PT86657B - Processo para a preparacao de 1-(4-hidroxi-3,5-di-tert.-butil-benzoil)-homopiperazina, dos seus derivados e de composicoes farmaceuticas que os contenham - Google Patents
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Description
Memória descritiva
A presente invenção refere-se a 1-(4-hidroxi-3,5-di-tert.-butil-benzoil)-homopiperazina, a diferentes dos seus derivados, a um processo para a preparaçao desses compostos e à sua utilização como compostos activos em composiçoes farmacêuticas destinadas principalmente ao tratamento de doenças do foro reumatológico, em especial das formas de evolução graves tais como as doenças graft-versus-host” crónica até agora quase impossíveis de tratar e de doenças auto-imunes mediadas por complexos imunológicos como por exemplo o lupus eritematosos sistémico, a glomerulonefrite imunocomplexa e a diabetes do tipo I.
Para o tratamento de doenças do foro reumatológico são utilizadas de preferência antireumáticos nao esteróides (=NSAID), recrutados preferencialmente entre as classes dos ácidos aralquil-carboxílicos, ácidos antranílico, oxicamos, ácido salicílico e pirazóis. Estes anti-reumáticos conseguem é certo influenciar de forma favorável as dores, inflamaçao e entumescimento associados a esta doença, mas podem no entanto provocar efeitos secundários graves (ver K. Brune, Eur. J. Rheumatol. Inflam, 5. (1982), pág. 335-349; Litera Rheumatologica, 3, Relatório do Simpósio, F. J. Wagenhauser, Nutzen und Risiken der Antirheumatika, Basileia 1985): Para além de perturbações da função renal e de reacçoes alérgicas tais como crises de asma, sao observados principalmente perturbações gastrointestinais, parecendo ser de menor importância a estrutura química dos NSAID utilizados (Coles, L:S. et al., Amer. J. Med. 74, 1983, pág. 820). Para além disso é também desvantajoso o espectro terapêutico muitas vezes reduzido destes compostos.
Para além disso, as formas de evolução graves quase nao conseguem ser tratadas com NSAID, ou então com a aceitação de graves efeitos secundários em caso da utilização de imunossupressores, como por exemplo ciclofosfamida, ciclosporina A, metotrexato ou gluco-corticoides. Estes podem provocar, entre outros náuseas, estomatites, alterações da fórmula leucocitária e hepato-toxicidade ou nefro-toxicidade. Descobriu-se agora surpreendentemente que a l-(4-hidroxi-3,5-di-tert.-butil-benzoil)-homopiperazina e diferentes derivados seus substituídos no átomo de azoto sao susceptíveis de influenciar de forma favorável estas doenças crónicas graft-versus-host e as doenças auto-imunes mediadas por imunocomplexos até agora quase não passíveis de tratamento, apresentando uma tolerância muito boa, um espectro terapêutixca vantajoso e mantendo as propriedades antiflogíjs ticas. Pelo contrário, as 3,5-di-tert.-butil-4-hidroxi-benzamidas conhecidas através da Patente Americana US 4.128.664 possuem apenas propriedades antiflogísticas e portanto nao
sao adequadas para o tratamento das doenças graves atras referidas .
objecto da presente invenção é a 1-(4-3,5-di-tert.-butil-benzoil)-homopiperazina e os seus derivados substituídos no átomo de azoto com a fórmula geral I f<CH3>3 y>
C(CH3)3
(ch2)3 na qual RI = H, um radical alcóxi-carbonilo com
C1-C6 no grupo alcóxi e de cadeia linear ou ramificada (CH^OCO, etc.) ou um radical benziloxicarbonilo que pode ser substituído no anel fenilo, bem como os seus sais fisiologicamente toleráveis. Como substituintes do anel fenilo no radical benziloxicarbonilo podem considerar-se por exemplo:
halogénio (F, Cl, Br, J, Mas de preferência Cl), grupos alquilo com C1-C4 grupos alcóxi com C1-C4, grupos halogeno-alquilo (de preferência com 1-3 átomos de carbono, como CF^, C^^Cl, etc), etc.
De entre os compostos da fórmula I dá-se preferência aqueles em que RI = H, um radical alcóxi-carbonilo com C1-C4 no grupo alcóxi e de cadeia linear ou ramificada ou um grupo benziloxicarbonilo (não susbtituído no anel fenilo); dá-se especial preferência aqueles em que • RI = H ou um grupo benziloxicarbonilo (não substituído no
anel fenilo).
Os compostos da fórmula geral I sao *** preparados de forma vantajosa através da transformaçao do ácido 3,5-di-tert.-butil-4-hidroxibenzóico e dos seus derivados da fórmula geral II
II na qual X = OH halogéneio (F, Cl, Br, J)
N3,
O-alquilo (de preferência O-alquilo com C1-C4) 0-arílo (de preferência O-C^H^), 0
II
O-C-OY (com Y = alquilo, arilo, aralquilo, de preferência alquilo com C1-C4, C^H^, CH^C^H^),
| 0 / | =< C<-Cii3h |
| \ | |
| 0-C —< | 0H |
| —X c(ch3)3 |
com aminas da fórmula geral III
\ / (CH2)3 na qual RI tem as mesmas definições que na fórmula I.
composto de partida da fórmula II especialmente preferido e o cloreto de 3,5-di-tert.-butil-4-hidróxi-benzoilo.
ácido 3,5-di-tert.-butil-4-hidroxi-benzoico em si pode ser obtido por processos conhecidos, por exemplo através de síntese de Kolbe a partir do respectivo fenol (2,6-di-tert.-butilfenol) e CC^, através de reacçao de Cannizzaro ou por via oxidativa, por exemplo a partir do respectivo aldeído ou do composto metilado. A partir do ácido podem obter-se pelos processos usuais os respectivos derivados da fórmula geral II. 0 2,6-di-tert.-butilfenol é um composto comercializado.
Como aminas de partida da fórmula geral III podem considerar-se por exemplo: homopiperazina, N-etoxicarbonil-homopiperazina, N-tert.butiloxicarbonil-homopiperazina ou N-benziloxicarbonil-homopiperazina.
No caso de se utilizarem compostos de partida da fórmula geral II com X = OH, halogénio, , O-arilo ou OC(O)OY, estes compostos e as aminas da fórmula geral III são utilizadas numa relaçao molar de 1: pelo menos aprox. 1; no caso de se utilizar o anidrido do ácido 3,5-ditert ,-butil-benzóico como composto de partida da fórmula II
a sua relação molar com a amina da fórmula III será de preferência de 1: pelo menos aprox. 2.
A transformaçao pode ser feita sem solvente. No entanto, trabalha-se de preferência com a adiçao de um solvente ou agente de distribuição inerte, como por exemplo uma carboxamida alifática (dimetilformamida, dimetilacetamida, etc.), um nitrilo (acetonitrilo, etc), um éter (éter dietílico ou diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter glicoldietílico, éter dietilenoglicoldimetílico, etc.), ou um álcool (metanol, etanol, propanol, isopropanol, etc. ). Pode ainda ser vantajosa acelerar a reacçao através da adição de bases ou de quantidades catalíticas de dimetilformamida, etc.. No caso de utilizarem como compostos de partida da fórmula geral II os halogenetos de carboxilo - em especial o cloreto - é vantajoso realizar a transformaçao na presença de agentes de ligaçao de ácidos, tais como carbonatos alcalinos ou de terras alcalinas, hidróxidos ou alcoolatos alcalinos ou de terras alcalinas, bases orgânicas (trietilamina, piridina, picolina, quinolina, etc.) ou de um excesso da amina da fórmula III utilizada .
As temperaturas de reacção situam-se de preferência entre cerca de 0° e 160°C, de preferência eii tre cerca de 20° e 80°C.
No caso de as amidas da fórmula geral I serem preparadas a partir de ésteres, pode revelar-se eventualmente favorável a utilização de ésteres activados, como por exemplo ésteres cianometílicos ou carboximetílicos. No caso de se transformar o ácido carboxílico livre (compos^ to da fórmula II com X - OH) de modo a obter os compostos da fórmula I a que se refere a presente invenção recomenda-se a utilização de reagentes de ligaçao de água, como por exemplo de dicilohexil-carbodiimida.
