CN85104997A - 被取代的胍基苯甲酸苯酯生产方法和其作为药剂的应用 - Google Patents

被取代的胍基苯甲酸苯酯生产方法和其作为药剂的应用 Download PDF

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Abstract

一种胍基苯甲酸酯(I)，其中：X为-氢原子，-氰基或-带有1-4个碳原子的烷氧基和Y为-氢原子，-带有1-4个碳原子的烷氧基或烷氧羰基团或-带有含义为氢原子或具有1-4个碳原子低饱和烷基的R和R′的基团，其中X和Y不应同时为氢原子，以及其生理上无副作用的无机和有机酸的盐类。这些化合物，不仅可作为人类的-精虫头粒蛋白-抑制剂，而且可作为动物试验中的避孕药。所述化合物(I)的结构式为：

Description

本发明是关于新的被取代的胍基苯甲酸苯酯，它的应用以及它的制备方法，和按照权利要求含有这种化合物的药物制剂。
4-胍基苯甲酸的芳基酯适宜于阴道避孕（美国专利说明书4423，069）。它作为受孕的主要酶，精虫头粒旦白的一种抑制剂而起作用，这种酶是一种处于精虫头粒内部的丝氨酸-朊酶。精虫头粒旦白对受孕部分至关重要，在此部分精子透过明带（卵膜），包围卵细胞的三层的最内层。
现已找到，存在通式为Ⅰ
Figure 85104997_IMG6
的新的胍基苯甲酸脂，其中X为-氢原子，-氰基或-带1-4个炭原子的烷氧基，例如甲氧基-，乙氧基-或丙氧基团，而y为-氢原子，-具有1-4个炭原子的烷氧基或烷氧羰基，例如：甲氧基-，乙氧基-，丙氧基-或甲氧羰基-，乙氧羰基-，丙氧羰基团，或一个
Figure 85104997_IMG7
NRR′-基团，R和R′为氢原子或带1-4个炭原子的低饱和烷基，例如甲基-，乙基-，丙基-或异丙基团，在这当中，x和y不应同时为氢，以及其生理上无副作用的有机或无机酸的盐类，例如盐酸，柠檬酸或对-甲苯磺酸，与已知的芳基-胍基苯甲酸盐相比不仅作为（人的）-精虫头粒蛋白抑制剂，而且也作为在动物实验中的避孕药，具有一种出乎预料的、明显的、较强的作用。
药理学的观察：
1），精虫头粒蛋白的（人类的）-检定
这种试验体现了真正的第一次筛选，它指出了一种论据，对有关酶（人类的精虫头粒蛋白）本身的一种化合物的抑制作用，但还没能陈述出所试验化合物的生物效应（也就是说，在正常的精子中精虫头粒蛋白的抑制以及避孕的效应）。
由人的精子通过酸性抽提获得的酶，精虫头粒蛋白，用有药效的抑制剂的不同浓度进行培育，并确定了这种浓度，该浓度导致精虫头粒蛋白的活性有50%的抑制。丝氨酸-朊酶精虫头粒蛋白以生理的方式主要分裂成精氨酸组和赖氨酸组，因此对于用来确定精虫头粒蛋白活性的在活体外的试验，使用了苯甲酰-精氨酸-乙基脂作为基质。
测得的数据（表1）不仅证明了本发明的化合物（号2至6）对酶，精虫头粒蛋白有抑制作用，它也证明了其效果大于已知的被视为铅-化合物的Ⅰ号物质。
2），凝胶分解
这种试验同样可视为第一次筛选的组成部分。对于所希望的精虫头粒蛋白所抑制的避孕作用，（除了在分离出的酶的原有的精虫头粒蛋白抑制之外），是有重要意义的，这样一种抑制剂能够通过原生质膜和一个正常精子外边的精虫头粒膜，因为精虫头粒蛋白是在内部的精虫头粒膜上。
按照皮、加杜姆和尔、蔡，波兰岛（科学170：745-751）的凝胶分解模型，根据威、比、希勒修改的（国际月刊，男性生殖器病学4：25-38）并且按照自己的制作，证明特别适于这种特殊课题的试验。在这种方法中，用于自射线照相，用末爆光定影的和用亚甲蓝着色的胶片进行工作，通过精虫头粒蛋白溶解的活动，使其凝胶层溶解。其后果是在精子的头部周围生成了明显可见的广阔晕圈（所谓的晕圈-形成，细胞溶解晕）。在抑制精虫头粒蛋白时，不形成这种晕圈。
为了试验证实的精虫头粒蛋白抑制剂的渗透性和由此在正常精子出现抑制精虫头粒蛋白，用多种抑制剂浓度预先培育了人的精液。接着，在相应的预先准备好的条件下（见上），在显微镜的载物玻片的凝胶小片上，涂上部分精液，并在血库潮湿的空气中培育，接着在反差显微镜下半微量地测定晕圈构成的强度。
在表2中这种试验陈述了药理学结果，代表申请要求保护的化合物，与已知的铅-化合物（1号）相比证明了所述物质的作用和优越性。
3），在活体外受精（老鼠）
这个试验可以首先核实避孕效果，以及核实其作用原理。
按照波伦斯特，威查和威廷海姆在一介质滴中，它含有抑制剂，首先转化成由排卵过速取得的卵母细胞，接着以吸移液管添加一未经处理的老鼠精液的一部分。这样选择抑制剂，使不产生抑制有机体的能动性。24小时以后测定分裂的和没有分裂的卵母细胞，并由此定出受孕率。
因此要审查，是否要试验的精虫头粒蛋白抑制剂，以一种方式给药，这种给药方式使卵母细胞和精子直接接触，能够阻止受孕而没有阻碍精子的能动性。
在表3中，举出了基于这类试验测定了本发明物质的阻碍受孕的作用，用2-氰基-或3-甲氧基羰基-化合物（号码2或3）的例子与以前已知的铅-物质（号码1）相比;这些数值显示出新物质有明显的优越性。
4），预先培育的精子按照人工授精在活体内受精（家兔）
这个试验在活体内条件的情况下，能够说明避孕作用：
借助于人造阴道获得的预先要与进行试验的精虫头粒蛋白一起进行培育。然后为了诱导尽快排卵，使用PmS（妊娠的牡马血清），用预先处理过的精子，使作好准备试验的母家兔进行人工授精，为了引起尽快排卵，接着给母家兔以HCG（人类的绒毛膜促性腺激素）。
36小时以后，将兔杀死，取出输卵管和子宫，并冲洗，以取得早期胚胎或未分裂的卵母细胞并以其数目测定受孕率。
这种在活体内的试验结果（参见表4），对本发明的化合物来说，举出了号码2和3的化合物为例，与铅-物质（号码为1）相比较，也证明有意外增高的阻碍受孕的作用（受孕率由51%降低到4或1%）。
避开作用原理不谈，这种化合物的避孕作在申请专利时，与适当的撰写申请文本有着十分重要的关系。
作为实际应用的药剂，将本发明的化合物按原已知的处方配制药剂的方法写或阴道避孕药物。
胶类、膏类、泡沫、小栓或可溶解的膜类可以作为适宜的使用形式。优先选用的是使用一种“缓慢释放”系统，以便保证有一经过较长时间的（不低于24小时）持久的避孕作用。
作为适宜的载体物质，该载体物质可以单独使用或者与适宜的溶剂如水一起使用，并且必须保证有效物质容易分布，既使不需要是液体的，也还考虑，聚乙烯乙二醇衍生物以及甲基纤维素化合物。
有效物质的浓度是在0.1-10.0重量百分数的范围之内。
用于人，每次服用的剂量单位是1-10毫克。
本发明的通式Ⅰ的胍基苯甲酸酯的制备，按照权利要求8根据原为公知的方法进行羧酸的酯化。优先选择的是在0℃-30℃进行的，通过二环己基炭化二亚胺引起的，和一种酸性的，例如对-甲苯磺酸，和一种碱性的，例如吡啶，催化剂加速的，通式Ⅱ的酚类
Figure 85104997_IMG8
的缩合反应，其中X和Y具有权利要求1中提到的含义，用一种4-胍基苯甲酸的盐（主要是氢氯化物）在一适宜的对质子有情性的极性溶液剂中，例如二甲基甲酰胺，二乙基乙酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，二乙基醚，二氯甲烷，乙腈或吡啶。在适宜的加工和净化以后（作为最重要的副产品，必须去掉N，N′-二环己基尿素）通过惯用的工艺，如过滤，用适宜的溶剂抽提，尤其是色谱分离方法，得到所希望的通式Ⅰ的胍基苯甲酸酯，按照不同的反应情况，得到游离的咸，或无机的或有的盐，例如氢氯化物，柠檬酸盐或对-甲苯磺酸盐。通过技术人员熟悉的方式方法，可以将这些盐转化或游离咸，或将游离咸转化成盐。
表Ⅰ    人类精虫头粒蛋白的不同芳基-4-胍基基甲酸
衍生物I50的测定
Figure 85104997_IMG9
表Ⅱ
通过芳基-4-胍基苯甲酸盐衍生物产生的
人类精虫头粒蛋白的阻碍性
凝胶分解
Figure 85104997_IMG10
φ＝完全的）
+＝强烈的）
）阻碍精虫头粒蛋白活动
++＝一般的）
+++＝没有）
Figure 85104997_IMG11
Figure 85104997_IMG12
例1
由1.0克（4.64毫克分子）4-胍基苯甲酸氢氯化物，2.12克（13.92毫克分子）3-氢氧基苯甲酸-甲基酯和100毫克（0.58毫克分子）无水的对-甲苯磺酸组成的一种混合物，在氩气存在情况下，在4毫升的吡啶中在0℃搅拌15小时。在加入2.87克（13.92毫克分子）二环己基炭化二亚胺以后，在室温下，要继续搅拌3天，然后在0℃时加入1毫升的冰醋酸。在0℃搅拌2小时以后，过滤出固体物质，滤液加入大约25克冰，并用5N盐酸酸化，使PH不高于1。用25毫升二氯甲烷分出底层以后，还要在冰冷却情况下搅拌1小时，然后在50℃进行浓缩。生产出的油-结晶-混合物（9.93克）用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸（80∶20∶0.1）在硅胶上进行色谱分离。然后由氯仿进行再结晶，得到270毫克4-胍基苯甲酸-（3-甲氧基羰基苯基）-酯，熔点为194℃-195℃的氢氯化物。
例2
实施和加入的数量与例1的情况相适应。但替代3-氢氧基苯甲酸甲基酯，使用了2.31克（13.92毫克分子）3-氢氧基苯甲酸乙基酯。在浓缩后出现的油-结晶-混合物（12.4克）用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸（80∶20∶0.1）在硅胶上进行色谱分离，并且相应的馏份（960毫克）由丙酮/乙醇再结晶。得到330毫克4-胍基苯甲酸（3-乙氧基羰基苯基）-酯，熔点为137℃的氢氯化物。
例3
实施和加入的数量与例1的情况相适应。但替代3-氢氧基苯甲酸甲基酯，使用了1.66克（13.92毫克分子）2-氢氧基苯基氰。在浓缩后得到油-结晶-混合物（12.55克）用二氯甲烷/甲醇/丙醋酸（90∶10∶0.1）在硅胶上进行色谱分离，并且相应的馏份用15毫升氯仿进行再结晶。得到960毫克4-胍基苯甲酸-（2-氰苯基）-酯，溶点为178℃的氢氯化物。
例4
实施和加入的数量与例1的情况相适应。但替代3-氢氧基苯甲酸甲基酯，使用了2.15克（13.92毫克分子）2.3-二甲氧基酚。在浓缩后得到的油（4.46克）用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸（8∶2∶1）在硅胶上进行色谱分离，并且先后用70毫升乙醇/二氯甲烷（1∶1）和10毫升二氯甲烷在室温浸渍相应的750毫克馏份。在吸滤以后，得到245毫克4-胍基苯甲酸-（2，3-二甲氧基苯基）-酯，熔点为197-201℃（分解）的氢氯化物。
例5
实施和加入的数量与例1的情况相适应。但替代3-氢氧基苯甲酸甲基酯，使用了1.91克（13.92毫克分子）3-氢氧基苯甲酰胺。用5N盐酸处理和用二氯甲烷分层以后，将沉淀出的固体物质（820毫克）进行吸滤，并用17毫升氯仿煮熬。通过过滤得到530毫克4-胍基苯甲酸-（3-氨基甲酰基苯基）-酯，熔点为104-105℃的氢氯化物。
例6
实施和加入的数量与例1的情况相适应。但替代3-氢氧基苯甲酸甲基酯，使用了1.81克（12.00毫克分子）3-氢氧基-N-甲基苯甲酰胺。用5N盐酸处理以后，用二氯甲烷抽提。用炭酸氢钠中和以后，将水相浓缩，剩余的固体残渣先后用300毫升乙醇和150毫升异丙醇在室温摇荡。
浓缩集中的滤液，油质残渣（2，40克）用二氯甲烷/乙醇（1∶1）在硅胶上进行色谱分离，相应的馏份用异丙醇进行再结晶。得到330毫克4-胍基苯甲酸-（3-甲基氨基甲酰基-苯基）-酯，熔点为194.5-195.6℃（分解）的氢氯化物。

Claims (4)

1、制备阴道避孕药剂方法，其特征在于该药剂至少含有通式为(I)
Figure 85104997_IMG3
(I)
的胍基苯甲酸苯脂，其中：
X为一氢原子，一氰基式一带有1-4个碳原子的烷氧基和
Y为一氢原子，一带有1-4个碳原子的烷氧基或烷氧羰基团或一个带有含义为氢原子或带有1-4个碳原子的低饱和的烷基团R和R′的
Figure 85104997_IMG4
RR′一基团，在这当中，X和Y不应当同时是氢，
或其生理上无副作用的无机或有机酸的盐类。
2、根据权利要求1制备方法，其特征是该药剂含有一种下述化合物，
a）4-胍基苯甲酸-（3-甲氧基羰基苯基）-酯和其氢氯化物。
b）4-胍基苯甲酸-（3-乙氧基羰基苯基）-酯和其氢氯化物。
c）4-胍基苯甲酸-（2-氰苯基）-酯和其氢氯化物。
d）4-胍基苯甲酸-（2，3-二甲氧基苯基）-酯和其氢氧化物。
e）4-胍基苯甲酸-（3-甲氨酰苯基）-酯和其氢氧化物。
f）胍基苯甲酸-（3-甲基甲氨酰苯基）-酯和其氢氧化物。
3、制取通式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，以已知的方法使4-肪基苯甲酸的一种盐与通式Ⅱ的一种酚，
Figure 85104997_IMG5
在这当中X和Y具有权利要求1所提到的含义，进行缩合。
4、按照权利要求1-7使用一种或数种化合物制取药剂。
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