗粉和用60目筛筛去细粉，这样能保证它的平均粒径控制在1200μm左右。
活性组分恩替卡韦在水中的溶解性比较差，当特定的稀释剂以特定比例混合，并用3％～7％(g/mL)的可溶性淀粉浆或3％～7％(g/mL)的羟丙甲纤维素水溶液或其醇溶液作为粘合剂制备成的颗粒，颗粒的外型成型性好，颗粒结实均匀不易碎，且在水中的溶解比较迅速，溶液澄清，无焦屑等杂质，详见本发明实验例的筛选试验。
一种恩替卡韦颗粒剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将处方量的恩替卡韦过120目，稀释剂过100目筛；
(2)配制粘合剂；
(3)先将除粘合剂之外的所用的辅料与恩替卡韦按递增法混合均匀，用步骤(2)配制的粘合剂制粒；
(4)将步骤(3)所得颗粒干燥后，再整粒，即得到恩替卡韦颗粒剂。
优选，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)将处方量的恩替卡韦、乳糖以及甘露醇分别粉碎，恩替卡韦过120目筛，乳糖以及甘露醇过100目筛；
(2)配制3％～7％(g/mL)的可溶性淀粉浆；或3％～7％(g/mL)的羟丙甲纤维素水溶液或醇溶液；
(3)先将甘露醇与乳糖混合均匀，之后，再将恩替卡韦与上述混合物按递增法混合均匀，最后使用3％-7％(g/mL)的可溶性淀粉浆或3％-7％(g/mL)的羟丙甲纤维素水溶液或其醇溶液制湿粒；
(4)将步骤(3)所得湿粒在55℃的条件下干燥，再整粒，即得到恩替卡韦颗粒剂。
所述步骤(3)优选，先将甘露醇与乳糖混合均匀，然后称取与恩替卡韦等量的上述辅料混合物，与恩替卡韦一起研磨15-20分钟，再按递增法加入剩余的甘露醇与乳糖的混合物，混合均匀。
所述的研磨采用现有技术常用的设备以及方法进行。比如：瓷球式研磨机或玛瑙离心研磨机等。
优选的，研磨机的转速80-100r/min，研磨机所用圆球的直径为25-31mm。
在优选的制备方法中，先将甘露醇与乳糖混合均匀，然后称取与恩替卡韦等量的上述辅料混合物与恩替卡韦一起研磨15-20分钟，再按递增法加入甘露醇与乳糖的混合物，混合均匀，最后再制粒，该方法得到颗粒剂的溶解性更好。具体原因可以是经过研磨，使恩使替卡韦结构中的胺基与甘露醇等的羟基形成氢键，药物以无定形态存在，加快了药物的溶出，使难溶性药物在水中的溶解性能更好。
本发明提供的恩替卡韦颗粒剂使用的辅料简单，不需要添加无任何药用价值甚至是有害的人工合成的矫味剂、香精和食用色素，所制备的颗粒剂不仅可溶性好而且口感很好；另外颗粒剂的成型比较好，颗粒结实均匀不易碎，且迅速地溶于水中，没有任何杂质，通过湿法制粒充分保证了颗粒剂中活性组分的含量均匀。与现有技术的恩替卡韦颗粒剂相比，本发明提供的颗粒剂不仅处方简单、质量稳定、便于生产和包装，而且可以迅速的分散均匀、易于服用、吸收迅速起效快等特性。
具体实施方式
实施例1
恩替卡韦颗粒剂的制备组分：
恩替卡韦颗粒剂的制备方法：
(1)将恩替卡韦、乳糖以及甘露醇分别粉碎，恩替卡韦过120目筛，乳糖以及甘露醇过100目筛；
(2)配制5％的可溶性淀粉浆；
(3)先将甘露醇与乳糖混合均匀，然后称取与恩替卡韦等量的上述辅料混合物，与恩替卡韦一起研磨15分钟，再按递增法加入甘露醇与乳糖的混合物，混合均匀，最后使用5％的可溶性淀粉浆制湿粒；
(4)步骤(3)所得湿粒在55℃的条件下干燥，再整粒，即得到恩替卡韦颗粒剂。
实施例2
恩替卡韦颗粒剂(规格：0.5mg/袋)的制备组分：
恩替卡韦颗粒剂的制备方法：
(1)将恩替卡韦、蔗糖以及可溶性淀粉分别粉碎，恩替卡韦过120目筛，蔗糖以及可溶性淀粉分别过100目筛；
(2)配制3％的羟丙甲纤维素水溶液；
(3)先将蔗糖与可溶性淀粉混合均匀，然后，将恩替卡韦再与上述混合物按递增法混合均匀，最后使用3％的羟丙甲纤维素水溶液制湿粒；
(4)步骤(3)所得湿粒在55℃的条件下干燥，再整粒，即得到恩替卡韦颗粒剂。
实施例3
恩替卡韦颗粒剂(规格：1mg/袋)的制备组分：
恩替卡韦颗粒剂的制备方法：
(1)将恩替卡韦、木糖醇以及乳糖分别粉碎，恩替卡韦过120目筛，木糖醇以及乳糖分别过100目筛；
(2)配制5％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液；
(3)先将木糖醇、乳糖混合均匀，之后，再将恩替卡韦与上述混合物按等量递增法混合均匀，，最后使用5％的羟丙甲纤维素50％乙醇溶液制湿粒；
(4)步骤(3)所得湿粒在55℃的条件下干燥，再整粒，即得到恩替卡韦颗粒剂。
实施例4
恩替卡韦颗粒剂(0.5mg/袋)的制备组分：
恩替卡韦颗粒剂的制备：
(1)将恩替卡韦、山梨醇、麦芽糊精分别粉碎，恩替卡韦过120目筛，山梨醇、麦芽糊精过100目筛；
(2)配制1％羧甲纤维素水溶液；
(3)先将山梨醇、麦芽糊精混合均匀，之后，再将恩替卡韦与上述混合物按等量递增法混合均匀，最后使用1％羧甲纤维素水溶液制湿粒；
(4)步骤(3)所得湿粒在55℃的条件下干燥，再整粒，即得到恩替卡韦颗粒剂。
实施例5
恩替卡韦颗粒剂(规格：1mg/袋)的制备组分：
恩替卡韦颗粒剂的制备方法：
(1)将处方量的恩替卡韦、乳糖以及甘露醇分别粉碎，恩替卡韦过120目筛，甘露醇以及乳糖分别过100目筛；
(2)配制5％可溶性淀粉浆；
(3)先将甘露醇与乳糖混合均匀，然后称取与恩替卡韦等量的上述辅料混合物，与恩替卡韦一起研磨20分钟，研磨筒的转速为80rpm，瓷球的直径为25mm，研磨后再按递增法加入甘露醇与乳糖的混合物，混合均匀，最后使用5％的可溶性淀粉浆制湿粒；
(4)步骤(3)所得湿粒在55℃的条件下干燥，再整粒，即得到恩替卡韦颗粒剂。
实施例6
恩替卡韦颗粒剂(规格：1mg/袋)的制备组分：
恩替卡韦颗粒剂的制备方法：
(1)将处方量的恩替卡韦、乳糖以及甘露醇分别粉碎，恩替卡韦过120目筛，甘露醇以及乳糖分别过100目筛；
(2)配制7％可溶性淀粉浆；
(3)先将甘露醇与乳糖混合均匀，然后称取与恩替卡韦等量的上述辅料混合物，与恩替卡韦一起研磨15分钟，再按递增法加入甘露醇与乳糖的混合物，混合均匀最后使用7％的可溶性淀粉浆制湿粒；
(4)步骤(3)所得湿粒在55℃的条件下干燥，再整粒，即得到恩替卡韦颗粒剂。
实施例7
恩替卡韦颗粒剂(规格：0.5mg/袋)的制备组分：
恩替卡韦颗粒剂的制备方法：
(1)将处方量的恩替卡韦、乳糖以及甘露醇分别粉碎，恩替卡韦过120目筛，甘露醇以及乳糖分别过100目筛；
(2)配制3％可溶性淀粉浆；
(3)先将甘露醇与乳糖混合均匀，然后称取与恩替卡韦等量的上述辅料混合物按递增法混合，混合均匀最后使用3％的可溶性淀粉浆制湿粒；
(4)步骤(3)所得湿粒在55℃的条件下干燥，再整粒，即得到恩替卡韦颗粒剂。
实施例8
恩替卡韦颗粒剂(规格：1mg/袋)的制备组分：
恩替卡韦颗粒剂的制备方法：
(1)将处方量的恩替卡韦、乳糖以及甘露醇分别粉碎，恩替卡韦过120目筛，甘露醇以及乳糖分别过100目筛；
(2)配制7％可溶性淀粉浆；
(3)先将甘露醇与乳糖混合均匀，然后称取与恩替卡韦等量的上述辅料混合物与恩替卡韦一起研磨15分钟，再按递增法加入甘露醇与乳糖的混合物，混合均匀，最后使用7％的可溶性淀粉浆制湿粒；
(4)步骤(3)所得湿粒在55℃的条件下干燥，再整粒，即得到恩替卡韦颗粒剂。
实施例9
