FI85469B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-(4-hydroxi-3,5-di-tert -butylbenzoyl) homopiperazinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-(4-hydroxi-3,5-di-tert -butylbenzoyl) homopiperazinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85469B FI85469B FI880387A FI880387A FI85469B FI 85469 B FI85469 B FI 85469B FI 880387 A FI880387 A FI 880387A FI 880387 A FI880387 A FI 880387A FI 85469 B FI85469 B FI 85469B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- tert
- hydroxy
- butylbenzoyl
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 6
- -1 4-HYDROXY-3,5-DI-TERT-BUTYLBENZOYL Chemical class 0.000 title description 13
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 7
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract 2
- LYRRSBJFMOFHBF-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepan-1-yl-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C(=O)N2CCNCCC2)=C1 LYRRSBJFMOFHBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- AIPCSKRJJOUNEM-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O AIPCSKRJJOUNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1O DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- BXDQJVDEALOIQW-UHFFFAOYSA-N benzyl 1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C1CCNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BXDQJVDEALOIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004050 homopiperazines Chemical class 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical group C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIFXTBJKWKJBOQ-UHFFFAOYSA-N (3,5-ditert-butylbenzoyl) 3,5-ditert-butylbenzoate Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(=O)OC(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 OIFXTBJKWKJBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGZQOKRGJUFPQC-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzamide Chemical class CC(C)(C)C1=CC(C(N)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O DGZQOKRGJUFPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005705 Cannizzaro reaction Methods 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029719 Nonspecific reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CYXOGUSFYRBSJU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCCNCC1 CYXOGUSFYRBSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000010949 lymph node disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)N1CCCNCC1 WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical group CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
1 85469
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten l-(4-hydroksi-3,5-di-tert-butyylibentsoyyli)homopiperatsiini-johdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee 1-(4-hydroksi-3,5-di-tert-bu tyylibentsoyyli )homopiperatsiinia, sen erilaisia johdannaisia, menetelmää näiden yhdisteiden valmistamiseksi ja niiden käyttöä vaikuttavina aineina lääkkeissä, jotka on tarkoitettu pääasiassa reuman alueeseen kuuluvien sai-10 rauksien hoitoon, erityisesti vaikeiden esiintymismuotojen kuten tähän asti tuskin hoidettavissa olevien kroonisten kudossiirrännäinen-isäntä-sairauksien ja imuuni-kompleksien välittämien autoimmuunisairauksien kuten esimerkiksi yleisen punahukan, immuunikompleksimunuaistuleh-15 duksen ja tyyppiä I olevan diabeteksen hoitoon.
Reuman piiriin kuuluvien sairauksien hoitoon käytetään edullisesti ei-steroidisia reumalääkkeitä (=NSAID), jotka ovat edullisesti aralkyylikarboksyylihap-pojen, antraniilihapon, oksikaamin, salisyylihapon ja py-20 ratsolien aineryhmästä. Nämä reumalääkkeet tosin pystyvät vaikuttamaan sairauteen liittyvään kipuun, tulehdukseen ja turvotukseen, mutta niiden käyttö voi johtaa hankaliin sivuvaikutuksiin (vrt. K. Brune, Eur. J. Rheumatol. In-flam. 5 (1982). ss. 335-349; Literä Rheumatologica 3, 25 symposiumjulkaisu, F. J. Wagenhäuser, Nutzen und Risiken der Antirheumatica, Basel 1985): Munuaisten toimintahäiriöiden ja allergisten reaktioiden kuten astmakohtausten lisäksi havaitaan ennen kaikkea mahaan ja suolistoon liittyviä häiriöitä, jolloin käytettyjen NSAID-lääkkeiden 30 kemiallisella rakenteella näyttää olevan toissijaista merkitystä (L. S. Coles et ai., Amer. J. Med. 74, 1983, s. 820). Haittana on lisäksi näiden yhdisteiden usein hyvin kapea terapeuttinen alue. Sitä paitsi vaikeat esiin-: tymismuodot ovat tuskin hoidettavissa NSAID-lääkkeillä 35 tai vain niin, että alistutaan vaikeisiin sivuvaikutuksiin, joita esiintyy immunologisia reaktioita hillitse- 2 85469 vien lääkkeiden, kuten esim. syklofosfamidin, syklospo-riini A:n, metotreksaatin tai glukokortikoidien käytön yhteydessä. Nämä voivat johtaa mm. pahoinvointiin, suutu-lehdukseen, muutoksiin verenkuvassa ja maksa- tai mu-5 nuaismyrkytykseen.
