JP4189216B2 - Ｌｆａ−１アンタゴニストとして有用なジアザシクロアルカンジオン誘導体 - Google Patents
Ｌｆａ−１アンタゴニストとして有用なジアザシクロアルカンジオン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4189216B2 JP4189216B2 JP2002532428A JP2002532428A JP4189216B2 JP 4189216 B2 JP4189216 B2 JP 4189216B2 JP 2002532428 A JP2002532428 A JP 2002532428A JP 2002532428 A JP2002532428 A JP 2002532428A JP 4189216 B2 JP4189216 B2 JP 4189216B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lower alkyl
- pharmaceutically acceptable
- aryl
- acceptable salt
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*(C(*[C@]1*)=O)N([C@@](*)C(N*)=O)C1=O Chemical compound C*(C(*[C@]1*)=O)N([C@@](*)C(N*)=O)C1=O 0.000 description 6
- DFOOIVPRROUPLU-INIZCTEOSA-N CC(C)(C)OC(N[C@@H](Cc1cc2ccccc2cc1)C(NC)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@@H](Cc1cc2ccccc2cc1)C(NC)=O)=O DFOOIVPRROUPLU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- URKWHOVNPHQQTM-HNNXBMFYSA-N CC(C)(C)OC(N[C@@H](Cc1cc2ccccc2cc1)C(O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@@H](Cc1cc2ccccc2cc1)C(O)=O)=O URKWHOVNPHQQTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GRFRTKHKTFWXOF-YREQPFCDSA-N CCC(C/C=[O]/CCC/C=C\[C@@H](C1)[C@@H]2[C@@H]1CCC2)N(C)C(CC(C)C(C)C(C)=O)O Chemical compound CCC(C/C=[O]/CCC/C=C\[C@@H](C1)[C@@H]2[C@@H]1CCC2)N(C)C(CC(C)C(C)C(C)=O)O GRFRTKHKTFWXOF-YREQPFCDSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
本発明は、ＬＦＡ−１アンタゴニストとして特に有用であるジアザシクロアルカンジオン誘導体、例えばジアゼパンジオン(ヘキサヒドロジアゼピンジオン)およびジケトピペラジン誘導体、それらの医薬組成物、それらの製造方法ならびに該化合物もしくはそれらの医薬組成物を用いてＬＦＡ−１アンタゴニストに応答する哺乳動物の病状を処置する方法に関する。
【０００２】
背景技術
リンパ球機能関連抗原１(ＬＦＡ−１)は、リンパ球接着を仲介しそして炎症および免疫応答において鍵となる役割を果たす。
ＬＦＡ−１は細胞内接着分子、例えばＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２もしくはＩＣＡＭ−３と結合する。ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２もしくはＩＣＡＭ−３が仲介する相互作用は、移植拒絶、慢性炎症、乾癬、湿疹／皮膚炎、喘息および関節炎を含む種々の障害に関与している。かくして、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＬＦＡ−１阻害に応答する障害、例えばリウマチ様関節炎のようなここで述べられるもの、の処置および／もしくは予防のために有用である。
【０００３】
発明の詳細な説明
したがってこの発明は、式Ｉ
【化７】
〔式中、Ｒはカルボキシ、エステル化されたカルボキシもしくはアミド化されたカルボキシであり、
Ｒ１およびＲ３は独立して低級アルキル、(ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノもしくはメルカプト)−低級アルキル、低級アルキル−(チオ、スルフィニルもしくはスルホニル)−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、(シクロアルキル、アリールもしくはビアリール)−低級アルキル、または(カルボキシ、エステル化されたカルボキシもしくはアミド化されたカルボキシ)−低級アルキルであり、
Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、アリールアミノカルボニルまたはアリール−(オキシ、チオもしくはアミノ)であり、ｎは１もしくは２であり、そして
Ｙは低級アルキレンもしくは低級アルケニレンである。〕
で示される化合物、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【０００４】
この発明の特別な実施態様は、式Ｉの化合物であって、Ｒが薬学的に許容されるアミドの形で誘導化されるカルボキシであり、Ｒ１はアリール−低級アルキルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は低級アルキル、アリールもしくはシクロアルキル−低級アルキルであり、そしてＹはＣ１〜Ｃ４−アルキレンもしくはＣ２〜４−アルケニレンである化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【０００５】
この発明のさらに特別な実施態様は、式ＩＩ
【化８】
〔式中、Ｒ１ 'は二環式アリール−低級アルキルであり、Ｒ２ 'は二環式アリールであり、Ｒ３ 'は単環式アリールもしくは低級アルキルであり、Ｒ４は水素もしくは低級アルキルであり、ｎは１もしくは２であり、そしてＹはＣ１〜４−アルキレンである。〕
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩に関する。
この発明の特別な実施態様は、ｎが１であるか、またはｎが２である、式ＩおよびＩＩを持つ化合物に関する。
【０００６】
さらに好まれるものは、式ＩＩの化合物であって、Ｒ１ ’がナフチル−低級アルキルもしくはキノリニル−低級アルキルであり、Ｒ２ ’はキノリニルであり、Ｒ３ ’はイソブチルであり、Ｙはメチレンであり、そしてｎは２である化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩である。
この発明の化合物は、一つもしくはそれ以上の不斉中心を所有してもよく、そしてジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの鏡像体として存在し得るが、それらのすべてはこの発明の範囲内にある。
【０００７】
好ましいものは、式ＩａもしくはＩＩａ
【化９】
【化１０】
〔式中、式Ｉａにおけるｎ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、ならびに式ＩＩａにおけるｎ、Ｙ、Ｒ１ ’、Ｒ２ ’、Ｒ３ ’およびＲ４は、上で定義した意味を有する。〕
のジアステレオマーである。
【０００８】
特記しない限り、ここで用いられる一般的な定義は、本発明の範囲内で以下の意味を有する。
アリールは、単環式もしくは二環式のいずれかの炭素環式もしくは複素環式アリールを表す。
単環式炭素環式アリールは、任意に置換されたフェニルを表し、好ましくはフェニルまたは有利には低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、炭素環式アリールオキシもしくは炭素環式アリール低級アルコキシであるような１〜３個の置換基により置換されたフェニル；または隣接炭素原子上で低級アルキレンにより、またはＯもしくはＳによりまたは低級アルキルによって任意に置換されたＮにより割り込まれた低級アルキレンにより、置換されたフェニルである。
【０００９】
二環式炭素環式アリールは、１−もしくは２−ナフチルまたは、例えば低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンによって置換された１−もしくは２−ナフチル、有利には２−ナフチル、を表す。ナフチルはまたナフタレニルと命名され得る。
単環式複素環式アリールは、例えば任意に置換されたチアゾリル、チエニル、フラニルもしくはピリジル、を表す。
任意に置換されたフラニルは、好ましくは低級アルキルにより置換された２−もしくは３−フラニルを表す。
【００１０】
任意に置換されたピリジルは、２−、３−もしくは４−ピリジル、または好ましくは低級アルキル、ハロゲンもしくはシアノで置換された２−、３−もしくは４−ピリジルを表す。
任意に置換されたチエニルは、２−もしくは３−チエニル、または好ましくは低級アルキルで置換された２−もしくは３−チエニルを表す。
任意に置換されたチアゾリルは、例えば２−もしくは４−チアゾリル、または好ましくは低級アルキルで置換された２−もしくは４−チアゾリルを表す。
【００１１】
二環式複素環式アリールは、例えば、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンで任意に置換されたキノリニル、イソキノリニル、インドリルもしくはベンゾチアゾリルを表す。インドリルはまた、環窒素に結合した置換基、例えば低級アルキルもしくはアリール−低級アルキル、を保持してもよい。
有利には、アリール低級アルキルは、フェニル上で一つもしくは二つの低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、シアノもしくはトリフルオロメチルによって任意に置換されたアリールメチルである。
ビアリールは、ビフェニル、特に４−ビフェニルもしくはピリジルフェニル、特に４−ピリジルフェニルのような、フェニル環の結合点に対してオルト、メタもしくはパラで、有利にはパラで、ここで定義される炭素環式アリールまたは複素環式アリールにより置換されたフェニルを表す。
【００１２】
有機基もしくは化合物に関連して本明細書で使用される“低級”なる用語は、それぞれ、７個までの、好ましくは４個までの、そして有利には一つもしくは二つの炭素原子を持つものと定義される。そのようなものは、直鎖もしくは分岐鎖であり得る。
低級アルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、そして、例えば、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルを表す。
低級アルキレン基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、そして、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン等を表す。
低級アルケニレン基は、好ましくは２〜４個の炭素原子を含み、そして、例えば、プロペニレンを表す。
【００１３】
シクロアルキルは、好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチルを表す。
低級アルコキシ基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、そして例えば、メトキシ、プロポキシ、イソプロポキシもしくは有利にはエトキシ、を表す。
ハロゲン(ハロ)は好ましくはフルオロもしくはクロロを表すが、またブロモもしくはヨードであってもよい。
【００１４】
アシルは、カルボン酸もしくは炭酸から誘導され、そして好ましくは任意に置換された低級アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニルもしくはアリール−低級アルコキシカルボニル、有利にはアロイルを表す。
低級アルカノイルは、好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリルもしくはピバロイルである。
任意に置換された低級アルカノイルは、例えば、低級アルカノイルまたは、例えば低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルチオ、低級アルコキシもしくは低級アルキルチオによって置換された低級アルカノイル、を表す。
アロイルは、好ましくは単環式炭素環式もしくは単環式複素環式アロイルである。
【００１５】
単環式炭素環式アロイルは、好ましくはベンゾイルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されたベンゾイルである。
単環式複素環式アロイルは、好ましくはピリジルカルボニルもしくはチエニルカルボニルである。
アシルオキシは、好ましくは任意に置換された低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、単環式炭素環式アロイルオキシもしくは単環式複素環式アロイルオキシである。
【００１６】
エステル化されたカルボキシは、薬学的に許容されるエステルの形で誘導化されたカルボキシ、好ましくは低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステル、例えばω−(アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル、ピバロイルオキシ−メチルエステルのようなα−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル、および技術上従来から使用されているもの等、を表す。