恩替卡韦颗粒剂(规格：0.5mg/袋)的制备组分：
恩替卡韦颗粒剂的制备方法：
(1)将恩替卡韦、乳糖以及甘露醇分别粉碎，恩替卡韦过120目筛，甘露醇以及乳糖分别过100目筛；
(2)配制5％羟丙甲纤维素水溶液；
(3)先将甘露醇与乳糖混合均匀，然后称取与恩替卡韦等量的上述辅料混合物与恩替卡韦一起研磨15分钟，再按递增法加入甘露醇与乳糖的混合物，混合均匀，最后使用5％的羟丙甲纤维素水溶液制湿粒；
(4)步骤(3)所得湿粒在55℃的条件下干燥，再整粒，即得到恩替卡韦颗粒剂。
实施例10
恩替卡韦颗粒剂(规格：1mg/袋)的制备组分：
恩替卡韦颗粒剂的制备方法：
(1)将恩替卡韦、麦芽糖以及乳糖分别粉碎，恩替卡韦过120目筛，麦芽糖以及乳糖分别过100目筛；
(2)配制5％聚维酮水溶液；
(3)先将麦芽糖和乳糖混合均匀，之后，将恩替卡韦再与上述混合物按递增法混合均匀，最后使用5％聚维酮水溶液制湿粒；
(4)步骤(3)所得湿粒在55℃的条件下干燥，再整粒，即得到恩替卡韦颗粒剂。
实验例1
本实验例是对本发明的全部实施例中的恩替卡韦颗粒剂的产品的溶化性进行了检测，同时比较了溶液澄清度和口感。其中溶化性检测方法参考《中国药典》2010年版二部附录IN中对颗粒剂溶化性的检测，取待测样品10g，分别加入到200ml热水中，搅拌，观察颗粒剂的溶解速度，具体数据如见下表1：
从表中数据可以看出，本发明制备的恩替卡韦颗粒剂的不仅溶解非常迅速，溶液澄清，无焦屑等杂质等出现，而且口感相当不错。
实验例2
本实验例是对本发明全部实施例中的恩替卡韦颗粒剂的含量均匀度进行试验。
方法：取本品1袋，除去包装后将内容物转移至10ml的量瓶中，加0.01mol/L盐酸溶液适量，振摇，超声30分钟使溶解，放至室温，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，取溶液适量在3000转/分钟条件下离心10分钟，取上清液，滤过，取续滤液作为供试品溶液。照含量测定项下的方法测定相对含量。
试验结果见下表2
从表中数据可以看出，恩替卡韦颗粒剂的含量均匀度试验结果显示：全部实施例中A+1.8S均小于15.0，根据含量均匀度检查法(中国药典2010年版二部附录XE)中的有关规定进行判断，本发明方法制备的颗粒剂活性组分的含量均匀。
Claims (2)
1.一种恩替卡韦颗粒剂，制备所述颗粒剂所用原料为如下组份：
恩替卡韦 0.5g
乳糖 400～500g
甘露醇 400～500g
3%～7%可溶性淀粉浆100～400mL，
所述的恩替卡韦颗粒剂由如下方法制备而成：
（1）将恩替卡韦、乳糖以及甘露醇分别粉碎，恩替卡韦过120目筛，乳糖以及甘露醇过100目筛；
（2）配制3%-7%的可溶性淀粉浆；
（3）先将甘露醇与乳糖混合均匀，之后，再将恩替卡韦与上述混合物按递增法混合均匀，最后使用3%～7%的可溶性淀粉浆制湿粒；
（4）步骤（3）所得湿粒在55℃的条件下干燥，再整粒，即得到恩替卡韦颗粒剂。
2.一种权利要求1所述的恩替卡韦颗粒剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将恩替卡韦、乳糖以及甘露醇分别粉碎，恩替卡韦过120目筛，乳糖以及甘露醇过100目筛；
（2）配制3%-7%的可溶性淀粉浆；
（3）先将甘露醇与乳糖混合均匀，之后，再将恩替卡韦与上述混合物按递增法混合均匀，最后使用3%～7%的可溶性淀粉浆制湿粒；
（4）步骤（3）所得湿粒在55℃的条件下干燥，再整粒，即得到恩替卡韦颗粒剂。
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