JPS6143151A - グアニジノ安息香酸フエニルステル、その製造法、並びにこれを含有し避妊作用を有する薬剤 - Google Patents
グアニジノ安息香酸フエニルステル、その製造法、並びにこれを含有し避妊作用を有する薬剤Info
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- JPS6143151A JPS6143151A JP60169943A JP16994385A JPS6143151A JP S6143151 A JPS6143151 A JP S6143151A JP 60169943 A JP60169943 A JP 60169943A JP 16994385 A JP16994385 A JP 16994385A JP S6143151 A JPS6143151 A JP S6143151A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、新規の置換されているグアニジノ安息香酸フ
ェニルエステル、その製造法並びにこれを含有する製薬
調剤に関する。
ェニルエステル、その製造法並びにこれを含有する製薬
調剤に関する。
従来の技術
４−グアニジノ安息香酸のアリールエステルは、避妊に
適当である（米国特許第４４２３０６９号明細書）。こ
のアリールエステルは、受精に重要な酵素アクロシン、
精子の７クロゾームの内部に局在したセリンーデｐテイ
ナーゼの抑制剤とし【作用する。アクロシンは受精に決
定的に重要であり、受精のｌＩ！に精子は透明帯（卯黄
膜）、卵細胞を取囲む６層の最内部層を貫通する。
適当である（米国特許第４４２３０６９号明細書）。こ
のアリールエステルは、受精に重要な酵素アクロシン、
精子の７クロゾームの内部に局在したセリンーデｐテイ
ナーゼの抑制剤とし【作用する。アクロシンは受精に決
定的に重要であり、受精のｌＩ！に精子は透明帯（卯黄
膜）、卵細胞を取囲む６層の最内部層を貫通する。
ところで、意外なことにも一般式（ＩＪ ：〔式中Ｘは
水素原子、シアン基又は炭素原子１〜４個を有するアル
コキシ基、例えはメトキシ−、エトキシ−又はゾロポキ
シ基を表わし、Ｙは水素原子、炭素原子１〜４個を有す
るアルコキシ基又はアルコキシカルボニル基、例えばメ
トキシ−、エトキシ−、グロポキシー又はエトキシカル
ボニル−、エトキシカルボニル−、フロボキシカルポニ
ル基、又は−Ｃ−ＮＲＲ’基を表わし、Ｒ及びｙは水素
原子か又は炭素原子１〜４個を有する飽和の低級アルキ
ル基、例えはメチル−、エチル−、プロピル−又は１−
ｆｏピル基であり、この場合Ｘ及びＹは同時に水素では
ない〕の新規グアニジノ安息香酸エステル並びに無機又
は有機酸、例えば塩酸、クエン酸又はＩ）−）ルオール
スルホン酸とのその生理学上無害の塩は′、公知アリー
ル−グアニジノ安息香酸塩に比べて、（人体の）−アク
ロシン−抑制剤として並びに動物実験の避妊剤として著
しい作用を有することが判明した。
水素原子、シアン基又は炭素原子１〜４個を有するアル
コキシ基、例えはメトキシ−、エトキシ−又はゾロポキ
シ基を表わし、Ｙは水素原子、炭素原子１〜４個を有す
るアルコキシ基又はアルコキシカルボニル基、例えばメ
トキシ−、エトキシ−、グロポキシー又はエトキシカル
ボニル−、エトキシカルボニル−、フロボキシカルポニ
ル基、又は−Ｃ−ＮＲＲ’基を表わし、Ｒ及びｙは水素
原子か又は炭素原子１〜４個を有する飽和の低級アルキ
ル基、例えはメチル−、エチル−、プロピル−又は１−
ｆｏピル基であり、この場合Ｘ及びＹは同時に水素では
ない〕の新規グアニジノ安息香酸エステル並びに無機又
は有機酸、例えば塩酸、クエン酸又はＩ）−）ルオール
スルホン酸とのその生理学上無害の塩は′、公知アリー
ル−グアニジノ安息香酸塩に比べて、（人体の）−アク
ロシン−抑制剤として並びに動物実験の避妊剤として著
しい作用を有することが判明した。
薬理学的観察
（１） アクロシン（−人体の）−効力検定。
この試験は、固有の第１次遮断作用である。
酵素（人体のアクロシン）それ自体に対する化合物の抑
制効果に関する基準点が存在するが、まだ試験化合物の
生物学上の効果（即ち完全な精子のアクロシンの抑制並
びに避妊作用）に関する報告は得られない。
制効果に関する基準点が存在するが、まだ試験化合物の
生物学上の効果（即ち完全な精子のアクロシンの抑制並
びに避妊作用）に関する報告は得られない。
酸性抽出によって人体の精液から得られた酵素アクロシ
ンを、種々の濃度の情勢抑制剤で培養し、アクロシン活
性度の５０％の抑制をもたらす濃度を測定する。血清−
？ロチイナーゼアクロシンは、生理学上好ましいア、Ａ
／ギニンー及びリシン−基を分解する。それ故、アクロ
シンの活性度、を測定するためＫは試験管内の試験には
基質としてペンゾイルーアルイニンーエチルエステルを
使用する。
ンを、種々の濃度の情勢抑制剤で培養し、アクロシン活
性度の５０％の抑制をもたらす濃度を測定する。血清−
？ロチイナーゼアクロシンは、生理学上好ましいア、Ａ
／ギニンー及びリシン−基を分解する。それ故、アクロ
シンの活性度、を測定するためＫは試験管内の試験には
基質としてペンゾイルーアルイニンーエチルエステルを
使用する。
測定データは、本発明による化合物（／％２〜６）の酵
素アクロシンに対する抑制作用を示すだけではなく、そ
の効果は鉛化合物としてみなすことのできる公知化合物
／ｆ６１よりも大きいことを示す。
素アクロシンに対する抑制作用を示すだけではなく、そ
の効果は鉛化合物としてみなすことのできる公知化合物
／ｆ６１よりも大きいことを示す。
第１表
人体のアクロシンに対する種々のアリール−４−グアニ
ジノ安息香酸誘導体のＩ５０の測定（２）、ゼラチノリ
ーゼ（Ｑｅ’ｌＢむ１ｎｏｌｙｓｅ ）。
ジノ安息香酸誘導体のＩ５０の測定（２）、ゼラチノリ
ーゼ（Ｑｅ’ｌＢむ１ｎｏｌｙｓｅ ）。
この試験は、同じようにして第１次遮断作用の構成要素
である。アクロシン抑制剤の所望の避妊作用には一遊離
酵素での固有のアクロシン抑制と共に−か＼る抑制剤は
完全な精子のプラスマレン（ｐｌａａｍａｘｅｍｍ ）
及び外部のアクロシームメンプランを貫通することがで
きることが１要である。それというのもアクロシンは内
部のアクロシームメンプランに局在しているからである
。
である。アクロシン抑制剤の所望の避妊作用には一遊離
酵素での固有のアクロシン抑制と共に−か＼る抑制剤は
完全な精子のプラスマレン（ｐｌａａｍａｘｅｍｍ ）
及び外部のアクロシームメンプランを貫通することがで
きることが１要である。それというのもアクロシンは内
部のアクロシームメンプランに局在しているからである
。
この特別の問題提起の研究に特に適当なものとしては、
ゼラチノリーゼ〔ガドドウム及びプランダウ（Ｐ、 Ｇ
ａｄｄｕｍ ｕｎｄ Ｒ，Ｚ、 Ｂｌａｎｄａｕ ）著
、サイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ ） １７０ ：第７４
９〜７５１頁；シュイル（Ｗ、Ｂ、 ８ｃｈｉｌｌ ）
著、インターナショナル・ジャーナル・オデ・アンドロ
ロジー（工ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ）４：第２５〜６８頁によ
る別法及び特別の研究による〕が判明した。この方法で
は、自動放射線写真に露光しないで定着しメチレンゾル
−で着色したフィルムプレートで作業し、そのゼラチン
層をアクロシンの溶解活性度によって分析する。結果と
して、精子の周りに広い明らかなかさくいわゆるかさ形
成／溶解現象のかさ）が形成する。アクロシンを抑制す
る場合には、このかさの形成は起らない。
ゼラチノリーゼ〔ガドドウム及びプランダウ（Ｐ、 Ｇ
ａｄｄｕｍ ｕｎｄ Ｒ，Ｚ、 Ｂｌａｎｄａｕ ）著
、サイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ ） １７０ ：第７４
９〜７５１頁；シュイル（Ｗ、Ｂ、 ８ｃｈｉｌｌ ）
著、インターナショナル・ジャーナル・オデ・アンドロ
ロジー（工ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ）４：第２５〜６８頁によ
る別法及び特別の研究による〕が判明した。この方法で
は、自動放射線写真に露光しないで定着しメチレンゾル
−で着色したフィルムプレートで作業し、そのゼラチン
層をアクロシンの溶解活性度によって分析する。結果と
して、精子の周りに広い明らかなかさくいわゆるかさ形
成／溶解現象のかさ）が形成する。アクロシンを抑制す
る場合には、このかさの形成は起らない。
立証されたアクｐシン抑制剤の貫通性及びこれと共にア
クロシンの完全な精子に対する抑制を試験するためには
、人体の精液を数穐の濃度の抑制剤と予め恒温に保つ。
クロシンの完全な精子に対する抑制を試験するためには
、人体の精液を数穐の濃度の抑制剤と予め恒温に保つ。
続いて整除数を、相応して用意しスライドガラス上にの
せたゼラチングレートに応用し、ふ卵器中で湿性雰囲気
中で培養する。続いて位相差顕微鏡下にがさ形成の度合
を早足量的に測定する。
せたゼラチングレートに応用し、ふ卵器中で湿性雰囲気
中で培養する。続いて位相差顕微鏡下にがさ形成の度合
を早足量的に測定する。
第２表に記載されたこの試験の薬理学的結果は、請求さ
れる化合物に対して、公知鉛化合物（／ｆ６１ ）を越
える記載物質の効力及び優位を示す。
れる化合物に対して、公知鉛化合物（／ｆ６１ ）を越
える記載物質の効力及び優位を示す。
（３） 試験管内の受精作用（ねずみ）。
この試験によって、避妊効果の再検査並びに作用原理の
照合が得られる。
照合が得られる。
グリンスター、ライラテン及・びライティンガム（Ｂｒ
１ｎｓｔｅｒ 、 Ｔｈ１ｔｔｅｎ ｕＭ ｗｈｉｔｔ
ｉｎｇｈａｍ ）による抑制剤を含有する媒体点滴で、
先づ過排卵によって生じたオオチーテンを確かめる。続
いて非処理ねずみの精液の整除数をピペットで入れる。
１ｎｓｔｅｒ 、 Ｔｈ１ｔｔｅｎ ｕＭ ｗｈｉｔｔ
ｉｎｇｈａｍ ）による抑制剤を含有する媒体点滴で、
先づ過排卵によって生じたオオチーテンを確かめる。続
いて非処理ねずみの精液の整除数をピペットで入れる。
抑制剤の濃度を、運動機能の阻止が存在しないように選
ぶ。２４時間後に、分離したオオチーテンと分離しない
オオチーテンとの数及びこれと共に受精能の割合いを測
定する。
ぶ。２４時間後に、分離したオオチーテンと分離しない
オオチーテンとの数及びこれと共に受精能の割合いを測
定する。
更にオオチーテンと精子との直接の接触か生じる系で使
用した試験すべきアクロシン抑制剤は、受精作用を、精
子の運動機能の阻止が存在しないで抑制することができ
るかどうかを試験する。
用した試験すべきアクロシン抑制剤は、受精作用を、精
子の運動機能の阻止が存在しないで抑制することができ
るかどうかを試験する。
第３表には、この試練に基づいて測定した本発明による
化合物の受精能抑制作用が、公知鉛化合物（／ｌ６１）
と比較される２−シアノ−又は３−メトキシカルがニル
−化合物（／ｉ６２又は鷹３）の例で記載されている：
これらの値は、新規化合物の明らかな優位性を示す。
化合物の受精能抑制作用が、公知鉛化合物（／ｌ６１）
と比較される２−シアノ−又は３−メトキシカルがニル
−化合物（／ｉ６２又は鷹３）の例で記載されている：
これらの値は、新規化合物の明らかな優位性を示す。
（４） 予培養精子の人工注入による生体内の受精作
用（％、・えうさぎ）。
用（％、・えうさぎ）。
この試験によって、生体内の条件下での避妊効果に対す
る資料が得られる： 人工肺を用いて得られるいえうさぎの精液を、試験すべ
きアクロシン抑制剤と予培養する。続いてＦＭＳ （妊
馬の血清）で過排卵を誘導するために、予処理いえうさ
ぎの雌に予処理精液を人工的に注入する。過排卵を解除
するために、雌うさぎは最終的に）ＩＣＧ （人体の絨
毛ゴナドトロピン）を受取る。
る資料が得られる： 人工肺を用いて得られるいえうさぎの精液を、試験すべ
きアクロシン抑制剤と予培養する。続いてＦＭＳ （妊
馬の血清）で過排卵を誘導するために、予処理いえうさ
ぎの雌に予処理精液を人工的に注入する。過排卵を解除
するために、雌うさぎは最終的に）ＩＣＧ （人体の絨
毛ゴナドトロピン）を受取る。
６６時間後に動物を殺し、卵管と子宮とを取出し、洗浄
すると、早期胎児又は分離したオオチーテンが得られ、
その数について受精作用の割合を測定する。
すると、早期胎児又は分離したオオチーテンが得られ、
その数について受精作用の割合を測定する。
この生体内試験の結果（第４表参照）も、本発明による
化合物（４２及び／ｌ６３）に対しては、鉛化合物（／
ｉ６１ ）に比較して受精能抑制作用の驚異的な大きい
増大を示す（受精能率は５１９６から４９６又は１チに
下る）。
化合物（４２及び／ｌ６３）に対しては、鉛化合物（／
ｉ６１ ）に比較して受精能抑制作用の驚異的な大きい
増大を示す（受精能率は５１９６から４９６又は１チに
下る）。
固有の作用原理は別として、請求すべき化合物の避妊効
果は、決定的に適当な処方による。
果は、決定的に適当な処方による。
薬剤として実際に使用するためには、本発明による化合
物を、ガーレンの公知方法によって調合して避妊薬にす
る。
物を、ガーレンの公知方法によって調合して避妊薬にす
る。
使用形としては、ゼリー、クリーム、泡沫、座薬又は可
溶性フィルムが適当である。
溶性フィルムが適当である。
単独か又は適当な溶剤、例えば水と一緒に使用すること
ができ、作用物質の容易な分配を保鉦しなければならな
いが、それ自体液体であってはならない好ましい担持物
質としては、なかんずくポリエチレングリコール誘導体
並びにメチルセルｐ−ス化合物が該尚する。
ができ、作用物質の容易な分配を保鉦しなければならな
いが、それ自体液体であってはならない好ましい担持物
質としては、なかんずくポリエチレングリコール誘導体
並びにメチルセルｐ−ス化合物が該尚する。
作用物質の濃度は、０．１〜１０．０重量％の範囲内で
ある。
ある。
人体に使用するためには、投与単位は使用毎に１〜１０
１ｖである。
１ｖである。
本発明による一般式（１３のグアニジノ安息香酸エステ
ルの製造は、カルボン酸のエステル化の公知方法によっ
て行なう。好ましいのは、一般式（Ｉ）： 〔式中Ｘ及びＹは前記のものを表わす〕のフェノールと
４−グアニジノ安息香酸塩（好ましくは塩酸塩）との、
適当な不活性中性極性溶剤、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、
アセトニトリル又はピリジン中で０〜６０℃でジシクロ
へキシルカルボジイミドによって生ぜしめ、酸性触媒、
例えばｌｌ−）ルオールスルホン酸及び塩基性触媒、例
えばピリジンによって促進させた縮合である。常法、例
えば濾過、適当な溶剤での抽出並びになかんずくクロマ
トグラフィーの分離による適当な後処理及び精製（１費
な副産物として、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を除
去しなけれはならない）後に、所望の一般式（ＩＩのグ
アニジノ安息香酸エステルが反応の操作法によって遊離
塩基としてか又は無機又は有機塩、例えば塩酸塩、クエ
ン酸塩又はｐ−ドルオールスルホン酸塩として得られる
。公知方法によって、塩を遊離塩基に変換するか、又は
遊離塩基を塩に変換することができる。
ルの製造は、カルボン酸のエステル化の公知方法によっ
て行なう。好ましいのは、一般式（Ｉ）： 〔式中Ｘ及びＹは前記のものを表わす〕のフェノールと
４−グアニジノ安息香酸塩（好ましくは塩酸塩）との、
適当な不活性中性極性溶剤、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、
アセトニトリル又はピリジン中で０〜６０℃でジシクロ
へキシルカルボジイミドによって生ぜしめ、酸性触媒、
例えばｌｌ−）ルオールスルホン酸及び塩基性触媒、例
えばピリジンによって促進させた縮合である。常法、例
えば濾過、適当な溶剤での抽出並びになかんずくクロマ
トグラフィーの分離による適当な後処理及び精製（１費
な副産物として、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を除
去しなけれはならない）後に、所望の一般式（ＩＩのグ
アニジノ安息香酸エステルが反応の操作法によって遊離
塩基としてか又は無機又は有機塩、例えば塩酸塩、クエ
ン酸塩又はｐ−ドルオールスルホン酸塩として得られる
。公知方法によって、塩を遊離塩基に変換するか、又は
遊離塩基を塩に変換することができる。
実施例
例 １
４−グアニジノ安息香酸塩酸塩１．０ ｇ（４，６４ｍ
モル）、６−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル２．１
２１１（１３，９２７１マモル）及び無水ｐ−トルオー
ルスルホン酸１００〜（０，５８ｍモル）からなる混合
物を、ピリジン４１中でアルゴン下に０℃で１５時間攪
拌する。ジシクロへキシルカルボジイミド２．８７．？
（１３，９２２１１モル）の添加後に、なお室温で３日
間攪拌し、続いて氷酢酸１１を０℃で加える。０℃で２
時間攪拌後に、固体を濾別し、濾液に氷約２５．９を加
え、５Ｎ−塩酸で出御１まで酸性にする。塩化メチレン
２５ｗＬ８を下部に層状に装入後、なお氷冷却下に１時
間攪拌し、次いで５０℃で濃縮する。
モル）、６−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル２．１
２１１（１３，９２７１マモル）及び無水ｐ−トルオー
ルスルホン酸１００〜（０，５８ｍモル）からなる混合
物を、ピリジン４１中でアルゴン下に０℃で１５時間攪
拌する。ジシクロへキシルカルボジイミド２．８７．？
（１３，９２２１１モル）の添加後に、なお室温で３日
間攪拌し、続いて氷酢酸１１を０℃で加える。０℃で２
時間攪拌後に、固体を濾別し、濾液に氷約２５．９を加
え、５Ｎ−塩酸で出御１まで酸性にする。塩化メチレン
２５ｗＬ８を下部に層状に装入後、なお氷冷却下に１時
間攪拌し、次いで５０℃で濃縮する。
生じる油／結晶混合物（９，９３＃ 、）を、珪酸ゲル
で塩化メチレン／メタノール／氷酢酸（８０： ２０
： ０．１ ）でクロマトグラフィーを行なう。
で塩化メチレン／メタノール／氷酢酸（８０： ２０
： ０．１ ）でクロマトグラフィーを行なう。
続いてクロロホルムからの再結晶によって、４−グアニ
ジノ安息香酸−（３−メトキシカルボニル７エール）−
エステル塩［１（１１１１１点１９４〜１９５°０）２
７０ダが得られる。
ジノ安息香酸−（３−メトキシカルボニル７エール）−
エステル塩［１（１１１１１点１９４〜１９５°０）２
７０ダが得られる。
例２
実施及び使用量は、例１のものに相応する。
しかしながら３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルの
代りに、３−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル２．３
１ｇ（１３，９２ｒｌＬモル）を使用する。濃縮後に得
られた油／結晶混合物（１２，４９）を、珪＠ｌ”ルで
塩化メチレン／メタノール／氷酢＃（８０：１０：０．
１）で１０マ）／’：ｙフィーを行ない、相応するフラ
クション（９６０り）全アセトン／エタノールから再結
晶させる。
代りに、３−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル２．３
１ｇ（１３，９２ｒｌＬモル）を使用する。濃縮後に得
られた油／結晶混合物（１２，４９）を、珪＠ｌ”ルで
塩化メチレン／メタノール／氷酢＃（８０：１０：０．
１）で１０マ）／’：ｙフィーを行ない、相応するフラ
クション（９６０り）全アセトン／エタノールから再結
晶させる。
グアニジノ安息香酸−（６−ニトキシカルボニルフエニ
ル）−エステル塩［１Ｘ（ｋＡ１３７℃）３３０ダが得
られる。
ル）−エステル塩［１Ｘ（ｋＡ１３７℃）３３０ダが得
られる。
例 ６
実施及び使用量は、例１のものに相応する。
しかしながら６−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルの
代りに、２−ヒドロキシベンゾニトリル１．６６ ｇ（
１３，９２ｍモル）を使用する。濃縮後に得られた油／
結晶混合物（１２，５５，９）を、珪ｔゲルで塩化メチ
レン／メタノール／氷酢酸（９０： １０ ： ０．１
）でクロマトグラフィーを行ない、相応するフラクシ
ョンをクロロホルム１５ｗＩＩ！から再結晶させる。４
−グアニジノ安息’Ｉ酸−（２−シアンフェニル）−エ
ステル塩酸塩（融点１７８℃）９６０１ｎｇが得られる
。
代りに、２−ヒドロキシベンゾニトリル１．６６ ｇ（
１３，９２ｍモル）を使用する。濃縮後に得られた油／
結晶混合物（１２，５５，９）を、珪ｔゲルで塩化メチ
レン／メタノール／氷酢酸（９０： １０ ： ０．１
）でクロマトグラフィーを行ない、相応するフラクシ
ョンをクロロホルム１５ｗＩＩ！から再結晶させる。４
−グアニジノ安息’Ｉ酸−（２−シアンフェニル）−エ
ステル塩酸塩（融点１７８℃）９６０１ｎｇが得られる
。
例 ４
実施及び使用量は、例１のものに相応する。
しかしながら３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルの
代りに、２．３−ジメトキシフェノール２．１５．９
（１３，９２簿モル）を使用する。濃縮後に得られた油
＜４．４６１＞を、珪酸ゲルで塩化メチレン／メタノー
ル／氷酢酸（８：２：１）でクロマトグラフィーを行な
い、相応するフラクション７５０１Ｒ９を、順次にエタ
ノール／塩化メチレン（１：１）７０ｍｇ及び塩化メチ
レン１０１に室温で浸漬する。吸引濾過後に、４−グア
ニジノ安息香酸−（２，３−ジメトキシフェニル）−エ
ステル塩酸塩（１９７〜２０１℃）〔分解）２４５１ｖ
が得られる。
代りに、２．３−ジメトキシフェノール２．１５．９
（１３，９２簿モル）を使用する。濃縮後に得られた油
＜４．４６１＞を、珪酸ゲルで塩化メチレン／メタノー
ル／氷酢酸（８：２：１）でクロマトグラフィーを行な
い、相応するフラクション７５０１Ｒ９を、順次にエタ
ノール／塩化メチレン（１：１）７０ｍｇ及び塩化メチ
レン１０１に室温で浸漬する。吸引濾過後に、４−グア
ニジノ安息香酸−（２，３−ジメトキシフェニル）−エ
ステル塩酸塩（１９７〜２０１℃）〔分解）２４５１ｖ
が得られる。
例 ５
実施及び使用量は、例１のものに相応する。
しかしながら６−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルの
代りに、６−ヒトロキシベンズアミド１．９１．９ （
１３，９２ｍモル）を使用する０５Ｎ−塩酸で処理し、
塩化メチレンを下部に層状に装入後、沈殿した固体（８
２０〜）を吸引濾過し、クロロホルム１７−と煮沸する
。濾過することによって、４−グアニジノ安息香酸−（
３−カルバモイルフェニル）−エステル塩酸塩（融点１
０４〜１０５℃）５３０ダが得られる。
代りに、６−ヒトロキシベンズアミド１．９１．９ （
１３，９２ｍモル）を使用する０５Ｎ−塩酸で処理し、
塩化メチレンを下部に層状に装入後、沈殿した固体（８
２０〜）を吸引濾過し、クロロホルム１７−と煮沸する
。濾過することによって、４−グアニジノ安息香酸−（
３−カルバモイルフェニル）−エステル塩酸塩（融点１
０４〜１０５℃）５３０ダが得られる。
例 ６
実施及び使用量は、例１のものに相応する。
しかしながら３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルの
代りに、３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド１．
８１＃（１２，００ｔＭモル）を使用する。５Ｎ−塩酸
で処理後に、塩化メチレンで抽出する。水相を、炭酸水
素ナトリウムで中和後に濃縮し、残留固体残渣を、順次
にエタノール３００１及びイソゾロパノール１５０ｍｇ
と室温で攪拌する。
代りに、３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド１．
８１＃（１２，００ｔＭモル）を使用する。５Ｎ−塩酸
で処理後に、塩化メチレンで抽出する。水相を、炭酸水
素ナトリウムで中和後に濃縮し、残留固体残渣を、順次
にエタノール３００１及びイソゾロパノール１５０ｍｇ
と室温で攪拌する。
合した濾液を濃縮し、油状残渣（２，４０，９）を珪酸
ゲルで塩化メチレン／エタノール（１：１）でクロマト
グラフィーを行ない、相応するフラクションをイソプロ
パツール３０ｄから再結晶させる。４−グアニジノ安息
香酸−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−エステ
ル塩酸塩（融点１９４．５〜ｔ９５．６℃）〔分解〕３
３０をが得られる。
ゲルで塩化メチレン／エタノール（１：１）でクロマト
グラフィーを行ない、相応するフラクションをイソプロ
パツール３０ｄから再結晶させる。４−グアニジノ安息
香酸−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−エステ
ル塩酸塩（融点１９４．５〜ｔ９５．６℃）〔分解〕３
３０をが得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは水素原子、シアン基又は炭素原子１〜４個を
有するアルコキシ基を表わし、Ｙは水素原子、炭素原子
１〜４個を有するアルコキシ基又はアルコキシカルボニ
ル基又は ▲数式、化学式、表等があります▼基を表わし、Ｒ及び
Ｒ′は水素原子 か又は炭素原子１〜４個を有する飽和の低級アルキル基
であり、この場合Ｘ及びＹは同時に水素ではない〕のグ
アニジノ安息香酸エステル並びに無機又は有機酸とのそ
の生理上無害の塩。 ２、４−グアニジノ安息香酸−（３−メトキシカルボニ
ルフェニル）−エステル及びその塩酸塩である、特許請
求の範囲第１項記載のグアニジノ安息香酸エステル並び
にその塩。 ３、４−グアニジノ安息香酸−（３−エトキシカルボニ
ルフェニル）−エステル及びその塩酸塩である、特許請
求の範囲第１項記載のグアニジノ安息香酸エステル並び
にその塩。 ４、４−グアニジノ安息香酸−（２−シアンフェニル）
−エステル及びその塩酸塩である、特許請求の範囲第１
項記載のグアニジノ安息香酸エステル並びにその塩。 ５、４−グアニジノ安息香酸−（２，３−ジメトキシフ
ェニル）−エステル及びその塩酸塩である、特許請求の
範囲第１項記載のグアニジノ安息香酸エステル並びにそ
の塩。 ６、４−グアニジノ安息香酸−（３−カルバモイルフェ
ニル）−エステル及びその塩酸塩である、特許請求の範
囲第１項記載のグアニジノ安息香酸エステル並びにその
塩。 ７、グアニジノ安息香酸−（３−メチルカルバモイルフ
ェニル）−エステル及びその塩酸塩である、特許請求の
範囲第１項記載のグアニジノ安息香酸エステル並びにそ
の塩。 ８、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは水素原子、シアン基又は炭素原子１〜４個を
有するアルコキシ基を表わし、Ｙは水素原子、炭素原子
１〜４個を有するアルコキシ基又はアルコキシカルボニ
ル基又は ▲数式、化学式、表等があります▼基を表わし、Ｒ及び
Ｒ′は水素原子 か又は炭素原子１〜４個を有する飽和の低級アルキル基
であり、この場合Ｘ及びＹは同時に水素ではない〕の化
合物を製造する方法において、４−グアニジノ安息香酸
塩を、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｘ及びＹは前記のものを表わす〕のフェノールと
公知方法で縮合させることを特徴とする化合物の製造法
。 ９、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは水素原子、シアン基又は炭素原子１〜４個を
有するアルコキシ基を表わし、Ｙは水素原子、炭素原子
１〜４個を有するアルコキシ基又はアルコキシカルボニ
ル基又は ▲数式、化学式、表等があります▼基を表わし、Ｒ及び
Ｒ′は水素原子 か又は炭素原子１〜４個を有する飽和の低級アルキル基
であり、この場合Ｘ及びＹは同時に水素ではない〕の化
合物１種又は数種を基質とする薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3429114.8 | 1984-08-03 | ||
| DE19843429114 DE3429114A1 (de) | 1984-08-03 | 1984-08-03 | Substituierte guanidinobenzoesaeurephenylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6143151A true JPS6143151A (ja) | 1986-03-01 |
Family
ID=6242556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60169943A Pending JPS6143151A (ja) | 1984-08-03 | 1985-08-02 | グアニジノ安息香酸フエニルステル、その製造法、並びにこれを含有し避妊作用を有する薬剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0170180A1 (ja) |
| JP (1) | JPS6143151A (ja) |
| CN (1) | CN85104997A (ja) |
| DE (1) | DE3429114A1 (ja) |
| DK (1) | DK341685A (ja) |
| ES (1) | ES8604121A1 (ja) |
| FI (1) | FI852676L (ja) |
| GR (1) | GR851900B (ja) |
| NO (1) | NO853063L (ja) |
| PT (1) | PT80906A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07173062A (ja) * | 1985-11-12 | 1995-07-11 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ｐ−グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体を含有する医薬品 |
| JP2010229141A (ja) * | 2010-05-19 | 2010-10-14 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 塩酸カモスタットの製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
| US4843094A (en) * | 1985-11-12 | 1989-06-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivatives of p-guantidinobenzoic acid and pharmaceutical agents containing them as active ingredient |
| US5247084A (en) * | 1985-11-12 | 1993-09-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivatives of p-guanidinobenzoic acid |
| ES2039356T3 (es) * | 1985-11-12 | 1993-10-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Un procedimiento para la preparacion de derivados del acido p-guanidinobenzoico. |
| CN114805141A (zh) * | 2021-01-27 | 2022-07-29 | 中国科学院上海药物研究所 | 4-胍基苯甲酸芳基酯类化合物及其在抗SARS-CoV-2病毒中的用途 |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS5634662A (en) * | 1979-08-31 | 1981-04-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Guanidinobenzoic acid derivative and its preparation |
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1984
- 1984-08-03 DE DE19843429114 patent/DE3429114A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-07-01 CN CN198585104997A patent/CN85104997A/zh active Pending
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- 1985-07-20 EP EP85109112A patent/EP0170180A1/de not_active Withdrawn
- 1985-07-26 DK DK341685A patent/DK341685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-08-01 ES ES545805A patent/ES8604121A1/es not_active Expired
- 1985-08-02 JP JP60169943A patent/JPS6143151A/ja active Pending
- 1985-08-02 PT PT80906A patent/PT80906A/pt unknown
- 1985-08-02 GR GR851900A patent/GR851900B/el unknown
- 1985-08-02 NO NO853063A patent/NO853063L/no unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07173062A (ja) * | 1985-11-12 | 1995-07-11 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ｐ−グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体を含有する医薬品 |
| JP2010229141A (ja) * | 2010-05-19 | 2010-10-14 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 塩酸カモスタットの製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0170180A1 (de) | 1986-02-05 |
| ES8604121A1 (es) | 1986-02-01 |
| GR851900B (ja) | 1985-12-02 |
| FI852676A0 (fi) | 1985-07-05 |
| CN85104997A (zh) | 1986-12-31 |
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| ES545805A0 (es) | 1986-02-01 |
| DE3429114A1 (de) | 1986-02-13 |
| FI852676L (fi) | 1986-02-04 |
| DK341685A (da) | 1986-02-04 |
| PT80906A (de) | 1985-09-01 |
| DK341685D0 (da) | 1985-07-26 |
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