【００１７】
アミド化されたカルボキシは、薬学的に許容されるアミド、例えば一級、二級および三級アミド、例えばＮ−非置換、Ｎ−モノ−低級アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミド、または環状アミン（例えばピペリジン、ピロリジン、モルフォリンまたは置換または非置換ピペラジン）によりアミドの形に誘導されたカルボキシを表す。
【００１８】
この発明の酸の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される塩基から誘導される塩、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム、カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、マグネシウム、カルシウム塩)、アミン塩(例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、リシンおよびトロメタミン塩)および技術上従来から使用されているもの等、を表す。
この発明の塩基性化合物の薬学的に許容される塩は、例えば鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば塩酸、メタンスルホン酸等の、酸との付加塩を表す。
【００１９】
この発明の式Ｉを持つ化合物は
(a)式ＩＩＩ
【化１１】
〔式中、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｙおよびｎは上で定義されたような意味を有する。〕の化合物もしくはその反応性機能性誘導体の環化により；または
(b)式ＩＶ
【化１２】
〔式中、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｙおよびｎは上で定義されたような意味を有する。〕の化合物もしくはその反応性機能性誘導体の環化により、作製され得る。
【００２０】
この出願全体を通して用いられる略語は、例えば下記のように、技術上一般的に使用されるものである：
ＤＣＣＩ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＣＩ：ジイソプロピルカルボジイミド
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ：Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒ.ｔ.：室温
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
式ＩＩＩもしくはＩＶを持つ化合物の反応性機能性誘導体としては、例えばそれぞれのカルボン酸のハロゲン化物、エステルもしくは酸無水物が挙げられる。
【００２１】
式ＩＩＩもしくはＩＶの中間体の環化は、ラクタム形成のための技術上公知な方法にしたがって、例えば、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中でジイソプロピルアミンの存在下にＨＡＴＵのような縮合試薬を用いて、実施し得る。
【００２２】
この発明を例示する、ｎが１である式ＩＩの化合物の作製は、以下に図示されかつ本明細書の実施例におけるように実施され得る。
【化１３】
【００２３】
この発明をさらに例示する、ｎが２である式ＩＩの化合物の作製は、以下に図示されかつ本明細書の実施例におけるように実施され得る。
【化１４】
【００２４】
式ＩＩａを持つ化合物の対応する化合物の作製は、上の合成図式に従い、Ｒ１ ’およびＲ３ ’置換基を保持する不斉中心で適切な配置を有する出発原料を用いて、例えば実施例に例示されるように、実施され得る。
【００２５】
この発明の化合物は、遊離の形もしくは薬学的に許容される塩の形で、例えばインビトロおよびインビボで測定されるように、例えば、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２もしくはＩＣＡＭ−３の相互作用を阻害しまたは炎症を阻害するＬＦＡ−１アンタゴニストとしてのような、有益な薬理学的性質を示し、そしてそれ故にＬＦＡ−１阻害に応答する障害の処置における療法として適応される。
【００２６】
薬理学的性質は以下のように実証され得る。
Ａ. インビトロ：無細胞アッセイ
このアッセイは、固定化されたヒトＬＦＡ−１への可溶性ヒトＩＣＡＭ−１の結合を測定する。ＬＦＡ−１をＪＹ細胞、ヒトリンパ芽球様Ｂ細胞株、から、Dustin et al (J. Immunol. 148, 2654-2663, 1992)により記載されているようにイムノアフィニティークロマトグラフィーによって精製する。ＩＣＡＭ−１マウスＣκ融合タンパク質(ＩＣＡＭ−１)を、Weitz-Schmidt et al. (Anal. Biochem. 238, 184-190, 1996)により記載されているようにバキュロウイルス系を用いて作成する。
【００２７】
精製したＬＦＡ−１を、２ｍＭ ＭｇＣｌ２含有リン酸緩衝生理食塩液(ＰＢＳ)、ｐＨ７.４、中で、１：２０に希釈し、マイクロタイタープレート(Nunc)上へ３７℃で３時間コーティングする。ＰＢＳ中の１％熱処理ＢＳＡでプレートを遮断し、次いでＰＢＳ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１％胎仔性ウシ血清、ｐＨ７.４(アッセイ緩衝液)を用いて洗浄ステップを行う。ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解した化合物をアッセイ緩衝液で希釈し、プレートに加える。アッセイ緩衝液中のビオチン化された組換えＩＣＡＭ−１(６μｇ／ｍｌ)を加え、３７℃で１時間結合させる。インキュベーションの後、ウェルをアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中で１：１５０００に希釈したストレプタビジン−ペルオキシダーゼを加え、３７℃で４５分間インキュベートする。それから、プレートをアッセイ緩衝液で洗浄し、そして２,２'−アジノ−ビス(３−エチルベンゾチアゾリン−６ スルホン酸)ジアゾニウム塩基質溶液をそれぞれのウェルに加える。２０分後に反応を停止させ、そして４０５ｎｍにおける光学密度をマイクロタイターリーダー中で測定することにより結合したＩＣＡＭ−１を測定する。
このアッセイにおいて、この発明の化合物は、ＬＦＡ−１のＩＣＡＭ−１への接着を阻害する。実施例１および４の化合物は、このアッセイにおいて、それぞれ、約３０ｎＭおよび２３ｎＭのＩＣ５０を有する。
【００２８】
Ｂ. インビボアッセイ
i)マウスのチオグリコレート誘発腹膜炎
マウスにチオグリコレートを腹腔内注射し、そしてその後直ちに試験すべき化合物を皮下もしくは経口にて投与する。マウスを４時間後に屠殺し、腹腔を洗浄し、そして洗浄液体中の好中球の全数を測定する。
このアッセイにおいて、この発明の化合物は、約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で皮下もしくは経口で、チオグリコレート注射時もしくは３時間前に投与されるとき、チオグリコレート誘発好中球遊走を阻害する。
【００２９】
ii)アレルギー性接触性皮膚炎(ＡＣＤ)
８匹の雌性ＮＭＲＩマウスの群を、５０μｌのオキサゾロン(Sigma, ２％アセトン溶液)により剃毛した腹部上で感作し、そして７日後に０.２％もしくは２.０％オキサゾロン１０μｌにより右耳の内側表面上で攻撃する。化合物の全身性活性を試験するためには、惹起相を誘発するための低濃度オキサゾロンを使用し、一方において、全身性試験のためには高濃度を適用する。攻撃していない左耳を正常対照として使用し、そして攻撃２４時間後の炎症性腫脹における増加の尺度として用いられるところの皮膚炎を、耳介重量における個々の差異から評価する。皮膚炎を試験群で評価し、そして対照群と比較する。試験群を試験化合物で経口的(２回、攻撃前２時間および直前)、皮下的(攻撃直前)もしくは局所的(攻撃３０分後にＡＣＤの誘発部位において)のいずれかで処置する；対照をビークル単独で同様に処置する。経口および皮下投与のためには、化合物を水中油型乳剤中にて投与し、局所投与のためには、化合物をエタノール、アセトンおよびジメチルアセタミドの混液中にて投与する。試験群およびビークル処置対照群のデータをＡＮＯＶＡにより統計的に解析し、次いでDunnetＴ−検定(正常分布もしくはデータ)もしくはＨおよびＵ−検定をそれぞれ行う。この発明の化合物は、約０.１〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与されるとき、アレルギー性接触性皮膚炎の誘発相を阻害する。
抗炎症性、抗関節炎性および免疫抑制性作用は、技術上周知の試験、例えばカラゲーニン試験、抗原誘発関節炎試験および実験的アレルギー性脳炎試験、にしたがって測定され得る。
【００３０】
iii)ラットカラガーニン浮腫モデル
雄性ＯＦＡラットを、試験すべき化合物もしくはビヒクル(生理食塩液)で経口的に処置する。１時間〜３時間後(０時間)にラットは、後爪足中に０.９％生理食塩水中の１％ｗ／ｖカラゲーニン溶液の１００μｌ足底内注射を受け、そして爪足の直径をミクロキャリパーによって測定する。爪足直径測定をカラゲーニンの注射後＋３時間および＋５時間の時点で繰り返す。ビークル処置動物(０％阻害)を参照して、３および５時間における爪足腫脹のパーセント阻害を計算する。
この発明を例示する、実施例１の化合物は、ラットのカラゲーニン浮腫モデルで約０.３〜３０ｍｇ／ｋｇ経口の用量範囲において、爪足の腫脹を阻害する。
【００３１】
iv)マウス抗原誘発関節炎モデル
リウマチ様関節炎に対する試験を、Van de Loo et al., Arthritis Rheum. 1995; 35: 164-172に記載されたものの修正法により、例えば以下のように実施する。
雌性ＯＦＡ−１マウスを、−２１日目および−１４日目に背中の二部位において、完全フロイントアジュバントで１：１に均質化されたメチル化ウシ血清アルブミン(ｍＢＳＡ)に対して皮内的に感作する(１ｍｇ／ｍｌ ｍＢＳＡを含有する０.１ｍｌ)。０日目に右膝関節は、５％グルコース溶液中の１０ｍｇ／ｍｌ ｍＢＳＡの１０μｌを受け(抗原注射された膝関節)、一方において、左膝関節は、５％グルコース溶液単独の１０μｌを受ける(ビークル注射された膝関節)。それから、左右の膝関節の直径を、関節内注射の直後ならびに２日目、４日目、７日目、９日目、１１日目および１４日目に再びキャリパーを用いて測定する。試験すべき化合物を、経口的強制飼養により一日１回もしくは２回投与する；ビークル対照(生理食塩液)は５ｍｌ／ｋｇで投与される。右膝関節腫脹を左膝関節腫脹の比として計算し、そしてＲ／Ｌ膝関節腫脹比を時間に対してプロットして、対照および処置群について濃度曲線下面積(ＡＵＣ)グラフを得る。個々の処置群のＡＵＣのパーセント阻害を、対照群のＡＵＣ(０％阻害)に対してExcel表計算ソフトを用いて計算する。
【００３２】
１４日目に、ＣＯ２吸入によりマウスを屠殺し、そして左右の膝関節を取り出し、Histodurプラスチック包埋法(Leica AG, Germany)を用いる非脱石灰化組織学のために加工する。ＲＭ２１６５回転ミクロトーム(Leica AG, Germany)上で、対照および関節炎性膝関節の両方から切片(５μｍ)を切断する。染色後、スライドをそれぞれの動物からの左膝関節／右膝関節対としてコード番号付けし、炎症性細胞浸潤／過形成、関節損傷／浸食および軟骨プロテオグリカン欠損について盲検法でスコア付けをする。
【００３３】
この発明を例示する、実施例１の化合物は、約０.３〜３０ｍｇ／ｋｇ経口の用量範囲において投与されるとき、マウス抗原誘発関節炎モデルにおいて膝関節の腫脹を阻害し、かつまた膝関節への組織学的損傷を有意に減少する。
【００３４】
この発明のＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２もしくはＩＣＡＭ−３の相互作用によって仲介される疾患もしくは障害、例えば、虚血／再灌流傷害、例えば心筋梗塞、発作、消化管虚血、腎不全もしくは出血性ショック、臓器もしくは組織の同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶、敗血症性ショックのような感染症、成人呼吸困難症候群または外傷性ショック、の処置および／もしくは予防に有益である。それらはまた、急性もしくは慢性炎症性疾患もしくは障害または自己免疫疾患、例えば、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症性筋無力症、Ｉ型糖尿病およびブドウ膜炎、免疫的に仲介された疾病の皮膚性発現、炎症および過増殖性皮膚疾患(乾癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触皮膚炎およびさらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、多型性紅斑、皮膚性好酸球増加症、エリテマトーデス、挫瘡、環状肉芽腫、壊疽性膿皮症、日焼けもしくは毒性表皮ネクローシスのような)、炎症性腸疾患、眼炎症性疾患もしくは自己免疫疾患、例えば慢性角膜炎、のような免疫の仲介する目の異常、アレルギー性異常、例えば春季カタル、眼手術例えば角膜移植による炎症性異常、の処置および／もしくは予防に有用である。上の使用のために必要とされる投与量は、投与方式、処置すべき特定の異常および約０.１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の一日投与量で一般に全身的に望まれる効果、に依存して勿論変動する。大型の哺乳動物で指示される一日投与量は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲で、例えば、一日四回までの分割用量もしくは徐放性の形で、簡便に投与される。
【００３５】
局所的使用に対しては、１％〜３％濃度の活性物質の投与を、一日数回、例えば一日２〜５回、使用できる。
