JPS59130253A - 新規グルタミン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規なグルタミン酸誘導体に関するもので
ある。さらに詳しくは、この発明は薬理活性を有する新
規なグルタミン酸誘導体および医薬として許容さｎるそ
の塩、そｎらの製造法およびそ扛らを含有する医薬組成
物に関する。

抗アレルギー活性を有するある種のグルタミン酸・誘導
体およびそｎらの製法は例えば特開昭５４−１２５６２
１号公報に記載されているように公知である。

この発明の発明者等は鋭意研究の結果、上記文献記載の
公知化合物よシ優れた抗アレルギー活性を有する新規な
グルタミン酸誘導体およびその製造法を開発した。

この発明の目的とするグルタミン酸誘導体は新規化合物
であシ、次の一般式〔１）ｆ示さｎる。

Ｒ２−Ｎ−ＣＨ−Ｃ００Ｈ （ＣＨ２）２ ｏ−Ｒ３ （式中、Ｒはア／Ｌ／（低級）アルキル基、Ｒは水素、
アロイ／Ｌ／基または保護てれていてもよい水酸基で置
換さｎていてもよい低級アルカノイル基、Ｒ３は水酸基
、水酸基で置換されていてもよいアニリノ基、またはカ
ルボキシ基およびヒドロキシフエニ）Ｖ基で置換でれて
いてもよい低級アルキルアミノ基を意味する。但し、Ｒ
２が水素のときは、Ｒ３は水酸基で置換でｎでいてもよ
いアニリノ基またはカルボキシ基およびヒドロキシフェ
ニル基で置換されていてもよい低級アルキルアミノ基で
あるものとする） この発明の目的化合物〔１貝下記反応式で示される種々
の方法で製造することができる。

製造法１ Ｂ’−ＮＨ−ＯＨ−ＣＯＯＨ （ＯＨ２）２ ＣＯ−Ｒえ Ｃ１ａｌ） （式中、Ｒはアリール基、ｎは０から６の整数、Ｒ３は
水酸基で置換されていてもよいアニ１１）基またはカル
ボキシ基およびヒドロキシフェニル基で置換さ扛ていて
もよい低級アルキルアミノ基を各々意味し、Ｒは前記と
同じ意味） ＣＩＤＩ　　　　　　　　　　　　　　　　ｕｃ＋（式
中、Ｒζはアロイル基または保護さｎていてもよい水酸
基で置換されていてもよい低級アルカノイル基を意味し
、ＲおよびＲは各々前と同じ意味〕 この発明の範囲内に包含さ几る種々の定義の適切な例と
説明とを以下詳細に述べる。

この明細書において「低級」とは特にことわりのない限
り！素原子１〜７個を意味する。

Ｒ１における「アル（低級）アルキル基」の好ましい例
としては、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニル
プロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルベンチ）
Ｖ、６−フェニルヘキシル、７−フェニルヘプチルなど
のフェニル（低級）アルキ／１／基、例えば（１−ナフ
チ／Ｉ／）メチル、２−（２−ナフチ）Ｖ）エチ／Ｉ／
などのナフチル（低級）アルキ／１／基等が挙げられる
。

Ｂ２およびＲ２における「アロイ／＋４Ｊの好１しい例
としては、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル
、ナフトイ）Ｖなどが挙げられる。

Ｒ２およびＲ；における「低級アルカノイル基」の好葦
しい例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、ピパロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルな
どが挙げられる。前述の低級アルカノイル基の脂肪族炭
化水素部分は、水酸基または例えばホルミルオキシ、ア
セトキシなどの・低級アルカノイルオキシ基、例えばベ
ンゾイルオキシ、ｐ−ニトロベンゾイルオキシなどの置
換モしくは非置換アロイルオキシ基等のアシルオキシ基
、例えばベンジルオキシ、ｐ−ニトロベンジルオキシな
どの置換もしくは非置換のアル（低級）アルコキシ基、
テトラハイドロピラニル基等の保護き九だ水酸基のよう
な置換分で１育たば２以上置換されていてもよい。この
ような置換分を有する低級アルカノイル基の好適な例と
しては、例えばラクトイル、グルコノイ／Ｗｊどのヒド
ロキシ（低級）アルキル基、例えば０−アセチルラクト
イル、ベンターＯ−アセチルグルコノイ）ｖなどの保護
はれたヒドロキシ（低級）アルカノイル等が挙けらｎる
。

Ｒ３およびＲａにおけるアニリノ基は」または２以上の
水酸基で置換さｎていてもよく、ヒドロキシアニリノの
好ましい例としては、２−ヒドロキシアニリノ、６−ヒ
ドロキシアニリノ、４−ヒドロキシアニリノなどが挙げ
ら几る。

Ｒ３およびＲにおける低級アルキルアミノ基の好ましい
例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチル
アミノ、第三級ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシ
ルアミノ、ヘプチルアミノなどが挙げらｎる。またこの
低級アルキルアミノ基はカルボキシおよび例えば２−ヒ
ドロキシフェニル、６−ヒドロキシフェニル、４−ヒド
ロキシフェニル、２．４−ジヒドロキシフェニルなどの
ヒドロキシフェニルで置換さｎていてもよく、このよう
な置換分を有する低級アルキルアミノ基の好Ｉしい例と
しては」−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフエニ／
Ｌ’）エチルアミンナトカ挙げらｎる。

Ｒ４におけるアリール基の好ましい例としては、フェニ
ル、トリル、キシリル、メシチル、ナフチルなどが挙げ
られる。

この発明の目的化合物である式〔口で示さｎる化合物の
医薬として許容される塩の好ましい例は慣用の無毒性塩
類であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカ
リ金属塩および例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等
のアルカリ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩
、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピ
リジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ
、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩１
、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、メタンヌルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、ギ酸塩、トルエンヌルホン酸塩等の有機酸塩、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、
例えばアルギニン、オルニチン等のアミノ酸との塩等が
挙けられる。

以下、発明の目的化合物〔１〕および医薬として許容さ
ｎるその塩の製造法について説明する。

製造法１ （１）中間体［Ｊ）１７）製造 化合物〔１ｖ〕およびその塩は、化合物〔１〕ぼたはそ
の塩に化合物ＣｌＩＤ　’！ｚ反応させることにより製
造することができる。

化合物〔１１〕および（ＪＶ）の好適な塩としては、化
合物〔１〕の医薬として許容ざｎる塩として例示さｎた
ものと同じものが挙げら几る。

この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、アセトン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メ
チレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの慣
用の溶媒中で行なわ几るが、反応に悪影響を及はさない
有機溶媒であ几ば、その他のいかなる溶媒中でも行なう
ことができる。こｎらの溶媒中、親水性の溶媒は、水と
混合して用いることもできる。

この反応は好１しくは、無機または有機塩基の存在下に
行なわれ、・これら塩基としては例えば７Ｘ酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属
炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウＡ、炭酸水素カリウム
などのアルカリ金属炭酸水素塩、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミンなどのトリ（低級）アルキルアミ
ン、ピリジンまたは例えばピコリン、ルチジン、４−ジ
メチルアミノピリジンなどのピリジン誘導体等が挙げら
ｎる。１だ、塩基が液体の場合には、溶媒としても用い
ることができる。

反応温度は特に限定されず、通常は冷却下またけ常温で
反応が行なわれる。

化合物（ＩＤおよびその塩は、慣用の手段によって、反
応液から単離、精製することができ、また単離、精製す
ることなく次の反応に使用することもできる。

（２）目的物〔１ａ〕の製造 目的物（Ｉａ）およびその塩は、化合物（ＩＶ）’Ｅた
けその塩を還元することにより製造することができる。

化合物〔１ａ〕および口Ｖ〕の好ましい塩としては、化
合物［，１）の医薬として許容される塩として例示さｎ
たものが挙げらｊ、る。

この還元反応には、化学的還元および接触還元が含１れ
、こｎらは慣用の方法により行なわ九る。

化学的還元に使用される還元剤の好ましい例としては、
例えばスズ、亜鉛、鉄等の金属、または、そのような金
属および／または例えば塩化第ニクロム、酢酸第ニクロ
ム等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸
、トリフルオロ酢酸、ｐ−）ルエンヌルホン酸、塩酸、
央化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせ、例え
ば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナ
トリウム、水素化アルミニウム、水素化トリメトキシア
ルミニウム〆リチウム、水素化トリ（第三級ブトキシ）
アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム化合物
、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ累リチウ
ム、水素化シアノホウ素す）＋Ｊウム、水素化ホウ素テ
トラメチルアンモニウム、ポラン、ジポランなどの水素
化ホウ素化合物などの水素化金属化合物等が挙げられる
。

接触還元に使用される触媒の好ましい例としては、例え
ば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金
、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジ
ウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイド
パラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−
炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル
、酸化ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例
えば還元コバルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、
例えば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えは還元銅、ラ
ネー銅、ウルマン銅等の銅触媒等ノような慣用の触媒が
挙げられる。接触還元は常圧から５気圧程度の比較的低
い水素圧下で行なうのが好ましい。

還元は通常溶媒中で行なわれる。使用される好適な溶媒
としては、水、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ツール等のアルコールおよびその他の慣用の有機溶媒１
だはそれらの混合物が挙げられる。さらに、化学的還元
に使用される前記の酸が液体のときは、溶媒として使用
することができる。さらにまた、接触還元に使用される
好適な溶媒としては、上記溶媒のほか、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のような慣用の
溶媒、またはそｎらの混合物が挙げらｎる。

反応は冷却下１だは加温下のような若干温和な条件下に
行なわｎるのが好ましい。

製造法２ 目的化合物〔ＩＯ３およびその塩は、化合物〔１ｂ〕も
しくはアミノ基におけるその反応性誘導体またはそれら
の塩に化合物（Ｖ）もしくはカルボキシ基におけるその
反応性誘導体またはそれらの塩を反応させることにより
製造することができる。

化合ｍ（Ｔｏ）、Ｃ１ｃ）お、ｌ：び（Ｄの好ｔ１，１
４としては、化合物ＣＩ）の医薬として許容される塩と
して例示されたものと同じものが挙けら扛る。

化合物〔１ｂ〕のアミノ基における好適な反応性誘導体
としては、アミド化反応に使用さｎる慣用の誘導体、例
えば、化合物〔１ｂ〕とカルボニル化合物との反応によ
って生成するシップの塩基型のイミノ基またはそのエナ
ミン型互変異性体、化合物（１′ｂ）とトリメチルシリ
ルアセトアミド、ビス（トリメチルシリ／Ｉ／）アセト
アミド等のようなシリル化合物との反応によって生成す
るシリル誘導体、化合物（、Ｉｂ）と三塩化燐またはホ
スゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙げられる
。

化合物（Ｖ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導
体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、
活性エステル等が挙げられる。そのような反応性誘導体
の好ましい例としては、酸塩化物；酸アジド；例えばジ
アルキル燐酸、フェニル燐酸等の置換された燐酸、例え
ばピパリン酸、酢酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボ
ン酸等のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イ
ミダゾール、トリアゾールまたはジメチルピラゾールと
の活性アミド；Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミド１だは１−ヒト　　−ワキシー６
−クロロベンゾトリアゾールとの活性エステル等が挙げ
られる。

化合物〔１１））および〔■〕の反応性誘導体は、使用
すべき化合物Ｃ１ｂ）および〔■〕の種類によって任意
に選択することができる。

化合物〔ｖ〕を遊離酸の形またはその塩の形で反応に使
用する場合には、Ｎ、ｆｆ１−シンクロへキシルカルボ
ジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−へ−モルホリノエチル
カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド、塩化チオニル、塩化オキ
ザリル、例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチ
ｐ等の低級アルコキシカルボニルハロゲン化物、１−（
ｐ−クロロペンセンスルホニルオキシ）　−６−りｏｏ
−１Ｈ−ベンゾ）　ＩＪアゾール等のような慣用の縮合
剤の存在下に反応させるのが好ましい。

この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリ
ジンのような慣用の溶媒中で行なわｎるが、反応に慾影
響を及ぼさない有機溶媒であｎば、その他のいかなる溶
媒中でも行なうことができる。これらの溶媒中親水性溶
媒は水と混合して使用してもよい。

この反応は好１しくけ、例えばＸ酢化す）　ＩＪウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えｌｌｆ
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩
、例えば炭酸水素す）　ＩＪウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸水素塩、例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン等のトリ（低級）アルキルアミン、ピ
リジンまたけ例エバピコリン、ルチジン、４−ジメチル
アミノピリジン等のピリジン誘導体等のような無機塩基
または有機塩基の存在下に行なわれる。この反応に使用
さｎる塩基または縮合剤が液体である場合、これらを溶
媒として使用してもよい。

反応温度は特に限定されず、通常は冷却下またけ常温で
反応が行なわれる。

前記製造法１において使用する原料化合物［１１）は公
知化合物であシ、例えばヨーロッパ特許公報第２５８４
２号公報に記載されている。

この発明の目的化合物〔１〕すらびに原料化合物〔田〕
、〔酌、Ｊ〕および〔■〕には、分子中の不斉炭素原子
に基づく１個以上の立体異性体が含１れ、化合物（１）
、Ｅｌ）、〔Ｒ１〕、Ｊ〕および〔Ｖ〕のそのような異
性体はすべてこの発明の範囲内に包含される。

この発明の新規グルタミン酸誘導体〔１〕および丙楽と
１〜て許容さｎるその塩は、免疫抑制活性、すなわち、
例えば免疫グロブリンＥ（工ｇＫ）、免疫グロブリンＧ
（ＩｇＧ）等の抗体産生を抑制する作用を有する。すな
わち、この発明の目的化合物〔１〕の数種はＰ　ＣＡ　
（Ｐａｓｓｉ−ｖｅ　Ｃｕ、ｔａｎｅｏｕｓ　Ａｎａｐ
ｈ−ｙｌａＸｉＳＪ価およびＨＡ（凝集抗体）価の両方
を抑制し、この発明の目的化合物〔１〕の数種はＰＣＡ
価のみを抑制する。

従ってこの発明の目的化合物〔１〕は、自己免疫疾患ま
たはアレルギー性疾患の治療に有用である。

グルタミン酸誘導体〔１〕の薬理学的有用性を示すため
に、以下その薬理試験データを示す。

抗体産生抑制活性 試験法ニ 一群当！ｌ１５匹の（Ｃ５７ＢＬ／６ＸＤＢＡ／２）Ｆ
工系雌マウスを使用した。各動物を、後足の内路に卵ア
ルブミン（１００μｇ）および薬物の混合物を。

注射して一次免疫化した。２週間後、マウスの眼窩後方
叢から採血し、同じ足の内証に卵アルブミン（１００μ
ｆ〕を注射して二次免疫化した。二次免疫化１週曲後、
マウスから再度採血した。

抗アルブミン抗体の測定： 各血清を凝集抗体〔総凝集抗体価（Ｔｏｔａｌ　）おＩ
欧 よび２−ＭＥ抵間集抗体価（ＩｇＧ）、）について、Ｉ
（Ａ価により検定上た。各群の５匹のマウスからの混合
血清をＩｇＥ　抗体について、ラットのＰＣＡ反応（Ｐ
ＣＡ価）によυ検定した。抗体力価をｌ　ｏ　ｇ　２変
換値で表わした。

ステニープントを検定を用いてＩＴＡ価を比較した。コ
ントロールとの数値の差が２以上になった場合、ＰＯＡ
価の有意差有りとした。

この発明の医薬組成物は、例えば、固体、半固体または
液体として、この発明の有効成分を、外部、内部または
非径口投与に適した有機１だは無機担体または賦形剤と
混合して含有する医薬製剤の形で使用することができる
。有効成分は、例えば、通常の無毒性の、医薬として許
容さｎる担体と混合して、錠斉１、ベレット、カプセル
、平削、溶液、エマルジョン、懸濁液その他使用に適し
たいかなる形にもすることができる。使用されうる担体
は水、ぶどう糖、乳糖、アラビアゴム、ゼラ−Ｊ−，／
、マ：／：ソトール、でん粉ペースト、マクネシウムト
リシリケート、タルク、とうもろこしでん粉、ケラチン
、コロイドシリカ、馬れいしょでん粉、尿素およびその
他の固体状、半固体状またけ液体状の、製剤の製造に適
した担体であり、さらに１だ、助剤、安定剤、シックナ
ーおよび７Ｍ色剤ならびに香料を使用してもよい。有効
成分の活性を所望の製剤中、安定に維持するために、医
薬製剤は保存剤ｌだは静菌剤を含有していることもでき
る。有効な目的化合物は医薬製剤中に、疾患の過程１だ
は状態により所望の治療効果を発揮するのに充分な量含
有さ庇る。

この組成物を人に適用する場合、好壕しくけ静脈内、筋
肉内または経口投与により適用する。この発明の目的化
合物の投与量ないしは治療に有効な量は、治療すべき個
々の患者の年齢および状態によって変化するが、疾患の
治療用として通常人または動物の体重当り有効成分１日
投与量約０．０５〜５〜／ｋｑが投与され、通常平均１
日投与量約２、５　ＩＩＩ、２５ｍ９．２５０　ＩＩＩ
が投与さｎる。

以下実施例に従って、この発明を説明する。

実施例１ Ｎ−（γ−Ｌ−グルタミル）　−Ｌ−チロシン（４６３
Ｉｎｇ）のメタノール（１０ｍ？）と水（３ｍｌの混合
溶媒溶液を０°Ｃに冷却し、ここにベンズアルデヒド（
３２１ｑ）を加える。同温度で２０分間攪拌後、水素化
シアノホウ素ナトリウム（１４１〜）を加える。反応混
合液を室温で１５時間攪拌後、ベンズアルデヒド（１５
７１１１ｙ）と水素化シアノホウ素ナトリウム（７０ｆ
ｆｌを追加する。室温で６時間攪拌後、減圧下に溶媒を
留去する。残漬を水に溶解後、ｐＨを６．８に調整し、
冷蔵線内に放置する。析出した結晶を沖取、乾燥し、Ｎ
−（Ｎ−ベンジル−γ−Ｌ−グルタミル）−Ｌ−チロシ
ン（１５０ｆｆｌｌを得る。

工Ｒ（ヌジョープレ）：３３００．１６５０．１６１５
Ｃ７ｘ　　’ＮＭＲ（ＣＤ　０Ｄ−ＣＤＣｌ２）：δ１
．８−２．７　＜　４Ｔ（、ｍ　）　。

２．７２（２ｖｒ、ｃｆ、、、ｙ＝８Ｈｚ）、４．１３
（２Ｈ。

ｂｒｓ）、６．８２（４Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝３Ｈｚ）。

７．４２（５Ｈ，８） 実施例２ 実施例１と同様な方法により、Ｎ（１−ベンジル−Ｎγ
−（４−ヒドロキシフェニル）　−Ｌ　−クルクミンを
得る。

ＩＲ（ヌジョール）：３２７０．３２５０，１６６５．
１６１５．１６００Ｃｍ　１実施例ろ Ｎ−ベンジル−Ｄ−グルタミン酸ｔ０．４７ｇ）の塩化
メチレン溶液にビヌ（トリメチルシリル）アセトアミド
（３，４Ｆｌｌｌ）を加え、室温で６０分間攪拌する。

混合物を一４０℃に冷却し、塩化ベンゾイル（０，４２
ｙ）を加える。反応混合物を−１０〜−１５°Ｃで１時
間攪拌後、減圧下に溶媒を留去する。残漬を酢酸エチル
に溶解し、２．５％塩酸および水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し油状物を得る。

この油状物をシリカゲ／Ｌ’（ＩＱｐ）のカラムクロマ
トグラフィに付し、１〜２％のメタノールを含有するク
ロロホルムで溶出し精製油状物を得る。得らｎた油状物
を炭酸水素ナトリウム（０，１８ｇ）と水（１５＋＋ｙ
／）の溶液に溶解後、凍結乾燥し、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ
−ベンジル−Ｄ−グルタミン酸２ナトリウム塩（０，４
１ｆ）を得る。

Ｃａ）。＋７３．７°（ａ＝１．水） 丁狙ヌジョープレ）：３４００（）シード）、１６６０
（ショルタ″−）。

１６２０．１６００ｍ ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ１．７−２．３（４Ｈ，ｍ）、４
．１７（ＩＨ。

ｍ）、７．０−７．６（５Ｈ，ｍ）、７．４７（５Ｈ，
ｓ）実施例３と実質的に同様な方法により以下の化合物
を得た。

実施例４ Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸２ナ
トリウム塩 （−ａ）Ｄ−６８，６°（Ｃ＝１　、水）工Ｒ（ヌジョ
ープレ）：３４［］０（）シード）、１６６０（ショル
ダＬ〕。

１６２０　、１６０１１ ＮＭＲ（Ｄ２０　）　：δ１．７−２．３（４Ｈ，ｍ）
、４．１７（ＩＨ。

ｍ）、７．１　７．７（５Ｈ，ｍ）、７．４７（５Ｈ，
ｓ）実施例５ Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−グルタミン酸２
ナトリウム塩 ＩＲ（ヌジ＝ｚ−，１／）：３４００（）’ｏ−ド）、
１５９０（７”−ド）Ｃａｎ　　ＩＮＭＲ（Ｄ２０　）
　：δ０．７−２．８（１７Ｈ，ｍ）、４．３８ＮＨ。

ｍ）、７．？−７．５ｔ５Ｈ，ｍ） 実施例６ Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘプタノイル−Ｌ−グルタミン酸２
ナトリウム塩 ＩＲ（ヌジョープレ）：３４００（７１：Ｉ−ド）、１
５９０ｔｙｔｒ−ド）ａ「１ＨＭＲ（Ｄ２０）：δ０．
７　２．８（１７Ｈ，ｍ）、４．３８（ＩＨ。

ｍ　）　、　７．２−７．５（５Ｈ、ｍ　）実施例７ ｂ−（０−アセチル−Ｄ−ラクトイル）−Ｎ−ベンジル
−Ｄ−クリレタミン酸２ナトリウム塩ＩＲ（ヌジョール
Ｇ３４４０（〕シード）、１７４０，１６３０（ブロー
ド１０１１−１ ＮＭＲ（Ｄ２０　）　：δ１．２−１．６　（３Ｈ、ｍ
　）　、　１．８−２．３（７ａ、ｍ）、７．２−７．
５ｔ５ａ、ｍ）実施例８ Ｎ−（０−アセチル−Ｄ−ラクトイル）−貌−ベンジル
−Ｌ−グルタミン酸２ナトリウム塩ＩＲ（ヌジョ−７Ｌ
’）：３４００（）シード）、１７３０．１６００（ブ
ロード）ｃ１〃 ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ１．４７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
）。

２．０８Ｌ３ｔ（、ｓ）、７．０　７．４（５Ｈ，ｍ）
実施例９ Ｎａ−ベンゾイル−ｎ（ｚ−ベンジル−Ｎγ−（４−ヒ
ドーロキシフェニル）　−Ｌ　−クルクミンＩＲ（ヌジ
＝Ｉ−ｚし）：３３００．、ｔ７２０．１６６５．１６
４０ｚ　−１出願人　藤沢薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ％式％ ） （式中、Ｒはアル（低級）アルギル基、Ｒは水素、アロ
   イル基または保護されていてもよい水酸基で置換されて
   いてもよい低級アルカノイル基、Ｒ３は水酸基、水酸基
   で置換されていてもよいアニリノ基、またけカルボキン
   基およびヒドロキシフェニル基で置換されていてもよい
   低級アルキルアミノ基を意味する。但し、Ｒ２が水素の
   ときは、１：１３は水酸基で置換さｎていてもよいアニ
   リノ基、またはカルボキシ基およびヒドロキシフェニル
   基で置換さ九ていてもよい低級アルキルアミノ基である
   ものとする） で示さｎるグルタミン酸誘導体および医薬として許容さ
   れるその塩。