Para a preparaçao dos compostos da fórmula I a que se refere a presente invenção com a função NH livre (= l-(4-hidroxi-3,5-di-tert.-butilbenzoil)-homopiperazina) pode ser vantajoso proteger o grupo NH com um radical facilmente eliminável, por exemplo com o grupo carbobenzóxi ou um outro grupo éster ou acilo (de preferência activados) eliminando-o (por via hidrogenolítica ou hidrolítica) após a reacçao com um composto da fórmula II de modo a libertar a função NH.
Em especial se o composto da fórmula I apresenta a função básica NH livre é vantajoso isolar o composto final sob a forma do seu sal de ácidos fisiológicamente toleráveis. Como sais para aplicaçao terapêutica podem considerar-se por exemplo o cloridrato, o sulfato ácido ou neutro, o fosfato primário, secundário ou terciário, o metanosulfonato,p-tolueno-sulfonato ou também os sais de ácidos orgânicos, como por exemplo o maleato ou citrato. É especialmente vantajosa a utilização do cloridrato hidrossolúvel, que é preparado por processos já conhecidos - por exemplo através da transformaçao do composto básico da fórmula I em solução ou suspensão alcoólica com uma quantidade de pr£ ferência equivalente de ácido clorídrico alcoólico ou aquo so.
Os compostos da fórmula geral I a que se refere a presente invenção e os respectivos sais de adição de ácidos fisiológicamente toleráveis são indicados para serem utilizados como composições farmacêuticas ou como princípios activos em composiçoes farmacêuticas. Possuem propriedades anti-flogísticas, mas caracterizam-se sobretudo pelo facto de serem adequados para o tratamento das doenças graves ”graft-versus-host” e de doenças autoimunes mediadas por imunocomplexos, apresentando um espectro terapêutico favorável. Sao para além disso muito bem tolerados. As res pectivas composiçoes farmacêuticas sao caracterizadas por conterem um teor de (ou sao compostas por) pelo menos um com7
~~ posto da fórmula geral I e/ou pelo menos um dos seus sais de adição a ácidos fisiologicamente toleráveis; sao utilizadas principalmente na profilaxia e tratamento de doenças do foro reumatológico, em especial nas formas de evolução grave.
As composiçoes farmacêuticas sao pre^ paradas incorporando pelo menos um composto da fórmula geral I e/ou pelo menos um dos sais de adiçao de um tal composto a ácidos fisiologicamente toleráveis e/ou pelo menos um composto preparado de acordo com o processo descrito anterior| mente num excipiente fisiologicamente tolerável e eventualmente com outros aditivos e/ou adjuvantes de modo a obter uma formulação galénica adequada.
Como formulação galénica podem considerar-se sobretudo comprimidos, drageias, cápsulas e supositórios; podem conter os princípios activos quer sob a forma de compostos livres (compostos da fórmula geral I) ou sob a forma dos seus sais de adiçao a ácidos fisiologicamente toleráveis. Para a administração intravenosa sao utilizada sobretudo soluçoes aquosas dos seus sais, que podem conter eventualmente também agentes de solubilidade.
) Todas estas composições farmacêuticas podem conter também outros componentes terapeuticamente activos, como por exemplo analgésicos.
Os exemplos que se seguem destinam-se a melhor ilustrar a presente invenção.
EXEMPLO 1 l-(4-Hidroxi-3,5-di-tert.-buti1-benzoi1)-4-(benziloxicarbonil)-homopiperazina
Ν Ν \ / (Ch2)3
- C0-0-CH2-C6H5
Aquecer sob refluxo durante 6 horas e com agitação constante, uma mistura de 13,4g (0,05 M) de cloreto de 3,5-di-tert.-butil-4-hidróxi-benzoilo e 12,4g (0,053M) de 1-benzil-benziloxicarbonil-homopiperazina em 200 ml de acetonitrilo. Em seguida destilar o solvente sob pressão reduzida, distribuir o resíduo entre cloreto de metileno e ácido clorídrico diluído, separar e lavar a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio. Depois de secar sobre sulfato de sódio e de destilar o solvente sob pressão reduzida digerir o resíduo cristalino com éter diisopropílico quente, filtrar por aspiração, lavar com éter diisopropílico quente, filtrar por aspiraçao, e secar.
Rendimento: 16 g (69% do valor
Ponto de Fusão: 146°C lavar com eter diisopropílico teórico)
| C28H38N2°4 | (PM=466,6) |
| Análise | |
| Calculado | C 72.07% |
| Obtido | C 71,76% |
H 8,21% N 6,00%
H 8,31% N 5,97%
EXEMPLO 2 l-(4-Hidroxi-3,5-di-tert.-buti
-benzoil)-homopiperazina
CO-N N-H \ / (CH2)3
Durante cerca de 7 horas tratar a 70-80°C uma mistura de 46,6g (0,1 M) de l-(4-hidroxi-3,5-di-tert,-butil-benzoi1)-4-(benzi1-oxicarbonil)-homopiperazina (exemplo 1), 350 ml de ácido acético glacial e 2,3g de paládio com hidrogénio, agitando sempre. Em seguida filtrar o catalizador e destilar o solvente sob pressão reduzida. Dissolver o resíduo em cloreto de metileno, extrair com solução diluída de hidróxido de sódio e separar. Lavar várias vezes a fase orgânica com água depois de destilar o solvente é recris talizado com acetonitrilo, adicionando carvão activo. Rendimento: 25g (75% do valor teórico)
Ponto de Fusão: 124°C C20H32N2°2 <PM = 332’5)
Análise: Calculado- C 72,25% H 9,7% N 8,43%
Obtido - C 72,10% H 9,58% N 8,52%
ENSAIO FARMACOLÓGICO E RESULTADOS estudo do efeito anti-flogístico dos compostos da fórmula geral I a quase se refere a presente iji vençao foi feito com base na artrite do adjuvente, e o da sua influência sobre as formas graves de evolução do foro reumatológico (doenças crónicas graft-versus-host e doenças autoimunes mediadas por imunocomplexos) foi efectuado com base na reacçao graft-versus-host (cGvH) crónica no ratinho e na reacçao do reverse passive arthus*' na ratazana, de acordo com os modelos animais abaixo descritos,
1. Artrite do adjuvante estudo foi feito segundo o método de Pearson (Arthrit. Rheum. 2^ (1959), pág. 44). Como animais de experimentação utilizaram-se ratazanas macho de uma estirpe Wistar-Lewis com um peso corporal entre 130 e 200g. Os compostos a testar foram administrados uma vez ao dia por via oral, desde o Ia ao 5a dia do ensaio, numa dose de 50 mg por Kg de peso corporal. Os animais de um grupo de controle e receberam apenas o excipiente. Cada grupo de ensaio e de controle englobava 8 animais. Como critério de eficácia utilizou-se a redução percentual do aumento de volume da pata relativamente ao do grupo de controle nao tratado.
Composto do Dose (mg/Kg p.o.) % de inibição do exemplo volume da pata no
5a dia
50 25
50 34
Os compostos provocam uma inibição si£ nificativa da artrite induzida pelo adjuvante na ratazana.
2. Reacção Crónica Graft-versus-Host” (cGvH) no ratinho
A doença graft-versus-host que se deve a uma reacção imunológica que parte de um transpalnte contra os tecidos hospedeiros, caracteriza-se no caso de evolução aguda e quase sempre mortal, por uma esplenomegalia entumescimento do fígado, hipertrofia dos nódulos linfáticos anemia hemolítica, taxas diminuídas de imunoglobulinas e do complemento bem como reactividade imunológica diminuída. A forma algo menos grave de evolução crónica conduz a linfoadenopatia, glomerulonefrite imunocomplexa e ã formaçao exces11
siva de anticorpos não específicos dos orgãos. Um quadro clínico semelhante caracteriza o lupus eritematoso sistémico (SLE), que faz igualmente parte do grupo formal das doenças autoimunes.
estudo do efeito dos compostos aplicados de acordo com a presente invenção sobre a reacçao cGvH desencadeada em ratinhos fêmeas da geraçao F1 (DBA/2 x C57B1/6) através de duas injecções de células do baço e do timo misturadas umas com as outras, foi efectuado de acordo com o método de ensaio descrito por S. Popovic e R.R. Bartlett (agentes and Actiosn 21 (1987)” 284-286), sendo administradas por via intravenosa e com um intervalo de 7 dias, respectivamente 5 x 10z células DBA/2 igualmente obtidas de animais dadores fêmeas em 0,2 ml de meio de cultura. Para uma avaliação segura da evolução e aparecimento da doença utilizou-se em todos os ensaios um grupo de animais saudaveis co mo controle negativo. 0 tratamento oral de 6 semanas dos animais doentes teve início no 21s dia após a primeira injecção de células do dador, sendo administrados uma vez ao dia o composto a testar ou o veiculo puro (controle positivo.) Como veículo utilizou-se uma solução aquosa de CMC (sal sádico de carboximetilcelulose) com um teor de 100 mg de CMC por 1. 0 volume de aplicaçao foi de 10 ml por Kg de peso corporal. Os diferentes grupos de ensaio englobavam 10 animais cada.
A eficácia das preparações foi avaliada com base na inibição da proteinúria e do índice de cGvH. Devido à destruição dos nefrónios por deposição de imunocomplexos na membrana basal dos glomérulos, os animais doentes desenvolveram uma acentuada proteinúria, que estava correlacionada com o grau de glomerulonefrite e que era facilmente quantificável através do aumento da quantidade de proteínas eliminadas com a urina. 0 segundo parâmetro de avaliação, o índice de cGvH, refere-se à esplenomegalia acentuada provocada pela reacção cGvH, é definido com o quociente do produ-’ to do peso corporal e do peso do baço dos animais doentes e do produto dos mesmos pesos dos animais saudáveis, não trat£ dos do grupo do controle negativo e constitui um critério sjâ guro de avaliação da intensidade da doença (quanto maior o índice, mais grave a doença).
Os resultados destes estudos resumidos na Tabela confirmam que os compostos da fórmula geral I inflti enciam de forma positiva e duradoura a doença cGvH através da intervenção modulada nos processos autoimunes. Os NSAID nao revelam qualquer efeito neste teste.
| Composto do Exemplo | Dose (mg/Kg/dia) % de inibição | |
| p. 0 . | proteinuria índice cGvH | |
| 1 | 5 | 100 57 |
| 20 | 80 75 |
3. Reacção “Reverse Passive Arthus na ratazana
Como animais de experimentação foram utilizadas ratazanas Sprague-Dawley machos com um peso corporal entre 80 e lOOg. As ratazanas foram distribuídas por grupos de 8 animais cada. Uma hora antes de desencadear a reacção artrítica através de injecçao de 0,1 ml de uma solução de IgG anti-ratazana (0,6 mg/ml) na pata traseira direita, procedeu-se à administração oral do respectivo composto a tes tar ou do veículo puro (controle positivo). Na pata direita injectou-se solução de cloreto de sódio. Um grupo de animais nao sensibilizados (controle negativo) foi igualmente tratado com ovalbumina a fim de podermos excluir reacções nao específicas relativamente às proteínas. Como parâmetro de avaliaçao da eficácia das preparações utilizou-se a alteraçao percentual do aumento de volume da pata em relaçao ao grupo
de controle sensibilizado mas nao tratado (controle positivo), 4 horas após a provocação com ovalbumina que e quando o inchaço atinge o seu máximo.
Composto do Reacçao reverse passiva arthus”
Exemplo Dose em mg/Kg p.o. 2 da inibição
100 25
20 28
4. Determinação da toxicidade na ratazana
Respectivamente 10 ratazanas Wistar machos e fêmeas foram alimentadas durante 15 dias diariamente com respectivamente 50 e 75 mg/Kg p.o. e pesadas dia sim dia não. Ao fim de 15 dias o ensaio foi interrompido e detex minou-se o aumento de peso. Como controle utilizaram-se ο mex mo número de ratazanas nao tratadas com as preparações. Os compostos dos exemplos 1 e 2 nao provocaram qualquer alteraçao significativa do peso. Este e considerado como um parâine tro crítico para a tolerância de um composto.