この発明の化合物は、全身的もしくは局所的にいかなる従来のルート、特に経腸的には、例えば経口的に、例えば錠剤もしくはカプセルの形で、局所的には、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤もしくはクリーム剤、または経鼻剤もしくは坐剤の形で、投与され得る。パッチ剤もしくは他の伝達システムを経る経皮的投与もまた、上記疾患の予防もしくは処置のための可能なルートであり得る。
【００３６】
この発明の化合物を少なくとも一つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と共同して含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を混合することにより従来の方式で製造され得る。単回投与剤型は、例えば約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性物質を含有する。
【００３７】
局所投与は、例えば皮膚に対するものである。局所投与のさらなる形態は目に対するものである。
この発明の化合物は、遊離の形もしくは薬学的に許容される塩の形で、例えば上に示されるように、投与され得る。このような塩は、従来の方式で作製されそして遊離化合物と同程度の活性を示し得る。
【００３８】
前述の事項と一致して、本発明はさらに以下を提供する：
(a)それを必要とする哺乳動物においてＬＦＡ−１と拮抗しかつＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２もしくはＩＣＡＭ−３の結合を阻害する方法であって、ここで定義されるような式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物、またはその薬理学的に許容される塩の有効量を該被検者に投与することを含む方法；
(b)上に示されるようなＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２もしくはＩＣＡＭ−３の相互作用によって仲介される障害もしくは疾患、例えばリウマチ様関節炎、多発性硬化症を、そのような処置を必要とする哺乳動物において、予防しもしくは処置する方法であって、その方法がここで定義されるような式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物、またはその薬理学的に許容される塩の有効量を該被検者に投与することを含む方法；
(c)例えば上に示されるような炎症性疾患もしくは障害(急性もしくは慢性)または自己免疫疾患を、そのような処置を必要とする哺乳動物において予防しもしくは処置する方法であって、その方法がここで定義されるような式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物、またはその薬理学的に許容される塩の有効量を該被検者に投与することを含む方法；
(d)関節炎、特にリウマチ様関節炎、をそのような処置を必要とする哺乳動物において処置する方法であって、その方法がここで定義されるような式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物、またはその薬理学的に許容される塩の有効量を該被検者に投与することを含む方法；
(e)乾癬、湿疹および皮膚炎のような炎症性および過増殖性皮膚障害、特にアレルギー性接触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎のようなアレルギー性皮膚炎を処置する方法であって、その方法がここで定義されるような式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物、またはその薬理学的に許容される塩の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法；
(f)ここで定義されるような式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物を、遊離の形もしくは薬理学的に許容される塩の形で、薬学的に許容される賦形剤もしくは担体と共同して含む、ＬＦＡ−１活性に拮抗するのに使用するための医薬組成物。
【００３９】
この発明の化合物は、単一の活性成分としてまたは免疫調節レジメンにおける他の薬剤、または同種もしくは異種移植片の慢性もしくは急性拒絶または炎症性もしくは自己免疫性の障害の処置もしくは予防のための他の抗炎症剤と一緒に投与されてもよい。例えば、それらは、シクロスポリン、ラパマイシンもしくはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制性類似体、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン等；副腎皮質ステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；メトトレキセート；ＦＴＹ２７０；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５もしくはＣＤ５８またはそのリガンド；または他の免疫調節化合物、例えば、ＣＴＬＡ４ｌｇ、または他の接着分子阻害剤、例えばｍＡｂｓもしくはセレクチンアンアゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤、との配合で使用されてもよい。関節炎の処置に対しては、それらは、例えば、ジクロフェナック、ナプロキセンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性抗関節炎薬、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、チラコキシブ、ＣＯＸ−１８９のようなＣＯＸ−２阻害剤、およびデキサメタゾンのようなステロイド、ならびにメトトレキセート、金塩、ｄ−ペニシラミンおよびシクロスポリンＡのような他の薬剤、との配合で使用され得る。
【００４０】
式Ｉを持つ化合物が、例えばこの上で特定されたような慢性拒絶もしくは関節炎を予防もしくは処置するために、他の免疫抑制性／免疫調節性もしくは抗炎症性療法と協力して投与される場合には、共投与される免疫抑制性、免疫調節性もしくは抗炎症性化合物の投与量は、使用される共薬剤のタイプによって、例えばそれがステロイドもしくはシクロスポリンであるかどうかで、使用する特定の薬剤によって、処置される異常によって等で、勿論変動するであろう。前述の事項と一致して、本発明はなおさらなる態様において以下のものを提供する：
(a)遊離の形もしくは薬理学的に許容される塩の形にある式Ｉ、Ｉａ、ＩＩもしくはＩＩａを持つ化合物の療法的な有効量および第二の原薬、該原薬は、例えば上で示されるような免疫抑制性、免疫調節性もしくは抗炎症性薬剤であるもの、を例えば共存的にもしくは順次に、共投与することを含む上に定義されるような使用方法；ならびに
(b)免疫抑制性、免疫調節性もしくは抗炎症性薬剤を含む少なくとも一つの医薬組成物と共に、式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物を遊離の形もしくは薬学的に許容される塩の形で含有する医薬組成物を含む、上で定義されるようないかなる使用方法において使用するための、療法的な組合わせ、例えば、キット。このキットはその投与のための指示書を含むであろう。
【００４１】
実施例
以下の実施例は、この発明によって包含される代表的な化合物およびそれらの合成を示す。しかしながら、それが単に例示の目的のためであることは明確に理解されるべきである。
【００４２】
実施例１
１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−４−[(３−キノリニル)メチル]−,(αＳ,３Ｓ)−
【化１５】
第１工程
【化１６】
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｌ−３−(２−ナフチル)アラニン(５.０ｇ、１５.８５ｍｍｏｌ)を室温にてＤＭＦ(５０ｍｌ)に加える。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)(４.２９ｇ、３１.７０ｍｍｏｌ)および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)(９.８１ｇ、４７.５５ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を５分間撹拌する。ＴＨＦ中の４−メチルモルホリン(ＮＭＭ)(１.７４ｍｌ)およびメチルアミン(１６.０ｍｌ)を加え、そして混合液を１６時間撹拌する。白色沈殿を収集し、ＤＭＦ(２×３５ｍｌ)で洗浄し、廃棄する。残存する反応混合液プラスろ液を５％ＮａＨＣＯ３８００ｍｌに加える。ここで得られる白色沈殿を収集し、水２×２５ｍｌで洗浄する。沈殿をＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌ中に溶解し、そして混合液をろ過し不溶性の塩を除去する。ろ液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。それから、溶媒を除去して、生成物を白色固体として得る、ｍｐ：１６１〜１６５℃。
【００４３】
第２工程
【化１７】
第１工程からの生成物(３.１ｇ、９.４４ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２(６０ｍｌ)に加える。室温にて、無水ＨＣｌガスを反応混合液中に１時間泡立たせる。反応混合液の容積を半減させ、残分を急速に撹拌しながらジエチルエーテル１００ｍｌに加える。生成する白色固体をろ取し、エーテル２×５０ｍｌで洗浄し、乾燥して、所望の生成物を得る、ｍｐ：１７９〜１８１℃。
【００４４】
第３工程
【化１８】
第２工程からの生成物(２.５ｇ、９.４４ｍｍｏｌ)をメタノール(５０ｍｌ)に室温で加える。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(ＤＩＥＡ)(３.２８ｍｌ、１８.９ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を５分間撹拌する。それから、アクリル酸メチル(１.５ｍｌ)を加え、そして混合液を終夜撹拌する。追加のアクリル酸メチル (０.６ｍｌ)を加え、そして混合液を合計４８時間撹拌する。溶媒を蒸発し、そして粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィーを行い、白色固体を得る、ｍｐ：９２〜９４℃。
【００４５】
第４工程
【化１９】
第３工程からの生成物(２.９５ｇ、９.３８ｍｍｏｌ)を室温にてＤＭＦ(１００ｍｌ)に加える。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン(２.２ｇ、９.３８ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(１.６ｍｌ、９.３８ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を５分間撹拌する。反応液を０℃に冷却し、[Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート](ＨＡＴＵ)(２.０ｇ、９.３８ｍｍｏｌ)を加え、そして反応液を室温にまで加温する。２４時間後、反応液を０℃に冷却し、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン(４.３ｇ、１８.７６ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(３.３ｍｌ)およびＨＡＴＵ(７.６ｇ)を加える。合計４８時間後、溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解する。溶液を水２×１００ｍｌ、５％ＮａＨＣＯ３ ３×５０ｍｌおよび１０％Ｎａ２ＣＯ３ ３×２００ｍｌで洗浄し、乾燥する。溶媒を徐去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の１.５％〜２％ＣＨ３ＯＨを用いてクロマトグラフィーを行い、生成物を微黄色泡状物として得る、ｍｐ：５２〜５６℃。
【００４６】
第５工程
【化２０】
第４工程からの生成物(３.５ｇ、６.６３ｍｍｏｌ)を室温にてＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍｌ)に加える。ＨＣｌガスを反応混合液中に１時間バブリングする。溶媒の一部(７０ｍｌ)を除去し、そしてジエチルエーテルを加えて白色沈殿を生成させる。沈殿をろ取し、エーテルで洗浄し、乾燥して、所望の生成物を得る、ｍｐ：１７５〜１８０℃分解。
【００４７】
第６工程
【化２１】
第５工程からの生成物(１.８２ｇ、３.９２ｍｍｏｌ)を室温にてＴＨＦ(４０ｍｌ)に加える。ＤＩＥＡ(０.７ｍｌ、３.９２ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を１０分間撹拌する。キノリン−３−カルボキシアルデヒド(０.５９７ｇ、３.８０ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を１０分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.２５ｇ、５.８８ｍｍｏｌ)を加え、次いで酢酸(２.０ｍｌ)を加える。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３１００ｍｌを反応混合液に加え、それから、それをジエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の１％〜５％ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィーを行い、所望の生成物を白色泡状物として得る、ｍｐ：４８〜５４℃。
【００４８】
第７工程
【化２２】
第６工程からの生成物(１.９９ｇ、３.５０ｍｍｏｌ)を室温にてＴＨＦ(１５ｍｌ)に加える。水酸化リチウム一水和物(０.４４１ｇ、１０.５ｍｍｏｌ)の水(５ｍｌ)溶液を５分間で滴下する。２時間後、溶媒を除去し、そして残渣をヘキサン３×５０ｍｌで洗浄し、Ｈ２Ｏに溶解する。溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発乾固して、所望の生成物を白色泡状物として得る、ｍｐ：８６〜９７℃。
【００４９】
第８工程
【化２３】
第７工程からの生成物(１.８８ｇ、３.３９ｍｍｏｌ)を室温にてＤＭＦ(４０ｍｌ)に加える。ＤＩＥＡ(０.６１ｍｌ、３.５０ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を５分間撹拌する。反応混合液を０℃に冷却し、そしてＨＡＴＵ (１.３３ｇ、３.５０ｍｍｏｌ)を加える。０℃にて１時間後、溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして溶液をＨ２Ｏ １×２００ｍｌ、食塩水 １×１５０ｍｌで洗浄し、乾燥する。溶媒を徐去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の１.５％〜３．５％ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィーを行い、所望の表題化合物を得る、ｍｐ：１２５〜１２７℃。
【００５０】
実施例２
１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−４−[(６−キノリニル)メチル]−,(αＳ,３Ｓ)−
【化２４】
【化２５】
実施例１の第５工程からの生成物(１００ｍｇ、０.２３４ｍｍｏｌ)を室温にてＤＭＦ(５ｍｌ)に溶解する。ＤＩＥＡ(０.０４１ｍｌ、０.２３４ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を５分間撹拌する。それから、６−ブロモメチルキノリン(５２ｍｇ、０.２３４ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を４８時間撹拌する。濃縮および残渣のＣＨ２Ｃｌ２中の２％〜３％ＭｅＯＨを用いるクロマトグラフィーによる精製により、所望の中間体が白色固体として得られる(ＭＳ：ＭＨ＋５６９)。
その後の工程を本質的には実施例１に記載の通りに行い、表題化合物を固体として得る、ｍｐ：１０２〜１０５℃。
【００５１】
実施例３
１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−アセタミド，４−[(４−ブロモフェニル)メチル]ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−,(αＳ,３Ｓ)−
【化２６】
表題化合物を、本質的には実施例２の手順にしたがって作製する。生成物は固体として単離される、ｍｐ：１０５〜１０８℃。
【００５２】
実施例４
１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−４−[３−(４−ピリジニル)−２−プロペニル]−,(αＳ,３Ｓ)−
【化２７】
表題化合物を、本質的には実施例１の手順を用いて作製する。生成物は固体として単離される、ｍｐ：６８〜７２℃。
【００５３】
実施例５
１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−アセタミド，４−[(４−ジメチルアミノフェニル)メチル]ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−,(αＳ,３Ｓ)−
【化２８】
表題化合物を、本質的には実施例１の手順にしたがって作製する。生成物は固体として単離される、ｍｐ：９２〜９４℃。
【００５４】
実施例６
１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１,４−ジアセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ１−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−Ｎ４−[(４−ピリジニル)]−,(αＳ,３Ｓ)−
【化２９】
表題化合物を、本質的には実施例２の手順にしたがって作製する。生成物は泡状物として単離される、ＭＳ(ＥＳＩ)：ＭＨ＋５３０。
【００５５】
実施例７
１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−４−[(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−,(αＳ,３Ｓ)−
【化３０】
表題化合物を、本質的には実施例１の手順にしたがって作製する。生成物は固体として単離される、ｍｐ：６７〜６９℃。
【００５６】
実施例８〜１３
先に記載した方法にしたがって、以下の化合物を作製する。
【化３１】
【表１】
【００５７】
実施例１４
１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−４−[(３−キノリニル)メチル]−,αＲ,３Ｒ)−
【化３２】
表題化合物を、本質的には実施例２に記載のように作製する。生成物は固体として単離される、ｍｐ：４３〜５４℃。
【００５８】
実施例１５
１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−４−[(３−キノリニル)メチル]−,αＳ,３Ｒ)−
【化３３】
表題化合物を、本質的には実施例２に記載のように作製する。生成物は固体として単離される、ｍｐ：５３〜５９℃。
【００５９】
実施例１６
１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−４−[(３−キノリニル)メチル]−,(αＲ,３Ｓ)−
【化３４】
表題化合物を、本質的には実施例２に記載のように作製する。生成物は固体として単離される、ｍｐ：３８〜４４℃。
【００６０】
実施例１７
１−ピペラジンアセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−４−[(６−キノリニル)メチル]−,(αＳ,３Ｓ)−
【化３５】
第１工程
【化３６】
Ｌ−ロイシンｔ−ブチルエステル塩酸塩(２８７ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(４ｍｌ)に溶解し、そしてＤＩＥＡ(０.４７５ｍｌ、２.１ｍｍｏｌ)を滴下する。４−ブロモメチルキノリン(２００ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(４ｍｌ)溶液を滴下し、そして混合液を室温で１６時間撹拌し、濃縮乾固し、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてクロマトグラフィーを行い、黄色オイルを得る。
【００６１】
第２工程
【化３７】
第１工程からの生成物(４０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２ｍｌ)溶液に、０℃にてクロロ酢酸(１９.６ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＰＣＩ)(０.０３４ｍｌ、０.２２ｍｍｏｌ)の予混合したＤＭＦ(１ｍｌ)溶液を加える。反応混合液を撹拌し、室温に戻す。２時間後、反応混合液を食塩水に加え、混合液を酢酸エチルで抽出し、そして抽出液を乾燥し、濃縮乾固させる。粗生成物を、直接次の工程で使用する。
【００６２】
第３工程
【化３８】
第２工程からの粗生成物(０.１２ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(３ｍｌ)に溶解する。Ｌ−３−(２−ナフチル)アラニンＮ−メチルアミド(実施例１の第２工程からの生成物の遊離塩基)(３５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)を加え、次いでＤＩＥＡ(０.０３１ｍｌ、０.１８ｍｍｏｌ)を加える。反応混合液を４０℃で１６時間およびそれから７０℃で２時間撹拌し、濃縮乾固し、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いクロマトグラフィーを行い上の構造の粗生成物を得る。
【００６３】
第４工程
【化３９】
第３工程からの生成物(２５.８ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(３ｍｌ)溶液に室温にてＴＦＡ(０.８ｍｌ)を加える。３時間後、反応混合液を濃縮し、そして粗生成物を直接次の工程で使用する。
【００６４】
第５工程
【化４０】
第４工程からの粗生成物(０.０４３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２ｍｌ)溶液に、ＤＩＥＡを０.０３ｍｌ(０.１７２ｍｍｏｌ)もしくは溶液を塩基性にするのに十分なだけ加える。溶液を０℃に冷却し、そしてＨＡＴＵ(１７ｍｇ、０.０４４ｍｍｏｌ)を加える。反応混合液を室温にて４時間撹拌し、濃縮乾固し、逆層クロマトグラフィーにより精製(ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡ／水)して、生成物をＴＦＡ塩として得る、ｍｐ：９８〜１０２℃。
【００６５】
実施例１８
１−ピペラジンアセタミド，４−[(４−ブロモフェニル)メチル]ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−,(αＳ,３Ｓ)−
【化４１】
表題化合物を、本質的には実施例１７の手順にしたがって作製する。生成物は固体として単離される、ｍｐ：１０７〜１１１℃。
【００６６】
実施例１９
１−ピペラジンアセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−４−[４−[(３−ピリジニル)フェニル]メチル]−,(αＳ,３Ｓ)−
【化４２】
表題化合物を、実施例１８から既報の手順(S. Wattanasin, Synth. Commn., 18, 1919, 1988)を用いて３−(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)ピリジンとのStilleカップリングにより作製する。生成物は固体として単離される、ｍｐ：５０〜５３℃。
本発明は、ＬＦＡ−１アンタゴニストとして特に有用であるジアザシクロアルカンジオン誘導体、例えばジアゼパンジオン(ヘキサヒドロジアゼピンジオン)およびジケトピペラジン誘導体、それらの医薬組成物、それらの製造方法ならびに該化合物もしくはそれらの医薬組成物を用いてＬＦＡ−１アンタゴニストに応答する哺乳動物の病状を処置する方法に関する。
【０００２】
背景技術
リンパ球機能関連抗原１(ＬＦＡ−１)は、リンパ球接着を仲介しそして炎症および免疫応答において鍵となる役割を果たす。
ＬＦＡ−１は細胞内接着分子、例えばＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２もしくはＩＣＡＭ−３と結合する。ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２もしくはＩＣＡＭ−３が仲介する相互作用は、移植拒絶、慢性炎症、乾癬、湿疹／皮膚炎、喘息および関節炎を含む種々の障害に関与している。かくして、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＬＦＡ−１阻害に応答する障害、例えばリウマチ様関節炎のようなここで述べられるもの、の処置および／もしくは予防のために有用である。
【０００３】
発明の詳細な説明
したがってこの発明は、式Ｉ
【化７】
Ｒ１およびＲ３は独立して低級アルキル、(ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノもしくはメルカプト)−低級アルキル、低級アルキル−(チオ、スルフィニルもしくはスルホニル)−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、(シクロアルキル、アリールもしくはビアリール)−低級アルキル、または(カルボキシ、エステル化されたカルボキシもしくはアミド化されたカルボキシ)−低級アルキルであり、
Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、アリールアミノカルボニルまたはアリール−(オキシ、チオもしくはアミノ)であり、ｎは１もしくは２であり、そして
Ｙは低級アルキレンもしくは低級アルケニレンである。〕
で示される化合物、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【０００４】
この発明の特別な実施態様は、式Ｉの化合物であって、Ｒが薬学的に許容されるアミドの形で誘導化されるカルボキシであり、Ｒ１はアリール−低級アルキルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は低級アルキル、アリールもしくはシクロアルキル−低級アルキルであり、そしてＹはＣ１〜Ｃ４−アルキレンもしくはＣ２〜４−アルケニレンである化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【０００５】
この発明のさらに特別な実施態様は、式ＩＩ
【化８】
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩に関する。
この発明の特別な実施態様は、ｎが１であるか、またはｎが２である、式ＩおよびＩＩを持つ化合物に関する。
【０００６】