Nyt havaittiin yllättävästi, että l-(4-hydroksi- 3,5-di-tert-butyylibentsoyyli)homopiperatsiini ja erilaiset sen typpeen substituoituneet johdannaiset pystyvät vaikuttamaan edullisesti näihin tähän asti tuskin hoidet-10 tavissa oleviin kroonisiin kudossiirrännäis-isäntä-sai- rauksiin ja immuunikompleksien välittämiin autoimmuunisairauksiin, niin että siedettävyys on hyvin hyvä, terapeuttinen käyttöalue on laaja ja tulehdusta vastustava ominaisuus on havaittavissa. Sitä vastoin US-patenttijul-15 kaisusta 4 128 664 tunnetuilla 3,5-di-tert-butyyli-4-hyd- roksibentsoehappoamideilla on vain tulehduksenvastainen vaikutus, ja ne eivät siis sovi mainittujen vaikeiden sairauksien hoitoon.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien tera-20 peuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten homopipe- ratsiinijohdannaisten sekä niiden fysiologisesti siedettävien suolojen valmistamiseksi, C(CH3)3 ‘ 25 j=\ / \ ! HO—d // C0_N\ /~R 1 \-" <CH2)3 c(ch3)3 30 jossa R1 on vetyatomi, suoraketjuinen tai haaroittunut (C1-C6)-alkyylioksikarbonyyliryhmä tai bentsyylioksikar-bonyyliryhmä.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat edullisia sellaiset, joissa R1 on H, suoraketjuinen tai haaroittu-35 nut (C1-C4)-alkoksikarbonyyliryhmä tai (fenyyliryhmään substituoimaton) bentsyylioksikarbnyyliryhmä; erityisen 3 85469 edullinen ryhmä R1 on vain H tai fenyyliryhmään substi-tuoimaton) bentsyylioksikarbonyyliryhmä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan edullisesti antamalla 3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksibentsoeha-5 pon ja sen johdannaisten, joilla on kaava II, C(CH3) 3
”-0-cC
C(CH3) 3 jossa X on halogeeni (F, Cl, Br, I) annetaan reagoida amiinien kanssa, joilla on kaava III, 15 h/ ^J-R1 11111 N / (ch2)3 20 jossa ryhmällä R1 on sama merkitys kuin kaavassa I.
Erityisen edullinen kaavan II mukainen lähtöaine-yhdiste on 3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksibentsoehappoklo-'· 25 ridi.
3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksibentsoehappokloridi sinänsä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, esim. Kol-ben synteesin avulla vastaavasta fenolista (2,6-di-tert-butyylifenoli) ja hiilidioksidista, Cannizzaro-reaktion 30 avulla tai hapettamalla esim. vastaavasta aldehydistä tai metyyliyhdisteestä. Haposta saadaan sitä vastaavat kaavan II mukaiset johdannaiset tavallisilla menetelmillä. 2,6-di-tert-butyylifenoli on kaupallisesti saatava tuote.
Kaavan III mukaisina lähtöaineamiineina tulevat 35 kyseeseen esimerkiksi homopiperatsiini, N-etoksikarbonyy-lihomopiperatsiini, N-tert-butyylioksikarbonyyli- ja N-bentsyylioksikarbonyylihomopiperatsiini.
4 85 469 Käytettäessä kaavan II mukaisia lähtöaineyhdistei-tä, joissa X on OH, halogeeni, N3, O-alkyyli, O-aryyli tai 0C(0)0Y, näitä yhdisteitä ja kaavan III mukaisia amiineja käytetään edullisesti moolisuhteessa 1 : vähin-5 tään noin 1; käytetettäessä kaavan II mukaisena lähtöai-neyhdisteenä 3,5-di-tert-butyylibentsoehappoanhydridiä moolisuhde kaavan III mukaiseen amiiniin on edullisesti 1 : vähintään noin 2.
Reagointi voi tapahtua ilman liuotinta. Edullises-10 ti työskennellään kuitenkin lisäämällä tehotonta jako- tai liuotinainetta kuten esimerkiksi alifaattista happoa-midia (dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, jne.), nitriiliä (asetonitriili jne.), eetteriä (dietyyli- tai di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, gly-15 kolidietyylieetteri, dietyleeniglykolidimetyylieetteri jne.) tai alkoholia (metanoli, etanoli, propanoli, iso-propanoli jne.). Lisäksi voi olla edullista nopeuttaa reaktiota esimerkiksi lisäämällä emästä tai katalyyttisiä määriä dimetyyliformamidia jne. Jos kaavan II mukaisina 20 lähtöaineyhdisteinä käytetään happohalogenideja - erityi sesti happokloridia, on edullista suorittaa reaktio happoa sitovien aineiden kuten alkali- tai maa-alkalikarbo-naattien, -hydroksidien tai -alkoholaattien, orgaanisten emästen (trietyyliamiini, pyridiini, pikoliini, kinoliini '·· 25 jne. ) tai ylimäärin käytetyn kaavan III mukaisen amiinin läsnäollessa.