Processo para preparaçao de l-(4-hidróxi-3,5-di-tert.-butil-benzoil)-homopiperazina e dos seus derivados substituídos no átomo de azoto com a fórmula gera I
| 0(Μ3)3 | ||
| HO — | \\ //— | co 1 |
| <cb3>3 | \ / (CH2)3 |
(I) na qual
RI representa um átomo de hidrogénio ou um radical alcóxi-carbonilo com C1-C6 de cadeia linear ou ramificada ou o ra dical benziloxicarbonilo que pode ser substituído no anel fenilo, caracterizado por
a) se fazer reagir o ácido 3,5-di-tert.-butil-4-hidróxi-ben zoico com a fórmula geral II na qual X = OH, halogénio (F, Cl, Br, J), Ng, 0-alquilo, 0-arilo
O-C-OY (com Y = alquilo, arilo, aralquilo) ou
Π o-c
C(CH3)3 — OH
C(CH3)3 com aminas da fórmula III /
Claims (2)
- na qual RI tem as mesmas definições que na fórmula I, para se obterem compostos da fórmula geral I, oub) para se obter um composto da fórmula geral I na qual Rl= =H, partir-se de um composto com a fórmula geral I na qual RI = benziloxi-carbonilo ou outro radical facilmente elimina vel e se eliminar o radical benziloxicarbonilo ou o outro radical facilmente eliminável por via hidrogenolítica ou hidrolítica, bem como os seus sais fisiologicamente toleráveis.
- - 2^ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos da fórmula geral I na qual RI - H ou um radical alcoxi-carbonilo com C1-C6 de cadeia linear ou ramificada, ou um radical benziloxi-carboni3aProcesso de acordo com as reivindicações 1, ou 2, caracterizado por se obterem compostos da formula geral I na qual Rl = H ou um radical benziloxi-carbonilo- 4a -Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se partir de compostos da fórmula geral II na qual X = Cl e se proceder à transformaçao na presença de um agente ligador de ácidos.- 5a -Processo para a preparaçao de composições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto da fórmula geral I quando preparado de acordo com a reivindicação 1, e/ou pelo menos um sal de adiçao de ácidos fisiologicamente tolerável desse composto e/ou pelo menos um composto preparado de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-4, em conjunto com um excipiente fisiologicamente tolerável e eventualmente com outros aditivos e/ou adjuvantes de modo a obter uma formulação galénica adequada.A requerente dedara que o primeiro pe^ dido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 30 de Janeiro de 1987, sob o na P 37 02 755.7.Lisboa, 28 de Janeiro de 1988RESUMOPROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE l-(4-HIDR0XI-3,5-DI-TERT,-BUTIL-BENZOIL)-HOMOPIPERAZINA, DOS SEUS DERIVADOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTENHAMA invenção refere-se a um processo para preparação de l-(4-hidroxi-3,5-di-tert. -butil-benzoil)-homopiperazina e dos seus derivados substituídos no átomo de azoto com a fórmula geral I
—\ Γ~\ ! HO ---Z \--- - C0 - N N - R1 (I) \J \ / 1 (ch2)3 c(ch3)3 que compreendea) fazer-se reagir ácido 3,5-di-tert.-butil-4-hidroxi-benzoico com a fórmula geral II c(ch3)3 na qual X = OH, halogénio (F, Cl, Br, J), N3, 0-alquilo, 0-arilo,O-C-OY (com Y = alquilo, arilo, aralquilo) oucom aminas da fórmula III HN \ x N - R1 (III) \ / <ch2: >3 na qual RI tem as mesmas definições que na fórmula I, para se obterem compostos da fórmula geral I; oub) se obterem um composto da fórmula geral I na qual R1=H, partir-se de um composto com a fórmula geral I na qual Rl= ) =benziloxi-carbonilo ou outro radical facilmente eliminável e eliminar-se o radical benziloxicarbonilo ou o outro radical facilmente eliminável por via hidrogenolítica ou hidrolítica bem como os seus sais fisiologicamente toleráveis.
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