KR101853260B1 - 세벨라머 카보네이트의 제조방법 - Google Patents

세벨라머 카보네이트의 제조방법 Download PDF

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조일희
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주식회사 퍼슨
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Abstract

본 발명은 폴리알릴아민 폴리머의 카보네이트 염을 제조하는 보다 진보되고 효율적인 합성방법을 제공하며, 합성된 화합물을 이용하여 종래의 정제나 분말형 현탁제에 비하여 복용과 휴대가 간편한 현탁액상의 제제를 제공하는 것으로, 상기한 본 발명의 폴리알릴아민 폴리머의 카보네이트 염의 제조방법은 a) 폴리알릴아민 수용액에 CO2를 가하여 폴리알릴아민 카보네이트 함량이 25 내지 45% 범위 내로 되도록 제조하는 단계; b) 얻어진 폴리알릴아민 카보네이트를 가교제인 에피클로로 히드린과 가교 반응시키는 단계; 및 c) 가교반응이 끝난 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 반응시켜 세벨라머 카보네이트를 제조함을 특징으로 한다.
상기와 같이 구성되는 본 발명의 아민 폴리머 염의 제조방법은 무기염이 생성되지 않도록 함으로, 폴리알릴아민 폴리머 카보네이트 염의 생산을 간편하고 효율적이며 통상적으로 사용되는 반응부에서 대량 생산을 용이하게 하고, 과량의 유기용매를 사용하지 않고도 생산이 가능한 친환경적이며 경제적인 제조방법을 제공한다.

Description

세벨라머 카보네이트의 제조방법{Process for preparation of sevelamer carbonate}
본 발명은 세벨라머 카보네이트의 제조방법에 관한 것으로, 보다 자세하게는 폴리알릴아민 폴리머의 카보네이트 염, 특히 고인산혈증 방지제(antihyperphosphatemic agent)로 사용되는 폴리(알릴아민-co-N,N'-디알릴-1,3-디아미노-2-히드록시프로판)카보네이트(즉, 세벨라머 카보네이트)를 보다 간편하고 효율적으로 제조하는 방법과 이렇게 제조된 세벨라머 카보네이트를 이용하여 환자의 편리성 증대를 위해 상기 성분을 포함하는 약학적 조성물을 현탁액제의 형태로 제공하는 것에 관한 것이다.
폴리(알릴아민-co-N,N'-디알릴-1,3-디아미노-2-히드록시프로판)카보네이트 즉, 세벨라머 카보네이트는 겐자임사(Genzyme Corporation)에 의해 Renvela™로 시판되는 비흡수성 폴리머로, 고인산혈증을 유발하는 말기신장질환(End-Stage Renal Disease: ESRD)의 치료에 이용되는 물질이다. 이와 같이 화학적으로 폴리(알릴아민-co-N,N'-디알릴-1,3-디아미노-2-히드록시프로판)카보네이트 염으로 알려져 있는 세벨라머 카보네이트는 세벨라머 염산염(Renagel®)의 개선된 대체 의약품으로 개발되었으며, 일반적으로 세벨라머 염산염이나 세벨라머 베이스를 카보네이트 원(source)과 반응시켜서 합성한다.
이와 같이 세벨라머 카보네이트의 기초가 되는 세벨라머 염산염의 합성방법은 이 기술 분야에서 광범위하게 공지되어 있는데, 예를 들어, 미국특허 US 6,525,113 B2(특허문헌 1)에는 폴리알릴아민 염산염을 물 용매 중에서 NaOH로 폴리알릴아민 염산염의 약 70%를 중화시킨 다음(이때, NaCl이 다량 생성됨), 유기 용매인 아세토니트릴을 가하고, 가교제인 에피클로로 히드린을 가하여 가교 반응시켜서 세벌라머 염산염을 합성하는 방법을 개시하고 있다. 상기 방법은 가교반응 단계에서 아세토니트릴과 같은 유기 용매를 추가하여 사용하는 것을 그 청구항에서 주장하고 있으며, 이는 가교반응 단계에서 반응물이 과도하게 부풀어 오르는 것을 조절하여 세벨라머 염산염의 상업적인 생산을 용이하게 하는 장점이 인정되어 특허 등록되었다.
상기 특허문헌 1의 명세서를 개시된 반응식으로 구체적으로 표시해 보면 하기 반응식 1)과 같다:
반응식 1)
Figure 112016116681138-pat00001
한편, 세벨라머 카보네이트의 제조방법으로는, 예를 들어, 미국특허 US 9,303,105 B2(특허문헌 2)에 자세히 개시되어 있는데, 그 기술적 배경 부분에 기술된 설명을 보면, 세벨라머의 합성에 있어서 직면하게 되는 주된 문제는 매우 점성이 강한 반응물이 생성되거나 굳어 버리는 것인데, 적절히 교반하고, 최종 목적물질을 고체형태로 얻기 위해서는 분쇄해 주어야 한다고 언급하고 있으며, 또한 톨루엔이나 아세토니트릴 같은 유기 용매를 사용하는 것은 대용량을 처리하기 어렵거나, 점성이 강한 반응물이 굳어버려 교반이 어려운 문제를 해결하기 위해 필요하다고 기술하고 있다. 상기 특허문헌 2에 기술된 세벨라머 카보네이트의 합성 방법을 구체적으로 살펴보면, 하기 반응식 2)에 나타난 바와 같이, 14.0% - 폴리알릴 아민 수용액에 염산을 가하여 폴리알릴아민의 약 30% 정도만을 염산염으로 만든 다음(주 = 탈염 과정이 없음으로 무기염이 생성되지 않음), 가교제인 에피클로로 히드린과 가교반응시켜 세벨라머 염산염을 합성하고, 여과하고, 건조하여 세벨라머 염산염을 얻으며, 이렇게 얻어진 세벨라머 염산염을 정제수에 가하고 수산화나트륨수용액으로 pH 12로 조정하고 난 후, CO2 가스를 주입하여 pH 7.2가 되도록 하고 생성된 결정을 여과하여 세벨라머 카보네이트를 얻는 것을 특허내용으로 하고 있다.
반응식 2)
Figure 112016116681138-pat00002
특허문헌 2에 개시된 특허 내용은 폴리알릴아민 중에서 25~40%의 양을 염산을 사용하여 염산염으로 만들고, 다음 단계 반응으로 진행시킴으로서 탈염 과정이 없음으로 NaCl과 같은 무기염이 반응계 내에 형성되지 않기 때문에, 이온교환 등을 통한 탈염 공정이 필요하지 않고 나노여과나 한외여과와 같은 추가정제 과정을 필요로 하지 않는다는 장점이 있다. 또한, 무기염이 반응계 내에 존재하지 않기 때문에, 점성이 높은 반응물의 형성이 되지 않아 용이하게 교반이 가능하여 일반적으로 사용되는 반응부에서 합성이 가능하다. 따라서, 유기용매를 추가하지 않고도 반응을 용이하게 진행할 수 있는 장점을 특허청구 내용으로 하고 있다. 그러나, 상기한 특허문헌 2의 방법은 폴리알릴아민을 염산과 반응시켜 폴리아릴아민 염산염과 폴리아릴아민이 30 : 70으로 존재하고, 이를 다음 단계의 공정에서 에피클로로 히드린과 반응시켜서 세벨라머 염산염을 합성하고, 여과하여 건조하여 얻어진 세벨라머 염산염을 물에 가하고, NaOH 수용액을 가하여 중화시킨 다음, 다시 CO2와 반응시켜 세벨라머 카보네이트를 생산하는 것으로 생산 공정이 복잡하고, 수율이 낮아 비경제적이라는 문제점이 있다.
한편, 미국특허 US 2010/0331516A(특허문헌 3)에서는 실시예 10에 예시된 바와 같이, 폴리알릴아민 카보네이트를 정제수에 용해시키고 수산화나트륨을 가하여 약 60%를 탈염시키고, 여기에 톨루엔 용매와 계면활성제를 가한 다음 에피클로로 히드린을 가하여 반응시켜 세벨라머 카보네이트를 합성하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 특허문헌 3에 개시된 방법도 폴리알릴아민 카보네이트의 60%를 탈염시키는 과정 중에 다량의 무기염, 즉 Na2CO3가 생성되어 반응액의 점성이 강해져서 교반이 어렵거나 굳어 버리는 등의 문제점이 있다.
또한, 세벨라머 염산염의 합성에 대한 방법을 기술하고 있는 다른 종래 기술로 다우 케미칼에서 출원한 미국특허 US 6,180,754 B호(특허문헌 4)에서는 가교제인 에피클로로 히드린을 가한 후 가교 반응시키는데 점성이 높은 가교반응 혼합물을 교반시키기 위해서, 리스트(LIST) 반응부를 사용하는 방법을 발명의 내용으로 하고 있는데, 상기 리스트 반응부는 고점도 물질을 처리하기 위하여 특별히 설계된 반응부이나, 이러한 반응부는 통상적으로 사용되는 반응부가 아니므로, 한 품목의 원료생산을 위해서 별도의 과도한 자본 투자가 요구되는 단점이 있었다.
또한, 특허문헌 2의 기술적 배경 부분 [0010] 난에 기술된 WO 01/18072호 특허에 대한 설명 부분을 보면, 무기염을 제거하는 단계와 나노필트레이션 또는 울트라필트레이션이 필요한 이유로서, 무기염의 제거 단계를 거치지 않으면 다음 반응단계인 에피클로로 히드린과의 가교반응 단계에서 매우 점성이 강해져 교반이 잘되지 않은 반응 혼합물이 생성되는 문제가 발생한다고 언급하고 있다.
