DE4234537A1 - Zubereitung, enthaltend Insulin und polymere Gallensäure - Google Patents
Zubereitung, enthaltend Insulin und polymere GallensäureInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Zubereitungen, enthaltend Insulin und Homopolymere von
Gallensäure und/oder deren Copolymere, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie
ihre Verwendung als Arzneimittel.
Die Eigenschaften monomerer Gallensäuren hinsichtlich der Verbesserung von
pharmazeutischen Zubereitungen und der besseren Resorption von Wirkstoffen
sind schon seit langem bekannt. Gallensäuresalze bilden oberhalb ihrer CMC
(critical micellar concentration) spontan Mizellen und können darin
verschiedenste Substanzen, z. B. auch Proteine, Peptide und Lipide, einlagern.
Sie haben eine entscheidende physiologische Funktion bei der Fettverdauung als
Cofaktor der pankreatischen Lipasen und bei der Fettresorption. Daher ist ihre
Anwendung als Resorptionshilfe in galenischen Zubereitungen schon lange
bekannt, und genaue Studien über Verträglichkeit dieser natürlichen
Detergenzien liegen vor (A.L. Warshaw et al., Gastroenterology 66(1974), 987
bis 992).
Monomere Gallensäuren gehören zu den effektivsten Promotoren der nasalen
und rektalen Insulinabsorption. Allerdings führt der längere Einsatz von
Gallensäuren zur Verbesserung der Resorption zu Irritationen der Schleimhäute,
bis zu cytotoxischen Reaktionen (S. Hirai et al., Ing. J. Pharmaceut 9, (1981),
165 bis 172). Verantwortlich für diese unerwünschten Nebeneffekte ist die
lange Verweilzeit der Gallensäuresalze in der Schleimhaut und die dadurch
bedingte Penetration tiefer liegender Mukosabereiche.
Polymere von Gallensäurederivaten wurden bereits in der Deutschen
Patentanmeldung P 41 42 379.8 vorgeschlagen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Zubereitung zu entwickeln, mit
denen Insulin nicht-parenteral kontrolliert appliziert werden kann, ohne das es zu
Irritationen der Schleimhäute oder zu cytotoxischen Reaktionen kommt.
Es wurde nun gefunden, daß das hohe Molekulargewicht der
erfindungsgemäßen polymeren Gallensäuren ein Eindringen in die Mukosa
erschwert, so daß einerseits die resorptionsverstärkende Eigenschaft der
Gallensäure zum Tragen kommt, andererseits aber die obenerwähnten
unerwünschten Effekte ausbleiben. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen
haben folgende Vorteile gegenüber herkömmlichen Zubereitungen:
- - sie bilden klare Lösungen oder auch Dispersionen; der Zusatz von anderen Formulierungshilfsmitteln ist nicht unbedingt erforderlich,
- - Insulin wird vor proteolytischen Enzymen geschützt,
- - gute Solubilisierung von Insulin,
- - Verträglichkeit für die gängigen Konservierungsmittel wie Phenol, Kresol oder Benzylalkohol,
- - Membrantransport durch Bildung sogenannter reversed micelles;
entsprechende Ausrichtung der polymerisierten Mizellen sollen diesen Vorteil ausnutzen und könnten den Transport von Peptiden so beschleunigen, daß kein proteolytischer Abbau mehr möglich ist, - - geringe Nebenwirkungen, da die Molekülgröße das Eindringen in tiefere Regionen der Mukosa verhindert.
Die Erfindung betrifft daher Zubereitungen, enthaltend Insulin und polymere
Gallensäuren.
Die polymeren Gallensäuren sind herstellbar durch
- a) Polymerisation von mindestens einer monomeren Gallensäure der Formel I
G-X-A (I)in der
G ein Gallensäurerest oder -derivat,
X eine Brückengruppe und
A eine polymerisierbare, ethylenisch ungesättigte Gruppe bedeutet, oder - b) durch Copolymerisation von einer monomeren Gallensäure der Formel I mit
einem Monomeren der Formel IV
worin
R9 Wasserstoff oder Methyl und worin
R11 Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, (C1-C10)-mono-Hydroxyalkyl oder
(CH2CH2-O-)nR16 ist,
R12, R13, R15 und R16 gleich oder verschieden sind und (C1-C10)-Alkyl,
R14 (C1-C18)-Alkyl und
n 1 bis 50
bedeuten, oder - c) durch Copolymerisation von einer monomeren Gallensäure der Formel I mit N-Vinylpyrrolidon oder einem N-Vinylpyrrolidon-Derivat, oder
- d) durch Copolymerisation von einer monomeren Gallensäure der Formel I mit ethylenisch ungesättigten Dicarbonsäureanhydrid und einer ethylenisch ungesättigten Dicarbonsäure mit 2 bis 6 C-Atomen, deren Ester oder Halbester, wobei als Ester Alkylester mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkylester mit 5 bis 8 C-Atomen, Benzyl- oder Phenylester zu verstehen sind.
Unter den Verbindungen der Formel I sind bevorzugt folgende
Verbindungen, in denen
G eine freie Gallensäure bzw. ihr Alkali- oder Erdalkalisalz oder eine am Ring D veresterte Gallensäure, die über ihren Ring A oder B, vorzugsweise über Ring A, verbunden ist mit der Gruppe
X, für die bevorzugt die allgemeine Formel II gilt
G eine freie Gallensäure bzw. ihr Alkali- oder Erdalkalisalz oder eine am Ring D veresterte Gallensäure, die über ihren Ring A oder B, vorzugsweise über Ring A, verbunden ist mit der Gruppe
X, für die bevorzugt die allgemeine Formel II gilt
(D)o-(E)p (II),
worin
D benachbart zu G steht und
D benachbart zu G steht und
E (C1-C12)-Alkylen, (C7-C13)-Aralkylen, (C6-C12)-Alkylen, wobei einzelne,
bevorzugt 1 bis 4, Methylengruppen in der Alkylenkette des Alkylen- oder
Aralkylenrestes durch Gruppen wie
bevorzugt eine Gruppe eines Types, ersetzt sein können,
o und p unabhängig voneinander Null oder 1,
A eine ethylenisch ungesättigte Gruppe der Formel
o und p unabhängig voneinander Null oder 1,
A eine ethylenisch ungesättigte Gruppe der Formel
bedeuten, worin
R1 Wasserstoff oder Methyl und
R1 Wasserstoff oder Methyl und
bedeutet, wobei die
Carbonylgruppen benachbart zur C-C-Doppelbindung stehen,
R′ und R′′ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, bevorzugt (C1-C3)-Alkyl bedeuten.
R′ und R′′ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, bevorzugt (C1-C3)-Alkyl bedeuten.
Hierunter bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen G für einen Rest
der Formel III steht
worin
R3 bis R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, OH oder eine mit einer OH-Schutzgruppe geschützte OH-Gruppe und eine Bindung zur Gruppe X bedeuten, wobei diese Bindung von den Positionen 3 (R3 oder R4) oder 7 (R5 oder R6), bevorzugt der β-Position, ausgeht und die jeweils andere Position 7 oder 3 eine OH-Gruppe oder eine geschützte OH-Gruppe trägt,
B -OH, -O-Alkali, -O-Erdalkali, -O-(C1-C12)-Alkyl, -O-Allyl oder -O-Benzyl bedeutet, bevorzugt -OH, -O-Alkali, -O-(C1-C6)-Alkyl, -O-Allyl oder -O-Benzyl, wobei Alkyl sowohl n-Alkyl wie iso-Alkyl bedeutet und wobei die gebildete Gruppe
R3 bis R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, OH oder eine mit einer OH-Schutzgruppe geschützte OH-Gruppe und eine Bindung zur Gruppe X bedeuten, wobei diese Bindung von den Positionen 3 (R3 oder R4) oder 7 (R5 oder R6), bevorzugt der β-Position, ausgeht und die jeweils andere Position 7 oder 3 eine OH-Gruppe oder eine geschützte OH-Gruppe trägt,
B -OH, -O-Alkali, -O-Erdalkali, -O-(C1-C12)-Alkyl, -O-Allyl oder -O-Benzyl bedeutet, bevorzugt -OH, -O-Alkali, -O-(C1-C6)-Alkyl, -O-Allyl oder -O-Benzyl, wobei Alkyl sowohl n-Alkyl wie iso-Alkyl bedeutet und wobei die gebildete Gruppe
sowohl sauer wie auch basisch verseifbare Ester darstellt,
E (C1-C12)-Alkylen, (C7-C13)-Aralkylen, wobei gegebenenfalls 1 bis 3
Methylengruppen in der Alkylenkette durch die Gruppen
ersetzt sind und
o und p unabhängig voneinander Null oder 1 bedeuten,
o und p unabhängig voneinander Null oder 1 bedeuten,
bedeutet, worin
R1 Wasserstoff oder Methyl und
R1 Wasserstoff oder Methyl und
bedeutet, worin
R′ und R′′ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten.
R′ und R′′ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten.
Sofern p = Null und o = 1 gilt, ist D bevorzugt
Sofern p = 1 und o = Null gilt, ist E bevorzugt (C1-C12)Alkylen, wobei 1 bis 3
Methylengruppen, bevorzugt eine Methylengruppe, durch
ersetzt sind.
Sofern p = 1 und o = 1 gilt, ist D bevorzugt -O-. Hierunter ist bevorzugt, daß E
(C1-C12)-Alkylen oder (C7-C13)-Aralkylen bedeutet, wobei 1 oder 2
Methylgruppen, bevorzugt eine Methylengruppe, durch
ersetzt sind.
Weiterhin ist hierunter bevorzugt, daß eine Methylengruppe von E dann
bedeutet, wenn E selbst ein Aralkylrest bedeutet, worin der Arylrest
metha-verknüpft ist, E einerseits als Rest A eine Gruppe
trägt, worin R2
eine Einfachbindung bedeutet und andererseits eine
trägt, die
über eine Methylengruppe mit den Aralkylenrest metha-verknüpft ist.
Ebenso ist hierunter bevorzugt, daß, sofern E eine (C1-C12)-Alkylengruppe
bedeutet, maximal eine Methylengruppe durch
ersetzt ist und als Rest A
gilt, wobei
bedeutet.
Sofern R2 eine Einfachbindung bedeutet und o = Null und p = Null oder 1 ist,
gilt für E bevorzugt (C1-C3)-Alkylen.
Besonders bevorzugt ist weiterhin, daß D nicht direkt mit der eine
Methylengruppe von E ersetzenden Gruppe direkt benachbart ist und auch nicht
mit
benachbart ist, sofern R2
eine Einfachbindung bedeutet.
Unter den OH-Schutzgruppen werden verstanden
ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen, der
verzweigt oder unverzweigt ist,
ein Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen,
ein Phenylrest, der unsubstituiert oder 1- bis 3fach substituiert ist mit F, Cl, Br, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy,
ein Benzylrest, der unsubstituiert oder 1- bis 3fach substituiert ist mit F, Cl, Br, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy oder ein
ein Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen,
ein Phenylrest, der unsubstituiert oder 1- bis 3fach substituiert ist mit F, Cl, Br, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy,
ein Benzylrest, der unsubstituiert oder 1- bis 3fach substituiert ist mit F, Cl, Br, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy oder ein
wobei R′′′ Wasserstoffatom oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet.
Bevorzugte Comonomere der Formel IV sind:
(Meth)acrylsäure, (Meth)acrylsäureester, Acrylamid, Acrylamid-Derivate. Besonders bevorzugt sind Carbonsäurevinylester mit 3 bis 20 C-Atomen und N- Vinylpyrrolidon sowie dessen Derivate. Die Monomeren werden gegebenenfalls in Mischung eingesetzt.
(Meth)acrylsäure, (Meth)acrylsäureester, Acrylamid, Acrylamid-Derivate. Besonders bevorzugt sind Carbonsäurevinylester mit 3 bis 20 C-Atomen und N- Vinylpyrrolidon sowie dessen Derivate. Die Monomeren werden gegebenenfalls in Mischung eingesetzt.
Die beschriebenen Polymeren oder Copolymeren von Gallensäurederivaten
können auch zusätzlich vernetzt sein durch Copolymerisation mit mehrfach
ethylenisch ungesättigten Monomeren. Vorzugsweise werden zweifach oder
dreifach ethylenisch ungesättigte Acryl- und Methacrylsäurederivate genannt.
Insbesondere kommen als Vernetzer die Säureamide der genannten
Verbindungen in Frage und hierunter wiederum Säureamide der allgemeinen
Formel V
worin
R9 Wasserstoffatom sowie Methyl und X-(CHK)m- bedeutet,
wobei
m 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 4 und
K Wasserstoffatom oder OH, vorzugsweise Wasserstoff für m = 2
bedeutet.
R9 Wasserstoffatom sowie Methyl und X-(CHK)m- bedeutet,
wobei
m 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 4 und
K Wasserstoffatom oder OH, vorzugsweise Wasserstoff für m = 2
bedeutet.
Ein Verfahren zur Herstellung der polymeren Gallensäure besteht darin, daß
mindestens eine Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel IV
und/oder einer ethylenisch ungesättigten Dicarbonsäure mit 2 bis 6 C-Atomen
und/oder einem ethylenisch ungesättigten Dicarbonsäureanhydrid mit 2 bis 6 C-
Atomen, und/oder einem ethylenisch ungesättigten Dicarbonsäurehalbester mit
2 bis 6 C-Atomen unter Verwendung von mindestens einem Radikalbildner bei
Temperaturen unter 250°C umgesetzt wird.
Die radikalische Polymerisation bzw. Copolymerisation wird in Suspension oder
Emulsion, ggf. in Substanz, bevorzugt aber in Lösung unter Verwendung von
Radikalbildnern bei Temperaturen unter 250°C, bevorzugt bei Temperaturen von
40 bis 100°C, durchgeführt.
Geeignete Radikalbildner sind anorganische oder organische Peroxide,
Percarbonate und Azoverbindungen, die bevorzugt in Mengen von 0,01 bis 30
mol-% bez. der Menge an polymerisierenden Monomer eingesetzt werden.
Bevorzugt ist die Verwendung von Kaliumperoxodisulfat, Wasserstoffperoxid
oder Dilaurylperoxid und besonders bevorzugt wird Azobisisobutyronitril, tert.-
Butylperoxydiethylacetat, Dibenzoylperoxid oder tert.-Butyloxy-2-ethylhexanoat.
Weiterhin einsetzbar sind:
tert.-Butylperoxyisobutyrate, tert.-Butylperoxyisopropylcarbonat, tert.- Butylperoxy-3,5,5-trimethylhexanoat, 2,2-Bis(tert.-butyl)peroxybutan, tert.- Butylperoxystearylcarbonat, tert.-Butylperoxyacetat, tert.-Butylperoxybenzoat, Dicumylperoxid, 2,5-Dimethyl-2,5-bis(tert.-butylperoxy)hexan, tert.- Butylcumylperoxid, 1,3-Bis(tert.-butyl)-peroxy-isopropyl)benzol, Di-tert.- butylperoxid, Bis(2-methylbenzoyl)-peroxid, Bis(3,5,5-trimethylhexanoyl)peroxid, tert.-Butylperoxypivalat, tert.-Amylperoxypivalat, tert.-Butylperoxyneodecanoat, tert.-Amylperoxyneodecanoat, Diisopropylperoxydicarbonat, Bis(2- ethylhexyl)peroxydicarbonat, Di-n-butylperoxydicarbonat, Di-sec- butylperoxydicarbonat.
tert.-Butylperoxyisobutyrate, tert.-Butylperoxyisopropylcarbonat, tert.- Butylperoxy-3,5,5-trimethylhexanoat, 2,2-Bis(tert.-butyl)peroxybutan, tert.- Butylperoxystearylcarbonat, tert.-Butylperoxyacetat, tert.-Butylperoxybenzoat, Dicumylperoxid, 2,5-Dimethyl-2,5-bis(tert.-butylperoxy)hexan, tert.- Butylcumylperoxid, 1,3-Bis(tert.-butyl)-peroxy-isopropyl)benzol, Di-tert.- butylperoxid, Bis(2-methylbenzoyl)-peroxid, Bis(3,5,5-trimethylhexanoyl)peroxid, tert.-Butylperoxypivalat, tert.-Amylperoxypivalat, tert.-Butylperoxyneodecanoat, tert.-Amylperoxyneodecanoat, Diisopropylperoxydicarbonat, Bis(2- ethylhexyl)peroxydicarbonat, Di-n-butylperoxydicarbonat, Di-sec- butylperoxydicarbonat.
Die Art der eingesetzten Lösungsmittel richtet sich nach der Löslichkeit der
eingesetzten Monomeren. Wasserlösliche Monomere werden in wäßriger Lösung
polymerisiert. In organischen Lösungsmitteln lösliche Monomere lassen sich
prinzipiell in allen organischen Lösungsmitteln polymerisieren, in denen
üblicherweise radikalische Polymerisationen durchgeführt werden. Eingesetzt
werden beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Chloroform,
Methylenchlorid, Ester von einem Alkanol und einer organischen Säure, mit
zusammen bis zu 10 C-Atomen, beispielsweise Ethylacetat oder Methylacetat,
oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol. Bevorzugt sind Alkohole
mit bis zu 6 C-Atomen, beispielsweise Methanol, Ethanol, iso-Propanol, Propanol
sowie Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Lösungsmittel können ggf.
auch in Mischung oder eventuell in Kombination mit Wasser eingesetzt werden.
Das Molekulargewicht der polymeren Produkte läßt sich durch Art und Menge
der eingesetzten Lösungsmittel sowie der verwendeten Radikalbildner, durch die
Reaktionszeit sowie die Reaktionstemperatur steuern. Darüberhinaus ist eine
Molekulargewichtssteuerung durch Verwendung von Reglern, bevorzugt in
Mengen von bis zu 2 mol-% bez. der eingesetzten Monomeren, wie z. B. Alkyl-
und Arylmercaptanen, Aldehyden, Phenolen und Aminen, möglich.
Die Synthese der Polymeren kann sowohl nach allgemein bekannten
Dosierverfahren als auch durch Batch-Reaktion erfolgen.
Die erfindungsgemäßen polymeren Gallensäuren besitzen gewichtsmittlere
Molekulargewichte von bevorzugt bis zu 250 000 g/mol. Besonders bevorzugt
sind Produkte mit gewichtsmittleren Molekulargewichten zwischen 2000 und
100 000 g/mol, ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen deren
Molekulargewicht zwischen 3000 und 60 000 g/mol liegt.
Bei copolymeren Verbindungen sollte das molare Verhältnis von
Gallensäureeinheiten zu copolymerisierten Monomereinheiten bevorzugt
zwischen 300 : 1 und 1 : 300 liegen, besonders bevorzugt sind molare
Verhältnisse von
150 : 1 bis 1 : 150.
Polymere Gallensäuren mit verseifbaren bzw. umesterbaren Einheiten lassen sich
in Lösung zu den entsprechenden Verbindungen umestern bzw. verseifen.
Geeignete Lösungsmittel sind hier bevorzugt Alkohole mit bis zu 6 C-Atomen.
Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Halogenkohlenwasserstoffe
wie Chloroform, Methylenchlorid, darüberhinaus Dimethylsulfoxid oder
Dimethylformamid.
Besonders bevorzugt sind wassermischbare Lösungsmittel, die in Kombination
mit Wasser eingesetzt werden. Die Verseifungen werden unter Zusatz von
Mineralsäuren wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, organischen Säuren wie z. B.
p-Toluolsulfonsäure durchgeführt. Bevorzugt ist allerdings die Verwendung von
Basen wie beispielsweise NaOH, KOH, prim. Aminen, sek. Aminen, tert.
Aminen, Alkali- und Erdalkali-Alkoholaten.
Die Verseifungen werden in der Regel bei Temperaturen zwischen 15 und
100°C durchgeführt.
Die Isolierung und Reinigung der verseiften Polymeren kann durch
chromatographische Verfahren wie beispielsweise HPLC oder GPC, durch
Dialyse und anschließende Gefriertrocknung oder durch Ausfällen der Produkte
aus dem Reaktionsansatz erfolgen.
In der vorliegenden Anmeldung werden unter dem Begriff Insulin die folgenden
Verbindungen verstanden: Insuline, die tierischen oder menschlichen Ursprungs
sind, z. B. Humaninsulin oder Schweineinsulin, Insulinvorläufer wie z. B.
Proinsuline oder Präproinsuline, oder rekombinante Insuline oder Insulinderivate,
die von genetisch modifizierten Mikroorganismen exprimiert werden. Ferner
können auch Insulinderivate eingesetzt werden, die beispielsweise durch
chemische oder enzymatische Derivatisierung hergestellt wurden, z. B. Des-Phe-
B1-Insulin, Insulin-β-Ketensulfonat, Diarginininsulin (B31, B32),
Monoarginininsulin, Diphenylalanininsulin (B31, B32) (US 4 601 852), oder
GlyAA21-ArgB31-ArgB32-Humaninsulin (EP 368 187).
In erfindungsgemäßen Zubereitungen sind bevorzugt Insuline der Formel II
enthalten
in welcher
R30 für den Rest einer genetisch kodierbaren L-Aminosäure,
R31 für eine Hydroxygruppe, eine physiologisch unbedenkliche organische Gruppe basischen Charakters mit bis zu 50 C-Atomen, eine genetisch kodierbare L-Aminosäure und deren gegebenenfalls vorhandene endständige Carboxylfunktion frei, als Esterfunktion, als Amidfunktion, als Lacton oder zu CH2OH reduziert vorliegen kann,
r für eine ganze Zahl von Null bis 10,
Y für Wasserstoff oder L-Phenylalanin, und
Z für eine genetisch kodierbare, keine Amidgruppe enthaltene L-Aminosäure steht
und die A- und B-Kette die Sequenzen tierischen oder menschlichen Insulins haben.
R30 für den Rest einer genetisch kodierbaren L-Aminosäure,
R31 für eine Hydroxygruppe, eine physiologisch unbedenkliche organische Gruppe basischen Charakters mit bis zu 50 C-Atomen, eine genetisch kodierbare L-Aminosäure und deren gegebenenfalls vorhandene endständige Carboxylfunktion frei, als Esterfunktion, als Amidfunktion, als Lacton oder zu CH2OH reduziert vorliegen kann,
r für eine ganze Zahl von Null bis 10,
Y für Wasserstoff oder L-Phenylalanin, und
Z für eine genetisch kodierbare, keine Amidgruppe enthaltene L-Aminosäure steht
und die A- und B-Kette die Sequenzen tierischen oder menschlichen Insulins haben.
Bevorzugt werden Insuline der Formel II, in welcher
R30 für L-Alanin oder L-Threonin und
R31 für eine oder mehrere L-Aminosäuren aus der Gruppe L-Arginin, L-Lysin oder L-Phenylalanin und
Z für L-Glycin, L-Alanin, L-Serin, L-Threonin, L-Asparaginsäure oder L- Glutaminsäure steht, und A1 bis A20 oder B2 bis B29 für die Aminosäuresequenz von Human-, Schweine- oder Rinderinsulin steht, eingesetzt.
R30 für L-Alanin oder L-Threonin und
R31 für eine oder mehrere L-Aminosäuren aus der Gruppe L-Arginin, L-Lysin oder L-Phenylalanin und
Z für L-Glycin, L-Alanin, L-Serin, L-Threonin, L-Asparaginsäure oder L- Glutaminsäure steht, und A1 bis A20 oder B2 bis B29 für die Aminosäuresequenz von Human-, Schweine- oder Rinderinsulin steht, eingesetzt.
Die Aminosäuresequenz A1 bis A20 von Humaninsulin ist:
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser
Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys.
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser
Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys.
Die Aminosäuresequenz B1 bis B29 von Humaninsulin ist:
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu
Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg
Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys (SEQ ID NO: 2).
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu
Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg
Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys (SEQ ID NO: 2).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen erfolgt, indem
mindestens ein Insulin der Formel II und mindestens eine polymere Gallensäure
- der Formel I gegebenenfalls mit weiteren Hilfs- und/oder Trägerstoffen in eine
geeignete Darreichungsform gebracht wird.
Die Hilfs- und Trägerstoffe stammen aus der Gruppe der Trägermittel,
Konservierungsstoffe und anderer üblicher Hilfsstoffe.
Die Zubereitung weist in Wasser gelöster oder suspendierter Form einen pH-
Wert von etwa 2,5 bis 9,0, insbesondere von etwa 4,0 bis 8,5, auf,
enthält ein geeignetes Isotoniemittel,
ein geeignetes Konservierungsmittel
und gegebenenfalls einen geeigneten Puffer,
sowie vorzugsweise auch eine bestimmte Zinkionen-Konzentration, sowie weitere Hilfsstoffe.
enthält ein geeignetes Isotoniemittel,
ein geeignetes Konservierungsmittel
und gegebenenfalls einen geeigneten Puffer,
sowie vorzugsweise auch eine bestimmte Zinkionen-Konzentration, sowie weitere Hilfsstoffe.
Die Gesamtheit der Zubereitungsbestandteile außer dem Wirkstoff bildet den
Zubereitungs-Träger.
Geeignete Isotoniemittel sind z. B. Glycerin, Glukose, Mannit, NaCl, Calcium-
oder Magnesium-Verbindungen wie CaCl2 oder MgCl2.
Zu den Hilfsstoffen gehören Stärken wie z. B. Kartoffel-, Mais- oder
Weizenstärke, Cellulose bzw. deren Derivate, insbesondere mikrokristalline
Cellulose, Siliziumdioxid, verschiedene Zucker wie Milchzucker,
Magnesiumcarbonat und/oder Calciumphosphat. Weiterhin ist es vorteilhaft, den
Zubereitungen Hilfsstoffe zuzusetzen, die den Geschmack und den Geruch der
Zubereitungen verbessern wie Citronensäure, Vanilin, Honig, Bittermandelöl oder
Alliin.
Geeignete Konservierungsmittel sind z. B. Phenol, m-Kresol, Benzylalkohol,
Benzalkoniumchlorid und/oder p-Hydroxybenzoesäureester.
Als Puffersubstanzen, insbesondere zur Einstellung eines pH-Wertes von etwa
4,0 bis 8,5, können z. B. Natriumacetat, Natriumcitrat, Natriumphosphat etc.
verwendet werden. Ansonsten sind zur Einstellung des pH-Wertes auch
physiologisch unbedenkliche verdünnte Säuren (typischerweise HCl) bzw.
Laugen (typischerweise NaOH) geeignet.
Wenn die Zubereitung einen Zinkgehalt besitzt, ist ein solcher von 1 µg bis 2
mg, insbesondere von 5 µg bis 200 µg Zink/ml bevorzugt.
Zwecks Variation des Wirkstoffprofils der erfindungsgemäßen Zubereitung kann
auch unmodifiziertes Insulin, vorzugsweise Rinder-, Schweine- oder Human-
Insulin, insbesondere Human-Insulin, zugemischt werden.
Bevorzugte Wirkstoffkonzentrationen sind solche entsprechend etwa 1 bis
1500, weiter bevorzugt etwa 5 bis 1000 und insbesondere etwa 40 bis 400
internationale Einheiten Insulin/ml.
Bevorzugte Zubereitungen sind Lyophilisat-Puder oder Sprays enthaltend
suspendierte oder gelöste Insuline und polymere Gallensäuren.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden nicht parenteral z. B. über die
Nase, Lunge, Magen, Darm oder die Haut verabreicht, bevorzugt über die Nase
und/oder Lunge.
Die Herstellung der Puder erfolgt beispielsweise durch Mischung von
gefriergetrockneten Insulin und polymerer Gallensäuren und anschließender
Lösung in Wasser, der pH der Lösung wird eingestellt, die Lösung wird
sterilfiltriert, gefriergetrocknet und anschließend gesiebt. Es ergibt sich ein
feinpulveriges Material.
Der pH-Wert der Lösung ist etwa 7,5 bis 8,5. Das Verhältnis von polymeren
Gallensäuren zu Insulin ist 50 : 1 bis 3 : 1, bevorzugt 10 : 1 bis 5 : 1. Es
werden 100 mg der polymeren Gallensäuren mit 10 mg Insulin gemischt.
Die anzuwendende Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist abhängig
von verschiedenen Faktoren wie Darreichungsform des Medikamentes und
Applikationsart.
Bei der Applikation als Puder haben sich Dosierungen von 2,0 bis 0,5
internationale Einheiten (IU) Insulin pro kg, insbesondere 1 bis 0,6 IU/kg als
günstig erwiesen.
Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert. Die
Prozentangaben beziehen sich auf Volumenprozente, falls nicht anders
angegeben.
In den folgenden Beispielen werden Gallensäuremethylester der allgemeinen
Formel VI verwendet
Die Gruppe A-X ist jeweils in den Beispielen definiert.
In einem Reaktionsgefäß werden unter Stickstoff 1110 mg eines
Gallensäuremethylesters, wobei A-X
bedeutet, in 8
ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst und mit 150 mg 75-%igem Dibenzoylperoxid
(BSO), gelöst in 0,75 ml Toluol, versetzt. Die Reaktionsmischung wird unter
Rühren für 18 Stunden auf 75°C erhitzt. Anschließend verdünnt man die
Reaktionsmischung mit 10 ml THF und versetzt mit 0,5 ml 20-%iger wäßriger
Natronlauge. Nach ca. 10 Minuten wird die auftretende Trübung der
Reaktionsmischung durch Zusatz von Wasser in Lösung gebracht. Dieser
Vorgang wird so oft wiederholt, bis keine Trübung der Mischung mehr auftritt.
Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 30 ml Wasser verdünnt, 24
Stunden gegen entsalztes Wasser dialysiert (cut off: 3500 g/mol) und
gefriergetrocknet.
Gewichtsmittleres Molekulargewicht der unverseiften Substanz:
Mw = 10 000 g/mol (ermittelt mit GPC).
In einem Reaktionsgefäß werden unter Stickstoff 386,8 mg eines
Gallensäuremethylesters, wobei A-X
bedeutet, in
2,78 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 52 mg 75-%igem Dibenzoylperoxid,
gelöst in 0,5 ml Toluol, versetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren für
18 Stunden auf 75°C erhitzt. Anschließend verdünnt man die
Reaktionsmischung mit 10 ml THF und versetzt mit 0,5 ml 20-%iger wäßriger
Natronlauge. Nach ca. 10 Minuten wird die auftretende Trübung der
Reaktionsmischung durch Zusatz von Wasser in Lösung gebracht. Dieser
Vorgang wird so oft wiederholt, bis keine Trübung der Mischung mehr auftritt.
Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 30 ml Wasser verdünnt, 24
Stunden gegen entsalztes Wasser dialysiert (cut off: 3500 g/mol) und
abschließend wird das entsalzte Material gefriergetrocknet.
Gewichtsmittleres Molekulargewicht der unverseiften Substanz:
Mw = 11 000 g/mol (ermittelt mit GPC).
In einem Reaktionsgefäß werden unter Stickstoff 409 mg
Gallensäuremethylester in
2,95 ml THF gelöst, wobei A-X
bedeutet, und mit
54,53 mg BSO, 75-%ig gelöst, in 543,8 µl Toluol, versetzt.
Die Reaktionsmischung wird unter Rühren für 18 Stunden auf 75°C erhitzt.
Anschließend verdünnt man die Reaktionsmischung mit 10 ml THF und versetzt
mit 0,5 ml 20-%iger wäßriger Natronlauge. Nach ca. 10 Minuten wird die
auftretende Trübung der Reaktionsmischung durch Zusatz von Wasser in Lösung
gebracht. Dieser Vorgang wird so oft wiederholt, bis keine Trübung der
Mischung mehr auftritt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 30 ml
Wasser verdünnt, 24 Stunden gegen entsalztes Wasser dialysiert (cut off: 3500
g/mol) und das entsalzte Material wird anschließend gefriergetrocknet.
Das erhaltene Produkt weist ein gewichtsmittleres Molekulargewicht der
unverseiften Substanz von Mw = 7500 g/mol (ermittelt mit GPC) auf.
Es werden gefriergetrocknete Mischungen von 10 Gewichtsteilen polymeres
Gallensäurepräparat (p-GS-Präparat) mit 1 Gewichtsteil Humaninsulin hergestellt.
Dazu werden ca. 100 mg p-GS-Präparat in 30 ml und ca. 10 mg Insulin in 10 ml
Aqua pro injectione gelöst, vereinigt (pH-Wert-Messung), sterilfiltriert (0,2 µm),
gefriergetrocknet und anschließend gesiebt (500 µm). Der nach der
Gefriertrocknung jeweils verbliebene voluminöse Rückstand geht durch Siebung
in ein feinpulveriges Material über.
In der obengenannten Verfahrensweise werden folgenden Zubereitungen
hergestellt:
A | |
Polymer gemäß Beispiel 1 und Humaninsulin | |
B | Polymer gemäß Beispiel 2 und Humaninsulin |
C | Polymer gemäß Beispiel 3 und Humaninsulin |
Die vereinigten Insulin/p-GS-Präparat-Lösungen hatten folgende pH-Werte:
A | |
7,62 | |
B | 7,78 |
C | 8,23 |
40 narkotisierte männliche Beagle Hunden (Gewicht etwa 18,3 kg), die vorher
gefastet haben, werden für die Untersuchungen verwendet.
Vormedikamentation: Combelen® 0,025 ml/kg intramuskulär, 30 min vor der Anästhesie
Anästhesie: etwa 2 bis 3 ml Narcoren® intravenös je Tier, nach 1 bis 2 Stunden nochmals 0,5 ml Narcorend® je Tier.
Vormedikamentation: Combelen® 0,025 ml/kg intramuskulär, 30 min vor der Anästhesie
Anästhesie: etwa 2 bis 3 ml Narcoren® intravenös je Tier, nach 1 bis 2 Stunden nochmals 0,5 ml Narcorend® je Tier.
30 min nach der Einleitung der Anästhesie beginnt der Versuch
Dosierung: je Zubereitung werden 1,0 oder 0,667 IU Insulin/kg appliziert
Vergleichssubstanz: Humaninsulin 0,3 IU/kg subkutan und intravenös.
Applikationstechnik: Das erfindungsgemäße Puder wird aus einem PVC- Schlauch (4 mm Außendurchmesser, 3 mm Innendurchmesser), der 3,5 cm in ein Nasenloch eingeführt ist, in die Nase geblasen.
Dosierung: je Zubereitung werden 1,0 oder 0,667 IU Insulin/kg appliziert
Vergleichssubstanz: Humaninsulin 0,3 IU/kg subkutan und intravenös.
Applikationstechnik: Das erfindungsgemäße Puder wird aus einem PVC- Schlauch (4 mm Außendurchmesser, 3 mm Innendurchmesser), der 3,5 cm in ein Nasenloch eingeführt ist, in die Nase geblasen.
Blutproben werden nach den angegebenen Zeiten gezogen und auf den
Insulingehalt hin untersucht. Insulin wird im Blutplasma mit Hilfe eines
RiaGnost®Testkit′s bestimmt.
Es werden je Zubereitung 6 Hunde getestet. Die Hunde zeigen nach der
Behandlung keine Irritationen der nasalen Schleimhäute.
Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse
SEQ ID NO: 1
Art der Sequenz: Aminosäure (AS)
Sequenzlänge: 21 AS
Art der Sequenz: Aminosäure (AS)
Sequenzlänge: 21 AS
SEQ ID NO: 2
Art der Sequenz: AS
Sequenzlänge: 29 AS
Art der Sequenz: AS
Sequenzlänge: 29 AS
Claims (8)
1. Zubereitung, enthaltend mindestens eine polymere Gallensäure der Formel l
und mindestens ein Insulin der Formel II, wobei die polymere Gallensäure der Formel I herstellbar ist
und mindestens ein Insulin der Formel II, wobei die polymere Gallensäure der Formel I herstellbar ist
- a) durch Polymerisation einer monomeren Gallensäure der Formel I
G-X-A (I)in der
G ein Gallensäurerest oder -derivat,
X eine Brückengruppe und
A eine polymerisierbare, ethylenisch ungesättigte Gruppe bedeutet, oder - b) durch Copolymerisation von einer monomeren Gallensäure der Formel I mit
einem Monomeren der Formel IV
worin
R9 Wasserstoff oder Methyl und worin
R11 Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, (C1-C10)-mono-Hydroxyalkyl oder -(CH2CH2O-)nR16 ist,
R12, R13, R15 und R16 gleich oder verschieden sind und (C1-C10)-Alkyl,
R14 (C1-C18)-Alkyl und
n 1 bis 50 bedeuten, oder - c) durch Copolymerisation von einer monomeren Gallensäure der Formel I mit N- Vinylpyrrolidon oder einem N-Vinylpyrrolidon-Derivat,
- d) oder durch Copolymerisation von einer monomeren Gallensäure der Formel I
mit einem ethylenisch ungesättigten Dicarbonsäureanhydrid und einer
ethylenisch ungesättigten Dicarbonsäure mit 2 bis 6 C-Atomen, deren Ester
oder Halbester, wobei als Ester Alkylester mit 1 bis 6 C-Atomen, Cyclo
alkylester mit 5 bis 8 C-Atomen, Benzyl- oder Phenylester zu verstehen sind
und das Insulin eine Verbindung der Formel II ist
in welcher
R30 für den Rest einer genetisch kodierbaren L-Aminosäure,
R31 für eine Hydroxygruppe, eine physiologisch unbedenkliche organische Gruppe basischen Charakters mit bis zu 50 C-Atomen, eine genetisch kodierbare L-Aminosäure und deren gegebenenfalls vorhandene endständige Carboxylfunktion frei, als Esterfunktion, als Amidfunktion, als Lacton oder zu CH2OH reduziert vorliegen kann,
r für eine ganze Zahl von Null bis 10,
Y für Wasserstoffatom oder L-Phenylalanin, und
Z für eine genetisch kodierbare, keine Amidgruppe enthaltene L- Aminosäure steht
und die A- und B-Kette die Sequenzen tierischen oder menschlichen Insulins haben.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei
G eine freie Gallensäure bzw. ihr Alkali- oder Erdalkalisalz oder eine am Ring D veresterte Gallensäure, die über ihren Ring A oder B, vorzugsweise über Ring A, verbunden ist mit der Gruppe
X, für die bevorzugt die allgemeine Formel II gilt (D)o-(E)p (II),worin
D benachbart zu G steht und E (C1-C12)-Alkylen, (C7-C13)-Aralkylen, (C6-C12)-Alkylen, wobei einzelne bevorzugt 1 bis 4, Methylengruppen in der Alkylenkette des Alkylen- oder Aralkylenrestes durch Gruppen wie bevorzugt eine Gruppe eines Types, ersetzt sein können,
o und p unabhängig voneinander Null oder 1,
A eine ethylenisch ungesättigte Gruppe der Formel bedeuten, worin
R1 Wasserstoff oder Methyl und bedeutet, wobei die Carbonylgruppen benachbart zur C-C-Doppelbindung stehen,
R′ und R′′ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, bevorzugt (C1-C3)-Alkyl bedeuten und
R30 für L-Alanin oder L-Threonin und
R31 für eine oder mehrere L-Aminosäuren aus der Gruppe L-Arginin, L-Lysin oder L-Phenylalanin und
Z für L-Glycin, L-Alanin, L-Serin, L-Threonin, L-Asparaginsäure oder L- Glutaminsäure steht, und A1 bis A20 oder B2 bis B29 für die Aminosäuresequenz von Human-, Schweine- oder Rinderinsulin steht.
G eine freie Gallensäure bzw. ihr Alkali- oder Erdalkalisalz oder eine am Ring D veresterte Gallensäure, die über ihren Ring A oder B, vorzugsweise über Ring A, verbunden ist mit der Gruppe
X, für die bevorzugt die allgemeine Formel II gilt (D)o-(E)p (II),worin
D benachbart zu G steht und E (C1-C12)-Alkylen, (C7-C13)-Aralkylen, (C6-C12)-Alkylen, wobei einzelne bevorzugt 1 bis 4, Methylengruppen in der Alkylenkette des Alkylen- oder Aralkylenrestes durch Gruppen wie bevorzugt eine Gruppe eines Types, ersetzt sein können,
o und p unabhängig voneinander Null oder 1,
A eine ethylenisch ungesättigte Gruppe der Formel bedeuten, worin
R1 Wasserstoff oder Methyl und bedeutet, wobei die Carbonylgruppen benachbart zur C-C-Doppelbindung stehen,
R′ und R′′ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, bevorzugt (C1-C3)-Alkyl bedeuten und
R30 für L-Alanin oder L-Threonin und
R31 für eine oder mehrere L-Aminosäuren aus der Gruppe L-Arginin, L-Lysin oder L-Phenylalanin und
Z für L-Glycin, L-Alanin, L-Serin, L-Threonin, L-Asparaginsäure oder L- Glutaminsäure steht, und A1 bis A20 oder B2 bis B29 für die Aminosäuresequenz von Human-, Schweine- oder Rinderinsulin steht.
3. Zubereitung nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
G der Formel III entspricht
worin
R3 bis R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, OH oder eine mit einer OH- Schutzgruppe geschützte OH-Gruppe und eine Bindung zur Gruppe X bedeuten, wobei diese Bindung von den Positionen 3 (R3 oder R4) oder 7 (R5 oder R6), bevorzugt der ß-Position, ausgeht und die jeweils andere Position 7 oder 3 eine OH-Gruppe oder eine geschützte OH- Gruppe trägt,
B -OH, -O-Alkali, -O-Erdalkali, -O-(C1§-C12)-Alkyl, -O-Allyl oder -O-Benzyl bedeutet, bevorzugt -OH, -O-Alkali, -O-(C1-C6)-Alkyl, -O-Allyl oder -O- Benzyl, wobei Alkyl sowohl n-Alkyl wie iso-Alkyl bedeutet und wobei die gebildete Gruppe sowohl sauer wie auch basisch verseifbare Ester darstellt, E (C1-C12)-Alkylen, (C7-C13)-Aralkylen, wobei gegebenenfalls 1 bis 3 Methylengruppen in der Alkylenkette durch die Gruppen ersetzt sind und
o und p unabhängig voneinander Null oder 1 bedeuten, bedeuten, worin
R1 Wasserstoff oder Methyl und bedeutet, worin
R′ und R" unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten und das Insulin Humaninsulin ist.
R3 bis R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, OH oder eine mit einer OH- Schutzgruppe geschützte OH-Gruppe und eine Bindung zur Gruppe X bedeuten, wobei diese Bindung von den Positionen 3 (R3 oder R4) oder 7 (R5 oder R6), bevorzugt der ß-Position, ausgeht und die jeweils andere Position 7 oder 3 eine OH-Gruppe oder eine geschützte OH- Gruppe trägt,
B -OH, -O-Alkali, -O-Erdalkali, -O-(C1§-C12)-Alkyl, -O-Allyl oder -O-Benzyl bedeutet, bevorzugt -OH, -O-Alkali, -O-(C1-C6)-Alkyl, -O-Allyl oder -O- Benzyl, wobei Alkyl sowohl n-Alkyl wie iso-Alkyl bedeutet und wobei die gebildete Gruppe sowohl sauer wie auch basisch verseifbare Ester darstellt, E (C1-C12)-Alkylen, (C7-C13)-Aralkylen, wobei gegebenenfalls 1 bis 3 Methylengruppen in der Alkylenkette durch die Gruppen ersetzt sind und
o und p unabhängig voneinander Null oder 1 bedeuten, bedeuten, worin
R1 Wasserstoff oder Methyl und bedeutet, worin
R′ und R" unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten und das Insulin Humaninsulin ist.
4. Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als
Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel IV (Meth)acrylsäure,
(Meth)acrylsäureester, Acrylamid und dessen Derivate, Carbonsäurevinylester
mit 3 bis 20 C-Atomen und N-Vinylpyrrolidon und dessen Derivate gelten und
das Insulin Humaninsulin ist.
5. Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das
gewichtsmittlere Molekulargewicht der polymeren Gallensäure der Formel I bei
bis zu 250 000 g/mol, besonders bevorzugt zwischen 2000 und 100 000
g/mol, insbesondere bevorzugt zwischen 3000 und 60 000 g/mol liegt.
6. Verfahren zur Herstellung der Zubereitung nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine polymere
Gallensäure der Formel I gemäß Anspruch 1 und mindestens ein Insulin der
Formel II gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls mit weiteren Hilfs- und/oder
Trägerstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
7. Verwendung der Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes mellitus.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung
nasal verabreicht wird.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19924234537 DE4234537A1 (de) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | Zubereitung, enthaltend Insulin und polymere Gallensäure |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19924234537 DE4234537A1 (de) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | Zubereitung, enthaltend Insulin und polymere Gallensäure |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4234537A1 true DE4234537A1 (de) | 1994-04-21 |
Family
ID=6470378
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19924234537 Withdrawn DE4234537A1 (de) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | Zubereitung, enthaltend Insulin und polymere Gallensäure |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE4234537A1 (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996006635A1 (en) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Cortecs Limited | Pharmaceutical compositions containing a bile salt and a buffer for increased bioavailability of an active compound |
WO1998007449A2 (de) * | 1996-08-19 | 1998-02-26 | Aventis Research & Technologies Gmbh & Co Kg | Polymere gallensäure-resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger gallensäure-adsorberwirkung |
-
1992
- 1992-10-14 DE DE19924234537 patent/DE4234537A1/de not_active Withdrawn
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996006635A1 (en) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Cortecs Limited | Pharmaceutical compositions containing a bile salt and a buffer for increased bioavailability of an active compound |
US5853748A (en) * | 1994-08-31 | 1998-12-29 | Cortecs (Uk) Limited | Pharmaceutical compositions |
WO1998007449A2 (de) * | 1996-08-19 | 1998-02-26 | Aventis Research & Technologies Gmbh & Co Kg | Polymere gallensäure-resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger gallensäure-adsorberwirkung |
WO1998007449A3 (de) * | 1996-08-19 | 1998-06-25 | Hoechst Res & Tech Gmbh & Co | Polymere gallensäure-resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger gallensäure-adsorberwirkung |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8130 | Withdrawal |