NO853063L - Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte guanidinbenzosyrefenylestere. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte guanidinbenzosyrefenylestere.Info
- Publication number
- NO853063L NO853063L NO853063A NO853063A NO853063L NO 853063 L NO853063 L NO 853063L NO 853063 A NO853063 A NO 853063A NO 853063 A NO853063 A NO 853063A NO 853063 L NO853063 L NO 853063L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- guanidinebenzoic
- ester
- hydrochloride
- acrosin
- Prior art date
Links
- -1 PHENYL ESTERS Chemical class 0.000 title claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- DNOSZYUZVCJLMM-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;benzoate Chemical class NC(N)=[NH2+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 DNOSZYUZVCJLMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 5
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 108090000107 Acrosin Proteins 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YKUCHDXIBAQWSF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 YKUCHDXIBAQWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100026041 Acrosin Human genes 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940122863 Acrosin inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 101000998633 Drosophila funebris Male accessory gland serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 206010042573 Superovulation Diseases 0.000 description 3
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QSZCGGBDNYTQHH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1OC QSZCGGBDNYTQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJDMDNNJDGIVCG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 JJDMDNNJDGIVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGMMGKYJUWYIIG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 NGMMGKYJUWYIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000720330 Homo sapiens Acrosin Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- YQDHCCVUYCIGSW-LBPRGKRZSA-N ethyl (2s)-2-benzamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoate Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 YQDHCCVUYCIGSW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- MWSMNBYIEBRXAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 MWSMNBYIEBRXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000004340 zona pellucida Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår nye, substituerte guanidinbenzo-syrefenylestere, deres anvendelse såvel som fremgangsmåter til fremstilling av dem og av farmasøytiske preparater inne-holdende disse i henhold til patentkravene.
Arylestere av 4-guanidinbenzosyrer er egnet for en vaginal befruktningshindring (US patent 4 4 23 069)•
De virker som inhibitor for det for en befruktning essen-sielle enzym akrosin, en innen akrosomet i spermatozoer lokalisert serin-proteinase. Akrosin er avgjørende viktig for den del av befruktningen ved hvilken spermatozoene trenger igjennom Zona pellucida (Oolemma) , de innerste tre skikt som omgir eggcellen.
Det har nu vist seg at de nye guanidinbenzosyreestere med den generelle formel I
hvor X er hydrogen, en cyanogruppe eller en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, som f.eks. methoxy-, ethoxy- eller propoxygruppen, og Y er et hydrogenatom, en alkoxy- eller alkoxycarbonylgruppe med 1-4 carbonatomer, som f.eks. methoxy-, ethoxy-, propoxy- eller methoxycarbonyl-, ethoxy-carbonyl-, propoxycarbonylgruppen, eller en -C-NRR'-gruppe
0
hvor R og R<1>er et hydrogenatom eller en lavere mettet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer som eksempelvis methyl-, ethyl-, propyl- eller i-propylgruppen, idet X og Y ikke samtidig skal være hydrogen, såvel som deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer,
som f.eks. saltsyre, sitronsyre eller p-toluensulfonsyre, overraskende oppviser en betraktelig sterkere virksomhet overfor de kjente aryl-guanidinbenzoater såvel som
(human)-akrosininhibitor og også som antikonsepsjonsmidler
i dyreforsøk.
Farmakologiske iakttagelser
1. ) Akrosin (- human)- bestemmelse
Dette forsøk utgjør den egentlige primærsikting. Den gir et holdepunkt for den inhibitoriske effekt av en forbindelse på enzym (humanakrosin) selv, men tillater ennå ikke noen avgjørelse over den biologiske effektivitet (dvs. hemning av akrosin i det intakte spermium såvel som befruktningshindrende virksomhet) av de undersøkte forbindelser.
Det ved en sur ekstraksjon av humanspermier utvundne enzym akrosin inkuberes med forskjellige konsentrasjoner av den potensielle inhibitor, og den konsentrasjon bestemmes som fører til en 50%-ig hemning av akrosinaktivitet. Serum-proteinase-akrosinet spalter på fysiologisk vis fortrinnsvis arginin- og lysin-gruppene. Derfor anvendes for in vitro-undersøkelsen for aktivitetsbestemmelse av akrosin en benzoyl-arginin-ethylester som substrat.
De målte data (tabell 1) underbygger ikke bare en inhiberende virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen (nr. 2 til 6) på enzymet akrosin, men underbygger også at deres effektivitet er større enn den tidligere kjente forbindelse nr. 1 som må anses som ledende forbindelse.
2. ) Gelatinolyse
Denne prøve er likeledes å anse som en bestanddel av primærundersøkelsen. For den ønskede befruktningshindrende virkning av en akrosininhibitor er det, foruten den egentlige akrosinhemning på det isolerte enzym, av essensiell betydning at en slik inhibitor er i stand til å trenge igjennom plasmaet og den ytre akrosomale membran av et intakt spermium, da akrosin er lokalisert i den indre akrosomale membran.
Som særlig egnet for undersøkelsen av denne spesielle problemstilling har gelatinolysemodellen ifølge P. Gaddum og R. Z. Blandau (Science 170: 749 - 751), modifisert ifølge W. B. Schill (Int. J. Andrology 4: 25 - 38) og efter egen utarbeidelse, vist seg. Ved denne metode anvendes det ikke belyste, fikserte og med methylenblått farvede film- plater for autoradiografi, hvis gelatinskikt blir oppløst ved den lytiske aktivitet av akrosin. Som følge derav danner det seg om spermiehodene godt synlige, hvite ringer (såkalt halogendannelse/lysisring). Ved en hemning av akrosin bortfaller dannelsen av disse ringer.
For å undersøke gjennomtrengbarheten av en påvist akrosininhibitor og dermed hemningen av akrosin i det intakte spermium blir humanspermier forinkubert med flere konsentrasjoner av inhibitoren.Derpå blir en aliquot anbragt på
de tilsvarende bearbeidede (se ovenfor) gelatinplater anbragt på objektglasset og inkubert i dyrkeskranken i fuktig atmos-fære. Derpå blir under fasekontrastmikroskopet graden av halogendannelse bestemt semikvantitativt.
De i tabell 2 angitte farmakologiske resultater av denne prøve underbygger
effektiviteten hhv. overlegenheten av anførte forbindelser over den tidligere kjente ledende forbindelse (nr. 1).
3.) In vitro- befruktning ( mus)
Denne prøve tillater en første kontroll av den befruktningshindrende effektivitet såvel som en kontroll av virkeprinsippet i og for seg: I en mediumdråpe ifølge Brinster, Whitten og Whittingham som inneholder inhibitoren, blir så de ved super-ovulering vundne oocytter overført. Derpå blir en aliquot av det ubehandlede musespermium pipettert. Konsentrasjonen av inhibitoren velges slik at ingen hemning av motiliteten foreligger. 24 timer senere blir antallet av de delte og ikke-delte oocytter og dermed befruktningshastigheten bestemt.
Det blir også prøvet om akrosininhibitoren som skal undersøkes, anvendt i et system i hvilket det umiddelbart kommer i kontakt med oocytter og sæd, kan hemme befruktning - uten at en hemning av motiliteten av sæden foreligger.
I tabell 3 er oppført den på grunnlag av denne prøve bestemte befruktningshemmende virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eksempelvis av 2-cyano- hhv. 3-methoxycarbonyl-forbindelsen (nr. 2 hhv. 3) sammenlignet med den tidligere kjente, ledende forbindelse (nr. 1): verdiene viser en tydelig overlegenhet av de nye forbindelser.
4.) In vivo-befruktning (kaniner) etter kunstig insemin-asjon med preinkubert sæd
Denne prøve muliggjør angivelse av den befruktningshindrende effektivitet under in vivo-betingelser: Kaninsæd, som utvinnes ved hjelp av en kunstig vagina, preinkuberes med akrosininhibitoren som skal undersøkes. Derpå blir induksjon av en superovulasjon med PMS (pregnant mare serum) forbehandlede hunn-kaniner
inseminert kunstig med forbehandlet sæd. Til utløsning av superovulasjon fåes til slutt HCG (human chorionic gonado-tropin). 36 timer senere avlives dyrene, eggledere og uteri taes ut og spyles for å få de tidlige embryoer, hhv.
udelte oocytter, og på grunnlag av deres antall bestemmes befruktningshastigheten.
Også resultatene (se tabell 4) av dette in vivo-forsøk underbygger for forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendt i eksempel på forbindelsene nr. 2 og 3, i sammen-ligning med den ledende forbindelse (nr. 1) en overraskende høy økning av den befruktningshemmende virkning (befrukt-ningsgraden synker fra 51 til 4 hhv. 1%).
Bortsett fra det egentlige virkningsprinsipp blir den befruktningshindrende virkning av foreliggende forbindelser som skal patenteres, avgjort avhengig av den egnede formuler-ing .
For den praktiske anvendelse som legemiddel blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved i og for seg kjente metoder i galenikken formulert til vaginal-befruktningshindrende midler.
Som anvendelsesform er geler, kremer, skum, små tapper eller oppløselige filmer, egnet. Foretrukket er anvendelsen av et "langsomt frigjørende" system for å få en vedvarende befruktningshindrende virkning over lengre tid (inntil 24 timer).
Som hensiktsmessige bærermaterialer som kan benyttes alene eller sammen med egnede oppløsningsmidler som vann og som må gi en lett fordeling av virkestoffet, men som selv ikke må være for flytende, kommer bl.a. polyethylenglycol-derivater som methylcellulose-forbindelser på tale.
Konsentrasjonen av virkestoffet ligger i området på 0,1 - 10,0 vekt%.
For anvendelse på mennesker utgjør doseenheten pr. anvendelse 1-10 mg.
Frems till ingen... av de ifølge oppfinnelsen anvendte guanidinbenzosyreestere med den generelle formel I skjer ifølge krav 8 etter i og for seg kjente metoder for for-estring av carboxylsyrer. Foretrukket er den ved 0°C - 30°C gjennomførte, ved dicyclohexylcarbodiimid-bevirkede og en sur, som f.eks. p-toluensulfonsyre, og en basisk, som f.eks. pyridin, katalysator påskyndet kondensasjon av fenoler med den generelle formel II
hvor X og Y er som angitt i krav 1, med et salt av 4-guani-dinbenzosyre (fortrinnsvis hydrokloridet) i et egnet inert, aprotisk, polart oppløsningsmiddel som eksempelvis dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxyd, tetra-hydrofuran, diethylether, methylenklorid, acetonitril eller pyridin. Efter egnet opparbeidelse og rensning (som viktigste biprodukt må N,N'-dicyclohexylurea fjernes) ved konvensjonelle metoder som filtrering, ekstrahering med egnede oppløsningsmidler, såvel som fremfor alt kromato-grafiske skillemetoder blir den ønskede guanidinbenzosyre-ester med den generelle formel I, alt efter reaksjonsfør-ingen, erholdt som frie baser eller som uorganiske eller organiske salter, som f.eks. hydroklorid, citrat eller p-toluensulfonat. Ved for fagmannen kjente metoder og måter kan saltene overføres til de frie baser, hhv. kan de frie baser overføres til salter.
Eksempel 1
En blanding av 1,0 g (4,64 mmol) 4-guanidinbenzosyre-hydroklorid, 2,12 g (13,92 mmol) 3-hydroxybenzosyre-methyl-ester og 100 mg (0,58 mmol) vannfri p-toluensulfonsyre om-røres under argon ved 0°C i 4 ml pyridin i 15 timer. Efter tilsetning av 2,87 g (13,92 mmol) dicyclohexylcarbodiimid omrøres i ytterligere 3 dager ved værelsetemperatur, og derpå tilsettes 1 ml iseddik ved 0°C. Efter en røretid på 2 timer ved 0°C frafiltreres faststoff, filtratet tilsettes ca. 25 g is og syres med-5 N saltsyre til pH = 1. Efter underskiktning med 25 ml methylenklorid omrøres i nok 1 time under is-avkjøling og derpå inndampes ved 50°C. Den erholdte olje-krystall-blanding (9,93 g) kromatograferes på silicagel med methylenklorid/methanol/iseddik (80:20:0,1). Derpå omkrystalliseres fra kloroform, hvilket gir 270 mg 4-guanidin-benzosyre-(3-methoxycarbonylfenyl)-ester-hydroklorid med smeltepunkt 194 - 195°C.
Eksempel 2
Gjennomføring og anvendte mengder svarende til de i eksempel 1. Det blir imidlertid istedenfor 3-hydroxybenzo-syre-methylesteren anvendt 2,31 g (13,9 2 mmol) 3-hydroxy-benzosyre-ethylester. Den efter inndampning erholdte olje-krystallblanding (12,4 g) kromatograferes på silicagel med methylenklorid/methanol/iseddik (80:10:0,1), og den tilsvarende fraksjon (960 mg) omkrystalliseres fra aceton/ethanol. Man får 330 mg 4-guanidinbenzosyre-(3-ethoxycarbonylfenyl)-ester-hydroklorid med smeltepunkt 137°C.
Eksempel 3
Gjennomføring og anvendte mengder svarende til de i eksempel 1. Imidlertid blir det istedenfor 3-hydroxy-benzosyre-methylesteren anvendt 1,66 g (13,92 mmol) 2-hydroxybenzonitril. Den efter inndampning erholdte olje-krystallblanding (12,55 g) kromatograferes på silicagel med methylenklorid/methanol/iseddik (90:10:0,1), og den tilsvarende fraksjon omkrystalliseres fra 15 ml kloroform. Man får 960 mg 4-guanidinbenzosyre-(2-cyanfenyl)-ester-hydroklorid med smeltepunkt 178°C.
Eksempel 4
Gjennomføring og anvendte mengder svarer til dem i eksempel 1. Imidlertid anvendes istedenfor 3-hydroxybenzo-syre-methylester 2,15 g (13,92 mmol) 2,3-dimethoxyfenol. Den efter inndampning erholdte olje (4,46 g) kromatograferes på silicagel med methylenklorid/methanol/isedik (8:2:1), og den tilsvarende fraksjon på 750 mg digreres efter hverandre med 70 ml ethanol/methylenklorid (1:1) og 10 ml methylenklorid ved værelsetemperatur. Efter avsugning fåes 24 5 mg 4-guanidinbenzosyre-(2,3-dimethoxyfenyl)-ester-hydroklorid med smeltepunkt 197 - 201°C (spaltning).
Eksempel 5
Gjennomføring og anvendte mengder svarer til dem i eksempel 1. Imidlertid anvendes istedenfor 3-hydroxybenzo-syre-methylesteren 1,91 g (13,92 mmol) 3-hydroxybenzamid. Efter behandling med 5 N saltsyre og underskiktning med methylenklorid blir det utfelte faststoff (820 mg) avsuget og utkokt med 17 ml kloroform. Ved filtrering fåes 530 mg 4-guanidinbenzosyre-(3-carbamoylfenyl)-ester-hydroklorid med smeltepunkt 104 - 105°C.
Eksempel 6
Gjennomføring og anvendte mengder svarer til dem i eksempel 1. Imidlertid anvendes istedenfor 3-hydroxybenzo-syre-methylesteren 1,81 g (12,00 mmol) 3-hydroxy-N-methyl-benzamid. Efter behandling med 5 N saltsyre ekstraheres med methylenklorid. Vannfasen blir efter nøytralisasjon med natriumhydrogencarbonat inndampet, og det gjenblivende, faste residuum utrøres efter hverandre med 300 ml ethanol og 150 ml isopropanol.
De forenede filtrater inndampes, det oljeaktige residuum (2,40 g) kromatograferes på silicagel med methylenklorid/ethanol (1:1), og den tilsvarende fraksjon om krystalliseres fra 30 ml isopropanol. Man får 330 mg 4-guanidinbenzosyre-(3-methylcarbamoylfenyl)-ester-hydroklorid med smeltepunkt 194,5 - 195,6°C (spaltning).
Claims (10)
1. Guanidinbenzosyreestere med den generelle formel I
hvor
X er et hydrogenatom, en cyanrest eller en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, og
Y er et hydrogenatom, en alkoxy- eller alkoxycarbonylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en -C-NRR'-gruppe med R og R' i 0
betydningen et hydrogenatom eller en lavere, mettet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, idet X og Y ikke samtidig er hydrogen,
såvel som deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer.
2. 4-guanidinbenzosyre-(3-methoxycarbonylfenyl)-ester og dens hydroklorid.
3. 4-guanidinbenzosyre-(3-ethoxycarbonylfenyl)-ester og dens hydroklorid.
4. 4^guanidinbenzosyre-(2-cyanofenyl)-ester og dens hydroklorid.
5. 4-guanidinbenzosyre-(2,3-dimethoxyfenyl)-ester og dens hydroklorid.
6. 4-guanidinbenzosyre-(3-carbamoylfenyl)-ester og dens hydroklorid.
7. Guanidinbenzosyre-(3-methylcarbamoylfenyl)-ester og dens hydroklorid.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel I,karakterisert vedat man på i og for seg kjent vis kondenserer et salt av 4-guanidinbenzosyre med en fenol med den generelle formel II
hvor X og Y er som angitt i krav 1.
9. Legemiddel på basis av én eller flere forbindelser ifølge krav 1-7.
10. Anvendelse av én eller flere forbindelser ifølge krav 1-7 til fremstilling av legemidler.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843429114 DE3429114A1 (de) | 1984-08-03 | 1984-08-03 | Substituierte guanidinobenzoesaeurephenylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO853063L true NO853063L (no) | 1986-02-04 |
Family
ID=6242556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO853063A NO853063L (no) | 1984-08-03 | 1985-08-02 | Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte guanidinbenzosyrefenylestere. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0170180A1 (no) |
| JP (1) | JPS6143151A (no) |
| CN (1) | CN85104997A (no) |
| DE (1) | DE3429114A1 (no) |
| DK (1) | DK341685A (no) |
| ES (1) | ES8604121A1 (no) |
| FI (1) | FI852676L (no) |
| GR (1) | GR851900B (no) |
| NO (1) | NO853063L (no) |
| PT (1) | PT80906A (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4843094A (en) * | 1985-11-12 | 1989-06-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivatives of p-guantidinobenzoic acid and pharmaceutical agents containing them as active ingredient |
| DE3681408D1 (no) * | 1985-11-12 | 1991-10-17 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka, Jp | |
| JPH0764801B2 (ja) * | 1985-11-12 | 1995-07-12 | 小野薬品工業株式会社 | ｐ―グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体 |
| US5247084A (en) * | 1985-11-12 | 1993-09-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivatives of p-guanidinobenzoic acid |
| JP5010713B2 (ja) * | 2010-05-19 | 2012-08-29 | 住友化学株式会社 | 塩酸カモスタットの製造方法 |
| CN114805141A (zh) * | 2021-01-27 | 2022-07-29 | 中国科学院上海药物研究所 | 4-胍基苯甲酸芳基酯类化合物及其在抗SARS-CoV-2病毒中的用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2044760B (en) * | 1979-03-01 | 1983-03-23 | Ono Pharmaceutical Co | Guanidinobenzoic acid derivatives |
| JPS5634662A (en) * | 1979-08-31 | 1981-04-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Guanidinobenzoic acid derivative and its preparation |
| US4423069A (en) * | 1982-01-20 | 1983-12-27 | University Of Illinois Foundation | Contraceptive method |
-
1984
- 1984-08-03 DE DE19843429114 patent/DE3429114A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-07-01 CN CN198585104997A patent/CN85104997A/zh active Pending
- 1985-07-05 FI FI852676A patent/FI852676L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-07-20 EP EP85109112A patent/EP0170180A1/de not_active Withdrawn
- 1985-07-26 DK DK341685A patent/DK341685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-08-01 ES ES545805A patent/ES8604121A1/es not_active Expired
- 1985-08-02 NO NO853063A patent/NO853063L/no unknown
- 1985-08-02 PT PT80906A patent/PT80906A/pt unknown
- 1985-08-02 JP JP60169943A patent/JPS6143151A/ja active Pending
- 1985-08-02 GR GR851900A patent/GR851900B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN85104997A (zh) | 1986-12-31 |
| JPS6143151A (ja) | 1986-03-01 |
| DE3429114A1 (de) | 1986-02-13 |
| ES8604121A1 (es) | 1986-02-01 |
| PT80906A (de) | 1985-09-01 |
| GR851900B (no) | 1985-12-02 |
| DK341685A (da) | 1986-02-04 |
| FI852676A0 (fi) | 1985-07-05 |
| EP0170180A1 (de) | 1986-02-05 |
| DK341685D0 (da) | 1985-07-26 |
| FI852676L (fi) | 1986-02-04 |
| ES545805A0 (es) | 1986-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4167565A (en) | Adenosine-5'-carboxamides and method of use | |
| EP0033255B1 (fr) | Nouvelles oximes dérivées de l'érythromycine A, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| AU638560B2 (en) | Steroid sulphatase inhibitors | |
| NO318009B1 (no) | Forbindelse, farmasoytisk preparat inneholdende den samme samt anvendelse derav | |
| AU2003274373A1 (en) | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 and type 2 | |
| PL95241B1 (no) | ||
| UA51622C2 (uk) | Лікарський засіб для регулювання мейозу | |
| Prajuli et al. | Synthesis of some pyrazolone derivatives and evaluation of its antibacterial and cytotoxic activity | |
| US20160113889A1 (en) | Small Molecule Inhibitors of Dusp6 and Uses Therefor | |
| RU2181720C2 (ru) | Производные бензоилгуанидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| GB2119789A (en) | Olefinic benzimidazoles | |
| NO853063L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte guanidinbenzosyrefenylestere. | |
| US6476011B1 (en) | Methods for introducing an estrogenic compound | |
| KR20000035979A (ko) | 3-치환-ｄ-호모-1,3,5(10)-에스트라트리엔 유도체 | |
| US3896235A (en) | Anthelmintic ethers and composition thereof | |
| NO168358B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzofuro(3,2-c)-kinolin-forbindelser | |
| US4423069A (en) | Contraceptive method | |
| EP0209106A1 (en) | 2-(4-Pyridylaminomethyl)-benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| NO141607B (no) | Alifatiske sulfamater med fruktbarhetsregulerende virkning | |
| US4011221A (en) | S-inosylcysteine and a process for producing the same | |
| EP0272810A2 (en) | Antitumor and antiviral alkaloids | |
| CN106632065B (zh) | 苯并咪唑类化合物及其应用 | |
| US5362743A (en) | Aminoquinoline derivatives | |
| US4851441A (en) | Antiviral guanidine derivatives compositions and their methods of use | |
| US3862226A (en) | Bis-{8 beta-(4-N,N-diacetylaminophenoxy)ethyl{9 ether |