이러한 점성이 강한 반응 혼합물은 상기 특허문헌 4에서 설명한 바와 같이 리스트 반응부와 같은 점성이 강한 물질의 교반에 사용되는 특수한 반응부의 사용을 필요로 하거나, 그렇지 않으면 상당한 양의 유기 용매를 가하여 제조하여야 하는 방법이 필요하여 제조상 난점이 있다는 문제점이 있었다.
또한, 대한민국 특허공개공보 제2010-0133468호(특허문헌 5)에서는 일관된 카보네이트 함량 및 포스페이트 결합 능력을 가지는 아민 폴리머의 카보네이트 염을 제공하는 것으로, "a) 알릴아민 화합물을 염기로 처리하여 반응 매스(reaction mass)를 얻는 단계; b) 얻어진 반응 매스에 적절한 카보네이트원을 첨가하여 생성물을 얻는 단계를 포함하는 아민 폴리머의 카보네이트 염의 제조 방법"을 개시하고 있다. 그러나, 상기 특허문헌 4에 개시된 방법은 상기한 종래 세벨라머 염산염의 제조기술에 있어서의 점성에 따른 문제점을 인식하고 있지 않으며, 단지 일관된 카보네이트 함량을 갖는 아민 폴리머의 카보네이트 염을 보다 간단히 제조하는 방법을 제공하기 위한 것으로 여전히 상기한 종래의 문제를 가지고 있다.
따라서, 본 발명자 등은 상기한 종래의 아민 폴리머의 카보네이트 염 제조에서의 점성 문제점을 해결하여, 별도로 특수한 반응부를 필요하지 않아 산업적인 측면에서 실질적인 제조비용 상승을 초래하지 않고 공해를 유발시키는 등의 단점을 가지지 않으며, 상업적으로 실행가능하고 친환경적이며 산업적으로 유용한 제조방법에 대해 예의 연구하여 본 발명을 완성하게 되었다.
특허문헌 1: 미국특허 US 6,525,113 B2 특허문헌 2: 미국특허 US 9,303,105 B2 특허문헌 3: 미국특허 US 2010/0331516A 특허문헌 4: 미국특허 US 6,180,754 B호 특허문헌 5: 대한민국 특허공개공보 제2010-0133468호
따라서, 본 발명은 상기한 종래 기술에 있어서의 문제점을 감안하여 된 것으로, 본 발명의 제일 목적은 세벨라머 카보네이트의 제조 공정에서 무기염의 생성을 방지하여 점성이 강해지는 문제점을 해소하면서, 또한 점성을 낮게 유지하므로 유기 용매의 사용을 배제하여 친환경적인 제조방법을 제공할 수 있는 세벨라머 카보네이트의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기한 방법에 의해 기존방법의 문제점이 제거 및 개선되어 전체공정이 매우 단순하게 간소화되면서도 효율적으로 생산할 수 있어 매우 경제적으로 되며, 또한 통상적으로 사용되는 반응부에서 제조 가능하여 산업적으로 매우 간편하고 유용한 혁신적인 세벨라머 카보네이트의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기한 유용한 방법에 의해 제조된 아민 폴리머 염을 이용하여 약학적 조성물을 제공함에 있어서, 특히 환자의 편리성을 증대할 수 있도록 상기 약학적 조성물을 현탁액제의 형태로 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 상기한 명확한 목적 이외에 이러한 목적 및 본 명세서의 전반적인 기술로부터 이 분야의 통상인에 의해 용이하게 도출될 수 있는 다른 목적을 달성함을 그 목적으로 할 수 있다.
상기한 본 발명의 목적은, 본 발명자 등이 이제까지 발표된 특허공보를 포함하는 각종 문헌에 개시된 기술들의 문제점 즉, 생산 공정상에서 점성이 강해져 뭉치거나 굳어지게 되어 교반이 아니 되어 반응이 어려운 문제점과 이를 해결하고자 다량의 유기 용매를 사용함에 따른 제조비용 상승 및 환경오염을 발생시키는 문제를 해결하고자 연구를 지속하던 중 간편하고도 효율적이며 혁신적인 새로운 합성 기술을 개발하여 달성될 수 있었다.
상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 아민 폴리머 염의 제조방법은;
하기 구조식 (I)의 세벨라머 카보네이트로 되는 아민 폴리머 염의 제조방법에 있어서, 상기 방법은;
a) 폴리알릴아민 수용액을 카보네이트 원인 CO2 가스와 반응시켜 폴리알릴아민 폴리머의 카보네이트 염을 25 내지 45% 함량이 되도록 제조하는 단계;
b) 상기 a) 단계 반응액에 가교제인 에피클로로 히드린을 부가하여 가교 반응시켜 세벨라머 카보네이트와 소량의 세벨라머 카보네이트 하이드로클로라이드가 혼합된 반응액을 얻는 단계: 및
c) 상기 b) 단계의 반응이 완료된 반응액에 탄산수소나트륨을 에피클로로 히드린 당량의 1.2배 당량 이상을 반응액에 가하고 교반 후, CO2 가스와 반응시키거나 또는 탄산수소나트륨 수용액과 반응시켜 폴리알릴아민 폴리머의 카보네이트 염[세벨라머 카보네이트]를 얻는 단계를 포함함을 특징으로 한다:
Figure 112016116681138-pat00003
---- (I)
상기 구조식에서, a 및 b는 1차 아민 그룹의 개수로, a + b = 9이고, c는 가교 그룹의 개수로, c = 1이고, n은 연장된 폴리머 네트워크를 나타내는 다양한 수임.
본 발명의 다른 구성에 따르면, 상기 b) 단계에서의 폴리알릴아민 화합물에 대하여 에피클로로 히드린의 사용 비율(W/W)은 3 내지 12 / 1 범위의 비율로 됨을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구성에 따르면, 상기 a) 단계에서의 CO2 가스와 반응은 상압에서 수행되도록 함을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구성에 따르면, 상기 b) 단계에서의 가교반응 시의 온도는 45 내지 65℃에서 반응시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구성에 따르면, 상기 폴리알릴아민 수용액의 농도는 7 내지 17%(W/W)로 하여 반응시키는 것을 특징으로 한다.
상기한 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 아민 폴리머 염을 함유하는 고인산혈증 치료용 약학적 조성물의 제조방법은;
세벨라머 카보네이트를 유효 성분으로 하는 고인산혈증 치료용 약학적 조성물의 제조방법으로서,
상기 방법은 상기 본 발명의 방법에 따라 제조된 세벨라머 카보네이트를 유효 성분으로 하고, 여기에 미결정 셀룰로오스/카르복시 메틸셀룰로오스 나트륨과 메틸셀룰로오스와 같은 안정화제와 잔탄검, 농글리세린을 함유하는 현탁액 제제로 제조하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구성에 따르면, 상기 방법은 현탁액 제제의 총용량 100 용량부에 대하여 미결정 셀룰로오스/카르복시 메틸셀룰로오스 나트륨을 0.002 내지 3.0 중량부 포함하고, 메틸셀룰로오스를 0.001 내지 2.0 중량부 포함하고, 잔탄검 0.001 내지 1.0 중량부, 농글리세린 0.002 내지 0.5 중량부를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기와 같이 구성되는 본 발명의 아민 폴리머 염의 제조방법 및 이 방법에 의해 제조된 성분을 함유하는 약학적 조성물은, 첫 번째로 무기염이 생성되지 않도록 함으로, 폴리알릴아민 폴리머 카보네이트 염의 생산을 간편하고 효율적이며 통상적으로 사용되는 반응부에서 대량 생산을 용이하게 하고, 과량의 유기용매를 사용하지 않고도 생산이 가능한 친환경적이며 경제적인 제조방법을 제공하고, 두 번째로 상기한 본 발명은 폴리알릴아민 폴리머 카보네이트 염의 원폿 제조방법을 제공하여 제조공정을 단순화하며, 세 번째로는 본 발명은 0.05% 미만의 클로라이드 함량을 갖는 폴리알릴아민 폴리머 카보네이트 염을 제공할 수 있게 하고, 그리고 마지막으로 본 발명에 따라 제조된 세벨라머 카보네이트를 이용하여 환자의 복용 편리성이 증진된 현탁액 제제를 제조하는 용이한 방법을 제공하여 상기한 종래의 문제를 완전하게 해결하는 유용한 작용효과를 제공한다.
이하, 본 발명을 도시되는 반응식 등을 참고로 하여 바람직한 실시형태에 의해 보다 상세히 설명하기로 한다. 하지만, 본 발명의 범주가 여기에 한정되는 것이 아님은 물론이다.
본 명세서에서, 본 실시형태는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것으로서, 본 발명의 범주는 단지 청구항에 의해 정의될 뿐이다. 따라서, 몇몇 실시형태들에서, 잘 알려진 구성 요소, 잘 알려진 동작 및 잘 알려진 기술들은 본 발명이 모호하게 해석되는 것을 피하기 위하여 구체적으로 설명하지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어들은 실시형태를 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 결코 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않은 한 복수형도 포함한다. 또한, '포함(또는, 구비)한다'로 언급된 구성 요소 및 동작은 하나 이상의 다른 구성요소 및 동작의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따른 아민 폴리머 염의 제조방법은 상기 구조식 (I)의 세벨라머 카보네이트로 되는 아민 폴리머 염의 제조방법으로서, 상기 방법은 a) 폴리알릴아민 수용액을 카보네이트 원인 CO2 가스와 반응시켜 폴리알릴아민 폴리머의 카보네이트 염을 25 내지 45% 함량이 되도록 제조하는 단계; b) 상기 a) 단계 반응액에 가교제인 에피클로로 히드린을 부가하여 가교 반응시켜 세벨라머 카보네이트와 소량의 세벨라머 카보네이트 하이드로클로라이드가 혼합된 반응액을 얻는 단계: 및 c) 상기 b) 단계의 반응이 완료된 반응액에 탄산수소나트륨을 에피클로로 히드린 당량의 1.2배 당량 이상을 반응액에 가하고 교반 후, CO2 가스와 반응시키거나 또는 탄산수소나트륨 수용액과 반응시켜 폴리알릴아민 폴리머의 카보네이트 염[세벨라머 카보네이트]를 얻는 단계를 포함한다.
상기한 본 발명의 바람직한 실시형태에 따른 아민 폴리머 염의 제조방법은 다음 반응식 3)과 같은 반응 공정으로 나타내어 질 수 있다:
반응식 3)
Figure 112016116681138-pat00004
상기한 바와 같은 본 발명은 그 바람직한 실시형태에 따라 폴리알릴아민 폴리머 카보네이트 염의 효율적인 제조방법을 제공하는 것으로, 이러한 본 발명에 따른 제조방법은 동일한 반응용기에서 수행되며, 따라서 본 발명의 아민폴리머 카보네이트 염은 원폿(one pot) 공정에 의해 제조된다.
본 명세서에 사용된 것으로, 용어 "원폿(one pot)"은 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 단 하나의 반응용기를 의미한다. 따라서, 본 발명의 맥락에서 "원폿 공정" 또는 "원폿 반응"은 하나의 반응물 또는 일련의 반응물을 단 하나의 반응용기에서 연속적으로 반응시켜 원하는 화합물을 고수율로 얻음으로써 반응효율을 개선시키기 위한 공정 또는 반응을 의미한다.
상기한 바와 같이 본 발명이 제공하는 방법의 몇 가지 특징 중 하나는 이 방법이 폴리알릴아민 폴리머의 카보네이트 염, 즉 세벨라머 카보네이트의 합성에 대해 상업적으로 적용가능하고 실행가능하며 경제적인 방법으로서 상기한 "원폿 반응"으로 적용될 수 있다는 점이다.
더욱이, 본 발명자 등에 의해 제안된 상기 "원폿 반응"은 폴리알릴아민을 탈염시키는 공정이 없기 때문에 반응계 내에 NaCl이나 Na2CO3 같은 무기염이 생성되지 않아, 무기염의 존재로 인하여 가교제인 에피클로로 히드린을 가교반응시키는 단계에서 반응액의 점성이 강해져서 교반이 어렵게 되거나 굳어 버리는 등의 문제가 발생하지 않는다.
따라서, 상기한 본 발명의 제조공정은 통상적으로 사용하는 반응부에서 용이하게 수행될 수 있으며, 또한 반응에서 교반을 원활히 하기 위하여 용매를 추가 사용할 필요 없이 생산이 가능한 효율적인 방법을 제공하여, 시간 및 비용을 절약할 수 있고 유기 용매 사용을 하지 않는 친환경적인 혁신적 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 세벨라머 카보네이트의 제조방법은 상기한 바와 같이 폴리알릴아민을 수용액 중에서 CO2와 반응시켜 약 25 내지 45% 정도를 카보네이트 염으로 만든 후(즉, 55 내지 75%는 염이 안된 상태로 존재), 에피클로로 히드린과 가교반응시킴으로서 반응 혼합액 중에 무기염이 존재하지 않아 점성이 강해지거나 단단히 굳어지게 되어 교반이 불가능해 지는 등의 문제를 해결하였으며, 반응을 원활히 진행시킴과 동시에 세벨라머 카보네이트 염을 효율적, 경제적으로 제조하는 방법을 제공할 수 있었다.
만일, 상기 본 발명에 따른 공정에서 카보네이트 염을 25% 미만으로 하거나 45%를 초과하면 최종 생성물인 세벨라머 카보네이트의 생산성이 현격하게 떨어질 뿐만 아니라 그 특성이 저하되어 바람직하지 않다.
상기와 같이 본 발명에 따른 부분적인 염화는 폴리알릴아민 용액에 25 내지 45% 범위의 몰%의 카보네이트를 첨가하는 단계를 거친 다음, 여기에 가교제인 에피클로로 히드린을 반응시키는데, 이때의 에피클로로 히드린에 대한 폴리알릴아민 화합물의 사용 비율(W/W)을 1 : 3 내지 12의 비율로 부가한다.
이때, 에피클로로 히드린이 에피클로로 히드린 : 폴리알릴아민 화합물의 사용 비율(W/W) 1 : 12 미만으로 사용하면 가교반응이 원할히 일어나지 않고, 반대로 에피클로로 히드린이 에피클로로 히드린 : 폴리알릴아민 화합물의 사용 비율(W/W) 1 : 3을 초과하여 사용되면 가교반응 속도의 증진에 대한 부가효과는 미미한 반면 제품의 정제시에 어려움 등의 영향을 초래하여 바람직하지 않다.
본 발명의 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 세벨라머 카보네이트의 제조방법은 상기한 바와 같이 폴리알릴아민의 카보네이트 염을 합성하는 단계에서 카보네이트 원을 사용하며, 이때 사용될 수 있는 적절한 카보네이트 원으로서는, 여기에 한정하는 것은 아니지만, 바람직하기로는 이산화탄소 기체를 사용하며, 또 탄산나트륨, 탄산수소나트륨과 같은 알칼리 금속염 등으로 만든 수용액을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명에 있어서 폴리알릴아민 카보네이트 염을 합성하는 단계에서 사용될 수 있는 적절한 카보네이트 원으로서는 이산화탄소 기체외에, 이들 기체 생성을 위한 드라이아이스를 이용하여 이산화탄소 기체를 물, 카보네이트가 풍부한 물에 용해시켜 인시추(in situ)로 제조되는 탄산을 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 세벨라머 카보네이트의 제조방법은 폴리알릴아민을 에클로로히드린과 반응시켜서 합성하는데 이때 반응온도는 20 내지 75℃에서 반응시키거나 바람직하게는 50 내지 65℃에서 반응시키면 수율과 품질면에서 양호한 결과를 얻을 수 있으며, 일반적으로 낮은 온도에서 반응시키면 반응진행이 느리게 되고, 불순물 생성이 많아지며 따라서 수율이 낮아지게 된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 세벨라머 카보네이트의 제조방법은 에피클로로 히드린과의 가교반응을 끝마친 후의 반응 혼합물에 7% 탄산수소나트륨 수용액을 충분량 가하여 수 시간 교반하거나 하루 정도 방치하여 원하는 카보네이트염을 얻을 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 세벨라머 카보네이트의 제조방법은 상기 공정이 실시된 후 여과하는데, 충분한 양의 물로 세정하여 약 0.05% 미만의 클로라이드 함량을 갖는 세벨라머카보네이트를 얻는다. 이렇게 얻어진 세벨라머카보네이트는 약 3 내지 12%, 바람직하게는 5 내지 10% 범위의 건조 감량 함량을 갖는다.
상기한 바와 같이, 종래 세벨라머를 합성하는 과정 중에 일반적으로 직면하게 되는 주된 문제점은 반응액 중에 무기염이 다량존재하게 되면, 가교반응 공정 중에 점성이 매우 높은 반응물이 생성되거나 심한 경우는 굳어 버리게 되어 통상적인 반응부에서 교반 및 생산이 불가능하게 되는 문제점이 발생하였고, 이러한 점성이 강한 반응 혼합물은 전술한 바와 같이 리스트(LIST) 반응부 같은 점성이 강한 물질의 교반에 사용되는 특수한 반응부 사용을 필요로 하거나, 다른 방법으로는 다량의 유기용매를 가하여 제조하는 대안적인 방법이 제공되어야 하는 문제점이 있었으나, 상기한 바와 같이 구성되는 본 발명은 반응과정 중에 부분적인 탈염 공정이 없음으로 Na2CO3 같은 무기염의 생성이 전무하고, 무기염의 존재로 인하여 가교제인 에피클로로 히드린을 가교반응시키는 단계에서 반응액의 점성이 강해져서 교반이 어렵거나 굳어 버리는 등의 문제 발생이 없고, 비교적 넓은 농도 범위의 폴리알릴아민 수용액을 사용하여 세벨라머 카보네이트를 합성하여도 가교반응 단계에서 점성이 강한 물질의 형성이 일어나지 않으며, 따라서 LIST 반응부 같은 특수한 반응부를 사용하지 않아도 생산이 가능하며, 또한 다량의 유기 용매를 사용하지 않아도 되는 친환경적인 장점을 가지게 된다.
또한, 본 발명의 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 약학적 조성물은; a) 폴리알릴아민 수용액에 CO2를 가하여 폴리알릴아민 카보네이트 함량이 25 내지 45% 범위 내로 되도록 제조하는 단계; b) 얻어진 폴리알릴아민 카보네이트를 가교제인 에피클로로 히드린과 가교 반응시키는 단계; 및 c) 가교반응이 끝난 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 반응시켜 얻은 세벨라머 카보네이트를 주성분으로하고, 여기에 미결정 셀룰로오스/카르복시 메틸셀룰로오스 나트륨과 메틸셀룰로오스와 같은 안정화제와 잔탄검, 농글리세린을 함유하도록 하여 현탁액 제제로 제조하는 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 현탁액 제제는 제제의 총용량 100 용량부에 대하여 미결정 셀룰로오스/카르복시 메틸셀룰로오스 나트륨을 0.002 내지 3.0 중량부 포함하고, 메틸셀룰로오스를 0.001 내지 2.0 중량부 포함하고, 잔탄검 0.001 내지 1.0 중량부, 농글리세린 0.002 내지 0.5 중량부를 포함하여 구성되어 질 수 있다.
이러한 현탁액 제제의 1회 복용 용량(30ml)에 대한 원료 약품의 분량표를 보다 구체적으로는 나타내면 하기 표 1과 같이 구성되어 질 수 있다.
원료명 분 량
세벨라머카보네이트 800mg
잔탄검 6.6mg
미결정셀룰로오스ㆍ카르븍시메틸셀룰로오스나트륨 12.8mg
메틸셀룰로오스 8.4mg
시트르산수화물 0.6mg
시트르산나트륨수화물 0.6mg
파라옥시벤조산메틸 0.25mg
파라옥시벤조산프로필 0.064mg
농글리세린 500mg
정제수(를 가하여) 30ml로 한다
세벨라머 카보네이트는 종래 정제 또는 분말 상의 약제를 물에 타서 복용하는 형태로 시판되고 있는데, 환자들 중에는 정제 복용시 어려움을 겪는 환자들이 있고, 분말상 제제의 경우 약제를 물에 타서 마시는 번거로움 등이 있다.
따라서, 본 발명은 상기와 같이 구성되는 현탁액 제제를 제공하여 정제 또는 분말 제형의 단점을 보완하여 상기한 문제를 간단히 해결하였다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위를 이들 실시예에 한정하기 위한 것이 아님은 물론이다. 또한, 본 발명에 대한 이해를 돕기 위하여 대한민국 특허 등록번호 10-0346766호의 폴리(알릴아민/에피클로로히드린)에 기재된 실시예를 참고로 폴리알릴아민 폴리머 염삼염의 합성에 대해 기술하면 하기 비교예와 같다.
비교예.
폴리(알릴아민)염산염 2.5kg 및 물 10L를 첨가하였다. 혼합물을 교반시켜서 용해시키고, 고체 NaOH로 pH를 10으로 조절하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 에피클로로 히드린 250ml을 교반 중에 한번에 첨가하였다.
약 15분 후에 겔화될때까지 서서히 교반시켰다. 그 후에 겔을 분리하여, 혼합기에 이소프로판올 약 7.5L와 함께 넣었다. 겔을 혼합기에서 3분 동안 약 500ml의 이소프로판올과 혼합시켜서, 굵은 입자를 형성시킨 후에 고체를 여과하여 수집하였다. 고체를 9갤런의 물에 현탁시키고 1시간 동안 교반시키고, 여과하고 3회 세척하였다. 상기 고체를 이소프로판올 60L에 현탁시키고 1시간 동안 교반시키고 여과하여 세척한 다음, 진공 건조하여 백색 고체 1.55kg을 수득하였다.
실시예 1. 폴리알릴아민 폴리머 카보네이트 염의 합성.
200g의 폴리알릴아민 10% 수용액을 냉각하여 20 내지 25℃로 유지하면서, CO2 가스를 주입하여 플라스크 무게가 2.06g(Polyallylamine free base의 약 40%에 해당하는 량) 더 늘어난 것을 확인한 다음 CO2 가스 주입을 중단하고 밀봉한 다음 20 내지 25℃에서 두 시간 더 서서히 교반하여 준다.
에피클로로 히드린 2.22g을 가한 다음, 5 내지 10℃에서 30분간 교반하여 주고, 서서히 가온하여 60 내지 65℃에서 4 내지 5시간 교반하여 반응을 완료시킨 다음 방치하여 실온으로 서서히 냉각하고, 7% 탄산수소나트륨 수용액 200ml을 가하고 실온에서 7시간 교반 후 하루 동안 방치해 둔다. 방치한 플라스크에 이소프로필알코올 100ml을 가하여 실온에서 2시간 천천히 교반하여 준 다음 생성된 과립형 결정을 여과한다.
여과한 결정을 정제수로 수회 세척한 다음, 메탄올로 세척하고 얻어진 케이크를 감압건조기에서 40 내지 45℃ 유지하여 일차 건조시킨 다음 55 내지 60℃에서 건조하여 폴리알릴아민 폴리머 카보네이트 염을 얻는다(수율 = 31.60g).
실시예 2. 폴리알릴아민 폴리머 카보네이트 염의 합성.
133.3g의 폴리알릴아민 15% 수용액을 25 내지 30℃로 유지하면서, CO2 가스를 주입하여, 플라스크 무게가 1.85g(Polyallylamine free base 의 약 35% 에 해당하는 량) 더 늘어난 것을 확인한 다음 밀봉하고 같은 온도에서 두 시간 더 교반하여 준다.
에피클로로 히드린 2.22g 을 5 내지 10℃에서 30분간에 걸쳐서 가한 다음 서서히 가온하여 55 내지 60℃에서 4 내지 5시간 반응시켜 반응을 완료시킨 다음, 방치하여 실온으로 서서히 냉각하고 7% 탄산수소나트륨 수용액 200ml을 가하고 실온에서 7시간 교반 후 하루 동안 방치해 둔다. 방치한 플라스크에 이소프로필알코올 100ml을 가하여 실온에서 2시간 천천히 교반하여 준 다음 생성된 과립형 결정을 여과한다.
여과한 결정을 정제수로 수회 세척한 다음, 메탄올로 세척하고 얻어진 케이크를 감압건조기에서 40 내지 45℃ 유지하여 일차 건조시킨 다음 55 내지 60℃에서 무게변화가 없을 때까지 건조하여 폴리알릴아민 폴리머의 카보네이트 염을 얻는다(수율 = 31.45g).
실시예 3. 현탁액 제제의 제조 방법.
1. 정제수에 농글리세린, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필을 가하고 60 내지 65℃로 가온하여 완전히 용해한 다음, 잔탄검을 넣고 60 내지 65℃에서 교반하여 완전히 팽윤시킨다.
2. 미결정 셀룰로오스-카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 메틸셀룰로오스를 가하여 상기와 같은 온도에서 2시간 교반하여 완전히 팽윤시킨다.
3. 실시예 1에서 제조된 세벨라머 카보네이트를 투입하고 교반하고, 콜로이드밀을 사용하여 완전히 분산시킨다.
4. 50℃로 냉각하여 정제수에 시트르산수화물과 시트르산 나트륨 수화물을 가하여 녹인 용해액을 pH 5.0에 맞추어 천천히 가한 후 목표 pH에 도달하면 15분간 교반 혼합한다.
5. 서서히 35℃로 냉각한다. 정제수를 투입하여 3000ml의 표선에 맞춘 후 30분간 교반하여 세벨라머 카보네이트의 현탁액제를 제조한다.
상기 제조 단계에서 사용된 각 원료의 분량은 다음 표 2와 같다.
원료명 분 량
세벨라머카보네이트 80.0g
잔탄검 0.80g
미결정셀룰로오스ㆍ카르븍시메틸셀룰로오스나트륨 1.10g
메틸셀룰로오스 0.84g
시트르산수화물 0.06g
시트르산나트륨수화물 0.06g
파라옥시벤조산메틸 25.0mg
파라옥시벤조산프로필 6.4mg
농글리세린 5.0g
정제수(를 가하여 ) 3000ml로 한다
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 아민 폴리머 염의 제조방법 및 이 방법에 의해 제조된 성분을 함유하는 약학적 조성물에 대한 기술적 사상이 바람직한 실시형태에서 구체적으로 기술되었으나, 상기한 실시형태는 그 설명을 위한 것이며, 그 제한을 위한 것이 아님을 주의하여야 한다. 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 명백한 것이며, 따라서 이러한 변형, 수정 및 균등물이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

Claims (7)

  1. 원폿 공정에서 하기 구조식 (I)의 세벨라머 카보네이트로 되는 아민 폴리머 염의 제조방법에 있어서, 상기 방법은;
    a) 폴리알릴아민 수용액을 카보네이트 원인 CO2 가스와 반응시켜 폴리알릴아민 중 25 내지 45중량%만 폴리알릴아민 폴리머의 카보네이트 염이 되도록 제조하는 단계;
    b) 상기 a) 단계에서 얻어진 폴리알릴아민 화합물 즉, 폴리알릴아민 및 폴리알릴아민 폴리머의 카보네이트 염에 가교제인 에피클로로 히드린을 부가하여 가교 반응시켜 세벨라머 카보네이트와 소량의 세벨라머 카보네이트 하이드로클로라이드가 혼합된 반응액을 얻는 단계: 및
    c) 상기 b) 단계에서 얻어진 세벨라머 카보네이트와 소량의 세벨라머 카보네이트 하이드로클로라이드가 혼합된 반응액에 탄산수소나트륨을 에피클로로 히드린 당량의 1.2배 당량 이상을 반응액에 가하고 교반함으로써, 생성되는 CO2 가스와 반응시키거나 또는 탄산수소나트륨 수용액과 반응시켜 폴리알릴아민 폴리머의 카보네이트 염[세벨라머 카보네이트 염]를 얻는 단계를 포함함을 특징으로 하는 아민 폴리머 염의 제조방법:
    Figure 112018002172409-pat00007
    ---- (I)
    상기 구조식에서, a 및 b는 1차 아민 그룹의 개수로, a + b = 9이고, c는 가교 그룹의 개수로, c = 1이고, n은 연장된 폴리머 네트워크를 나타내는 양의 정수임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 b) 단계에서의 폴리알릴아민 화합물에 대하여 에피클로로 히드린의 사용 비율(W/W)은 3 내지 12 / 1 범위의 비율로 됨을 특징으로 하는 아민 폴리머 염의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 a) 단계에서의 CO2 가스와 반응은 상압에서 수행되도록 함을 특징으로 하는 아민 폴리머 염의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 b) 단계에서의 가교반응 시의 온도는 45 내지 65℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 아민 폴리머 염의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 폴리알릴아민 수용액의 농도는 7 내지 17%(W/W)로 하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 아민 폴리머 염의 제조방법.
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