さらに好まれるものは、式ＩＩの化合物であって、Ｒ１ ’がナフチル−低級アルキルもしくはキノリニル−低級アルキルであり、Ｒ２ ’はキノリニルであり、Ｒ３ ’はイソブチルであり、Ｙはメチレンであり、そしてｎは２である化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩である。
この発明の化合物は、一つもしくはそれ以上の不斉中心を所有してもよく、そしてジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの鏡像体として存在し得るが、それらのすべてはこの発明の範囲内にある。
【０００７】
好ましいものは、式ＩａもしくはＩＩａ
【化９】
のジアステレオマーである。
【０００８】
特記しない限り、ここで用いられる一般的な定義は、本発明の範囲内で以下の意味を有する。
アリールは、単環式もしくは二環式のいずれかの炭素環式もしくは複素環式アリールを表す。
単環式炭素環式アリールは、任意に置換されたフェニルを表し、好ましくはフェニルまたは有利には低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、炭素環式アリールオキシもしくは炭素環式アリール低級アルコキシであるような１〜３個の置換基により置換されたフェニル；または隣接炭素原子上で低級アルキレンにより、またはＯもしくはＳによりまたは低級アルキルによって任意に置換されたＮにより割り込まれた低級アルキレンにより、置換されたフェニルである。
【０００９】
二環式炭素環式アリールは、１−もしくは２−ナフチルまたは、例えば低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンによって置換された１−もしくは２−ナフチル、有利には２−ナフチル、を表す。ナフチルはまたナフタレニルと命名され得る。
単環式複素環式アリールは、例えば任意に置換されたチアゾリル、チエニル、フラニルもしくはピリジル、を表す。
任意に置換されたフラニルは、好ましくは低級アルキルにより置換された２−もしくは３−フラニルを表す。
【００１０】
任意に置換されたピリジルは、２−、３−もしくは４−ピリジル、または好ましくは低級アルキル、ハロゲンもしくはシアノで置換された２−、３−もしくは４−ピリジルを表す。
任意に置換されたチエニルは、２−もしくは３−チエニル、または好ましくは低級アルキルで置換された２−もしくは３−チエニルを表す。
任意に置換されたチアゾリルは、例えば２−もしくは４−チアゾリル、または好ましくは低級アルキルで置換された２−もしくは４−チアゾリルを表す。
【００１１】
二環式複素環式アリールは、例えば、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンで任意に置換されたキノリニル、イソキノリニル、インドリルもしくはベンゾチアゾリルを表す。インドリルはまた、環窒素に結合した置換基、例えば低級アルキルもしくはアリール−低級アルキル、を保持してもよい。
有利には、アリール低級アルキルは、フェニル上で一つもしくは二つの低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、シアノもしくはトリフルオロメチルによって任意に置換されたアリールメチルである。
ビアリールは、ビフェニル、特に４−ビフェニルもしくはピリジルフェニル、特に４−ピリジルフェニルのような、フェニル環の結合点に対してオルト、メタもしくはパラで、有利にはパラで、ここで定義される炭素環式アリールまたは複素環式アリールにより置換されたフェニルを表す。
【００１２】
有機基もしくは化合物に関連して本明細書で使用される“低級”なる用語は、それぞれ、７個までの、好ましくは４個までの、そして有利には一つもしくは二つの炭素原子を持つものと定義される。そのようなものは、直鎖もしくは分岐鎖であり得る。
低級アルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、そして、例えば、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルを表す。
低級アルキレン基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、そして、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン等を表す。
低級アルケニレン基は、好ましくは２〜４個の炭素原子を含み、そして、例えば、プロペニレンを表す。
【００１３】
シクロアルキルは、好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチルを表す。
低級アルコキシ基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、そして例えば、メトキシ、プロポキシ、イソプロポキシもしくは有利にはエトキシ、を表す。
ハロゲン(ハロ)は好ましくはフルオロもしくはクロロを表すが、またブロモもしくはヨードであってもよい。
【００１４】
アシルは、カルボン酸もしくは炭酸から誘導され、そして好ましくは任意に置換された低級アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニルもしくはアリール−低級アルコキシカルボニル、有利にはアロイルを表す。
低級アルカノイルは、好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリルもしくはピバロイルである。
任意に置換された低級アルカノイルは、例えば、低級アルカノイルまたは、例えば低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルチオ、低級アルコキシもしくは低級アルキルチオによって置換された低級アルカノイル、を表す。
アロイルは、好ましくは単環式炭素環式もしくは単環式複素環式アロイルである。
【００１５】
単環式炭素環式アロイルは、好ましくはベンゾイルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されたベンゾイルである。
単環式複素環式アロイルは、好ましくはピリジルカルボニルもしくはチエニルカルボニルである。
アシルオキシは、好ましくは任意に置換された低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、単環式炭素環式アロイルオキシもしくは単環式複素環式アロイルオキシである。
【００１６】
エステル化されたカルボキシは、薬学的に許容されるエステルの形で誘導化されたカルボキシ、好ましくは低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステル、例えばω−(アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル、ピバロイルオキシ−メチルエステルのようなα−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル、および技術上従来から使用されているもの等、を表す。
【００１７】
アミド化されたカルボキシは、薬学的に許容されるアミド、例えば一級、二級および三級アミド、例えばＮ−非置換、Ｎ−モノ−低級アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミド、または環状アミン（例えばピペリジン、ピロリジン、モルフォリンまたは置換または非置換ピペラジン）によりアミドの形に誘導されたカルボキシを表す。
【００１８】
この発明の酸の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される塩基から誘導される塩、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム、カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、マグネシウム、カルシウム塩)、アミン塩(例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、リシンおよびトロメタミン塩)および技術上従来から使用されているもの等、を表す。
この発明の塩基性化合物の薬学的に許容される塩は、例えば鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば塩酸、メタンスルホン酸等の、酸との付加塩を表す。
【００１９】
この発明の式Ｉを持つ化合物は
(a)式ＩＩＩ
【化１１】
(b)式ＩＶ
【化１２】
【００２０】
この出願全体を通して用いられる略語は、例えば下記のように、技術上一般的に使用されるものである：
ＤＣＣＩ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＣＩ：ジイソプロピルカルボジイミド
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ：Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒ.ｔ.：室温
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
式ＩＩＩもしくはＩＶを持つ化合物の反応性機能性誘導体としては、例えばそれぞれのカルボン酸のハロゲン化物、エステルもしくは酸無水物が挙げられる。
【００２１】
式ＩＩＩもしくはＩＶの中間体の環化は、ラクタム形成のための技術上公知な方法にしたがって、例えば、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中でジイソプロピルアミンの存在下にＨＡＴＵのような縮合試薬を用いて、実施し得る。
【００２２】
この発明を例示する、ｎが１である式ＩＩの化合物の作製は、以下に図示されかつ本明細書の実施例におけるように実施され得る。
【化１３】
この発明をさらに例示する、ｎが２である式ＩＩの化合物の作製は、以下に図示されかつ本明細書の実施例におけるように実施され得る。
【化１４】
式ＩＩａを持つ化合物の対応する化合物の作製は、上の合成図式に従い、Ｒ１ ’およびＲ３ ’置換基を保持する不斉中心で適切な配置を有する出発原料を用いて、例えば実施例に例示されるように、実施され得る。
【００２５】
この発明の化合物は、遊離の形もしくは薬学的に許容される塩の形で、例えばインビトロおよびインビボで測定されるように、例えば、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２もしくはＩＣＡＭ−３の相互作用を阻害しまたは炎症を阻害するＬＦＡ−１アンタゴニストとしてのような、有益な薬理学的性質を示し、そしてそれ故にＬＦＡ−１阻害に応答する障害の処置における療法として適応される。
【００２６】
薬理学的性質は以下のように実証され得る。
Ａ. インビトロ：無細胞アッセイ
このアッセイは、固定化されたヒトＬＦＡ−１への可溶性ヒトＩＣＡＭ−１の結合を測定する。ＬＦＡ−１をＪＹ細胞、ヒトリンパ芽球様Ｂ細胞株、から、Dustin et al (J. Immunol. 148, 2654-2663, 1992)により記載されているようにイムノアフィニティークロマトグラフィーによって精製する。ＩＣＡＭ−１マウスＣκ融合タンパク質(ＩＣＡＭ−１)を、Weitz-Schmidt et al. (Anal. Biochem. 238, 184-190, 1996)により記載されているようにバキュロウイルス系を用いて作成する。
【００２７】
精製したＬＦＡ−１を、２ｍＭ ＭｇＣｌ２含有リン酸緩衝生理食塩液(ＰＢＳ)、ｐＨ７.４、中で、１：２０に希釈し、マイクロタイタープレート(Nunc)上へ３７℃で３時間コーティングする。ＰＢＳ中の１％熱処理ＢＳＡでプレートを遮断し、次いでＰＢＳ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１％胎仔性ウシ血清、ｐＨ７.４(アッセイ緩衝液)を用いて洗浄ステップを行う。ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解した化合物をアッセイ緩衝液で希釈し、プレートに加える。アッセイ緩衝液中のビオチン化された組換えＩＣＡＭ−１(６μｇ／ｍｌ)を加え、３７℃で１時間結合させる。インキュベーションの後、ウェルをアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中で１：１５０００に希釈したストレプタビジン−ペルオキシダーゼを加え、３７℃で４５分間インキュベートする。それから、プレートをアッセイ緩衝液で洗浄し、そして２,２'−アジノ−ビス(３−エチルベンゾチアゾリン−６ スルホン酸)ジアゾニウム塩基質溶液をそれぞれのウェルに加える。２０分後に反応を停止させ、そして４０５ｎｍにおける光学密度をマイクロタイターリーダー中で測定することにより結合したＩＣＡＭ−１を測定する。
このアッセイにおいて、この発明の化合物は、ＬＦＡ−１のＩＣＡＭ−１への接着を阻害する。実施例１および４の化合物は、このアッセイにおいて、それぞれ、約３０ｎＭおよび２３ｎＭのＩＣ５０を有する。
【００２８】
Ｂ. インビボアッセイ
i)マウスのチオグリコレート誘発腹膜炎
マウスにチオグリコレートを腹腔内注射し、そしてその後直ちに試験すべき化合物を皮下もしくは経口にて投与する。マウスを４時間後に屠殺し、腹腔を洗浄し、そして洗浄液体中の好中球の全数を測定する。
このアッセイにおいて、この発明の化合物は、約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で皮下もしくは経口で、チオグリコレート注射時もしくは３時間前に投与されるとき、チオグリコレート誘発好中球遊走を阻害する。
【００２９】
ii)アレルギー性接触性皮膚炎(ＡＣＤ)
８匹の雌性ＮＭＲＩマウスの群を、５０μｌのオキサゾロン(Sigma, ２％アセトン溶液)により剃毛した腹部上で感作し、そして７日後に０.２％もしくは２.０％オキサゾロン１０μｌにより右耳の内側表面上で攻撃する。化合物の全身性活性を試験するためには、惹起相を誘発するための低濃度オキサゾロンを使用し、一方において、全身性試験のためには高濃度を適用する。攻撃していない左耳を正常対照として使用し、そして攻撃２４時間後の炎症性腫脹における増加の尺度として用いられるところの皮膚炎を、耳介重量における個々の差異から評価する。皮膚炎を試験群で評価し、そして対照群と比較する。試験群を試験化合物で経口的(２回、攻撃前２時間および直前)、皮下的(攻撃直前)もしくは局所的(攻撃３０分後にＡＣＤの誘発部位において)のいずれかで処置する；対照をビークル単独で同様に処置する。経口および皮下投与のためには、化合物を水中油型乳剤中にて投与し、局所投与のためには、化合物をエタノール、アセトンおよびジメチルアセタミドの混液中にて投与する。試験群およびビークル処置対照群のデータをＡＮＯＶＡにより統計的に解析し、次いでDunnetＴ−検定(正常分布もしくはデータ)もしくはＨおよびＵ−検定をそれぞれ行う。この発明の化合物は、約０.１〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与されるとき、アレルギー性接触性皮膚炎の誘発相を阻害する。
抗炎症性、抗関節炎性および免疫抑制性作用は、技術上周知の試験、例えばカラゲーニン試験、抗原誘発関節炎試験および実験的アレルギー性脳炎試験、にしたがって測定され得る。
【００３０】
iii)ラットカラガーニン浮腫モデル
雄性ＯＦＡラットを、試験すべき化合物もしくはビヒクル(生理食塩液)で経口的に処置する。１時間〜３時間後(０時間)にラットは、後爪足中に０.９％生理食塩水中の１％ｗ／ｖカラゲーニン溶液の１００μｌ足底内注射を受け、そして爪足の直径をミクロキャリパーによって測定する。爪足直径測定をカラゲーニンの注射後＋３時間および＋５時間の時点で繰り返す。ビークル処置動物(０％阻害)を参照して、３および５時間における爪足腫脹のパーセント阻害を計算する。
この発明を例示する、実施例１の化合物は、ラットのカラゲーニン浮腫モデルで約０.３〜３０ｍｇ／ｋｇ経口の用量範囲において、爪足の腫脹を阻害する。
【００３１】
iv)マウス抗原誘発関節炎モデル
リウマチ様関節炎に対する試験を、Van de Loo et al., Arthritis Rheum. 1995; 35: 164-172に記載されたものの修正法により、例えば以下のように実施する。
雌性ＯＦＡ−１マウスを、−２１日目および−１４日目に背中の二部位において、完全フロイントアジュバントで１：１に均質化されたメチル化ウシ血清アルブミン(ｍＢＳＡ)に対して皮内的に感作する(１ｍｇ／ｍｌ ｍＢＳＡを含有する０.１ｍｌ)。０日目に右膝関節は、５％グルコース溶液中の１０ｍｇ／ｍｌ ｍＢＳＡの１０μｌを受け(抗原注射された膝関節)、一方において、左膝関節は、５％グルコース溶液単独の１０μｌを受ける(ビークル注射された膝関節)。それから、左右の膝関節の直径を、関節内注射の直後ならびに２日目、４日目、７日目、９日目、１１日目および１４日目に再びキャリパーを用いて測定する。試験すべき化合物を、経口的強制飼養により一日１回もしくは２回投与する；ビークル対照(生理食塩液)は５ｍｌ／ｋｇで投与される。右膝関節腫脹を左膝関節腫脹の比として計算し、そしてＲ／Ｌ膝関節腫脹比を時間に対してプロットして、対照および処置群について濃度曲線下面積(ＡＵＣ)グラフを得る。個々の処置群のＡＵＣのパーセント阻害を、対照群のＡＵＣ(０％阻害)に対してExcel表計算ソフトを用いて計算する。
【００３２】
１４日目に、ＣＯ２吸入によりマウスを屠殺し、そして左右の膝関節を取り出し、Histodurプラスチック包埋法(Leica AG, Germany)を用いる非脱石灰化組織学のために加工する。ＲＭ２１６５回転ミクロトーム(Leica AG, Germany)上で、対照および関節炎性膝関節の両方から切片(５μｍ)を切断する。染色後、スライドをそれぞれの動物からの左膝関節／右膝関節対としてコード番号付けし、炎症性細胞浸潤／過形成、関節損傷／浸食および軟骨プロテオグリカン欠損について盲検法でスコア付けをする。
【００３３】
この発明を例示する、実施例１の化合物は、約０.３〜３０ｍｇ／ｋｇ経口の用量範囲において投与されるとき、マウス抗原誘発関節炎モデルにおいて膝関節の腫脹を阻害し、かつまた膝関節への組織学的損傷を有意に減少する。
【００３４】
この発明のＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２もしくはＩＣＡＭ−３の相互作用によって仲介される疾患もしくは障害、例えば、虚血／再灌流傷害、例えば心筋梗塞、発作、消化管虚血、腎不全もしくは出血性ショック、臓器もしくは組織の同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶、敗血症性ショックのような感染症、成人呼吸困難症候群または外傷性ショック、の処置および／もしくは予防に有益である。それらはまた、急性もしくは慢性炎症性疾患もしくは障害または自己免疫疾患、例えば、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症性筋無力症、Ｉ型糖尿病およびブドウ膜炎、免疫的に仲介された疾病の皮膚性発現、炎症および過増殖性皮膚疾患(乾癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触皮膚炎およびさらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、多型性紅斑、皮膚性好酸球増加症、エリテマトーデス、挫瘡、環状肉芽腫、壊疽性膿皮症、日焼けもしくは毒性表皮ネクローシスのような)、炎症性腸疾患、眼炎症性疾患もしくは自己免疫疾患、例えば慢性角膜炎、のような免疫の仲介する目の異常、アレルギー性異常、例えば春季カタル、眼手術例えば角膜移植による炎症性異常、の処置および／もしくは予防に有用である。上の使用のために必要とされる投与量は、投与方式、処置すべき特定の異常および約０.１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の一日投与量で一般に全身的に望まれる効果、に依存して勿論変動する。大型の哺乳動物で指示される一日投与量は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲で、例えば、一日四回までの分割用量もしくは徐放性の形で、簡便に投与される。
【００３５】
局所的使用に対しては、１％〜３％濃度の活性物質の投与を、一日数回、例えば一日２〜５回、使用できる。
この発明の化合物は、全身的もしくは局所的にいかなる従来のルート、特に経腸的には、例えば経口的に、例えば錠剤もしくはカプセルの形で、局所的には、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤もしくはクリーム剤、または経鼻剤もしくは坐剤の形で、投与され得る。パッチ剤もしくは他の伝達システムを経る経皮的投与もまた、上記疾患の予防もしくは処置のための可能なルートであり得る。
【００３６】
この発明の化合物を少なくとも一つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と共同して含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を混合することにより従来の方式で製造され得る。単回投与剤型は、例えば約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性物質を含有する。
【００３７】
局所投与は、例えば皮膚に対するものである。局所投与のさらなる形態は目に対するものである。
この発明の化合物は、遊離の形もしくは薬学的に許容される塩の形で、例えば上に示されるように、投与され得る。このような塩は、従来の方式で作製されそして遊離化合物と同程度の活性を示し得る。
【００３８】
前述の事項と一致して、本発明はさらに以下を提供する：
(a)それを必要とする哺乳動物においてＬＦＡ−１と拮抗しかつＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２もしくはＩＣＡＭ−３の結合を阻害する方法であって、ここで定義されるような式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物、またはその薬理学的に許容される塩の有効量を該被検者に投与することを含む方法；
(b)上に示されるようなＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２もしくはＩＣＡＭ−３の相互作用によって仲介される障害もしくは疾患、例えばリウマチ様関節炎、多発性硬化症を、そのような処置を必要とする哺乳動物において、予防しもしくは処置する方法であって、その方法がここで定義されるような式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物、またはその薬理学的に許容される塩の有効量を該被検者に投与することを含む方法；
(c)例えば上に示されるような炎症性疾患もしくは障害(急性もしくは慢性)または自己免疫疾患を、そのような処置を必要とする哺乳動物において予防しもしくは処置する方法であって、その方法がここで定義されるような式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物、またはその薬理学的に許容される塩の有効量を該被検者に投与することを含む方法；
(d)関節炎、特にリウマチ様関節炎、をそのような処置を必要とする哺乳動物において処置する方法であって、その方法がここで定義されるような式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物、またはその薬理学的に許容される塩の有効量を該被検者に投与することを含む方法；
(e)乾癬、湿疹および皮膚炎のような炎症性および過増殖性皮膚障害、特にアレルギー性接触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎のようなアレルギー性皮膚炎を処置する方法であって、その方法がここで定義されるような式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物、またはその薬理学的に許容される塩の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法；
(f)ここで定義されるような式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物を、遊離の形もしくは薬理学的に許容される塩の形で、薬学的に許容される賦形剤もしくは担体と共同して含む、ＬＦＡ−１活性に拮抗するのに使用するための医薬組成物。
【００３９】
この発明の化合物は、単一の活性成分としてまたは免疫調節レジメンにおける他の薬剤、または同種もしくは異種移植片の慢性もしくは急性拒絶または炎症性もしくは自己免疫性の障害の処置もしくは予防のための他の抗炎症剤と一緒に投与されてもよい。例えば、それらは、シクロスポリン、ラパマイシンもしくはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制性類似体、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン等；副腎皮質ステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；メトトレキセート；ＦＴＹ２７０；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５もしくはＣＤ５８またはそのリガンド；または他の免疫調節化合物、例えば、ＣＴＬＡ４ｌｇ、または他の接着分子阻害剤、例えばｍＡｂｓもしくはセレクチンアンアゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤、との配合で使用されてもよい。関節炎の処置に対しては、それらは、例えば、ジクロフェナック、ナプロキセンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性抗関節炎薬、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、チラコキシブ、ＣＯＸ−１８９のようなＣＯＸ−２阻害剤、およびデキサメタゾンのようなステロイド、ならびにメトトレキセート、金塩、ｄ−ペニシラミンおよびシクロスポリンＡのような他の薬剤、との配合で使用され得る。
【００４０】
式Ｉを持つ化合物が、例えばこの上で特定されたような慢性拒絶もしくは関節炎を予防もしくは処置するために、他の免疫抑制性／免疫調節性もしくは抗炎症性療法と協力して投与される場合には、共投与される免疫抑制性、免疫調節性もしくは抗炎症性化合物の投与量は、使用される共薬剤のタイプによって、例えばそれがステロイドもしくはシクロスポリンであるかどうかで、使用する特定の薬剤によって、処置される異常によって等で、勿論変動するであろう。前述の事項と一致して、本発明はなおさらなる態様において以下のものを提供する：
(a)遊離の形もしくは薬理学的に許容される塩の形にある式Ｉ、Ｉａ、ＩＩもしくはＩＩａを持つ化合物の療法的な有効量および第二の原薬、該原薬は、例えば上で示されるような免疫抑制性、免疫調節性もしくは抗炎症性薬剤であるもの、を例えば共存的にもしくは順次に、共投与することを含む上に定義されるような使用方法；ならびに
(b)免疫抑制性、免疫調節性もしくは抗炎症性薬剤を含む少なくとも一つの医薬組成物と共に、式Ｉ、ＩＩ、ＩａもしくはＩＩａを持つ化合物を遊離の形もしくは薬学的に許容される塩の形で含有する医薬組成物を含む、上で定義されるようないかなる使用方法において使用するための、療法的な組合わせ、例えば、キット。このキットはその投与のための指示書を含むであろう。
【００４１】
実施例
以下の実施例は、この発明によって包含される代表的な化合物およびそれらの合成を示す。しかしながら、それが単に例示の目的のためであることは明確に理解されるべきである。
【００４２】
実施例１
１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−４−[(３−キノリニル)メチル]−,(αＳ,３Ｓ)−
【化１５】
【化１６】
【００４３】
第２工程
【化１７】
【００４４】
第３工程
【化１８】
【００４５】
第４工程
【化１９】
【００４６】
第５工程
【化２０】
【００４７】
第６工程
【化２１】
【００４８】
第７工程
【化２２】
【００４９】
第８工程
【化２３】
【００５０】
実施例２
１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−４−[(６−キノリニル)メチル]−,(αＳ,３Ｓ)−
【化２４】
その後の工程を本質的には実施例１に記載の通りに行い、表題化合物を固体として得る、ｍｐ：１０２〜１０５℃。
【００５１】
実施例３
１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−アセタミド，４−[(４−ブロモフェニル)メチル]ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−,(αＳ,３Ｓ)−
【化２６】
【００５２】
実施例４
１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−４−[３−(４−ピリジニル)−２−プロペニル]−,(αＳ,３Ｓ)−
【化２７】
【００５３】
実施例５
１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−アセタミド，４−[(４−ジメチルアミノフェニル)メチル]ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−,(αＳ,３Ｓ)−
【化２８】
【００５４】
実施例６
１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１,４−ジアセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ１−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−Ｎ４−[(４−ピリジニル)]−,(αＳ,３Ｓ)−
【化２９】
【００５５】
実施例７
１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−４−[(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−,(αＳ,３Ｓ)−
【化３０】
【００５６】
実施例８〜１３
先に記載した方法にしたがって、以下の化合物を作製する。
【化３１】
実施例１４
１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−４−[(３−キノリニル)メチル]−,αＲ,３Ｒ)−
【化３２】
【００５８】
実施例１５
１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−４−[(３−キノリニル)メチル]−,αＳ,３Ｒ)−
【化３３】
【００５９】
実施例１６
１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−アセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−４−[(３−キノリニル)メチル]−,(αＲ,３Ｓ)−
【化３４】
【００６０】
実施例１７
１−ピペラジンアセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−４−[(６−キノリニル)メチル]−,(αＳ,３Ｓ)−
【化３５】
【化３６】
【００６１】
第２工程
【化３７】
【００６２】
第３工程
【化３８】
【００６３】
第４工程
【化３９】
【００６４】
第５工程
【化４０】
【００６５】
実施例１８
１−ピペラジンアセタミド，４−[(４−ブロモフェニル)メチル]ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−,(αＳ,３Ｓ)−
【化４１】
【００６６】
実施例１９
１−ピペラジンアセタミド，ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−３−(２−メチルプロピル)−α−[(２−ナフタレニル)メチル]−２,５−ジオキソ−４−[４−[(３−ピリジニル)フェニル]メチル]−,(αＳ,３Ｓ)−
【化４２】
Claims (17)
- 式Ｉ
Ｒはカルボキシまたはアミド化されたカルボキシであって、アミド化されたカルボキシはＮ−非置換アミド、Ｎ−モノ−低級アルキルアミドまたはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミドとしてアミド化されたカルボキシおよびピペリジン、ピロリジン、モルフォリンまたは非置換もしくは置換ピペラジンでアミド化されたカルボキシから選択され、
Ｒ１およびＲ３は独立して低級アルキル、（ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノもしくはメルカプト）−低級アルキル、低級アルキル−(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、(シクロアルキル、アリールまたはビアリール)−低級アルキルまたは(カルボキシ、エステル化されたカルボキシまたはアミド化されたカルボキシ)−低級アルキルであり、
Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、アリールアミノカルボニルまたはアリール−(オキシ、チオまたはアミノ)であり、
ｎは１または２であり、そして
Ｙは低級アルキレンまたは低級アルケニレンである。〕
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - ｎが２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒがアミド化されたカルボキシであり、Ｒ１ がアリール−低級アルキルであり、Ｒ２ がアリールであり、Ｒ３ が低級アルキル、アリールまたはシクロアルキル−低級アルキルであり、そしてＹがＣ１〜Ｃ４−アルキレンまたはＣ２〜Ｃ４−アルケニレンである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式ＩＩ
Ｒ１ ’は二環式アリール−低級アルキルであり、
Ｒ２ ’は二環式アリールであり、
Ｒ３ ’は単環式アリールまたは低級アルキルであり、
Ｒ４は水素または低級アルキルであり、
ｎは１または２であり、そして
ＹはＣ１〜Ｃ４−アルキレンである。〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Ｒ１ ’がナフチル−低級アルキルまたはキノリニル−低級アルキルであり、Ｒ２ ’ がキノリニルであり、Ｙがメチレンであり、そしてｎが２である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式Ｉａ
で示される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式ＩＩａ
で示される、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Ｒ１が２−ナフチルメチルであり、Ｒ２ ’ が３−キノリニルであり、Ｒ３ ’ がイソブチルであり、Ｒ４ がメチルであり、ＹがＣＨ２であり、そしてｎが２である、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(a)式ＩＩＩ
で示される化合物またはその反応性機能性誘導体を環化するか；または
(b)式ＩＶ
で示される化合物またはその反応性機能性誘導体を環化する
ことを特徴とする方法。 - 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 哺乳動物においてＬＦＡ−１活性に拮抗するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物において炎症性または自己免疫性の疾患を処置するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 関節炎を処置するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
- リウマチ様関節炎を処置するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物において過増殖性および炎症性の皮膚障害を処置するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 乾癬、湿疹および皮膚炎を処置するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
- アレルギー性接触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎を処置するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23723100P | 2000-10-02 | 2000-10-02 | |
| PCT/EP2001/011342 WO2002028842A2 (en) | 2000-10-02 | 2001-10-01 | Diazacycloalkanedione derivatives which are useful as lfa-1 antagonist |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004510768A JP2004510768A (ja) | 2004-04-08 |
| JP2004510768A5 JP2004510768A5 (ja) | 2005-12-22 |
| JP4189216B2 true JP4189216B2 (ja) | 2008-12-03 |
Family
ID=22892870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002532428A Expired - Fee Related JP4189216B2 (ja) | 2000-10-02 | 2001-10-01 | Ｌｆａ−１アンタゴニストとして有用なジアザシクロアルカンジオン誘導体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6642225B2 (ja) |
| EP (1) | EP1326857A2 (ja) |
| JP (1) | JP4189216B2 (ja) |
| AR (1) | AR030817A1 (ja) |
| AU (1) | AU2002212301A1 (ja) |
| CA (1) | CA2424282A1 (ja) |
| PE (1) | PE20020420A1 (ja) |
| WO (1) | WO2002028842A2 (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI311557B (en) * | 2003-01-23 | 2009-07-01 | Novartis A | Pharmaceutically active diazepanes |
| GB0301561D0 (en) * | 2003-01-23 | 2003-02-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN105820160B (zh) | 2003-11-05 | 2019-02-12 | 萨可德生物科学公司 | 细胞粘着调节剂 |
| WO2005123777A2 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-29 | Genentech, Inc. | Method of treating granuloma annulare or sarcoid |
| PT1881823E (pt) | 2005-05-17 | 2015-03-02 | Sarcode Bioscience Inc | Composições e métodos para o tratamento de transtornos oculares |
| US8926990B2 (en) | 2009-10-13 | 2015-01-06 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Treatment and diagnosis of inflammatory disorders and HIV |
| CN101395143A (zh) * | 2005-12-29 | 2009-03-25 | 安姆弗拉玛法国股份公司 | 用于治疗疟疾或aids的氮杂杂环化合物 |
| US7777030B2 (en) | 2005-12-29 | 2010-08-17 | Centre National de la Recherge Scientifique (CNRS) | Compositions and methods for the treatment and prevention of disease |
| EP1966169A2 (en) * | 2005-12-29 | 2008-09-10 | Immupharma France SA | Compositions and methods for the inhibition of phospholipase a2 |
| ES2830024T3 (es) | 2007-10-19 | 2021-06-02 | Novartis Ag | Composiciones y métodos para el tratamiento del edema macular |
| CN102065893A (zh) * | 2008-04-15 | 2011-05-18 | 萨可德公司 | Lfa-1拮抗剂向胃肠系统的递送 |
| CN102065694A (zh) * | 2008-04-15 | 2011-05-18 | 萨可德公司 | 用于局部治疗免疫相关疾病的雾化的lfa-1拮抗剂 |
| EP3632444A3 (en) * | 2008-04-15 | 2020-08-26 | SARcode Bioscience Inc. | Topical lfa-1 antagonists for use in localized treatment of immune related disorders |
| US8080562B2 (en) | 2008-04-15 | 2011-12-20 | Sarcode Bioscience Inc. | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| US8378105B2 (en) | 2009-10-21 | 2013-02-19 | Sarcode Bioscience Inc. | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| KR20200108932A (ko) | 2012-07-25 | 2020-09-21 | 에스에이알코드 바이오사이언스 인코포레이티드 | Lfa-1 저해제 및 그의 다형체 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0008186A1 (en) * | 1978-08-08 | 1980-02-20 | Beecham Group Plc | Cyclic diamides, a process for their preparation and their pharmaceutical compositions |
| IL92011A0 (en) | 1988-10-19 | 1990-07-12 | Abbott Lab | Heterocyclic peptide renin inhibitors |
| WO1992007568A1 (en) | 1990-11-01 | 1992-05-14 | Smithkline Beecham Corporation | η-TURN PEPTIDOMIMETICS AS FIBRINOGEN ANTAGONISTS |
| HUT68769A (en) | 1991-05-07 | 1995-07-28 | Merck & Co Inc | FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE |
| CA2101311A1 (en) | 1992-07-31 | 1994-02-01 | Neelakantan Balasubramanian | Adenosine re-uptake inhibiting derivatives of diphenyl oxazoles, thiazoles and imidazoles |
| US5990112A (en) | 1996-06-18 | 1999-11-23 | Affymax Technologies N.V. | Inhibitors of metalloproteases pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use |
| US5565568A (en) | 1995-04-06 | 1996-10-15 | Eli Lilly And Company | 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists |
| EP0907643B1 (en) | 1996-04-24 | 2003-01-15 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| WO1997044329A1 (en) * | 1996-05-20 | 1997-11-27 | Teijin Limited | Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists |
| US5932579A (en) | 1996-06-18 | 1999-08-03 | Affymax Technologies N.V. | Collagenase-1 and stromelysin-1 inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use |
| WO1998009987A1 (en) | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Biochem Pharma, Inc. | Lactam inhibitors of thrombin |
| EP0975625A1 (en) | 1997-04-14 | 2000-02-02 | Cor Therapeutics, Inc. | SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS |
| WO1998046627A1 (en) | 1997-04-14 | 1998-10-22 | Cor Therapeutics, Inc. | SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS |
| JP2001523226A (ja) | 1997-04-14 | 2001-11-20 | シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド | 選択的Ｘａ因子阻害剤 |
| KR100767199B1 (ko) * | 1999-05-07 | 2007-10-17 | 엔싸이시브 파마슈티칼즈 인코퍼레이티드 | 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는프로판산 유도체 |
| ECSP003707A (es) | 1999-10-13 | 2002-05-23 | Novartis Ag | Diazepanes |
| US6399599B1 (en) | 1999-10-13 | 2002-06-04 | Novartis Ag | Substituted 2-oxo-1,4-diazacycloalkanes |
-
2001
- 2001-09-28 AR ARP010104591A patent/AR030817A1/es unknown
- 2001-09-28 PE PE2001000974A patent/PE20020420A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-01 EP EP01980462A patent/EP1326857A2/en not_active Withdrawn
- 2001-10-01 CA CA002424282A patent/CA2424282A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-01 WO PCT/EP2001/011342 patent/WO2002028842A2/en active Application Filing
- 2001-10-01 AU AU2002212301A patent/AU2002212301A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-01 JP JP2002532428A patent/JP4189216B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-02 US US09/968,389 patent/US6642225B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20020061878A1 (en) | 2002-05-23 |
| CA2424282A1 (en) | 2002-04-11 |
| AR030817A1 (es) | 2003-09-03 |
| WO2002028842A2 (en) | 2002-04-11 |
| EP1326857A2 (en) | 2003-07-16 |
| WO2002028842A3 (en) | 2002-06-13 |
| JP2004510768A (ja) | 2004-04-08 |
| AU2002212301A1 (en) | 2002-04-15 |
| PE20020420A1 (es) | 2002-06-27 |
| US6642225B2 (en) | 2003-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4189216B2 (ja) | Ｌｆａ−１アンタゴニストとして有用なジアザシクロアルカンジオン誘導体 | |
| AU772024B2 (en) | Inhibitors of urokinase and blood vessel formation | |
| JP2002501518A (ja) | 抗炎症性チロシン誘導体 | |
| JPWO2016133160A1 (ja) | スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩 | |
| JP2003517424A (ja) | Ｖｌａ−４が介在する白血球接着を阻害する４−アミノ−フェニルアラニン型化合物 | |
| JPH08505862A (ja) | アミノ酸誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法 | |
| JP5450407B2 (ja) | 置換アミノ−キナゾリノン、前記化合物を含む薬物、それらの使用及び製造方法 | |
| EP1253923A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing anti-beta 1 integrin compounds and uses | |
| US5814636A (en) | Compounds with platelet aggregation inhibitor activity | |
| JPH07509219A (ja) | Ｈ↓３受容体アンタゴニストとしての４−［４’−ピペリジニルまたは３’−ピロリジニル］置換イミダゾールおよび治療上のその使用方法 | |
| JP2002535304A (ja) | Ｖａｌ−４により媒介される白血球接着を阻害する多環式化合物 | |
| JP3889623B2 (ja) | 置換ジアゼパン類 | |
| WO2001056994A1 (en) | Integrin antagonists | |
| SK8752002A3 (en) | Substituted N-benzyl-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives having an anti-tumoral effect | |
| JP2002538135A (ja) | α４β７レセプターアンタゴニストとして有用なα−アミノ酢酸誘導体 | |
| JP2001515509A (ja) | 新規キノリン−およびナフタレンカルボキサミド、医薬組成物およびカルパインの阻害方法 | |
| US6399599B1 (en) | Substituted 2-oxo-1,4-diazacycloalkanes | |
| AU2010346633A1 (en) | Arylpiperazine opioid receptor antagonists | |
| EP1496053B1 (en) | Kappa-opioid receptor agonist comprising a 2-phenylbenzothiazoline derivative | |
| JP2002535341A (ja) | Ｖｌａ−４により媒介される白血球接着を阻害するピログルタミン酸誘導体および関連化合物 | |
| WO2003076457A1 (de) | HEMMSTOFFE DES GERINNUNGSFAKTORS Xa, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG | |
| JP2002539080A (ja) | Ｖｌａ−４によって媒介される白血球接着を阻害する化合物 | |
| EP1011676B1 (en) | Quinoline-urea derivatives for the treatment of withdrawal syndrome and withdrawal-induced brain damage | |
| DE19636623A1 (de) | Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JP3162587B2 (ja) | 新規複素環誘導体及び血小板凝集阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040930 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040930 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080513 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080812 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080902 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080912 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110919 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |