HU200334B - Process for producing 1-square brackets open 4-hydroxy-3,5-di/t-butyl/-benzoyl square brackets closed-homopiper-azines and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing 1-square brackets open 4-hydroxy-3,5-di/t-butyl/-benzoyl square brackets closed-homopiper-azines and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU200334B HU200334B HU88390A HU39088A HU200334B HU 200334 B HU200334 B HU 200334B HU 88390 A HU88390 A HU 88390A HU 39088 A HU39088 A HU 39088A HU 200334 B HU200334 B HU 200334B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- butyl
- compound
- compounds
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 title description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- -1 aralkyl carboxylic acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- LYRRSBJFMOFHBF-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepan-1-yl-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C(=O)N2CCNCCC2)=C1 LYRRSBJFMOFHBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIPCSKRJJOUNEM-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O AIPCSKRJJOUNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 201000008269 immune-complex glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OIFXTBJKWKJBOQ-UHFFFAOYSA-N (3,5-ditert-butylbenzoyl) 3,5-ditert-butylbenzoate Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(=O)OC(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 OIFXTBJKWKJBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDBZVULQVCUNNA-UHFFFAOYSA-N 2,5-di-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(C)(C)C)C(O)=C1 KDBZVULQVCUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1O DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGZQOKRGJUFPQC-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzamide Chemical class CC(C)(C)C1=CC(C(N)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O DGZQOKRGJUFPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005705 Cannizzaro reaction Methods 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229930186657 Lat Natural products 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029719 Nonspecific reaction Diseases 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- UYCAGRPOUWSBIQ-WOYAITHZSA-N [(1s)-1-carboxy-4-(diaminomethylideneamino)butyl]azanium;(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N UYCAGRPOUWSBIQ-WOYAITHZSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- BXDQJVDEALOIQW-UHFFFAOYSA-N benzyl 1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C1CCNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BXDQJVDEALOIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- CYXOGUSFYRBSJU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCCNCC1 CYXOGUSFYRBSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013849 propane Nutrition 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCNCC1 WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
R1 jelentése hidrogénatom vagy benzil-oxi-karbonil-csoport — előállítására, a (II) általános képletű
3,5-di-(terc-butil)-4-hidroxi-benzoesav, ill. -benzoesav-származék — ahol X jelentése hidroxilcsoport vagy valamely a szintézis során kilépő csoport — (ΙΠ) általános képletű aminokkal való reagáltatása útján.
Az új vegyületek gyulladásos megbetegedések és fájdalmi állapotok, különösen gyulladásos reumatikus megbetegedések gyógykezelésére alkalmasak.
' terjedelme: 5 oldal, 1 ábra
HU 200 334 B
-1HU 200
A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű l-[4-hidroxi-3,5-di-(terc-butil)-benzol]-homopiperazinok, valamint az említett vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az új (I) általános képletű vegyületek—ebben a képletben R1 hidrogénatomot vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot képvisel — különösen reumás megbetegedések, elsősorban az eddig terápiásán alig befolyásolható krónikus Graft-versus-Host-betegségek és az immunkomplex által közvetített autoimmun megbetegedések, mint például szisztémás lupus erythematodes, immunkomplex-glomerulonephritis, valamint az I típusú diabetes gyógykezelésére alkalmasak.
Az említett reumás megbetegedések gyógykezelésére általában az aralkil-karbonsavak, antranilsav, oxikámok, szalicilsav és pirazol típusú hatóanyagát körébe tartozó nem-szteroid antirheumatikumok (NSAID) alkalmazását ajánlják. Az ilyen hatóanyagok alkalmasak ugyan a megbetegedéssel együtt járó fájdalmak, gyulladásos állapotok és duzzadmányok előnyös befolyásolására, viszont súlyos mellékhatásokat is okozhatnak, [vö.: Brune, Eur. J. Rheumatol. Inflam. £ 335-349 (1982); Litera Rheumatologica 3, szimpőziumi beszámoló, F. J. WagenhSuser, Nutzen und Risiken dér Antirheumatika, Basel, 1985]. Vesefunkciós zavarok és allergiás reakciók, mint asztmarohamok mellett elsősorban gyomor- és béltraktusbeli zavarok fellépését észlelik gyakran; ezeknél a mellékhatásoknál az alkalmazott nem-szteroid hatóanyagok kémiai szerkezete általában alárendelt jelentőségűnek mutatkozik [L. S. Coles és munkatársai, Amer. J. Med. 24, 820 (1983)]. További hátrányt jelent az ilyen típusú gyógyszerek alkalmazásánál azok gyakran csekély terápiás szélessége.
Emellett az említett megbetegedések súlyos lefolyású alakjai az említett nem-szteroid antireumatikus hatóanyagokkal alig befolyásolhatók, illetőleg csak a fellépő súlyos mellékhatásokkal való megalkuvás mellett, immun-szupresszív szerek, mintciklofoszfamid, ciklosporin A, metotrexat vagy glukokortikoidok alkalmazásával kezelhetők. Ez utóbbiak viszont mellékhatásként hányás, sztomatitisz, vérképi elváltozások és hepato- vagy nefrotoxicitás fellépését okozhatják.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az l-[4-hidroxi-3,5-di-(terc-butil)-benzoil]-homopiperazin és a nitrogénatomon helyettesített származéka előnyösen befolyásolják ezeket az eddig terápiásán alig befolyásolható krónikus Graft-versus-Horst-megbetegedéseket és az immunkomplex által közvetített autoimmun megbetegedéseket; ugyanakkor a szervezet ezeket a vegyületeket képes jól elviselni és e vegyületek az antiflogisztikus hatás megtartása mellett előnyös terápiás szélességet mutatnak. Ezzel szemben a 4.128.664. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert 3,5-di-(terc-butil)-4-hidroxibenzoesav-amidok csak antiflogisztikus (gyulladásgátló) hatást mutatnak, az említett súlyos megbetegedések gyógykezelésére azonban nem alkalmasak.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű l-[4-hidroxi-3,5-di-(teic-butil)-benzoil]-homopiperazinok—ebben a képletben
R~ jelentése hidrogénatom vagy benzil-oxi-karbo2 nil-csoport—előállítására.
A fenti meghatározásoknak megfelelő (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében oly módon állíthatók élő, hogy valamely (Π) általános képletű 3,5-di-{terc-butil)-4-hidroxi-benzoesavat vagy benzoesav-származékot—ebben a képletben
X jelentése hidroxilcsoport, halogén- (fluor-, klór, bróm- vagy jód-) atom, azidocsoport, -O-alkil- vagy -O-aril-csoport, vagy -O-CO-OY általános képletű csoport, ahol Y alkil-, aril- vagy aralkilcscportot képvisel, vagy pedig egy (a) képletű csoport—egy (IÉ) általános képletű aminnal — ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy egy lehasítható védőcsoport, előnyösen benzfl-oxi-karbonil-csoport —reagáltatunk és a kapott, R helyén lehasítható védőcsoportot tartalmazó vegyületből a védőcsoportot — ha a védőcsoport benzil-oxi-karbonil-csoport, akkor kívánt esetben — lehasítjuk.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek sorában különösen előnyös a 3,5-di-(terc-butil)-4-hidroxi-benzoesav-klorid.
Maga a 3,5-di-(terc-butil)-4-hidroxi-benzoesav ismert módon, például Kolbe-szintézissel a megfelelő
2,5-di-(terc-butil)-fenolból és széndioxidból, Cannizzaro-reakcióval vagy oxidatív úton, például a megfelelő aldehidből vagy metil-vegyületből állítható elő. A savból azután a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő a megfelelő (Π) általános képletű származékokat. A 2,6-di-(terc-butil)-fenol a kereskedelemben beszerezhető ismert vegyület.
(EH) általános képletű kiindulási aminként homopiperazin vagy annak az egyik nitrogénatomon egy lehasítható védőcsoporttal helyettesített származéka, például N-etoxi-karbonil-homopiperazin vagy N(terc-butil-oxi-karbonil)-homopiperazin, különösen azonban N-(benzil-oxi-karbonil)-homopiperazin alkalmazható.
Ha (111) általános képletű kiindulási vegyületként az egyik nitrogénatomon védőcsoporttal szubsztituált homopiperazint alkalmaztunk, akkor R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása esetén a reakció után a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk. Ha R1 helyén benziloxi-karbonfl-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor célszerűen benzil-oxi-karbonil-homopiperazint alkalmazunk (ΠΙ) általános képletű kiindulási vegyületként és így a (Π) általános képletű vegyülettel reagáltatva közvetlenül a kívánt terméket kapjuk.
Ha (Π) általános képletű kiindulási vegyületként X helyén hidroxilcsoportot, halogénatomoti azidocsoportot, -Ο-alkil-, -O-aril- vagy -O-CO-OY csoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületet alkalmazunk, akkor ezeket és a (III) általános képletű aminokat legalább 1:1 arányban, vagy az amint feleslegben alkalmazzuk; ha (Q) általános képletű kiindulási vegyületként 3,5-di-(terc-butil)-benzoesavanhidridet használunk, akkor ennek 1 móljára számítva a (IH) általános képletű amint előnyösen legalább 2 mól mennyiségi arányban alkalmazzuk.
Az említett két vegyület reakciója oldószer nélkül is lefolytatható, előnyösen azonban valamely, a reakció szempontjából közömbös oldó- vagy hígítószert, például alifás savamidot, mint dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hasonlókat, nitrilt, mint aceto-2HU 200 nitrilt vagy hasonlókat, étert, mint dietil- vagy diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, glikol-dietilétert, dietilén-glikol-dimetil-étert vagy hasonlókat vagy pedig alkoholt, mint metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt vagy hasonlókat alkalmazunk reakcióközegként. Emellett előnyös lehet, ha a reakció lefolyását például valamely bázis vagy katalitikus mennyiségű dimetil-formamid vagy hasonlók hozzáadásával gyorsítjuk. Ha (Π) általános képletű kiindulási vegyületként a megfelelő savhalogenidet — különösen a savkloridot—alkalmazzuk, akkor előnyös, ha a reakciót valamely savmegkötőszer, például alkálifém- vagy alkáliíÖldfém-karbonát, -iüdroxid vagy alkoholát, szerves bázis (trietil-amin, piridin, pikolin, kinolin vagy hasonlók) jelenlétében, vagy pedig a (1Π) általános képletű amin feleslegének jelenlétében folytatjuk le.
A reakcióhőmérséklet célszerűen kb. 0 *C és 160 ’C, előnyösen kb. 20 ’C és 80 ’C között lehet
Ha az (I) általános képletű amidokat a megfelelő észterekből állítjuk elő, akkor előnyös lehet aktivált észtereket például ciano-metil- vagy karboxi-metilésztereket alkalmazni. Ha a szabad karbonsavat (te- hát az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületet) alkalmazzuk kiindulási anyagként a megfelelő (I) általános képletű vegyület előállítására, akkor ajánlatos a reakciót valamely vízmegkötő reagens, például diciklohexil-karbodiimid jdenlétében lefolytatni.
A szabad NH-funkciőt tartalmazó (I) általános képletű vegyület, vagyis l-[4-hidroxi-3,5-di-(tercbutil)-benzoil]-homopiperazin előállítása esetén előnyös lehet a kiindulási vegyület NH-csoportjának valamely könnyen lehasítható csoporttal, például karbo-benzoxi-csoporttal vagy valamely más, lehetőleg aktivált észter- vagy acilcsoparttal való megvédése; ezt a védőcsoportot azután a (Π) általános képletű vegyülettel való reagáltatás befejeztével (hidrogenolízis vagy hidrolízis útján) lehasítjuk és így az NHfunkciőt felszabadítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek a szokásos módszerekkel előállított gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatjuk gyógyászati célra. Az így dőállított készítmények gyulladásgátló hatásúak, különösen azonban azzal tűnnek ki, hogy eredményesen alkalmazhatók a krónikus Graft-versus-Host-megbetegedések és az immunkomplex által közvetített autoimmun megbetegedések gyógykezelésére. Ezek a vegyületek ilyen alkalmazásban is előnyös terápiás szélességet mutatnak és a szervezet által jól elviselhetők.
Az fgy előállított gyógyszerkészítmények a kívánt gyógyászati hatás elérésére alkalmas mennyiségben tartalmazhatnak legalább egy (I) általános képletű vegyületet. Az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények az említett reumás megbetegedéseknek, különösen azok fentebb említett súlyos alakjainak a megelőzésére és gyógykezelésére alkalmazhatók.
A gyógyszerkészítmények előállítása oly módon történik, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet — amelyet, ill. amelyeket a fentebb leírt elírás szerint állítottunk elő — valamely gyógyszerécélra alkalmas vivőanyaggal és adott esetben egyéb adalék- és/vagy segédanyaggal összekeverve, gyógyászati felhasználásra alkalmas alakba hozunk.
Kikészítési alakként elsősorban tabletták, drazsék,, kapszulák vagy végbélkúpok jönnek tekintetbe. Intravénás beadásra alkalmas gyógyszerként elsősorban vizes oldatokat készítünk, amelyek adott esetben oldásközvetítő adalékot is tartalmazhatnak.
A gyógyszerkészítmények adott esetben egyéb gyógyászati szempontból aktív anyagot, például fájdalomcsillapító hatású szert is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik.
t.néMa l-[4-Hidroxi-3,5-di-(terc-butil)-benzoil]-4-(benzil-oxi-karbonil)-homopiperazin (IV) képletű vegyület
13,4 g (0,05 mól) 3,5-di-(terc-butil)-4-hidroxibenzoesav-klorid és 12,4 g (0,053 mól) l-(benzil-oxikarbonil)-homopiperazin elegyét 200 ml acetonitrilben keverés közben 6 óra hosszat forraljuk visszafolyatás alkalmazásával. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kristályos maradékot forró diizopropil-éterrel eldörzsöljük, leszívatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és megszárítjuk. íly módim 16 g cím szemű vegyületet (az elméleti hozam 69%-a) kapunk; «φ.: 146 *CElemzési adatok: a C28H38N2O4 képlet (ML= 466,6) alapján:
számított: C: 72,07, H: 8,21, N: 6,00%, talált: C: 71,76, H: 8,31, N: 5,97%.
2. példa l-[4-Hidroxi-35-di-(terc-butil)-benzoil]-homopiperazin (V) képletű vegyület
46,6 g (0,1 mól) l-[4-hidroxi-3,5-di-(terc-butil}benzoil]-4-(benzil-oxi-karbonil)-homopiperazin (1. példa), 350 ml jégecet és 23 g palládiumkorom elegyét keverés közben, 70-80 ’C hőmérsékleten 7 óra hosszat hidrogéngázzal kezeljük. Ezután a katalizátort kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, hfg vizes nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk és a fázisokat szétválasztjuk. A szövés oldószeres fázist vízzel ismételten mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Leszűrjük, a szűrletből az oldószert ledesztílláljuk és a maradékot acetonitrilből, aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk. íly módon 25 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 75%-a) kapunk; op.: 124 ’C.
Elemzési adatok: a C20H32N2O2 képlet (Mt.= 332,5) alapján:
számított: C: 72,25, H: 9,70, N: 8,43%, talált: C: 72,10, H: 9,58, N: 8,52%.
Farmakológiai vizsgálatok és azok eredményei
A találmány szerinti eljárással előállított (I) Étalános képletű vegyületek gyulladásgátló hatását az adjuváns artritisz-teszttel, a súlyos lefolyású reumatikus megbetegedések (krónikus Graft-versus-Host betegség és az immunkomplex által közvetített autoimmun megbetegedések) elleni hatásoságot egéren, a krónikus Graft-versus-Host (cGvH)-reakció útját, illetőleg patkányon, a „Reverse Passíve Arthus-reakciő alapján, az alább ismertetett állat-modelleknek megfelelően végeztük. Az elviselhetőség meghatározása
-3HU 200 patkányon, a toxikusság meghatározása alapján, a vizsgált vegyület 14 napon keresztül történő folyamatos adagolásával történt.
1. Adiuváns artritisz-teszt A vizsgálatokat Pearson módszere szerint {ArthriL
Rheum. 2, 44 (1959)] végeztük. Kísérleti állatként Wistar-Lewis-tÖrzsű, 130-200 g közötti testtömegű hím patkányokat alkalmaztunk. A vizsgálandó vegyületeket 50 mg/kg napi egyszeri adagban, orális úton adtuk be az állatoknak, a kísérlet első napjától az ötödik napig. Egy kontroli-csoport állatai csak a gyógyszerkészítményben alkalmazott vivőanyagot lopták. Mind a kísérleti, mind a kontroli-csoportok
8-8 állatból álltak. A hatás mértékéül a mancs-térfogat százalékos csökkenés szolgált, a hatóanyaggal nem kezelt kontroli-csoport állataihoz viszonyítva. Az alábbi eredményt loptuk.
Példa szerinti Adag Mancs-térfogat vegyület mg/kg p.o. %-os csökkenése az 5. napon
1. 50 25 .
2. 50 34
A fenti adatokból látható, hogy a találmány szerinti hatóanyagok patkányon az adjuvánssal indukált artritiszt szignifikáns mértékben csökkentik.
2. Krónikus cGvH-reakció egéren
A Graft-versus-Host-betegség, amely egy a transzplantátumból kiinduló, a gazdaszövet ellen irányuló immunreakción alapul, akut, csaknem mindig halálosan végződő lefolyást alakjában a következő tünetekben mutatkozik: a lép megnagyobbodása, májduzzadás, a limfacsomók hipertrófiája, hemolitikus anémia, csökkent immunglobulin- és komplement-tükör, valamint csökkent immun-reaktivitás. A valamivel enyhébb lefolyású krónikus megbetegedési forma limfa-denopátia, immunkomplex-glomerulónefritisz és a szervileg nem specifikus autoantitestek túlságos képződése alakjában jelentkezik Hasonló kórkép jellemzi a szisztémás lupus erythematodes (SLE) megbetegedést, amely szintén az autoimmunmegbetegedések formakörébe tartozik.
A találmány szerinti vegyületeknek a hatását nőstény egereken (DBA/2 x C57B1/6F1 generáció) vizsgáltuk; az állatoknak lép- és thymus-sejtek keverékét adtuk be 2 injekcióban, és vizsgáltuk az fgy kiváltott cGvH-reakció lefolyását az S. Popivic és R. R. Bartlett által leírt kísérleti módszerrel [Agents and Actions 21,284-286 (1987)]; a kísérlet folyamán 7 napi időközzel 5x10' DBA/2 sejtet (nőstény egerekből) adtunk be 02 ml kultúra-közegben, intravénás injekció útján. Az így előkészített beteg állatokat az első donorsejt-injekció utáni 21. naptól kezdve 6 hétig kezeltük orális úton a vizsgálandó vegyülettel; a vizsgálandó vegyületet naponta egyszer adtuk be, ugyanakkor a kontroli-csoport állatait csipán az alkalmazott vivőanyaggal kezeltük. Vivőanyagként karboximetil-cellulóz-nátrium-só 100 mg/liter koncentrációjú vizes oldatát alkalmaztuk 10 ml/kg testtömeg adagban. A kísérleti állatcsoportok 10-10 állatból álltak.
A kísérletben alkalmazott vegyületek hatását a vizeletbeli fehéije-kiválasztás gátlása és a cGvH-index alapján értékeltük. A beteg állatok a nefionoknak a glomerulák bazális membránjain bekövetkező immunkomplex-lerakódás általi elroncsolása folytán határozott fehérje-kiválasztást mutatnak a vizeletben, amely korrelációban van a glomerulo-nefritiszt mértékével és amely mennyiségileg könnyen követhető a vizeletben kiválasztott fehérjemennyiség meghatározása útján. A másik mérési paraméter, a cGvH-index a cGvH-reakció által kiváltott nagymértékű lépmegnagyobbodásra (splenomegália) vonatkozik. Ezt az indexet a beteg állatok lép- és testtömegének szorzata és a negatív kontrollcsoport kezeletlen állatainál mért megfelelő szorzat hányadosa képezi; az index a betegség súlyosságának megbízható mértékéül szolgál (minél nagyobb az index értéke, annál súlyosabb a betegség).
A fent leírt viszgálatoknak az alábbi táblázatban összefoglalteredményeitazt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek az autoimmun folyamatokra gyakorolt moduláló befolyásuk útján tartósan csökkenteni képesek cGvH-betegséget
| Példa szerinti | Adag | 5-os gátlás | |
| vegyület | mg/kg/nap | fehérje a | cGvH-in |
| p.o. | vizeletben | ||
| 1. | 5 | 100 | 57 |
| 20 | 80 | 75 |
3. Fordított passzív arthus-reakció patkányon
Kísérleti állatként nőstény és hím Sprague-Dawley patkányokat alkalmaztunk, 80 és 100 g közötti testtömeggel. A patkányokat 8-8 állatból álló csoportokba osztottuk be. Az arthus-reakciótO.l ml anti-patkány-IgG-oldatnak (0,6 mg/ml) az állatok jobb hátsó mancsába beadott injekcióval váltottuk ki, majd 1 órával az injekció beadása után orális úton adtuk be a vizsgálandó vegyületet, illetőleg a kontroli-csoport állatainak csupán a beadott készítményben alkalmazott vivőanyagot (pozitív kontroll). Az állatok bal mancsába nátrium-klorid-oldatot injektáltunk. Nem szenzibilizált állatok egy csopportját (negatív kontroll) ugyancsak ovalbuminnal kezeltük, hogy kizárjuk a feltétjével szembeni nemspecifikus reakciókat. A vizsgáltkészítmények hatásának mérésére paraméterként a mancs-térfogat százalékos megváltozását alkalmaztuk, a szenzibilizált, de hatóanyaggal nem kezelt kontrollcsoport állataihoz viszonyítva (pozitív kontroll); a mérést az ovalbumin beadása után 4 (kával végeztük, amikor a mancs-duzzadás a maximális értéket elérte.
Eredmények
| Példa szering vegyület | Fordított passzív arthus-reakció | |
| adag | gátlás, % | |
| 1. | mg/kg p.o. 100 | 25 |
| 2. | 20 | 28 |
| 25 | 37 |
A toxikusság meghatározása patkányon 10-10 hím és nőstény Wistar-patkányból álló ex port állatait 14 napon keresztül napi 50, illetőleg 75 mg/kg adagban kezeltük orális úton a vizsgálandó készítménnyel, és minden második napon mértük az ál-4HU 200 latok testtömegét 14 nap után a kísérletet megszakítottuk és meghatároztuk az állatok testtömegének változását Kontrollképes ugyanannyi patkányt ugyanilyen körülmények között tartottunk a készítménnyel való kezelés nélkül.
Sem az 1., sem a 2. példa szerinti vegyülettel történő kezdés nem okozott szignifikáns testtömeg-változást az állatokon. Ez az eredmény a vizsgált készítményeknek az állatok általi elviselhetőségét bizonyltja.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű l-(4-hidroxi-3,5di-(terc-butil-beiúoil)-homopiperazintA — ebben a nil-csoport—előállítására.A fenti meghatározásoknak megfelelő (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy valamely (Π) általános képlett! 35-di-(terc-butil)-4-hidroxi-benzoesavat vagy benzoesav-származékot—ebben a képletbenX jelentése hidroxilcsoport, halogén- (fluor-, klór, bróm- vagy jód-) atom, azidocsoport, -O-alkil- vagy-O-aril-csoport, vagy -O-CO-OY általános képletű csoport, ahol Y alkil-, aril- vagy araUdlcsoportotkép-. visel, vagy pedig egy (a) képletű csoport—egy (ΙΠ) általános képletű aminnal—aholR‘ jelentése hidrogénatom vagy egy lehasítható védőcsoport, előnyösen benzil-oxi-karbonil-csoport —reagáltatunk és a kapott, R1 helyén lehasítható védőcsoportot tartalmazó vegyületből a védőcsoportot —ha a védőcsoport benzil-oxi-karbonil-csoport, akkor kívánt esetben — lehasítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti djárás, azzaljellemezve, hogy X helyéi kkkdomot tartalmazó (Π) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, és a reakciót savmegkötőszer jelenlétében folytatjuk le.
- 3. Eljárás gyógyszerkészítmények, különösen gyulladásos, főként gyulladásos-reumatikus megbetegedések elleni gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (Ó általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve, gyógyászati célra felhasználható készítménnyé alakítjuk.-5, HU 200334 Β Int, Cl5: C 07 D 295/205, A 61K 31/55
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873702755 DE3702755A1 (de) | 1987-01-30 | 1987-01-30 | 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzoesaeureamid, verschiedene von dessen derivaten, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46683A HUT46683A (en) | 1988-11-28 |
| HU200334B true HU200334B (en) | 1990-05-28 |
Family
ID=6319853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88390A HU200334B (en) | 1987-01-30 | 1988-01-28 | Process for producing 1-square brackets open 4-hydroxy-3,5-di/t-butyl/-benzoyl square brackets closed-homopiper-azines and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4829061A (hu) |
| EP (1) | EP0276803B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63192758A (hu) |
| KR (1) | KR880008997A (hu) |
| AT (1) | ATE68488T1 (hu) |
| AU (1) | AU600793B2 (hu) |
| CA (1) | CA1300619C (hu) |
| DE (2) | DE3702755A1 (hu) |
| DK (1) | DK47888A (hu) |
| ES (1) | ES2041705T3 (hu) |
| FI (1) | FI85469C (hu) |
| GR (1) | GR3003523T3 (hu) |
| HU (1) | HU200334B (hu) |
| IE (1) | IE880249L (hu) |
| IL (1) | IL85228A (hu) |
| NO (1) | NO170332C (hu) |
| NZ (1) | NZ223336A (hu) |
| PH (1) | PH24649A (hu) |
| PT (1) | PT86657B (hu) |
| ZA (1) | ZA88642B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE951044C (de) * | 1954-08-24 | 1956-10-18 | Heinrich Gueltig | Verfahren zum UEberziehen zugeschnittener Flaschenkorken mit einem mindestens vorwiegend Paraffin enthaltenden UEberzug |
| DE3834532A1 (de) * | 1988-10-11 | 1990-04-12 | Behringwerke Ag | Verwendung von homopiperazinen zur herstellung eines arzneimittels fuer das vorbeugen gegen und die behandlung von organabstossungsreaktionen |
| US5281623A (en) * | 1990-08-27 | 1994-01-25 | Eli Lilly And Company | Method for treating inflammation |
| CA2049481A1 (en) * | 1990-08-27 | 1992-02-28 | Jill Ann Panetta | Method of treating inflammatory bowel disease |
| US5280046A (en) * | 1991-02-22 | 1994-01-18 | The University Of Colorado Foundation, Inc. | Method of treating type I diabetes |
| AU666318B2 (en) * | 1991-06-28 | 1996-02-08 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| US5939412A (en) * | 1992-06-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| AU689762B2 (en) * | 1992-12-21 | 1998-04-09 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| US6403578B1 (en) | 1993-12-21 | 2002-06-11 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| MA23420A1 (fr) * | 1994-01-07 | 1995-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistes bicycliques de fibrinogene. |
| US6458784B1 (en) | 1994-06-29 | 2002-10-01 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonists |
| US5977101A (en) * | 1995-06-29 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity |
| DE19737334A1 (de) * | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Solvay Pharm Gmbh | 7-Phenyl-1,4-diazepan-Derivate, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19747644C2 (de) * | 1997-10-29 | 2001-02-22 | Inst Polymerforschung Dresden | Sterisch gehinderte Phenole und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CA2443108A1 (en) | 2001-04-03 | 2002-10-17 | Merck & Co. Inc. | N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists |
| CA2571710A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US10449198B2 (en) | 2016-07-01 | 2019-10-22 | The University Of Liverpool | Method for treating pain |
| ES2905582T3 (es) * | 2017-10-27 | 2022-04-11 | Esteve Pharmaceuticals Sa | Derivados alcoxiamínicos para el tratamiento del dolor y las afecciones relacionadas con el dolor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4066614A (en) * | 1974-12-30 | 1978-01-03 | American Cyanamid Company | Heterocyclicamides of hindered 3,5-dialkyl-4-hydroxybenzoic acids and use as light stabilizers in polyolefins |
| US4404302A (en) * | 1982-05-27 | 1983-09-13 | Ferro Corporation | Acylated hindered hexahydropyrimidines and their use as light stabilizing agents |
| CA1277663C (en) * | 1985-02-04 | 1990-12-11 | Richard A. Mueller | Heterocyclic amides |
-
1987
- 1987-01-30 DE DE19873702755 patent/DE3702755A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-01-26 DE DE8888101054T patent/DE3865443D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-26 AT AT88101054T patent/ATE68488T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 ES ES198888101054T patent/ES2041705T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-26 EP EP88101054A patent/EP0276803B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-28 US US07/149,602 patent/US4829061A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-28 FI FI880387A patent/FI85469C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 PT PT86657A patent/PT86657B/pt active IP Right Grant
- 1988-01-28 HU HU88390A patent/HU200334B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 IL IL85228A patent/IL85228A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 NZ NZ223336A patent/NZ223336A/xx unknown
- 1988-01-29 PH PH36433A patent/PH24649A/en unknown
- 1988-01-29 IE IE880249A patent/IE880249L/xx unknown
- 1988-01-29 JP JP63017514A patent/JPS63192758A/ja active Pending
- 1988-01-29 CA CA000557741A patent/CA1300619C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-29 ZA ZA88642A patent/ZA88642B/xx unknown
- 1988-01-29 AU AU10999/88A patent/AU600793B2/en not_active Ceased
- 1988-01-29 KR KR1019880000766A patent/KR880008997A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-01-29 DK DK047888A patent/DK47888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-29 NO NO880407A patent/NO170332C/no unknown
-
1992
- 1992-01-08 GR GR910401655T patent/GR3003523T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA88642B (en) | 1988-09-28 |
| ES2041705T3 (es) | 1993-12-01 |
| IL85228A (en) | 1993-08-18 |
| NO880407D0 (no) | 1988-01-29 |
| NZ223336A (en) | 1989-09-27 |
| EP0276803B1 (de) | 1991-10-16 |
| JPS63192758A (ja) | 1988-08-10 |
| ATE68488T1 (de) | 1991-11-15 |
| NO880407L (no) | 1988-08-01 |
| DK47888D0 (da) | 1988-01-29 |
| AU600793B2 (en) | 1990-08-23 |
| HUT46683A (en) | 1988-11-28 |
| CA1300619C (en) | 1992-05-12 |
| FI880387A (fi) | 1988-07-31 |
| DE3865443D1 (de) | 1991-11-21 |
| FI880387A0 (fi) | 1988-01-28 |
| GR3003523T3 (hu) | 1993-03-16 |
| EP0276803A1 (de) | 1988-08-03 |
| IE880249L (en) | 1988-07-30 |
| AU1099988A (en) | 1988-08-04 |
| FI85469C (fi) | 1992-04-27 |
| DE3702755A1 (de) | 1988-08-11 |
| PT86657A (pt) | 1988-02-01 |
| NO170332B (no) | 1992-06-29 |
| PT86657B (pt) | 1992-02-28 |
| FI85469B (fi) | 1992-01-15 |
| IL85228A0 (en) | 1988-07-31 |
| PH24649A (en) | 1990-09-07 |
| NO170332C (no) | 1992-10-07 |
| DK47888A (da) | 1988-07-31 |
| KR880008997A (ko) | 1988-09-13 |
| US4829061A (en) | 1989-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU200334B (en) | Process for producing 1-square brackets open 4-hydroxy-3,5-di/t-butyl/-benzoyl square brackets closed-homopiper-azines and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JP4676884B2 (ja) | シクロヘキサンカルボン酸類 | |
| DE69624500T2 (de) | Barbitursäure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel die diese enthalten | |
| JPH04235149A (ja) | アシル化合物 | |
| EP1530568A1 (de) | INDOL-ODER BENZIMIDAZOLDERIVATE ZUR MODULATION DER IkB-KINASE | |
| HU197295B (en) | Process for production of new derivatives of n-/2'-aminphenil/-benzamid and medical preparatives containing those as active substance | |
| CS216927B2 (en) | Method of making the new aminothiazole derivatives | |
| NZ202071A (en) | Omega-(1-(benzoxa(thia)zol-2-yl or indol-2-yl)hydrazino)alkanenitriles | |
| CN100391957C (zh) | 1-甲基-2-(4-脒基苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(n-2-吡啶基-n-2-羟基羰基乙基)-酰胺的新颖前药,其制法及其作为药物制剂的用途 | |
| DE69329385T2 (de) | Thiazolin-derivate | |
| JPS61500019A (ja) | キナゾリン及びイソキノリン誘導体 | |
| CA1188305A (en) | Ester of metronidazole with n,n-dimethylglycine and acid addition salt thereof | |
| US3822262A (en) | Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines | |
| US3590041A (en) | Novel halo-substituted cinnamic acid heterocyclic amides | |
| US3836658A (en) | Tri-substituted imidazoles in the treatment of gout | |
| US3655685A (en) | 2-(imidazolid inylidence-(2)-amino)-5-nitro-thiazoles and salts thereof | |
| US3901887A (en) | (2-pyrimidinylthio) alkanoic acids, esters, amides and hydrazides | |
| US2746901A (en) | Glycinamide salts | |
| US3538106A (en) | 2-(trihalogenoanilino)-nicotinuric acid,the corresponding glycinates and derivatives thereof | |
| JPS62246553A (ja) | 新規置換ベンズアミド類、それらの製造方法およびそれらの治療への適用 | |
| DE2438779C3 (de) | 5-Halogen-pyrazol-4-essigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| JPS59130253A (ja) | 新規グルタミン酸誘導体 | |
| US4051251A (en) | Novel anti-hypertensive compositions | |
| US4694020A (en) | Derivatives of 2-(substituted sulfamyl)-6-nitrobenzoic acids and pharmaceutical compositions | |
| US3325495A (en) | Purine carboxamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |