CN106008813B - 溶液聚合制备盐酸考来维仑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种溶液聚合制备盐酸考来维仑的方法。该方法是在溶剂和引发剂存在下，使单体A烯丙基胺、单体B 1,3‑二烯丙基氨基‑2‑羟基丙烷、单体C N‑烯丙基正癸胺、单体D 6‑烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵经自由基聚合、盐酸成盐得到盐酸考来维仑。本发明过程易于操作，易于控制盐酸考来维仑的聚合度和接枝率。
Description
技术领域
本发明涉及一种溶液聚合盐酸考来维仑的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
盐酸考来维仑是一种非吸收性聚合物类降脂药物，适于治疗血清总胆固醇(TC)或甘油三酯(TG)水平过高。单用或与一种他汀类药物并用可降低原发性高血胆固醇症患者的高水平低密度脂蛋白胆固醇((LDL-C)。盐酸考来维仑(Colesevelam Hydrochloride)，是一种具有亲水性并不溶于水的淡黄色粉末聚合物，其化学结构如式I所示：
目前盐酸考来维仑的合成路线一般包括以下步骤：1.由烯丙基胺制备烯丙基胺盐酸盐；2.烯丙基胺盐酸盐在自由基引发剂下进行自由基聚合，形成烯丙基胺聚合物；3.烯丙基胺聚合物通过交联剂环氧氯丙烷交联，得到交联产物；4.交联产物再分别和6-溴己基三甲基溴化铵、1-溴癸烷进行烷基化，制备盐酸考来维仑。该类方法进行烯丙基胺盐酸盐聚合时，反应体系酸度强，不利于自由基引发，难以通过选择合适的自由基引发剂等其它手段制备分子量较高并分子量分布窄的烯丙基胺聚合物，残留单体或低聚物会被人体部分吸收，产生相应毒副作用。尽管烯丙基胺聚合物具有一定的水溶性，可以部分溶于热水，但环氧氯丙烷交联后的交联产物溶解度差，难溶于水和常见溶剂，在后续烷基化过程中，受热后表现为凝胶体状，因其溶解性差和空间位阻大，即使使用大量的烷基化试剂(6-溴己基三甲基溴化铵和1-溴癸烷)，长时间反应，也难以有效烷基化，接枝率重现性差，所得盐酸考来维仑的主链a、b、c、d不准确(见式I)，接枝率不稳定，并且难以去除最终产品吸附的溴代物。
盐酸考来维仑制备现有技术中还有一种方法是：利用单体N-烯丙基乙酰胺、N-烯丙基正癸胺、6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵在溶剂和引发剂存在下聚合、碱性条件下水解、环氧氯丙烷交联来制备盐酸考来维仑，该方法所得盐酸考来维仑分子量重现性好。但是该方法需要经过聚合、水解、交联三个步骤，操作步骤还不够简捷且交联度控制不容易。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种过程简捷地制备较高分子量的盐酸考来维仑的方法，该方法利用功能单体直接聚合、成盐即可，易于控制盐酸考来维仑的分子量，所制备的盐酸考来维仑数分子量高，侧链接枝比稳定可控。
本发明的技术方案如下：
一种盐酸考来维仑的制备方法，包括：采用一定比例的单体A、单体B、单体C、单体D，于溶剂中，在自由基引发剂存在下，使单体A、单体B、单体C和单体D经自由基聚合、盐酸成盐得到盐酸考来维仑；
所述单体A为烯丙基胺，
所述单体B为1,3-二烯丙基氨基-2-羟基丙烷，
所述单体C为N-烯丙基正癸胺，
所述单体D为6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵。
根据本发明优选的，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、碳四醇、四氢呋喃、甲基叔丁醚之一或组合。所述溶剂用量和单体A的质量比为5-30。
所述单体A、单体B、单体C和单体D的比例根据聚合物侧链比例需要进行确定。优选的，所述单体A、单体B、单体C和单体D的摩尔比为(1.0-3.0)：(0.5-2.0)：(5.0-9.0)：(4.0-8.0)。进一步优选，所述单体A、单体B、单体C和单体D的摩尔比为(1.8-2.2)：(0.9-1.1)：(6.5-7.5)：(5.5-6.5)。最优选单体A、单体B、单体C和单体D的摩尔比为2:1:7:6。本发明方法通过单体A、单体B、单体C、单体D的比例可保证盐酸考来维仑聚合物的侧链接枝比稳定可控。
根据本发明优选的，所述自由基引发剂为过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈或过氧化叔丁醇；根据本发明优选的，所述自由基引发剂的用量为单体总质量的2-10％，优选5-8％(质量比)。
根据本发明，所述自由基聚合反应在搅拌条件下进行。优选的，所述自由基聚合反应温度为30-70℃，反应时间10-20小时；进一步优选自由基聚合反应温度为50-60℃，反应时间为12～16小时。最优选自由基聚合反应温度55℃搅拌反应15小时。
本发明以上方法合成得到的盐酸考来维仑产物，进一步后处理：经冷却，过滤，去离子水洗涤，干燥，得到盐酸考来维仑。优选的后处理条件：所述冷却是冷却至20-25℃；所述干燥是在50℃下真空干燥24小时；得到白色固体颗粒盐酸考来维仑。
本发明的合成路线如下：
本发明还提供以烯丙基胺(单体A)为原料制备单体B、单体C、单体D的方法，包括：
在溶剂X和碱存在下，用烯丙基胺为原料，分别和环氧氯丙烷、1-溴癸烷、6-氯正己基三甲基氯化铵反应，反应温度为30-70℃，反应时间为2～8小时，分别制得单体B、单体C、单体D；
所述溶剂X为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯或四氢呋喃，溶剂X用量和单体A的质量比为(4-12)：1；
所述碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙，碱和单体A的摩尔比为(0.5-1.2)：1。
优选的，溶剂X用量和单体A的质量比为(6-9)：1；进一步优选溶剂为1,2-二氯乙烷或四氢呋喃。
优选的，所述碱和单体A的摩尔比为(0.5-1)：1，优选的，所述碱为碳酸钾。
优选的，所述单体D制备的反应温度为60-65℃，时间6小时。
优选的，所述单体B或单体C制备的反应温度：滴加环氧氯丙烷或1-溴癸烷时温度为40-45℃，滴加完毕后升温至60-65℃，继续反应时间6小时。
本发明的技术特点及优良效果：
本发明叙述了一种盐酸考来维仑的制备方法，该方法是利用烯丙基胺(单体A)、单体B(1,3-二烯丙基氨基-2-羟基丙烷)、单体C(N-烯丙基正癸胺)、单体D(6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵)，在溶剂和引发剂存在下，直接聚合、成盐得到盐酸考来维仑；本发明方法过程简捷易操作，易于控制盐酸考来维仑的聚合度和接枝率。
1、与已有工艺烯丙基胺成盐酸盐、聚合、交联、两步烷基化的盐酸考来维仑合成路线相比，本发明是由四种单体直接聚合、酸化成盐制备盐酸考来维仑，利用单体A、单体B、单体C和单体D代替烯丙基胺盐酸盐进行自由基聚合反应，体系酸度大为降低，易于引发聚合反应。易于提高聚合度，有利于得到更高分子量且分子量分布窄的聚合物，无单体、低聚物和溴代物残留。通过控制单体A、单体B、单体C和单体D的投料比例，可以准确控制聚合物侧链接枝比例，有利于得到接枝稳定和重现性高的盐酸考来维仑。
2、与现有技术中聚合、水解、交联三步制备盐酸考来维仑方法相比，本发明直接利用一单体A、单体B、单体C和单体D在进行自由基聚合、盐酸成盐得到盐酸考来维仑。过程简捷，易于操作，废水量低，更易于控制盐酸考来维仑的分子量，并保障接枝的稳定，接枝率易于控制。迄今为止利用功能单体直接聚合制备盐酸考来维仑的方法未见报道。已有技术方法因为中间体为不易溶的聚合物，导致中间体和单体C、单体D反应时，反应进行不容易，反应不彻底。本发明更利于保证所得聚合物盐酸考来维仑的单体A、单体B、单体C和单体D的比例精准控制。
具体实施方式
以下所述实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。实施例中试剂浓度％均为质量百分比，有特别说明的除外。
实施例所用试剂烯丙基胺(单体A)、环氧氯丙烷、1-溴癸烷、6-氯正己基三甲基氯化铵均为市售产品，单体B、单体C和单体D可按实施例1-4的方法制备。单体纯度经GC或HPLC检测，聚合物分子量经凝胶色谱仪(GPC)测定，四氢呋喃(THF)为流动相。
实施例1：单体B(1,3-二烯丙基氨基-2-羟基丙烷)的制备
在装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和冷凝回流管的四口烧瓶中，加入350克1,2-二氯乙烷，57.0克(1.0摩尔)烯丙基胺、79.0克(0.5摩尔)碳酸钾，加热并保持在40-45℃之间缓慢滴加46.2克(0.5摩尔)环氧氯丙烷，约4小时滴加完毕，滴毕，60-65℃继续搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，过滤，50克1,2-二氯乙烷洗涤滤饼，合并有机相，常压蒸馏回收1,2-二氯乙烷后，减压蒸馏得到无色透明液体1,3-二烯丙基氨基-2-羟基丙烷80.3克，GC纯度为99.8％，收率为94.5％。
实施例2：单体B(1,3-二烯丙基氨基-2-羟基丙烷)的制备
以同等质量的四氢呋喃代替实施例1的1,2-二氯乙烷，其余同实施例1，得到无色透明液体1,3-二烯丙基氨基-2-羟基丙烷81.1克，GC纯度为99.7％，收率为95.3％。
实施例3：单体C(N-烯丙基正癸胺)的制备
在装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和冷凝回流管的四口烧瓶中，加入550克1,2-二氯乙烷，57.0克(1.0摩尔)烯丙基胺、138.0克(1.0摩尔)碳酸钾，加热并保持在40-45℃之间缓慢滴加221.0克(1.0摩尔)1-溴癸烷，约4小时滴加完毕，滴毕60-65℃继续搅拌反应6小时，冷却至20-25℃，过滤，100克1,2-二氯乙烷洗涤滤饼，合并有机相，常压蒸馏回收1,2-二氯乙烷后，减压蒸馏得到无色透明液体N-烯丙基正癸胺190.5克，GC纯度为99.5％，收率为96.7％。
实施例4：单体D(6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵)的制备
在装有搅拌、温度计和冷凝回流管的四口烧瓶中，加入550克四氢呋喃，加入57.0克(1.0摩尔)烯丙基胺、138.0克(1.0摩尔)碳酸钾，214.0克(1.0摩尔)6-氯己基三甲基氯化铵，升温至60-65℃，搅拌反应6小时，趁热过滤，100克四氢呋喃洗涤滤饼，合并有机相，常压蒸馏回收四氢呋喃后，残余物用350克异丙醇重结晶，得到白色固体粉末6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵203.1克，HPLC纯度为99.6％，收率为86.6％。
实施例5：盐酸考来维仑的制备
在装有温度计、搅拌器和冷凝回流管的三口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，1.5克过氧化苯甲酰，加热，于内温50-55℃滴加11.4克(0.2摩尔)单体A、烯丙基胺，17.0克(0.1摩尔)单体B、1,3-二烯丙基氨基-2-羟基丙烷，137.9克(0.7摩尔)单体C：N-烯丙基正癸胺，140.7克(0.6摩尔)单体D、6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵，以及5.5克过氧化苯甲酰的混合物，约3小时滴毕，此后于55℃搅拌反应15小时。加入180克35％盐酸，35-40℃条件下搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，过滤，去离子水洗涤滤饼，重复三次。固体产物在50℃条件下真空干燥24小时，得到白色固体颗粒盐酸考来维仑286.6克，收率93.3％。
所得盐酸考来维仑GPC分子量14-18万，数均分子量和重均分子量之比为1.13。
IR(v/cm-1)：1098(C-N伸缩振动峰)；1457(C-H变形振动峰)；1528(N-H变形振动峰)；1656(N-H面内变形振动峰)；3206(O-H伸缩振动峰)；3438(N-H伸缩振动峰)。
实施例6：盐酸考来维仑的制备
如实施例5所述，所不同的是：三口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，1.5克偶氮二异丁腈，加热，于内温50-55℃滴加11.4克(0.2摩尔)单体A(烯丙基胺)、17.0克(0.1摩尔)单体B(1,3-二烯丙基氨基-2-羟基丙烷)、137.9克(0.7摩尔)单体C(N-烯丙基正癸胺)、140.7克(0.6摩尔)单体D(6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵)以及5.5克偶氮二异丁腈的混合物，其余同实施例5，得到白色固体颗粒盐酸考来维仑281.1克，收率91.5％。
所得盐酸考来维仑GPC分子量13-17万，数均分子量和重均分子量之比为1.12。
实施例7：盐酸考来维仑的制备
如实施例5所述，所不同的是：三口烧瓶中，加入200克乙醇，1.5克过氧化叔丁醇，加热，于内温50-55℃滴加11.4克(0.2摩尔)单体A(烯丙基胺)、17.0克(0.1摩尔)单体B(1,3-二烯丙基氨基-2-羟基丙烷)、137.9克(0.7摩尔)单体C(N-烯丙基正癸胺)、140.7克(0.6摩尔)单体D(6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵)以及5.5克过氧化叔丁醇的混合物，其余同实施例5，得到白色固体颗粒盐酸考来维仑278.1克，收率90.5％。
所得盐酸考来维仑GPC分子量15-19万，数均分子量和重均分子量之比为1.21。
Claims (11)
1.一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于，采用一定比例的单体A、单体B、单体C、单体D，于溶剂中，在自由基引发剂存在下，使单体A、单体B、单体C和单体D经自由基聚合、盐酸成盐得到盐酸考来维仑；
所述单体A为烯丙基胺，
所述单体B为1,3-二烯丙基氨基-2-羟基丙烷，
所述单体C为 N-烯丙基正癸胺，
所述单体D为6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵。
2.如权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、碳四醇、四氢呋喃、甲基叔丁醚之一或组合，溶剂用量和单体A的质量比为5-30。
3.如权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于所述单体A、单体B、单体C和单体D的摩尔比为（1.0-3.0）﹕（0.5-2.0）﹕（5.0-9.0）﹕（4.0-8.0）。
4.如权利要求1或2所述的一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于所述单体A、单体B、单体C和单体D的摩尔比为（1.8-2.2）﹕（0.9-1.1）﹕（6.5-7.5）﹕（5.5-6.5）。
5.如权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于所述自由基引发剂为过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈或过氧化叔丁醇。
6.如权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于，所述自由基引发剂的用量为单体总质量的2-10%质量比。
7.如权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于，所述自由基引发剂的用量为单体总质量的5-8%质量比。
8.如权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于，所述自由基聚合反应温度为30-70℃，反应时间10-20小时。
9.如权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于，自由基聚合反应温度为50-60℃，反应时间为12~15小时。
10.如权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于，所述单体B、单体C、单体D按以下方法制备：在溶剂X和碱存在下，以烯丙基胺为原料，分别和环氧氯丙烷、1-溴癸烷、6-氯正己基三甲基氯化铵反应，反应温度为30-70℃，反应时间为2~8小时，分别制得单体B、单体C、单体D；所述溶剂X为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯或四氢呋喃，溶剂X用量和单体A的质量比为（4-12）﹕1；所述碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙，碱和单体A的摩尔比为（0.5-1.2）﹕1。
11.如权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于，将得到的盐酸考来维仑进行冷却、过滤、去离子水洗涤、干燥后处理；所述冷却是冷却至20-25℃；所述干燥是在50℃下真空干燥24小时。
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