JPH06157671A - 架橋、窒素含有ビニルコポリマー、その製造方法およびこれらの化合物の用途 - Google Patents
架橋、窒素含有ビニルコポリマー、その製造方法およびこれらの化合物の用途Info
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- JPH06157671A JPH06157671A JP5179680A JP17968093A JPH06157671A JP H06157671 A JPH06157671 A JP H06157671A JP 5179680 A JP5179680 A JP 5179680A JP 17968093 A JP17968093 A JP 17968093A JP H06157671 A JPH06157671 A JP H06157671A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 架橋された窒素含有ビニルコポリマーおよび
その生理的に許容される塩、それらの製造方法並びに当
該化合物の医薬、活性化合物担体および食品補助剤とし
ての用途が開示される。 【構成】 本発明の窒素含有ビニルコポリマーは次の式
Ｉ 【化１】 （但し式中ＩにおいてＡ１、Ａ２、Ｒ、ｗ、ｘ、ｙおよ
びｚは明細書に記載の意味を有する）で示されるユニッ
トを有する。
その生理的に許容される塩、それらの製造方法並びに当
該化合物の医薬、活性化合物担体および食品補助剤とし
ての用途が開示される。 【構成】 本発明の窒素含有ビニルコポリマーは次の式
Ｉ 【化１】 （但し式中ＩにおいてＡ１、Ａ２、Ｒ、ｗ、ｘ、ｙおよ
びｚは明細書に記載の意味を有する）で示されるユニッ
トを有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、架橋、窒素含有ビニル
コポリマーおよびその製造方法に関する。その胆汁酸吸
着能に基づき、それらは、特に血中コレステロール量を
減少させる医薬として適切である。さらに、それらは活
性化合物担体として、食品補助剤として、さらに食品添
加物として適切である。したがって、本発明はまた、該
化合物の用途およびその製造方法に関する。
コポリマーおよびその製造方法に関する。その胆汁酸吸
着能に基づき、それらは、特に血中コレステロール量を
減少させる医薬として適切である。さらに、それらは活
性化合物担体として、食品補助剤として、さらに食品添
加物として適切である。したがって、本発明はまた、該
化合物の用途およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】胆汁酸は脂肪消化において重要な生理的
機能を有する。コレステロール代謝の終末産物として、
それらは肝臓で合成され、胆嚢に蓄えられ腸管に放出さ
れるが、ここでその生理的作用を発揮する。分泌される
胆汁酸の大半は、腸肝循環を介して回収される（およそ
２０〜２５ｇ／日）。この吸収の抑制は、肝臓の胆汁酸
プールを減少させ、したがって、内在的コレステロール
合成を刺激するとともに、血液循環からのコレステロー
ルの吸収を増加させる。このために、肝細胞膜上の肝Ｌ
ＤＬレセプターの数が増加し、それによって、コレステ
ロール含有ＬＤＬ粒子の分解代謝が促進され、血中コレ
ステロール濃度は減少する。
機能を有する。コレステロール代謝の終末産物として、
それらは肝臓で合成され、胆嚢に蓄えられ腸管に放出さ
れるが、ここでその生理的作用を発揮する。分泌される
胆汁酸の大半は、腸肝循環を介して回収される（およそ
２０〜２５ｇ／日）。この吸収の抑制は、肝臓の胆汁酸
プールを減少させ、したがって、内在的コレステロール
合成を刺激するとともに、血液循環からのコレステロー
ルの吸収を増加させる。このために、肝細胞膜上の肝Ｌ
ＤＬレセプターの数が増加し、それによって、コレステ
ロール含有ＬＤＬ粒子の分解代謝が促進され、血中コレ
ステロール濃度は減少する。
【０００３】胆汁酸は、不溶性塩基性架橋ポリマー、例
えばポリエチレンイミン（例えば欧州特許公開公報第０
３７９１６１号参照）またはポリビニルイミダゾル（欧
州特許公告公報第０１６２３８８号参照）に結合し得る
ことが知られており、したがって、腸管、特に小腸にお
ける胆汁酸吸収を抑制すると考えられている。例えば、
回腸切除または血中コレステロール量増加に続く胆汁性
下痢は、この方法で処置される。脂質減少剤として用い
られるイオン交換樹脂、例えばコレスチポルおよびコレ
ストリアミンについては、特に非常に高い日量で維持さ
れなければならない。例えば、コレストリアミンでは１
２〜２４ｇ、最高では３２ｇで、コレスチポルの場合に
は１５〜３０ｇである。この高い投与量および不快な匂
い、味および硬さが、患者の治療受け入れを困難にして
いる。
えばポリエチレンイミン（例えば欧州特許公開公報第０
３７９１６１号参照）またはポリビニルイミダゾル（欧
州特許公告公報第０１６２３８８号参照）に結合し得る
ことが知られており、したがって、腸管、特に小腸にお
ける胆汁酸吸収を抑制すると考えられている。例えば、
回腸切除または血中コレステロール量増加に続く胆汁性
下痢は、この方法で処置される。脂質減少剤として用い
られるイオン交換樹脂、例えばコレスチポルおよびコレ
ストリアミンについては、特に非常に高い日量で維持さ
れなければならない。例えば、コレストリアミンでは１
２〜２４ｇ、最高では３２ｇで、コレスチポルの場合に
は１５〜３０ｇである。この高い投与量および不快な匂
い、味および硬さが、患者の治療受け入れを困難にして
いる。
【０００４】これらイオン交換樹脂の副作用もまた、選
択性の欠如に帰すことができる（例えばビタミン欠乏
症）。両方の調製物について、他の低脂血薬剤、例えば
フィブラート（ｆｉｂｒａｔｅ）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元
酵素抑制剤およびプロブコールとの組み合わせた場合の
治療的重要性が記載された（例えば、M.N.Cayen, Pharm
ac. Ther. 29, 187(1985)および第８回アテローム性動
脈硬化症国際シンポジウム、ローマ、1988年10月９〜13
日、要約集544、608、710ページ参照)が、得られた効果
は、また高脂血症の重篤例の治療を可能にするものであ
った。したがって、現在用いられている調製物の不利益
をもたない、上記の作用原理のために適切な物質を発見
することが重要であるように思える。
択性の欠如に帰すことができる（例えばビタミン欠乏
症）。両方の調製物について、他の低脂血薬剤、例えば
フィブラート（ｆｉｂｒａｔｅ）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元
酵素抑制剤およびプロブコールとの組み合わせた場合の
治療的重要性が記載された（例えば、M.N.Cayen, Pharm
ac. Ther. 29, 187(1985)および第８回アテローム性動
脈硬化症国際シンポジウム、ローマ、1988年10月９〜13
日、要約集544、608、710ページ参照)が、得られた効果
は、また高脂血症の重篤例の治療を可能にするものであ
った。したがって、現在用いられている調製物の不利益
をもたない、上記の作用原理のために適切な物質を発見
することが重要であるように思える。
【０００５】以下に記載された調製物、特にコレスチポ
ールの特色は改良の価値があると考えられる： １．１日の投与量が多いこと。これは、等張溶液におけ
る低い結合率および吸着胆汁酸の部分的再遊離のためで
ある。 ２．ケノデオキシコール酸が減少する傾向にある胆汁中
の胆汁酸組成の質的変化およびそれに付随する胆汁結石
が増加する危険性。 ３．腸内細菌のコレステロール代謝における抑制作用の
欠如。 ４．ビタミンおよび薬剤の極めて高い結合率。これは、
これらの物質および血中量チェック用代替を必要とする
であろう。 ５．ポリマーの純度および安定性が不適切なこと（コレ
スチルアミンからアミノおよびアンモニウム基を分離す
る危険性）。 ６．ａ）砂のような硬さ（コレスチラミンは硬質ゲルポ
リマー）およびｂ）不快な匂いおよび味のために患者の
治療受け入れが不十分なこと。今日まで用いられてきた
調製物に対する変更、例えばコレスチルアミンの場合、
アンモニウム基とポリマー主鎖との間にスペーサーを導
入しても（欧州特許公開公報第404062号)、上記の不利
益について決定的減少にはならなかった。
ールの特色は改良の価値があると考えられる： １．１日の投与量が多いこと。これは、等張溶液におけ
る低い結合率および吸着胆汁酸の部分的再遊離のためで
ある。 ２．ケノデオキシコール酸が減少する傾向にある胆汁中
の胆汁酸組成の質的変化およびそれに付随する胆汁結石
が増加する危険性。 ３．腸内細菌のコレステロール代謝における抑制作用の
欠如。 ４．ビタミンおよび薬剤の極めて高い結合率。これは、
これらの物質および血中量チェック用代替を必要とする
であろう。 ５．ポリマーの純度および安定性が不適切なこと（コレ
スチルアミンからアミノおよびアンモニウム基を分離す
る危険性）。 ６．ａ）砂のような硬さ（コレスチラミンは硬質ゲルポ
リマー）およびｂ）不快な匂いおよび味のために患者の
治療受け入れが不十分なこと。今日まで用いられてきた
調製物に対する変更、例えばコレスチルアミンの場合、
アンモニウム基とポリマー主鎖との間にスペーサーを導
入しても（欧州特許公開公報第404062号)、上記の不利
益について決定的減少にはならなかった。
【０００６】本発明の目的は、濃度に従い強い度合いで
胆汁酸に結合する、新規なポリマー構造を有する化合物
を提供することである。さらに、これらの化合物は、今
日まで用いられてきた交換樹脂が有する不利な点をもた
ないか、または感知できる程度にはそのような不利な点
をもはやもたないはずである。この目的は、不溶性で水
と結合する、窒素含有ビニルコポリマーで達成され、上
記の欠点は克服される。それゆえ、本発明は、次の式Ｉ
のユニットをもつ窒素含有架橋ビニルコポリマーおよび
生理学的に許容されるその塩に関する。
胆汁酸に結合する、新規なポリマー構造を有する化合物
を提供することである。さらに、これらの化合物は、今
日まで用いられてきた交換樹脂が有する不利な点をもた
ないか、または感知できる程度にはそのような不利な点
をもはやもたないはずである。この目的は、不溶性で水
と結合する、窒素含有ビニルコポリマーで達成され、上
記の欠点は克服される。それゆえ、本発明は、次の式Ｉ
のユニットをもつ窒素含有架橋ビニルコポリマーおよび
生理学的に許容されるその塩に関する。
【０００７】
【化１１】
【０００８】上記式中、ｗは０.１〜０.９８、ｘは０.
０〜０.８、ｙは０.０〜０.３、そしてｚは０.０〜０.
６であるが、但しｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚは１であるが、ｙ≠０
の場合のみｘ＝０であり、同時にｘ≠０、ｚ≠０、Ｒ＝
Ｒ4である場合のみｙ＝０であり、Ａ１は 1. 次の式の加水分解耐性基
０〜０.８、ｙは０.０〜０.３、そしてｚは０.０〜０.
６であるが、但しｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚは１であるが、ｙ≠０
の場合のみｘ＝０であり、同時にｘ≠０、ｚ≠０、Ｒ＝
Ｒ4である場合のみｙ＝０であり、Ａ１は 1. 次の式の加水分解耐性基
【化１２】 〔式中、Ｒ5は３から１８個の炭素原子をもつ直鎖また
は分枝アルコキシ基、５から８個の炭素原子をもつシク
ロアルキル基、またはフェノキシ、トリル、４−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）−フェニル、４−アミノフェニル、Ｎ−
カルバジル、Ｎ−イミダゾリル、２−ピリジニルもしく
は４−ピリジニル基〕であるか、または 2. 次の式の加水分解耐性基
は分枝アルコキシ基、５から８個の炭素原子をもつシク
ロアルキル基、またはフェノキシ、トリル、４−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）−フェニル、４−アミノフェニル、Ｎ−
カルバジル、Ｎ−イミダゾリル、２−ピリジニルもしく
は４−ピリジニル基〕であるか、または 2. 次の式の加水分解耐性基
【化１３】 （式中、Ｒ6は１から１８個の炭素原子をもつアルキル
基で、Ｒ7はＨであるか、またはＲ6が１から６個の炭素
原子をもつアルキルである場合は１から６個の炭素原子
をもつアルキル基）であり、
基で、Ｒ7はＨであるか、またはＲ6が１から６個の炭素
原子をもつアルキルである場合は１から６個の炭素原子
をもつアルキル基）であり、
【０００９】Ａ２は 1. 次の式の加水分解耐性架橋剤の基
【化１４】 であるか、または 2. 次の式の基
【化１５】 であり、ＲはＲ1−Ｘ、Ｒ2−Ｘ、Ｒ3またはＲ4である
が、この場合、Ｒ1は次の１、２および３を含む群： 1. −（ＣＨ2）n−ＣＨ3、式中ｎは３から２１の整数
である、３から２１個の炭素原子をもつ分枝アルキル、
または炭素原子が２１個までの直鎖もしくは分枝アルケ
ニル、 2. 各々の場合に５〜１２個の炭素原子をもつシクロア
ルキル、シクロアルケニル、または各々の場合に５〜１
２個の環状炭素原子をもつモノ、ジ、もしくはトリ置換
シクロアルキルまたはシクロアルケニル、 3. アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケ
ニル、この場合、アリール基は単核もしくは多核で、モ
ノからトリ置換されてもよく、さらに異種原子を含んで
いてもよい から選ばれる置換基であり、Ｘは単結合または架橋基も
しくはスペーサーであり、
が、この場合、Ｒ1は次の１、２および３を含む群： 1. −（ＣＨ2）n−ＣＨ3、式中ｎは３から２１の整数
である、３から２１個の炭素原子をもつ分枝アルキル、
または炭素原子が２１個までの直鎖もしくは分枝アルケ
ニル、 2. 各々の場合に５〜１２個の炭素原子をもつシクロア
ルキル、シクロアルケニル、または各々の場合に５〜１
２個の環状炭素原子をもつモノ、ジ、もしくはトリ置換
シクロアルキルまたはシクロアルケニル、 3. アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケ
ニル、この場合、アリール基は単核もしくは多核で、モ
ノからトリ置換されてもよく、さらに異種原子を含んで
いてもよい から選ばれる置換基であり、Ｘは単結合または架橋基も
しくはスペーサーであり、
【００１０】Ｒ2は次の１から６を含む基：
【化１６】 4. −（ＣＨ2）c−Ｂ、この場合、ＢはＮを介して結合
したピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル
基、 5. −（ＣＨ2）a−Ｄ+Ａ-、この場合、Ｄ+はピリジニ
ウム、ピリミジニウムまたはイミダゾリニウム、そして
したピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル
基、 5. −（ＣＨ2）a−Ｄ+Ａ-、この場合、Ｄ+はピリジニ
ウム、ピリミジニウムまたはイミダゾリニウム、そして
【化１７】 （上記、１から６に記載の置換基において、ａは２から
１６の整数、ｂは０、１、２または３、ｃは２から６の
整数そしてｄは６から１７の整数であり、Ａは生理的に
許容できる陰イオンである）から選ばれる親水性または
両親媒性置換基であり、
１６の整数、ｂは０、１、２または３、ｃは２から６の
整数そしてｄは６から１７の整数であり、Ａは生理的に
許容できる陰イオンである）から選ばれる親水性または
両親媒性置換基であり、
【００１１】Ｒ3は次の１、２および３を含む群： 1. 直接またはスペーサーを介して３−α−ＯＨまたは
２４−ＣＯＯＨ基を介して結合しているコール酸、 2. 直接またはスペーサーを介して３α−ＯＨまたはタ
ウロもしくはグリコ基を介して結合しているタウロまた
はグリココール酸、 3. 親水性環状基またはグルコピラヌウロン酸から選ば
れる基であり、
２４−ＣＯＯＨ基を介して結合しているコール酸、 2. 直接またはスペーサーを介して３α−ＯＨまたはタ
ウロもしくはグリコ基を介して結合しているタウロまた
はグリココール酸、 3. 親水性環状基またはグルコピラヌウロン酸から選ば
れる基であり、
【００１２】Ｒ4は次の１および２を含む基： 1. Ｗ（ＣＨ2）e−Ｗ、 2. Ｗ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）f−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｗ、 （上式中、Ｗは次の単結合
【化１８】 を表わし、そしてｅは３から１２までの整数であり、ｆ
は１から６までの整数である）から選ばれる架橋基であ
る。
は１から６までの整数である）から選ばれる架橋基であ
る。
【００１３】上記および下記の記述において、アリール
は６から１４個の炭素原子をもつ単核または多核芳香族
炭化水素基で、ここで多核基の場合には、アリール基は
互いに融合するかまたは、Ｃ−Ｃ結合もしくは架橋員、
例えば−Ｏ−、−ＣＯＯ−もしくは−ＣＯＮＨ−を介し
て互いに結合している。アリールという用語は、さらに
また、酸素および窒素を含む群から選ばれる１個の異種
原子または２個の非隣接で同一もしくは異なる異種原子
をもつ５から１４員環ヘテロアリールを含む。
は６から１４個の炭素原子をもつ単核または多核芳香族
炭化水素基で、ここで多核基の場合には、アリール基は
互いに融合するかまたは、Ｃ−Ｃ結合もしくは架橋員、
例えば−Ｏ−、−ＣＯＯ−もしくは−ＣＯＮＨ−を介し
て互いに結合している。アリールという用語は、さらに
また、酸素および窒素を含む群から選ばれる１個の異種
原子または２個の非隣接で同一もしくは異なる異種原子
をもつ５から１４員環ヘテロアリールを含む。
【００１４】アリールは特にフェニルで、アリールアル
キルはベンジルまたはフェニルエチルで、アリールアル
ケニルは次のものである。
キルはベンジルまたはフェニルエチルで、アリールアル
ケニルは次のものである。
【化１９】
【００１５】１または２個の異種原子をもつ芳香族基の
例は、キノリンカルボン酸、ベンズイミダゾルカルボン
酸、フランカルボン酸、ニコチン酸およびクマリリック
酸の基である。シクロアルキルおよびシクロアルケニル
基は、場合によってヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アル
キルおよび／または（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ基によっ
て、モノ、ジまたはトリ置換されていて、置換基は多置
換の場合には同一または異なっている。同じようなこと
がアリールに関する置換基に対しても適応される：可能
な基は、例えばトリエチル安息香酸基である。架橋員Ｘ
は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＯ−である。
例は、キノリンカルボン酸、ベンズイミダゾルカルボン
酸、フランカルボン酸、ニコチン酸およびクマリリック
酸の基である。シクロアルキルおよびシクロアルケニル
基は、場合によってヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アル
キルおよび／または（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ基によっ
て、モノ、ジまたはトリ置換されていて、置換基は多置
換の場合には同一または異なっている。同じようなこと
がアリールに関する置換基に対しても適応される：可能
な基は、例えばトリエチル安息香酸基である。架橋員Ｘ
は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＯ−である。
【００１６】スペーサーＸは式 −ＣＯ（ＣＨ2）1-8−Ｚ− （式中、Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ、−ＣＯＯ−、ＣＯＮＨ−
であるが、３〜８メチレン基の場合には、中央のＣＨ2
基は酸素によって置き換えられる）をもつ。
であるが、３〜８メチレン基の場合には、中央のＣＨ2
基は酸素によって置き換えられる）をもつ。
【００１７】Ｒ1−Ｘは例えば次の式の基である。
【化２０】
【００１８】Ｒ3の1.で述べた趣旨のＲの例は、次の式
の基である。
の基である。
【化２１】
【００１９】Ｒ3の3.の親水性環状基は、シクロデキス
トリン基または、２から４個の窒素原子および場合によ
って２、３または４個の酸素原子（これはエチレン基を
介して分離されている）をもつ官能基を有する７から１
８員環炭素含有アザマクロ環状基で、これは例えば、
１,４,７−トリアザシクロノナン、シクレンもしくはシ
クラム基、または１,４−ジアザ−１８クラウン６であ
る。基Ｒ1は好ましくは疎水性である。ｂが構造内で１
回よりも多く生じる場合は、ｂは同一または異なってい
てもよく、ｃは構造内で常に同一で、Ｗも常に同一であ
る。
トリン基または、２から４個の窒素原子および場合によ
って２、３または４個の酸素原子（これはエチレン基を
介して分離されている）をもつ官能基を有する７から１
８員環炭素含有アザマクロ環状基で、これは例えば、
１,４,７−トリアザシクロノナン、シクレンもしくはシ
クラム基、または１,４−ジアザ−１８クラウン６であ
る。基Ｒ1は好ましくは疎水性である。ｂが構造内で１
回よりも多く生じる場合は、ｂは同一または異なってい
てもよく、ｃは構造内で常に同一で、Ｗも常に同一であ
る。
【００２０】式Ｉの単位をもつ、本発明のビニルコポリ
マーは、分枝し、さらに架橋されている。高分子化学で
は普通であるが、式Ｉに示した基は、全ポリマー上にラ
ンダムに散らばっているか、またはそれらの共重合パラ
メーターにしたがって配置されている。
マーは、分枝し、さらに架橋されている。高分子化学で
は普通であるが、式Ｉに示した基は、全ポリマー上にラ
ンダムに散らばっているか、またはそれらの共重合パラ
メーターにしたがって配置されている。
【００２１】本発明はさらに、式Ｉの単位をもつビニル
コポリマーの製造方法に関し、これは、次の工程を含
む。ビニルホルムアミドから共重合によって次の式II
コポリマーの製造方法に関し、これは、次の工程を含
む。ビニルホルムアミドから共重合によって次の式II
【化２２】 （式中、Ａ１、Ａ２、ｘおよびｙは、式Ｉの場合に与え
られた意味をもち、ｕは０.１〜０.９８である）の化合
物を製造し、この生成物を加水分解して次の式III
られた意味をもち、ｕは０.１〜０.９８である）の化合
物を製造し、この生成物を加水分解して次の式III
【化２３】 （式中、Ａ１、Ａ２、ｘおよびｙは、式Ｉの場合に与え
られた意味をもち、ｕは式IIの場合に与えられた意味を
もつ）の化合物を得る。さらにその後、場合によって慣
用的な方法で誘導体を形成し、式Ｉの単位をもつ化合物
またはその生理的に許容できる塩を生じる。
られた意味をもち、ｕは式IIの場合に与えられた意味を
もつ）の化合物を得る。さらにその後、場合によって慣
用的な方法で誘導体を形成し、式Ｉの単位をもつ化合物
またはその生理的に許容できる塩を生じる。
【００２２】架橋窒素含有コポリマーは、ジアルキル
剤、例えばα,ω−ジブロモアルカン、ジトシレートお
よびジイソシアネートを含む群、またはジアシッド、ジ
アクリレートおよびジアクリルアミドを含む群、または
ジエポキシドから選ばれる架橋剤を用いて、モノマー成
分Ａ2の架橋共重合によって、またはポリマー類似架橋
（Ｒ4の成分）によって製造される。
剤、例えばα,ω−ジブロモアルカン、ジトシレートお
よびジイソシアネートを含む群、またはジアシッド、ジ
アクリレートおよびジアクリルアミドを含む群、または
ジエポキシドから選ばれる架橋剤を用いて、モノマー成
分Ａ2の架橋共重合によって、またはポリマー類似架橋
（Ｒ4の成分）によって製造される。
【００２３】式IIでは、ｕはｗおよびｚの合計である。
本発明の化合物では、ｚ成分は誘導体（Ｒ）として存在
し、ｗ成分は遊離ビニルアミン単位として、またはその
生理的に許容される塩として存在する。ビニルアミン成
分ｕの誘導は、好ましくは、ｚが０.６倍のｗより少な
いように実施される。ＲがＲ1−Ｘ、Ｒ2−ＸまたはＲ3
で、同じときにｚが０.１から０.３である、ビニルコポ
リマーが好ましい。ＲがＲ4の場合、ｚは好ましくは０.
０から０.１である。
本発明の化合物では、ｚ成分は誘導体（Ｒ）として存在
し、ｗ成分は遊離ビニルアミン単位として、またはその
生理的に許容される塩として存在する。ビニルアミン成
分ｕの誘導は、好ましくは、ｚが０.６倍のｗより少な
いように実施される。ＲがＲ1−Ｘ、Ｒ2−ＸまたはＲ3
で、同じときにｚが０.１から０.３である、ビニルコポ
リマーが好ましい。ＲがＲ4の場合、ｚは好ましくは０.
０から０.１である。
【００２４】コポリマーの製造の場合、基Ａ１の内容量
は０から８０％、好ましくは０から５０％、特に１０か
ら３０％である。基Ａ２の内容量は０から３０％、好ま
しくは２から２０％、特に５〜１５％である。
は０から８０％、好ましくは０から５０％、特に１０か
ら３０％である。基Ａ２の内容量は０から３０％、好ま
しくは２から２０％、特に５〜１５％である。
【００２５】以下の等式は、架橋共重合例、例えばｙ回
のトリエチレングリコールジビニルエーテルによる架橋
重合方法を示している。
のトリエチレングリコールジビニルエーテルによる架橋
重合方法を示している。
【００２６】
【化２４】
【００２７】それらの特性に基づき、式Ｉの単位をもつ
コポリマーは医薬として、例えば、脂質減少剤として、
満腹促進剤として、または食品添加物および食品補助剤
として用いることができる。本発明はしたがって、これ
らの使用および式Ｉの単位をもつ化合物に基づく医薬に
も関する。
コポリマーは医薬として、例えば、脂質減少剤として、
満腹促進剤として、または食品添加物および食品補助剤
として用いることができる。本発明はしたがって、これ
らの使用および式Ｉの単位をもつ化合物に基づく医薬に
も関する。
【００２８】本発明の化合物を用いることによって、過
コレステロール血症治療に今日まで用いられてきた胆汁
酸吸着剤の慣用的用量を非常に減少させることができ
る。したがって用量および治療受け入れに関する問題は
もはや生じない。さらに、治療受け入れは、該化合物が
軟ゲル特性並びに天然の味および匂いを有するという事
実により改善された。それによって香料および匂い調整
剤も必要でない。
コレステロール血症治療に今日まで用いられてきた胆汁
酸吸着剤の慣用的用量を非常に減少させることができ
る。したがって用量および治療受け入れに関する問題は
もはや生じない。さらに、治療受け入れは、該化合物が
軟ゲル特性並びに天然の味および匂いを有するという事
実により改善された。それによって香料および匂い調整
剤も必要でない。
【００２９】上記の活性化合物の効果は、特別な微細製
剤化によって増強できる。このために、該化合物は、種
々の技術によって（例えば機械的微細化）膨張可能な微
細粒子に変換される。微細粒子は、当該製造方法、例え
ばラテックス重合によって合成されている間にもまた得
ることができる。膨張可能微細粒子は、活性化合物は非
常に大きな吸着表面上に分散され、それによって胆汁酸
結合部位に容易に近づけるという事実によって際立たせ
ることができる。粉末状の化合物とインビトロで同じ活
性をもつ薄膜被覆錠剤は、提示された形態のような化合
物から製造できる。それらは、例えば活性化合物２５０
ｍｇにつきわずか４０ｍｇの医薬的に慣用されている補
助剤を含む。
剤化によって増強できる。このために、該化合物は、種
々の技術によって（例えば機械的微細化）膨張可能な微
細粒子に変換される。微細粒子は、当該製造方法、例え
ばラテックス重合によって合成されている間にもまた得
ることができる。膨張可能微細粒子は、活性化合物は非
常に大きな吸着表面上に分散され、それによって胆汁酸
結合部位に容易に近づけるという事実によって際立たせ
ることができる。粉末状の化合物とインビトロで同じ活
性をもつ薄膜被覆錠剤は、提示された形態のような化合
物から製造できる。それらは、例えば活性化合物２５０
ｍｇにつきわずか４０ｍｇの医薬的に慣用されている補
助剤を含む。
【００３０】該化合物で達成できる血清コレステロール
量の減少は、併用療法として他の非全身性または全身性
に作用する脂質減少剤（例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素
抑制剤）を同時に使用することによって、一層改善され
る。この化合物は腸肝循環を妨げるので、経口性中毒の
場合の使用にもまた適している。さらにまた、この化合
物は、その水分取り込み能のために満腹促進剤として用
いることができる。
量の減少は、併用療法として他の非全身性または全身性
に作用する脂質減少剤（例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素
抑制剤）を同時に使用することによって、一層改善され
る。この化合物は腸肝循環を妨げるので、経口性中毒の
場合の使用にもまた適している。さらにまた、この化合
物は、その水分取り込み能のために満腹促進剤として用
いることができる。
【００３１】本発明の化合物は、容易に膨張しさらに酸
と結合するので、過剰胃酸産生の治療のための制酸剤と
して用いることができ、したがって胃炎、胃潰瘍または
十二指腸潰瘍に対する薬剤として用いることができる。
コレステロールとのその相互作用のために、この化合物
は食物とともに消費されるコレステロールを吸着するこ
とができる。食物中のコレステロール成分は、したがっ
て結合され、生体によって吸収されない。さらに、本発
明の化合物は、食品補助剤としても適切である。したが
って、例えばコレステロールはミルクまたは卵組成物か
ら吸着される。生じた食品は低コレステロール成分とし
て際立った特徴をもつ。
と結合するので、過剰胃酸産生の治療のための制酸剤と
して用いることができ、したがって胃炎、胃潰瘍または
十二指腸潰瘍に対する薬剤として用いることができる。
コレステロールとのその相互作用のために、この化合物
は食物とともに消費されるコレステロールを吸着するこ
とができる。食物中のコレステロール成分は、したがっ
て結合され、生体によって吸収されない。さらに、本発
明の化合物は、食品補助剤としても適切である。したが
って、例えばコレステロールはミルクまたは卵組成物か
ら吸着される。生じた食品は低コレステロール成分とし
て際立った特徴をもつ。
【００３２】式Ｉの単位をもつ化合物は、活性化合物の
粘膜吸着輸送系として適切である。それらは極めて水和
性の高いポリマーマトリクスを形成し、これは水素架橋
および陽イオン基を形成する基、並びに高度に柔軟性を
有するポリマー鎖をもち、疎水性単位によってさらに置
換できる。この化合物は、したがって、結合または吸着
された活性化合物の胃または小腸内滞留時間を延長させ
ることができる。陽性に荷電したコポリマーの基が陰性
に荷電したムチン分子の末端シアル酸と相互反応し、し
たがって胃腸管からの活性化合物の輸送を遅らせて、そ
れらは、活性化合物担体として胃腸壁の粘膜層上に吸着
される。同時に活性化合物の吸収は相互作用の本質によ
って改善される。
粘膜吸着輸送系として適切である。それらは極めて水和
性の高いポリマーマトリクスを形成し、これは水素架橋
および陽イオン基を形成する基、並びに高度に柔軟性を
有するポリマー鎖をもち、疎水性単位によってさらに置
換できる。この化合物は、したがって、結合または吸着
された活性化合物の胃または小腸内滞留時間を延長させ
ることができる。陽性に荷電したコポリマーの基が陰性
に荷電したムチン分子の末端シアル酸と相互反応し、し
たがって胃腸管からの活性化合物の輸送を遅らせて、そ
れらは、活性化合物担体として胃腸壁の粘膜層上に吸着
される。同時に活性化合物の吸収は相互作用の本質によ
って改善される。
【００３３】
【実施例】インビトロ試験 インビトロ試験でその胆汁酸結合能について化合物を調
べた。１０ｍｇのポリマーサンプルを１８ｍｌの緩衝液
に溶解し（ＰＢＳ、ｐＨ７.４、１５ｍＭまたは３７ｍ
Ｍ）、この溶液を室温で１時間撹拌し、２ｍｌのタウロ
コール酸ナトリウム（３７ｍＭ）を加え、混合物を室温
で２時間インキュベートした。固形ポリマー／タウロコ
レート複合体を濾過により分離除去した。未結合タウロ
コレートをＨＰＬＣ（カラム：RP−8 LiChrosorb；溶出
液：メタノール／クエン酸緩衝液（ｐＨ４）（Riedel d
e Haen）／水、６：１：１）によって求めた。タウロコ
ール酸ナトリウムに対するポリマーサンプルの混合比が
１／４（ｗ／ｗ）のとき、分子比として以下のタウロコ
レート吸着値が得られた。 化合物例１： １７モル％ 化合物例２： ２５モル％ 化合物例３： ２４モル％ 化合物例５： ２６モル％ 化合物例６： ２９モル％ 化合物例７： ２５モル％
べた。１０ｍｇのポリマーサンプルを１８ｍｌの緩衝液
に溶解し（ＰＢＳ、ｐＨ７.４、１５ｍＭまたは３７ｍ
Ｍ）、この溶液を室温で１時間撹拌し、２ｍｌのタウロ
コール酸ナトリウム（３７ｍＭ）を加え、混合物を室温
で２時間インキュベートした。固形ポリマー／タウロコ
レート複合体を濾過により分離除去した。未結合タウロ
コレートをＨＰＬＣ（カラム：RP−8 LiChrosorb；溶出
液：メタノール／クエン酸緩衝液（ｐＨ４）（Riedel d
e Haen）／水、６：１：１）によって求めた。タウロコ
ール酸ナトリウムに対するポリマーサンプルの混合比が
１／４（ｗ／ｗ）のとき、分子比として以下のタウロコ
レート吸着値が得られた。 化合物例１： １７モル％ 化合物例２： ２５モル％ 化合物例３： ２４モル％ 化合物例５： ２６モル％ 化合物例６： ２９モル％ 化合物例７： ２５モル％
【００３４】実施例１ １２０ｇのビニルホルムアミドおよび５２ｇのトリエチ
レングリコールジビニルエーテルを１.４ｇの４,４′−
アザシアノペンタン酸とともにトルエン中に溶解し、こ
の溶液に急激にＮ2を流した。６０℃で３０分、さらに
７０℃で６時間撹拌した。沈殿したポリマーを吸引で濾
過し、トルエンで洗浄し乾燥させた。 収量：１６１ｇ １５２ｇのコポリマーを２.５リットルの半濃縮ＨＣｌ
に浮遊し、浮遊物を８０℃で２時間撹拌した。０.５リ
ットルの濃塩酸を添加後、混合物を８０℃でさらに６時
間撹拌した。生成物を吸引で濾過し、ヒドロクロリド濃
度を調節するために、水に再浮遊し滴定でｐＨ４にし
た。アセトン中で再び沈殿させ、さらに、真空中で５０
℃で乾燥させる前に、アセトンと撹拌することによって
数度抽出した。 収量：１１７ｇ
レングリコールジビニルエーテルを１.４ｇの４,４′−
アザシアノペンタン酸とともにトルエン中に溶解し、こ
の溶液に急激にＮ2を流した。６０℃で３０分、さらに
７０℃で６時間撹拌した。沈殿したポリマーを吸引で濾
過し、トルエンで洗浄し乾燥させた。 収量：１６１ｇ １５２ｇのコポリマーを２.５リットルの半濃縮ＨＣｌ
に浮遊し、浮遊物を８０℃で２時間撹拌した。０.５リ
ットルの濃塩酸を添加後、混合物を８０℃でさらに６時
間撹拌した。生成物を吸引で濾過し、ヒドロクロリド濃
度を調節するために、水に再浮遊し滴定でｐＨ４にし
た。アセトン中で再び沈殿させ、さらに、真空中で５０
℃で乾燥させる前に、アセトンと撹拌することによって
数度抽出した。 収量：１１７ｇ
【００３５】実施例２ 実施例１に記載のように、６０ｇのビニルホルムアミ
ド、８.６ｇのトリエチレングリコールジビニルエーテ
ルおよび０.６ｇのＡＣＰＡを、３５０ｍｌのトルエン
で重合させ、生成物をその後加水分解した。ヒドロクロ
リド濃度を調節するために、エタノール／水１：１に再
浮遊させた。
ド、８.６ｇのトリエチレングリコールジビニルエーテ
ルおよび０.６ｇのＡＣＰＡを、３５０ｍｌのトルエン
で重合させ、生成物をその後加水分解した。ヒドロクロ
リド濃度を調節するために、エタノール／水１：１に再
浮遊させた。
【００３６】実施例３ 実施例１の化合物３ｇをｐＨ１０の水２００ｍｌに分散
させ、０.５５ｇのジメチルクロロエチルアミンヒドロ
クロリドを加え、さらに混合物を同じｐＨで８時間８０
℃で撹拌した。ポリマーをアセトン中で沈殿させ、さら
に水／エタノール中に取り、混合物を滴定でｐＨ４にし
た。生成物をアセトン中で再び沈殿させ、撹拌によって
抽出した。乾燥は５０℃で真空で実施した。
させ、０.５５ｇのジメチルクロロエチルアミンヒドロ
クロリドを加え、さらに混合物を同じｐＨで８時間８０
℃で撹拌した。ポリマーをアセトン中で沈殿させ、さら
に水／エタノール中に取り、混合物を滴定でｐＨ４にし
た。生成物をアセトン中で再び沈殿させ、撹拌によって
抽出した。乾燥は５０℃で真空で実施した。
【００３７】実施例４ ５ｇのビニルホルムアミド、１.３ｇのビニルイミダゾ
ール、１.４ｇのトリエチレングリコールジビニルエー
テルおよび０.０７ｇのアゾシアノペンタン酸を４０ｍ
ｌの水に導入した。この溶液にＮ2を急激に流し、６０
℃で６時間撹拌した。４０ｍｌの水および６０ｍｌの半
濃縮ＨＣｌを添加した後、混合物を７０℃で３時間撹拌
し、さらに９０ｍｌの濃塩酸を加えた後、さらにもう４
時間７０℃で撹拌した。アセトンをバッチに加え、生成
物を吸引で濾過し、さらに水に浮遊させｐＨをＮａＯＨ
で４にした。生成物をアセトン中で再び沈殿させ、真空
中で５０℃で乾燥させる前に、アセトンで撹拌させるこ
とによって数回抽出した。
ール、１.４ｇのトリエチレングリコールジビニルエー
テルおよび０.０７ｇのアゾシアノペンタン酸を４０ｍ
ｌの水に導入した。この溶液にＮ2を急激に流し、６０
℃で６時間撹拌した。４０ｍｌの水および６０ｍｌの半
濃縮ＨＣｌを添加した後、混合物を７０℃で３時間撹拌
し、さらに９０ｍｌの濃塩酸を加えた後、さらにもう４
時間７０℃で撹拌した。アセトンをバッチに加え、生成
物を吸引で濾過し、さらに水に浮遊させｐＨをＮａＯＨ
で４にした。生成物をアセトン中で再び沈殿させ、真空
中で５０℃で乾燥させる前に、アセトンで撹拌させるこ
とによって数回抽出した。
【００３８】実施例５ ５.７ｇのビニルホルムアミド、１.９ｇのＮ−ビニルイ
ミダゾールおよび０.１ｇのアゾシアノペンテン酸を４
７ｍｌの水に導入し、混合物にＮ2を急激に流し、さら
に、７０℃で７時間撹拌した。生じたコポリマーをアセ
トン中で沈殿させ、加水分解のために水に溶かした。さ
らに、ホルムアミド成分１ｍｏｌにつき２ｍｏｌのＮａ
ＯＨとともに７０℃で６時間撹拌した。塩酸でバッチを
ｐＨ６にし、さらにメタノール１容で希釈し、生成物を
アセトン中で沈殿させた。 ＮＭＲによる置換度：２０％ 収量：５.０ｇ ２ｇのコポリマーを１５ｍｌの水の中でＮａＯＨを用い
てｐＨ１０にし、０.３６ｇのジブロモヘキサン（５ｍ
ｏｌ％）および１２０ｍｇのＮａＯＨを加え、混合物を
９０℃で６時間撹拌した。半時間後、ゲル形成が開始し
た。ｐＨを１ＮのＨＣｌで１にし、アセトンを添加によ
って生成物を上下逆さまに沈殿させた。ｐＨ５でアセト
ン中でさらに２度沈殿を行った。 収量：２.１ｇ
ミダゾールおよび０.１ｇのアゾシアノペンテン酸を４
７ｍｌの水に導入し、混合物にＮ2を急激に流し、さら
に、７０℃で７時間撹拌した。生じたコポリマーをアセ
トン中で沈殿させ、加水分解のために水に溶かした。さ
らに、ホルムアミド成分１ｍｏｌにつき２ｍｏｌのＮａ
ＯＨとともに７０℃で６時間撹拌した。塩酸でバッチを
ｐＨ６にし、さらにメタノール１容で希釈し、生成物を
アセトン中で沈殿させた。 ＮＭＲによる置換度：２０％ 収量：５.０ｇ ２ｇのコポリマーを１５ｍｌの水の中でＮａＯＨを用い
てｐＨ１０にし、０.３６ｇのジブロモヘキサン（５ｍ
ｏｌ％）および１２０ｍｇのＮａＯＨを加え、混合物を
９０℃で６時間撹拌した。半時間後、ゲル形成が開始し
た。ｐＨを１ＮのＨＣｌで１にし、アセトンを添加によ
って生成物を上下逆さまに沈殿させた。ｐＨ５でアセト
ン中でさらに２度沈殿を行った。 収量：２.１ｇ
【００３９】実施例６ 実施例５と同様、５ｇのビニルホルムアミドおよび２.
８ｇのＮ−ビニルイミダゾルを５０ｍｌの水の中で、
０.１１ｇのアゾシアノペンタン酸で７０℃７時間重合
させた。続いて塩基性加水分解を実施した。 ＮＭＲによる置換度：３２％ 収量：４．４ｇ １.５ｇのコポリマーを０.２６ｇのジブロモヘキサンお
よび８４ｍｇのＮａＯＨで、１５ｍｌの水の中で架橋さ
せた。実施例５と同様に作業を行った。収量１.２ｇ
８ｇのＮ−ビニルイミダゾルを５０ｍｌの水の中で、
０.１１ｇのアゾシアノペンタン酸で７０℃７時間重合
させた。続いて塩基性加水分解を実施した。 ＮＭＲによる置換度：３２％ 収量：４．４ｇ １.５ｇのコポリマーを０.２６ｇのジブロモヘキサンお
よび８４ｍｇのＮａＯＨで、１５ｍｌの水の中で架橋さ
せた。実施例５と同様に作業を行った。収量１.２ｇ
【００４０】実施例７ ３.６ｇのビニルホルムアミドおよび４.７ｇのＮ−ビニ
ルイミダゾルを０.１２ｇのアゾシアノペンタン酸で、
５２ｍｌの水の中で７０℃７時間実施例５と同様に重合
させた。塩基性加水分解を１.４ｇのＮａＯＨで実施し
た。 ＮＭＲによる置換度：５３％ 収量：４.８ｇ １.５ｇのコポリマーを０.２４ｇのジブロモヘキサンお
よび７７ｍｇのＮａＯＨで、１５ｍｌの水の中で架橋し
た。実施例５と同様に作業を実施した。 収量：０.９ｇ
ルイミダゾルを０.１２ｇのアゾシアノペンタン酸で、
５２ｍｌの水の中で７０℃７時間実施例５と同様に重合
させた。塩基性加水分解を１.４ｇのＮａＯＨで実施し
た。 ＮＭＲによる置換度：５３％ 収量：４.８ｇ １.５ｇのコポリマーを０.２４ｇのジブロモヘキサンお
よび７７ｍｇのＮａＯＨで、１５ｍｌの水の中で架橋し
た。実施例５と同様に作業を実施した。 収量：０.９ｇ
【００４１】以上、本発明を詳細に説明したが、本発明
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 １． 次の式Ｉの単位をもつ架橋窒素含有ビニルコポリ
マーまたはその生理的に許容される塩。
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 １． 次の式Ｉの単位をもつ架橋窒素含有ビニルコポリ
マーまたはその生理的に許容される塩。
【化２５】 上記式中、ｗは０.１〜０.９８、ｘは０.０〜０.８、ｙ
は０.０〜０.３、そしてｚは０.０〜０.６であるが、但
しｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚは１であるが、ｙ≠０の場合のみｘ＝
０であり、同時にｘ≠０、ｚ≠０、Ｒ＝Ｒ4である場合
のみｙ＝０であり、Ａ１は 1. 次の式の加水分解耐性基
は０.０〜０.３、そしてｚは０.０〜０.６であるが、但
しｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚは１であるが、ｙ≠０の場合のみｘ＝
０であり、同時にｘ≠０、ｚ≠０、Ｒ＝Ｒ4である場合
のみｙ＝０であり、Ａ１は 1. 次の式の加水分解耐性基
【化２６】 〔式中、Ｒ5は３から１８個の炭素原子をもつ直鎖また
は分枝アルコキシ基、５から８個の炭素原子をもつシク
ロアルキル基、またはフェノキシ、トリル、４−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）−フェニル、４−アミノフェニル、Ｎ−
カルバジル、Ｎ−イミダゾリル、２−ピリジニルもしく
は４−ピリジニル基〕であるか、または 2. 次の式の加水分解耐性基
は分枝アルコキシ基、５から８個の炭素原子をもつシク
ロアルキル基、またはフェノキシ、トリル、４−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）−フェニル、４−アミノフェニル、Ｎ−
カルバジル、Ｎ−イミダゾリル、２−ピリジニルもしく
は４−ピリジニル基〕であるか、または 2. 次の式の加水分解耐性基
【化２７】 （式中、Ｒ6は１から１８個の炭素原子をもつアルキル
基で、Ｒ7はＨであるか、またはＲ6が１から６個の炭素
原子をもつアルキルである場合は１から６個の炭素原子
をもつアルキル基）であり、Ａ２は 1. 次の式の加水分解耐性架橋剤の基
基で、Ｒ7はＨであるか、またはＲ6が１から６個の炭素
原子をもつアルキルである場合は１から６個の炭素原子
をもつアルキル基）であり、Ａ２は 1. 次の式の加水分解耐性架橋剤の基
【化２８】 であるか、または 2. 次の式の基
【化２９】 であり、ＲはＲ1−Ｘ、Ｒ2−Ｘ、Ｒ3またはＲ4である
が、この場合、Ｒ1は次の１、２および３２を含む群： 1. −（ＣＨ2）n−ＣＨ3、式中ｎは３から２１の整数
である、３から２１個の炭素原子をもつ分枝アルキル、
または炭素原子が２１個までの直鎖もしくは分枝アルケ
ニル、 2. 各々の場合に５〜１２個の炭素原子をもつシクロア
ルキル、シクロアルケニル、または各々の場合に５〜１
２個の環状炭素原子をもつモノ、ジ、もしくはトリ置換
シクロアルキルまたはシクロアルケニル、 3. アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケ
ニル、この場合、アリール基は単核もしくは多核で、モ
ノからトリ置換されてもよく、さらに異種原子を含んで
いてもよい から選ばれる置換基であり、Ｘは単結合または架橋基も
しくはスペーサーであり、
が、この場合、Ｒ1は次の１、２および３２を含む群： 1. −（ＣＨ2）n−ＣＨ3、式中ｎは３から２１の整数
である、３から２１個の炭素原子をもつ分枝アルキル、
または炭素原子が２１個までの直鎖もしくは分枝アルケ
ニル、 2. 各々の場合に５〜１２個の炭素原子をもつシクロア
ルキル、シクロアルケニル、または各々の場合に５〜１
２個の環状炭素原子をもつモノ、ジ、もしくはトリ置換
シクロアルキルまたはシクロアルケニル、 3. アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケ
ニル、この場合、アリール基は単核もしくは多核で、モ
ノからトリ置換されてもよく、さらに異種原子を含んで
いてもよい から選ばれる置換基であり、Ｘは単結合または架橋基も
しくはスペーサーであり、
【００４２】Ｒ2は次の１から６を含む基：
【化３０】 4. −（ＣＨ2）c−Ｂ、この場合、ＢはＮを介して結合
したピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル
基、 5. −（ＣＨ2）a−Ｄ+Ａ-、この場合、Ｄ+はピリジニ
ウム、ピリミジニウムまたはイミダゾリニウム、そして
したピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル
基、 5. −（ＣＨ2）a−Ｄ+Ａ-、この場合、Ｄ+はピリジニ
ウム、ピリミジニウムまたはイミダゾリニウム、そして
【化３１】 （上記、１から６に記載の置換基において、ａは２から
１６の整数、ｂは０、１、２または３、ｃは２から６の
整数そしてｄは６から１７の整数であり、Ａは生理的に
許容できる陰イオンである）から選ばれる親水性または
両親媒性置換基であり、Ｒ3は次の１、２および３を含
む群： 1. 直接またはスペーサーを介して３−α−ＯＨまたは
２４−ＣＯＯＨ基を介して結合しているコール酸、 2. 直接またはスペーサーを介して３α−ＯＨまたはタ
ウロもしくはグリコ基を介して結合しているタウロまた
はグリココール酸、 3. 親水性環状基またはグルコピランウロン酸 から選ばれる基であり、Ｒ4は次の１および２を含む
基： 1. Ｗ（ＣＨ2）e−Ｗ、 2. Ｗ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）f−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｗ、 （上式中、Ｗは次の単結合
１６の整数、ｂは０、１、２または３、ｃは２から６の
整数そしてｄは６から１７の整数であり、Ａは生理的に
許容できる陰イオンである）から選ばれる親水性または
両親媒性置換基であり、Ｒ3は次の１、２および３を含
む群： 1. 直接またはスペーサーを介して３−α−ＯＨまたは
２４−ＣＯＯＨ基を介して結合しているコール酸、 2. 直接またはスペーサーを介して３α−ＯＨまたはタ
ウロもしくはグリコ基を介して結合しているタウロまた
はグリココール酸、 3. 親水性環状基またはグルコピランウロン酸 から選ばれる基であり、Ｒ4は次の１および２を含む
基： 1. Ｗ（ＣＨ2）e−Ｗ、 2. Ｗ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）f−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｗ、 （上式中、Ｗは次の単結合
【化３２】 を表わし、そしてｅは３から１２までの整数であり、ｆ
は１から６までの整数である）から選ばれる架橋基であ
る。
は１から６までの整数である）から選ばれる架橋基であ
る。
【００４３】２． 下記式IIの化合物
【化３３】 〔ここで、Ａ１、Ａ２、ｘおよびｙは式Ｉの場合に与え
られた意味をもち、ｕは０.１〜０.９８（ｕはｗとｚの
合計）である〕をビニルホルムアミドから共重合反応に
よって製造し、この生成物を加水分解して下記式IIIの
化合物
られた意味をもち、ｕは０.１〜０.９８（ｕはｗとｚの
合計）である〕をビニルホルムアミドから共重合反応に
よって製造し、この生成物を加水分解して下記式IIIの
化合物
【化３４】 （ここで、Ａ１、Ａ２、ｘおよびｙは式Ｉの場合に与え
られた意味をもち、ｕは式IIの場合に与えられた意味を
もつ）を生成し、さらに続いて、慣用的な方法によって
場合によって誘導体を生成して式Ｉまたはその生理的に
許容される塩を得ることを含む、請求項１に記載のビニ
ルコポリマーの製造方法。 ３． 前項１に記載の化合物を含む医薬調製物。 ４． 前項１に記載の化合物の医薬としての用途。 ５． 前項１に記載の化合物の低脂血薬剤としての用
途。 ６． 前項１に記載の化合物の満腹促進剤、食品添加物
または食品補助剤としての用途。 ７． 前項１に記載の化合物のコレステロールの吸着の
ための用途。 ８． 前項１に記載の化合物の解毒剤または制酸剤とし
ての用途。 ９． 全身的または非全身的に作用する低脂血薬剤と併
用する、前項１に記載の化合物の用途。 １０． 前項１に記載のポリビニルアミンの凍結乾燥ま
たは微細化によって得られる微細粒子。 １１． 前項１に記載の化合物の活性化合物担体として
の用途。
られた意味をもち、ｕは式IIの場合に与えられた意味を
もつ）を生成し、さらに続いて、慣用的な方法によって
場合によって誘導体を生成して式Ｉまたはその生理的に
許容される塩を得ることを含む、請求項１に記載のビニ
ルコポリマーの製造方法。 ３． 前項１に記載の化合物を含む医薬調製物。 ４． 前項１に記載の化合物の医薬としての用途。 ５． 前項１に記載の化合物の低脂血薬剤としての用
途。 ６． 前項１に記載の化合物の満腹促進剤、食品添加物
または食品補助剤としての用途。 ７． 前項１に記載の化合物のコレステロールの吸着の
ための用途。 ８． 前項１に記載の化合物の解毒剤または制酸剤とし
ての用途。 ９． 全身的または非全身的に作用する低脂血薬剤と併
用する、前項１に記載の化合物の用途。 １０． 前項１に記載のポリビニルアミンの凍結乾燥ま
たは微細化によって得られる微細粒子。 １１． 前項１に記載の化合物の活性化合物担体として
の用途。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シユテフアン・ミユルナー ドイツ連邦共和国デー−6203ホーホハイ ム．フリードリヒ−エーベルト−シユトラ ーセ43 (72)発明者 アクセル・ヴアルヒ ドイツ連邦共和国デー−6000フランクフル ト・アム・マイン．ハンス−ザクス−シユ トラーセ５
Claims (4)
- 【請求項１】 次の式Ｉの単位をもつ架橋窒素含有ビニ
ルコポリマーまたはその生理的に許容される塩。 【化１】 上記式中、ｗは０.１〜０.９８、ｘは０.０〜０.８、ｙ
は０.０〜０.３、そしてｚは０.０〜０.６であるが、但
しｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚは１であるが、ｙ≠０の場合のみｘ＝
０であり、同時にｘ≠０、ｚ≠０、Ｒ＝Ｒ4である場合
のみｙ＝０であり、 Ａ１は 1. 次の式の加水分解耐性基 【化２】 〔式中、Ｒ5は３から１８個の炭素原子をもつ直鎖また
は分枝アルコキシ基、５から８個の炭素原子をもつシク
ロアルキル基、またはフェノキシ、トリル、４−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）−フェニル、４−アミノフェニル、Ｎ−
カルバジル、Ｎ−イミダゾリル、２−ピリジニルもしく
は４−ピリジニル基〕であるか、または 2. 次の式の加水分解耐性基 【化３】 （式中、Ｒ6は１から１８個の炭素原子をもつアルキル
基で、Ｒ7はＨであるか、またはＲ6が１から６個の炭素
原子をもつアルキルである場合は１から６個の炭素原子
をもつアルキル基）であり、 Ａ２は 1. 次の式の加水分解耐性架橋剤の基 【化４】 であるか、または、 2. 次の式の基 【化５】 であり、 ＲはＲ1−Ｘ、Ｒ2−Ｘ、Ｒ3またはＲ4であるが、この場
合、 Ｒ1は次の１、２および３を含む群： 1. −（ＣＨ2）n−ＣＨ3、式中ｎは３から２１の整数
である、３から２１個の炭素原子をもつ分枝アルキル、
または炭素原子が２１個までの直鎖もしくは分枝アルケ
ニル、 2. 各々の場合に５〜１２個の炭素原子をもつシクロア
ルキル、シクロアルケニル、または各々の場合に５〜１
２個の環状炭素原子をもつモノ、ジ、もしくはトリ置換
シクロアルキルまたはシクロアルケニル、 3. アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケ
ニル、この場合、アリール基は単核もしくは多核で、モ
ノからトリ置換されてもよく、さらに異種原子を含んで
いてもよいから選ばれる置換基であり、 Ｘは単結合または架橋基もしくはスペーサーであり、 Ｒ2は次の１から６を含む基： 【化６】 4. −（ＣＨ2）c−Ｂ、この場合、ＢはＮを介して結合
したピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル
基、 5. −（ＣＨ2）a−Ｄ+Ａ-、この場合、Ｄ+はピリジニ
ウム、ピリミジニウムまたはイミダゾリニウム、そして 【化７】 （上記、１から６に記載の置換基において、ａは２から
１６の整数、ｂは０、１、２または３、ｃは２から６の
整数そしてｄは６から１７の整数であり、Ａは生理的に
許容できる陰イオンである）から選ばれる親水性または
両親媒性置換基であり、Ｒ3は次の１、２および３を含
む群： 1. 直接またはスペーサーを介して３−α−ＯＨまたは
２４−ＣＯＯＨ基を介して結合しているコール酸、 2. 直接またはスペーサーを介して３α−ＯＨまたはタ
ウロもしくはグリコ基を介して結合しているタウロまた
はグリココール酸、 3. 親水性環状基またはグルコピラヌロン酸 から選ばれる基であり、 Ｒ4は次の１および２を含む基： 1. Ｗ（ＣＨ2）e−Ｗ、 2. Ｗ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）f−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｗ、 （上式中、Ｗは次の単結合 【化８】 を表わし、そしてｅは３から１２までの整数であり、ｆ
は１から６までの整数である）から選ばれる架橋基であ
る。 - 【請求項２】 下記式IIの化合物 【化９】 〔ここで、Ａ１、Ａ２、ｘおよびｙは式Ｉの場合に与え
られた意味をもち、ｕは０.１〜０.９８（ｕはｗとｚの
合計）である〕をビニルホルムアミドから共重合反応に
よって製造し、この生成物を加水分解して下記式IIIの
化合物 【化１０】 （ここで、Ａ１、Ａ２、ｘおよびｙは式Ｉの場合に与え
られた意味をもち、ｕは式IIの場合に与えられた意味を
もつ）を生成し、さらに続いて、慣用的な方法によって
場合によって誘導体を生成して式Ｉまたはその生理的に
許容される塩を得ることを含む、請求項１に記載のビニ
ルコポリマーの製造方法。 - 【請求項３】 請求項１に記載の化合物を含む医薬調製
物。 - 【請求項４】 請求項１に記載のポリビニルアミンの凍
結乾燥または微細化によって得られる微細粒子。
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