Reaktiolämpötilat ovat tarkoituksenmukaisesti välillä noin 0-160 °C, edullisesti välillä noin 20-80 °C.
Jos kaavan I mukaiset amiinit valmistetaan este-... 30 reistä, aktivoitujen estereiden kuten esimerkiksi syanme-tyyli- tai karboksimetyyliestereiden käyttö voi osoittautua mahdollisesti edulliseksi. Jos vapaan karboksyyliha-pon (kaavan II mukainen yhdiste, jossa X on OH) annetaan reagoida keksinnönmukaisiksi yhdisteiksi, joilla on kaava 35 I, on suositeltavaa käyttää vettä sitovia reagensseja kuten esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidiä.
5 85469
Keksinnörunukaisen yhdisteen, jolla on kaava I ja jossa on vapaa NH-funktio (= l-(4-hydroksi-3,5-di-tert-butyylibentsoyyli)homopiperatsiini), valmistamiseksi voi olla edullista suojata NH-ryhmä helposti lohkeavalla ryh-5 mällä, esim. karbobentsoksiryhmittymällä tai toisella -mahdollisesti aktivoidulla - esteri- tai asyyliryhmitty-mällä ja lohkaista tämä kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa reagoinnin jälkeen vapauttamalla (hydrogenolyytti-sesti tai hydrolyyttisesti) NH-funktio.
10 Erityisesti jos kaavan I mukainen yhdiste sisältää vapaan emäksisen NH-funktion, on edullista eristää lopputuote fysiologisesti siedettävien happojen suolana. Terapeuttiseen käyttöön sopivina suoloina tulevat kyseeseen esimerkiksi hydrokloridi, neutraali tai hapan sulfaatti, 15 primaarinen, sekundaariinen tai tertiaarinen fosfaatti, metaani- tai p-tolueenisulfonaatti tai myös orgaanisen hapon suola kuten esimerkiksi maleaatti tai sitraatti. Erityisen edullista on käyttää vesiliukoista hydroklori-dia, joka voidaan valmistaa tunnettuja menetelmiä käyt-20 täen - esimerkiksi antamalla emäksisen yhdisteen I reagoida alkoholipitoisessa liuoksessa tai suspensiossa edullisesti ekvivalenttisen määrän kanssa alkoholipitoista tai vesipitoista vetykloridihappoa.
Keksinnönmukaiset yhdisteet, joilla on kaava I, ja • 25 vastaavat fysiologisesti siedettävät happoadditiosuolat sopivat käytettäviksi lääkkeinä tai lääkkeiden vaikuttavina aineina. Niillä on tulehduksenvastaisia vaikutuksia, mutta ennen kaikkea niille on tunnusomaista, että ne sopivat kroonisten kudossiirrännäinen-isäntä-sairauksien ja 30 immuunikompleksin välittämien autoimmuunisairauksien hoitoon ja että niillä on edullinen terapeuttinen vaikutusalue. Ne ovat lisäksi oikein hyvin siedettyjä.
Vastaavat lääkeaineet ovat tunnettuja siitä, että ne sisältävät vähintään yhtä kaavan I mukaista yhdistettä ·.: 35 ja/tai vähintään yhtä niiden fysiologisesti siedettävää happoadditiosuolaa - tai koostuvat näistä; niitä käyte- 6 85469 tään pääasiassa reuman alueeseen kuuluvien sairauksien, erityisesti vaikeiden esiintymismuotojen ennaltaehkäisyyn ja hoitoon.
Kaikki nämä valmisteet voivat lisäksi sisältää 5 muita terapeuttisesti aktiivisia komponentteja kuten esimerkiksi kipulääkkeitä.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on selventää keksintöä.
Esimerkki 1 10 1-(4-hydroksi-3,5-di-tert-butyylibentsoyyli)-4- (bentsyylioksikarbonyyli)homopiperatsiini C(CH3)3 15 /K Λ“λ H0 \\ // C0_ N\ N-C0-0-CH2-C6H5
Nj 7 x(ch2)3 c(ch3) 3 20
Seosta, joka sisältää 13,4 g (0,05 mol) 3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksibentsoehappokloridia ja 12,4 g (0,053 mol) 1-bentsyylioksikarbonyylihomopiperatsiinia · 25 200 ml:ssa asetonitriiliä, kuumennetaan refluksoiden ja samalla sekoittaen 6 tunnin ajan. Sen jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, jäännös jaetaan metyleenikloridin ja laimennetun vetykloridihapon avulla, erotetaan ja orgaaninen faasi pestään kylläisellä 30 keittosuolaliuoksella. Natriumsulfaatilla kuivauksen ja liuottimen alennetussa paineessa suoritetun tislauksen jälkeen kiteinen jäännös uutetaan kuumaan di-isopropyy-lieetteriin, erotetaan imusuodatuksen avulla, pestään di-isopropyylieetterillä ja kuivataan.
: · 35 Saanto 16 g (69 % teoreettisesta), sulamispiste
146 °C
7 85469 C20H38N2O4 (molekyylipaino 466,6)
Analyysi :
Laskettu C 72,07 %; H 8,21 %; N 6,00 %
Saatu C 71,76 %; H 8,31 %; N 5,97 % 5 Esimerkki 2 1-(4-hydroksi-3,5-di-tert-butyylibentsoyyli)homo-piperatsiini C(CH,), W /-\
10 HO—(f CO-N N-H
f—' C(CH,)-
ό -J
15 Seosta, joka sisältää 46,6 g (0,1 mol) l-(4-hyd- roksi-3,5-di-tert-butyylibentsoyyli)-4-(bentsyylioksikar-bonyyli)homopiperatsiinia (esimrkki 1), 350 ml jääetikkaa ja 2,3 g palladiummustaa, käsitellään lämpötilassa 70-80 °C vedyllä noin 7 tunnin ajan samalla sekoittaen. Sen 20 jälkeen seos erotetaan katalysaattorista ja liuotin tislataan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metylee-nikloridiin, ravistellaan laimealla natriumhydroksidilla ja erotetaan. Orgaaninen faasi pestään useita kertoja vedellä ja sen jälkeen kuivataan vedettömällä natriumsul-25 faatilla. Liuottimen imeydyttyä jäävä jäännös kiteytetään uudelleen asetonitriilistä lisäämällä aktiivihiiltä.
Saanto 25 g (75 % teoreettisesta), sulamispiste
124 °C
C20H32N2O2 (molekyylipaino 332,5) 30 Analyysi:
Laskettu C 72,25 %; H 9,70 %; N 8,43 %
Saatu C 72,10 %; H 9,58 %; N 8,52 %
Farmakologinen tutkimus ja tulokset
Keksinnönmukaisten yhdisteiden, joilla on kaava I, 35 tulehduksenvastaista vaikutusta tutkittiin apuaine-nivel- 8 85469 tulehduksessa, joka esittää vaikutusta reuman piiriin kuuluvien sairauksien vaikeissa esiintymismuodoissa (krooniset kudossiirrännäinen-isäntä-sairaudet ja immuno-kompleksien välittämät autoimmuunisairaudet), suoritta-5 maila alla kuvattuja eläinmalleja vastaavasti kroonisessa kudossiirrännäinen-isäntä(cGvH)-reaktiossa tutkimus hiirellä tai käänteisessä passiivisessa Arthus-reaktiossa rotalla. Siedettävyyden määritys suoritettiin määrittämällä toksisuus rotalle antamalla lääkettä yhtäjaksoises-10 ti 14 päivän ajan.
1. Apuaine-niveltulehdus
Tutkimukset suoritettiin käyttämällä Pearsonin (Arthrit. Rheum. 2 (1959), s.44) menetelmää. Koe-eläiminä olivat urostotat (Wistar-Lewis-kanta), joiden ruumiinpai-15 no oli välillä 130-200 g. Kokeiltavat yhdisteet annettiin annoksina 50 mg/kg ruumiinpainoa kerran päivässä 1.-5. koepäivänä oraalisesti (p.o.). Vertailuryhmän eläimet saivat vain kantaja-ainetta. Jokainen valmiste- ja vertailuryhmä käsitti 8 eläintä. Vaiktuksen arvosteluperus-20 teenä oli käpälän tilavuuden lisääntymisen prosentuaalinen aleneminen hoitamattomaan vertailuryhmään nähden.
Yhdiste Annos (mg/kg p.o.) % esto esimerkistä käpälän til.
• " 25__5. päivä_ 1 50 25 2 50 34
Aineet vaikuttivat merkittävästi estäen apuaine-30 indusoituun niveltulehdukseen.
2. Krooninen kudossiirrännäinen-isäntä(cGvH)-reaktio hiirellä
Kudossiirrännäinen-isäntä-sairaudelle, jonka perustana on siirrännäisestä peräisin oleva isäntäkudosta 35 kohtaan suuntautunut immuunireaktio, on akuutissa, lähes 9 85469 aina kuolemaan päättyvässä etenemismuodossa tunnusomaista pernan suureneminen, maksan turpoaminen, imusolmukkeiden liikakasvu, hemolyyttinen anemia, alentunut immunoglobu-liini- ja täytekuva sekä vähentynyt immuunireaktiivisuus.
5 Hiukan lievemmin etenevä krooninen sairauden muoto johtaa imusolmuketautiin, immuunikompleksimunuaistulehdukseen ja elimelle epäspesifiseen omien vasta-aineiden liikamuodos-tukseen. Samanlainen taudinkuva on ominaista yleiselle punahukalle (SLE), joka myös kuuluu autoimmuunisairauk-10 sien piiriin.
Keksinnönmukaisesti käytettyjen yhdisteiden vaikutusta taudin etenemiseen, joka tauti on saatu aikaan antamalla kaksi ruisketta keskenään sekoitettuja perna- ja kateenkorvasoluja, jotka laukaisivat cGvH-reaktion, Fl-15 sukupolven naarashiirille (DBA/2 x C57B1/6), tutkittiin käyttäen S. Popovicin ja R. R. Bartlettin kuvaamaa koejärjestelyä {Agents and Actions 2_1 (1987) , 284-286) , jonka yhteydessä 7 päivän välein annettiin kulloinkin 5 x 107 samoin naarasapuolisilta luovuttajaeläimiltä otettuja 20 DBA/2-soluja 2 ml:ssa viljelyainetta suonensisäisesti.
Taudin etenemisen ja -puhkeamisen arvioinnin varmistamiseksi otettiin kaikissa kokeissa mukaan joukko terveitä eläimiä negatiivisena vertailuna. 6 viikkoa kestänyt sairaiden eläinten oraalinen hoito aloitettiin 21. päivänä 25 ensimmäisestä luovuttajasoluinjektiosta, jolloin kokeil-V.: tavaa ainetta tai puhdasta kantaja-ainetta (positiivinen vertailu) annettiin kerran päivässä. Kantaja-aineena toimi vesipitoinen CMC(karboksimetyyliselluloosan natrium-suola) -liuos , joka sisälsi 100 mg CMC/1. Liuosta annet-30 tiin 10 ml/kg ruumiinpainoa. Yksittäiset koeryhmät käsittivät kukin 10 eläintä.
. Valmisteen vaikutusta arvioitiin valkuaisvirtsai suuden ja cGvH-indeksin eston avulla. Sairaat eläimet kehittävät munuaisten toimintayksiköiden hajoamisen seu-35 rauksena immuunikompleksien kerääntyessä munuaiskeräsen 10 85469 tyvimembraaniin huomattavan valkuaisvirtsaisuuden, joka korreloi munuaistulehduksen määrän kanssa ja joka voidaan helposti määrittää virtsaan erittyneen valkuaisen avulla. Toinen mittausparametri, cGvH-indeksi, on yhteydessä 5 cGvH-reaktion aiheuttamaan voimakkaaseen pernan suurentumiseen (splenomegalia). Se on määritelty osamääränä sairaiden eläinten pernan- ja ruumiinpainon tulosta ja terveiden, hoitamattomien negatiivisen vertailuryhmän eläinten vastaavien painojen tulosta ja se tarkoittaa luotet-10 tavaa mittaa sairauden intensiteetistä (mitä suurempi indeksi, sitä suurempi sairaus).
Taulukkoon kootut näiden tutkimusten tulokset osoittavat, että kaavan I mukaiset yhdisteet pystyvät lievittämään cGvH-sairautta moduloimalla pysyvästi au-15 toimmuuniprosesseja. NSAID-aineilla ei ollut tässä testissä lainkaan vaikutusta.
Yhdiste Annos p.o. % esto esimerkistä___mq/kg/päivä_Valk.virtsaisuus cGvH-indeksi 20 1 5 100 57 20 80 75 3. Käänteinen passiivinen Arthus-reaktio rotalla
Koe-eläiminä olivat naaras- ja urospuoliset Spra-25 gue-Dawley-rotat, joiden ruumiinpaino oli välillä 80-100 g. Rotat jaettiin ryhmiin, joissa kussakin oli 8 eläintä. Tunti ennen Arthus-reaktion laukaisemista injektoimalla 0,1 ml anti-rotta-IgG-liuosta (0,6 mg/ml) takakäpälään tapahtui kunkin kokeiltavan aineen tai puhtaan kantaja-30 aineen (negatiivinen kontrolli) oraalinen annostelu. Ryhmä herkistämättömiä eläimiä (negatiivinen kontrolli) käsiteltiin samoin ovalbumiinilla, jotta voitaisiin sulkea pois epäspesifiset reaktiot proteiinnia kohtaan. Valmisteen vaikutuksen mittaparametrinä oli käpälän tilavuuden 35 lisäyksen prosentuaalinen muutos verrattuna herkistettyyn 11 85469 mutta käsittelemättömään vertailuryhmään (positiivinen kontrolli) 4 tunnin kuluttua ovalbumiinikiihotuksen jälkeen, kun turpoaminen saavuttaa maksimiarvonsa.
5 Yhdiste Käänteinen passiivinen Arthus-reaktio esimerkistä______annos mq/kq p.o._% esto_ 1 100 25 2 20 28 25 37 10 4. Toksisuuden määritykset rotalla 10 uros- ja 10 naaraspuolista Wista-rottaa ruokittiin 14 päivän ajan päivittäin antamalla kullekin 50 ja 75 mg/kg p.o. ja ne punnittiin joka toinen päivä. 14 päi-15 vän kuluttua koe keskeytettiin ja määritettiin painon lisäys. Vertailuna toimi sama määrä valmisteella käsittelemättömiä rottia. Esimerkkien 1 ja 2 mukaiset valmisteet eivät johtaneet merkittävään muutokseen painossa. Tätä pidetään kriittisenä parametrinä arvioitaessa yhdisteen 20 siedettävyyttä.
Claims (3)
- 20 C<=H3>3 HO-0< <n* C(CH3) 3 25 jossa X on halogeeni (F, Cl, Br, I) annetaan reagoida amiinien kanssa, joilla on kaava III, /-\ V: 30 HN N-R1 (HD \ / (CH2)3 jossa ryhmällä R1 on sama merkitys kuin kaavassa I, kaa-: 35 van I mukaisiksi yhdisteiksi, tai i3 85469 b) yhdisteen, jolla on kaava I, jossa R1 on H, valmistamiseksi käytetään lähtöaineena yhdistettä, jolla on kaava I, jossa R1 on bentsyylioksikarbonyyli tai jokin muu helposti lohkaistavissa oleva ryhmä, ja bentsyyliok-5 sikarbonyyli-tai muu helposti lohkaistavissa oleva ryhmä lohkaistaan hydrogenolyyttisesti tai hydrolyyttisesti tunnetulla tavalla. n 85469 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara homopiperazinderivat med formeln I samt fysio-5 logiskt godtagbara salter av dessa C(CH3)3
- 10 W> C°- \ /-Rl 111 j-' (ch2^ 3 C (CH3) 3 15 varvld R1 betecknar en väteatom, en rak eller förgrenad (C1-C6)-alkyloxlkarbonylgrupp eller en bensyloxikarbonyl-grupp, kännetecknat därav, att a) 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxibensoesyra(derivat), med formeln 11
- 20 C(CH3)3 h°7>< ai1 f·.. 25 C(CH3)3 väri X betecknar halogen (F, Cl, Br, J) bringas att rea-• J gera med aminer med formeln m / \ , 30 hn n-r1 IMI \ / (CH2)3 väri gruppen R1 betecknar samma som i formeln I, tili fö-35 reningar med formeln I, eller is 85469 b) för framställning av en förening med formeln I, väri R1 betecknar H, används som utgängsämne en förening med formeln I, väri R1 betecknar bensyloxikarbonyl eller nägon annan lätt avspjälkbar grupp och bensyloxikarbonyl-5 gruppen eller nägon annan lätt avspjälkbar grupp avspjäl-kes hydrogenolytiskt eller hydrolytiskt enligt känt för-farande.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3702755 | 1987-01-30 | ||
| DE19873702755 DE3702755A1 (de) | 1987-01-30 | 1987-01-30 | 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzoesaeureamid, verschiedene von dessen derivaten, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880387A0 FI880387A0 (fi) | 1988-01-28 |
| FI880387A FI880387A (fi) | 1988-07-31 |
| FI85469B true FI85469B (fi) | 1992-01-15 |
| FI85469C FI85469C (fi) | 1992-04-27 |
Family
ID=6319853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880387A FI85469C (fi) | 1987-01-30 | 1988-01-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-(4-hydroxi-3,5-di-tert -butylbenzoyl) homopiperazinderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4829061A (fi) |
| EP (1) | EP0276803B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63192758A (fi) |
| KR (1) | KR880008997A (fi) |
| AT (1) | ATE68488T1 (fi) |
| AU (1) | AU600793B2 (fi) |
| CA (1) | CA1300619C (fi) |
| DE (2) | DE3702755A1 (fi) |
| DK (1) | DK47888A (fi) |
| ES (1) | ES2041705T3 (fi) |
| FI (1) | FI85469C (fi) |
| GR (1) | GR3003523T3 (fi) |
| HU (1) | HU200334B (fi) |
| IE (1) | IE880249L (fi) |
| IL (1) | IL85228A (fi) |
| NO (1) | NO170332C (fi) |
| NZ (1) | NZ223336A (fi) |
| PH (1) | PH24649A (fi) |
| PT (1) | PT86657B (fi) |
| ZA (1) | ZA88642B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE951044C (de) * | 1954-08-24 | 1956-10-18 | Heinrich Gueltig | Verfahren zum UEberziehen zugeschnittener Flaschenkorken mit einem mindestens vorwiegend Paraffin enthaltenden UEberzug |
| DE3834532A1 (de) * | 1988-10-11 | 1990-04-12 | Behringwerke Ag | Verwendung von homopiperazinen zur herstellung eines arzneimittels fuer das vorbeugen gegen und die behandlung von organabstossungsreaktionen |
| US5281623A (en) * | 1990-08-27 | 1994-01-25 | Eli Lilly And Company | Method for treating inflammation |
| CA2049481A1 (en) * | 1990-08-27 | 1992-02-28 | Jill Ann Panetta | Method of treating inflammatory bowel disease |
| US5280046A (en) * | 1991-02-22 | 1994-01-18 | The University Of Colorado Foundation, Inc. | Method of treating type I diabetes |
| DE69232854T2 (de) * | 1991-06-28 | 2003-09-04 | Smithkline Beecham Corp | Bizyklische fibrinogenantagonisten |
| US5939412A (en) * | 1992-06-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| ATE236882T1 (de) * | 1992-12-21 | 2003-04-15 | Smithkline Beecham Corp | Bicyklische fibrinogen antagoniste |
| US6403578B1 (en) | 1993-12-21 | 2002-06-11 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| MA23420A1 (fr) * | 1994-01-07 | 1995-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistes bicycliques de fibrinogene. |
| US6458784B1 (en) | 1994-06-29 | 2002-10-01 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonists |
| US5977101A (en) * | 1995-06-29 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity |
| DE19737334A1 (de) * | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Solvay Pharm Gmbh | 7-Phenyl-1,4-diazepan-Derivate, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19747644C2 (de) * | 1997-10-29 | 2001-02-22 | Inst Polymerforschung Dresden | Sterisch gehinderte Phenole und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP1390034A4 (en) | 2001-04-03 | 2005-07-13 | Merck & Co Inc | NMDA / NR2B NONARYL-HETEROCYCLO AMIDYL N-SUBSTITUTE ANTAGONISTS |
| WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US10449198B2 (en) | 2016-07-01 | 2019-10-22 | The University Of Liverpool | Method for treating pain |
| MX2020003575A (es) * | 2017-10-27 | 2020-07-22 | Esteve Pharmaceuticals Sa | Nuevos derivados de alcoxiamino para tratar dolor y estados relacionados con dolor. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4066614A (en) * | 1974-12-30 | 1978-01-03 | American Cyanamid Company | Heterocyclicamides of hindered 3,5-dialkyl-4-hydroxybenzoic acids and use as light stabilizers in polyolefins |
| US4404302A (en) * | 1982-05-27 | 1983-09-13 | Ferro Corporation | Acylated hindered hexahydropyrimidines and their use as light stabilizing agents |
| DE3685829T2 (de) * | 1985-02-04 | 1992-12-17 | Searle & Co | Heterocyclische amide. |
-
1987
- 1987-01-30 DE DE19873702755 patent/DE3702755A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-01-26 DE DE8888101054T patent/DE3865443D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-26 AT AT88101054T patent/ATE68488T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 ES ES198888101054T patent/ES2041705T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-26 EP EP88101054A patent/EP0276803B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-28 FI FI880387A patent/FI85469C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 US US07/149,602 patent/US4829061A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-28 HU HU88390A patent/HU200334B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 PT PT86657A patent/PT86657B/pt active IP Right Grant
- 1988-01-28 NZ NZ223336A patent/NZ223336A/xx unknown
- 1988-01-28 IL IL85228A patent/IL85228A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 AU AU10999/88A patent/AU600793B2/en not_active Ceased
- 1988-01-29 KR KR1019880000766A patent/KR880008997A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-01-29 DK DK047888A patent/DK47888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-29 JP JP63017514A patent/JPS63192758A/ja active Pending
- 1988-01-29 NO NO880407A patent/NO170332C/no unknown
- 1988-01-29 PH PH36433A patent/PH24649A/en unknown
- 1988-01-29 CA CA000557741A patent/CA1300619C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-29 ZA ZA88642A patent/ZA88642B/xx unknown
- 1988-01-29 IE IE880249A patent/IE880249L/xx unknown
-
1992
- 1992-01-08 GR GR910401655T patent/GR3003523T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA88642B (en) | 1988-09-28 |
| NO170332C (no) | 1992-10-07 |
| DE3702755A1 (de) | 1988-08-11 |
| EP0276803B1 (de) | 1991-10-16 |
| PT86657B (pt) | 1992-02-28 |
| ES2041705T3 (es) | 1993-12-01 |
| AU600793B2 (en) | 1990-08-23 |
| HU200334B (en) | 1990-05-28 |
| JPS63192758A (ja) | 1988-08-10 |
| FI880387A (fi) | 1988-07-31 |
| EP0276803A1 (de) | 1988-08-03 |
| FI880387A0 (fi) | 1988-01-28 |
| IE880249L (en) | 1988-07-30 |
| CA1300619C (en) | 1992-05-12 |
| PT86657A (pt) | 1988-02-01 |
| NZ223336A (en) | 1989-09-27 |
| FI85469C (fi) | 1992-04-27 |
| NO170332B (no) | 1992-06-29 |
| DK47888A (da) | 1988-07-31 |
| IL85228A0 (en) | 1988-07-31 |
| DK47888D0 (da) | 1988-01-29 |
| KR880008997A (ko) | 1988-09-13 |
| DE3865443D1 (de) | 1991-11-21 |
| ATE68488T1 (de) | 1991-11-15 |
| GR3003523T3 (fi) | 1993-03-16 |
| PH24649A (en) | 1990-09-07 |
| IL85228A (en) | 1993-08-18 |
| AU1099988A (en) | 1988-08-04 |
| NO880407L (no) | 1988-08-01 |
| NO880407D0 (no) | 1988-01-29 |
| US4829061A (en) | 1989-05-09 |
| HUT46683A (en) | 1988-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85469B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-(4-hydroxi-3,5-di-tert -butylbenzoyl) homopiperazinderivat. | |
| RU2163603C2 (ru) | Замещенные имидазолидин-2,4-дионовые соединения в качестве фармацевтических действующих веществ | |
| Mosher et al. | Heterocyclic diphenylmethane derivatives | |
| US5786383A (en) | Pharmaceutical preparation | |
| SE457081B (sv) | 1,2-diaminocyklobutan-3,4-dioner, foerfarande foer framstaellning av dessa, mellanprodukt och en farmaceutisk komposition | |
| US3862139A (en) | Heterocyclic benzamide compounds | |
| JPH0150700B2 (fi) | ||
| EP1970372B1 (en) | Salts of 9-oxoacridine-10-acetic acid with 1-alkylamno-1-desoxy-polyols | |
| US4522943A (en) | Chemical compounds | |
| US4526973A (en) | Chemical compounds | |
| US4551453A (en) | 2-(ω-Alkylaminoalkyl)- and 2-(ω-dialkylaminoalkyl-3-(4-X-benzylidene)-phthalimidines | |
| Self et al. | Romazarit. A potential disease-modifying antirheumatic drug | |
| EP0099122B1 (en) | Compositions comprising pepstatin and an histamine h2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity | |
| US4503051A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use | |
| NL7908101A (nl) | Nieuwe farmaceutische preparaten met analgetische, anti-pyretische en/of anti-inflammatore activiteit. | |
| US6066667A (en) | Substituted furanones, compositions and antiarthritic use | |
| HU187922B (en) | Process for preparing 3-/n,n-dimethyl-carbamoyl/-pyrazolo/1,5-a/-pyridine | |
| US3629443A (en) | Therapeutic composition containing a mandelamidine derivative | |
| US3903276A (en) | N-carboxymethyl-N-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-ones for inducing a calming effect | |
| JPS6314774A (ja) | ピリダジノン誘導体又はその塩類 | |
| US3635971A (en) | 3 (3 4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl) propionamides | |
| FI68622C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av indolaettiksyraderivat | |
| US4546188A (en) | Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
| US4923888A (en) | Butenoic acid amides, their salts, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS221527B2 (en) | Method of preparation of n-/1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl/2,3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |