CN104840964A - 一种稳定的索氟布韦药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种稳定的索氟布韦药物组合物及其制备方法。所提供的索氟布韦药物组合物包含索氟布韦、甘油磷酸钙和至少一种药学上可接受的赋形剂，所得到的索氟布韦组合物稳定性获得明显提升，可以有效保障临床用药安全有效，为制备质量稳定的有效制剂提供一种较好的选择。
Description
技术领域
本发明是属于药物制剂领域，具体地说，涉及一种稳定的索氟布韦的口服固体药物组合物及其制备方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致慢性肝病(比如肝硬化和肝癌)的主要原因之一，有大量的受感染个体，估计全球感染约1.7亿人。HCV感染的现有治疗局限在于单用重组干扰素α或联合使用核苷类似物利巴韦林的免疫治疗，取得的临床益处有限，大部分患者无法持续降低病毒负荷，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。
索氟布韦药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90％，针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89％-95％；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61％-63％。值得一提的是，索非布韦的临床试验还包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，疗效也较显著。
索氟布韦(sofosbuvir)由美国吉利德(Gilead Sciences Limited)公司发明的HCV NS5B依赖性RNA聚合酶的抑制剂，规格400mg；商品名Sovaldi；该产品于2013年12月6日在美国上市。其分子结构式如下：
索氟布韦片(Sovaldi)是首个获批的可实现丙型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求。
索氟布韦片为每日一次的口服核苷类似物聚合酶抑制剂，作为抗病毒治疗方案的一部分，用于慢性丙型肝炎(HCV)的治疗。索氟布韦原料在水中微溶，具有一定吸湿性，研究过程中发现原研制剂在溶出方面长期过程中溶出有下降趋势，从而可能影响药物质量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好的索氟布韦药物组合物。
所述索氟布韦药物组合物，包含索氟布韦、甘油磷酸钙和至少一种药学上可接受的赋形剂。
所述药学上可接受的赋形剂，包括但不限于稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂。
作为一种优选，本发明提供的一种稳定性好的索氟布韦药物组合物，包含索氟布韦、甘油磷酸钙、稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂。
作为一种优选的实施方案，本发明提供一种稳定性好的索氟布韦药物组合物，其包含索氟布韦、甘油磷酸钙、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁。
进一步优选地，所述索氟布韦药物组合物，包含以重量百分比计的如下成分：
本发明所述的索氟布韦药物组合物，可以制成药学上可接受的口服固体制剂，优选为片剂或胶囊剂。
进一步优选地，本发明提供一种索氟布韦片剂药物组合物，其包括核心部分和外加部分，其包含以重量百分比计的如下成分：
核心部分：
外加部分：
所述索氟布韦片及组合物组分中，I和II表示所述组分在组合物中分为两部分存在。
本发明所述的索氟布韦优选为微粉化的索氟布韦，优选粒径d(90)≤40um，更优选的粒径d(90)≤20um。
本发明还提供了一种所述索氟布韦片剂药物组合物的制备方法，包括：
1)制粒：按核心部分处方量的原辅料：索非布韦、甘油磷酸钙、甘露醇、微晶纤维素I、交联羧甲基纤维素钠I、微粉硅胶I混合均匀，再加入硬脂酸镁I混合均匀，干法制粒，整粒；
2)总混：将制得的颗粒和外加部分辅料微晶纤维素II、交联羧甲基纤维素钠II、微粉硅胶II、硬脂酸镁II总混；
3)压片：调节片重、主机压力，压片，得所述索氟布韦片剂药物组合物。
可选地，所述制备方法还包括索氟布韦原料的预处理，即将索非布韦原料微粉处理，优选粒径d(90)≤40um，更优选的粒径d(90)≤20um。
可选地，所述制备方法还包括压片后的包衣步骤，包衣步骤中，控制片床温度在37～45℃，包衣增重2.0％～4.0％。
优选地，制粒步骤中，制粒挤压压力控制在10±2kg，整粒采用30目筛网。
优选地，压片步骤中，片重范围控制在±3.5％以内，硬度控制在200～300N。
本发明中，提供一种索氟布韦药物组合物及其制备方法，其包含甘油磷酸钙和药学上可接受的赋形剂，所得到的索氟布韦组合物稳定性获得明显提升，可以有效保障临床用药质量安全有效，为制备质量稳定有效制剂提供一种较好的选择。
具体实施方式
为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明，以下通过具体实施例对本发明技术方案进行进一步说明。需要理解的是，下述实施例只为更好地说明本发明而给出，并不是对本发明内容的限制。
本发明中索氟布韦纯度采用如下条件检测得到：
色谱柱：Kromasil 5-C184.6*250mm,5um
柱温度：45℃
流动相：A:水
B:甲醇
浓度：0.5mg/ml
进样体积：10ul
流速：1.0ml/min
检测波长：210nm
梯度：
| 时间(min) | A(％) | B(％) |
| 0 | 90 | 10 |
| 5 | 90 | 10 |
| 15 | 40 | 60 |
| 25 | 40 | 60 |
| 30 | 20 | 80 |
| 40 | 20 | 80 |
| 41 | 90 | 10 |
| 46 | 90 | 10 |
本发明中索氟布韦含量采用如下检测方法得到：
色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent SB-C18柱250mm*4.6mm，5μm)
柱温：40℃
流速：1.0ml/min
进样量：10μl
检测器：UV检测器
检测波长：260nm
流动相：以0.1％(v/v)磷酸水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，按表1进行梯度洗脱。
表1
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 70 | 30 |
| 5 | 70 | 30 |
| 10 | 50 | 50 |
| 13 | 10 | 90 |
| 23 | 10 | 90 |
| 23.1 | 70 | 30 |
| 30 | 70 | 30 |
本发明中索氟布韦片的溶出度采用如下检测方法得到：
按溶出度测定法(中国药典2010版二部附录ⅩC第二法)，以pH 6.8的磷酸盐缓冲溶液(取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/L氢氧化钠溶液118ml，用水稀释至1000ml，摇匀，既得)900ml为溶出介质，每分钟75转，介质温度为37.0℃，依法操作，经15分钟时，取溶液10ml，滤过；取续滤液配制成每毫升约含索氟布韦20μg的溶液，作为供试品溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在260nm的波长处分别测定吸收度；另取索氟布韦对照品适量，精密称定，加pH6.8磷酸盐缓冲溶液溶解制成每1ml约含索氟布韦20μg的溶液，作为对照品溶液。按外标法计算每片的溶出量。
实施例1：
每1000片制剂含有下述成分：
核心部分：
外加部分：
包衣
欧巴代 36g
制备方法：
①预处理：将索非布韦原料微粉处理，粒径d(90)≤20um。
②制粒：按处方量的原辅料：索氟布韦(I)、甘油磷酸钙(I)、微晶纤维素(I)、甘露醇(I)、交联羧甲基纤维素钠(I)、微粉硅胶(I)先混匀，再加入硬脂酸镁(I)混合均匀，干法制粒，挤压压力控制在10±2kg。30目筛网整粒。
③总混：将制得的颗粒和外加辅料微晶纤维素(II)、交联羧甲基纤维素钠(II)、微粉硅胶(II)、硬脂酸镁(II)总混5min。中间体取样检测含量及水分，中间体含量控制，水分≤3.0％。
④压片：调节片重，主机压力，使片重范围控制在±3.5％以内，硬度控制在200～300N。
⑤包衣：将素片加入包衣锅内包衣，控制片床温度在37～45℃，包衣增重2.0％～4.0％。
实施例2：
每1000片制剂含有下述成分：
核心部分：
外加部分：
包衣
欧巴代 36g
制备方法：按照实施例1的制备方法制备成1000片索氟布韦片。
对照实施例1
每1000片制剂含有下述成分：
核心部分：
外加部分：
包衣
欧巴代 36g
制备方法：按照实施例1的制备方法制备成1000片索氟布韦片。
对照实施例2
每1000片制剂含有下述成分：
核心部分：
外加部分：
包衣
欧巴代 36g
制备方法：按照实施例1的制备方法制备成1000片索氟布韦片。
试验例:
将本发明的索氟布韦片组合物实施例1-2与对照实施例1-2制得的索氟布韦片制剂进行质量对比研究。将本发明实施例1、实施例2的索氟布韦组合物制剂与对照实施例1、对照实施例2制得的索氟布韦片在40℃温度下进行加速试验6个月，分别于第3月天和6月取样品检验，按重点质量指标进行检测，分别考察溶出、有关物质及含量等项目，研究结果如下表:
上述结果可知，本发明实施例1、实施例2索氟布韦组合物片剂样品经40℃加速3月、6月与0天相比、性状、含量、有关物质、溶出度均无明显变化。而对照实施例1、对照实施例2样品40℃加速3月、6月有关物质有增加趋势，且溶出度有明显下降趋势，难以长期保证样品质量。由此说明，本发明的索氟布韦组合物片剂质量良好，可以有效保障临床用药质量安全有效，为制备质量稳定有效制剂提供一种较好的选择。
Claims (10)
1.一种索氟布韦药物组合物，包含索氟布韦、甘油磷酸钙和至少一种药学上可接受的赋形剂。
2.如权利要求1所述的索氟布韦药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂包括稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂。
3.如权利要求1所述的索氟布韦药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含索氟布韦、甘油磷酸钙、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁。
4.如权利要求1所述的索氟布韦药物组合物，其特征在于，所述索氟布韦药物组合物，包含以重量百分比计的如下成分：
5.如权利要求1所述的索氟布韦药物组合物，其特征在于，所述索氟布韦药物组合物，包含以重量百分比计的如下成分：
6.一种索氟布韦片剂药物组合物，其特征在于，其包括核心部分和外加部分，包含以重量百分比计的如下成分：
核心部分：
外加部分：
7.如权利要求1至6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的索氟布韦为微粉化的索氟布韦，粒径d(90)≤40um，优选粒径d(90)≤20um。
8.如权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括：
1)制粒：按核心部分处方量的原辅料：索氟布韦、甘油磷酸钙、甘露醇、微晶纤维素I、交联羧甲基纤维素钠I、微粉硅胶I混合均匀，再加入硬脂酸镁I混合均匀，干法制粒，整粒；
2)总混：将制得的颗粒和外加部分辅料微晶纤维素II、交联羧甲基纤维素钠II、微粉硅胶II、硬脂酸镁II总混；
3)压片：调节片重，主机压力，压片，得所述索氟布韦片剂药物组合物。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括索氟布韦原料的预处理，即将索氟布韦原料微粉处理，粒径d(90)≤40um，优选粒径d(90)≤20um。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括如下至少一种参数：制粒步骤中，制粒挤压压力控制在10±2kg，整粒采用30目筛网；压片步骤中，片重范围控制在±3.5％以内，硬度控制在200～300N；所述制备方法还包括压片后的包衣步骤，包衣步骤中，控制片床温度在37～45℃，包衣增重2.0％～4.0％。
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