NO301018B1

NO301018B1 - Tverrbundne nitrogeninneholdende vinylkopolymerer, fremgangsmåte for fremstilling av dem samt anvendelse av slike forbindelser

Info

Publication number: NO301018B1
Application number: NO932635A
Authority: NO
Inventors: Michael Ahlers; Heiner Glombik; Stefan Muellner; Axel Walch
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1992-07-22
Filing date: 1993-07-21
Publication date: 1997-09-01
Also published as: IL106421A; EP0580079A1; DE59304725D1; NO932635D0; GR3022135T3; NO932635L; FI933274A0; ES2096150T3; US5631326A; ATE146193T1; US5428112A; FI933274A; DK0580079T3; AU659562B2; NZ248193A; ZA935267B; JPH06157671A; EP0580079B1; CA2101010A1; IL106421A0

Description

Foreliggende oppfinnelse angår tverrbundne, nitrogeninneholdende vinylkopolymerer og en fremgangsmåte for deres fremstilling. På grunn av deres evne til å adsorbere gallesyrer, egner de seg som legemidler, spesielt forsinking av kole-sterolblodspeilet. De egner seg videre for anvendelse som virkestoffer, som næringsmiddelhjelpestoffer og naerings-middeltilsetningsstoffer. Foreliggende oppfinnelse angår således også anvendelse av forbindelsen såvel som fremgangsmåte for deres fremstilling.

Gallesyrer har en viktig fysiologisk funksjon ved fett-fordøyelsen. Som sluttprodukt for kolesterolstoffskifte, blir de syntetisert i leveren, oppsamlet i galleblæren og avgitt i tarmen, hvor de har sin fysiologiske virkning. Det meste av de utskilte gallesyrene blir igjen tilbakevunnet over det enterohepatiske kretsløpet (ca. 20-25 g/dag). En undertryk-king av denne tilbakeresorpsjonen minsker gallesyreinnholdet i leveren og bevirker, ved siden av en stimulering av kole-sterolsyntesen, et forsterket kolesterolopptak fra blod-kretsløpet. Ved dette økes antallet av de hepatiske LDL-reseptorene på membranen av levercellene, slik at det øker kataboliseringen av de kolesterol inneholdende LDL-partiklene, og det resulterer i en senkning av kolesterolandelen i blodet.

Det er kjent at gallesyrer lar seg binde på uoppløselige, basiske, tverrbundne polymerer som polyetylenimin (se f.eks. EP-A-0379.161) eller polyvinylimidazoler (se EP-B-0162.388) og er således egnet for behandling av sykdommer, som utvikler seg ønskelig ved en hemming av gallesyretilbakeresorpsjonen i tarmen, spesielt tynntarmen. Eksempelvis blir den chologene diaré etter ileumreseksjon, eller også forhøyet kolesterol-blodspeil, behandlet på denne måten.

For ionebytteharpiksene som kolestipol og kolestyramin, som blir benyttet som lipidsenkere, er det nødvendig med svært høye dagsdoser. De utgjør f.eks. for kolestyramin, 12-24 g, maksimalt 32 g, for kolestipol 15-30 g.

Denne høye doseringen såvel som ubehagelig lukt, smak og konsistens, vanskeliggjør pasientaksepten.

Bivirkninger kan også tilbakeføres til disse ionebytteharpiksene på grunn av deres manglende selektivitet (f.eks. avitaminoser). For begge preparatene blir det beskrevet en terapeutisk betydning i kombinasjon med andre hypolipidemisk virkende farmaka som fibrater, HMG-CoA-reduktase-hemmere, Probucol (se f.eks. M.N. Cayen, Pharmac. Ther. 29, 187 (1985) og 8th International Symposium on Atherosclerosis, Kom, 9-13. okt. 1988, Abstracts s. 544, 608, 710), hvorved den oppnådde effekten også muliggjør behandlingen av alvorlige hyperlipidemier. Derfor er det klart viktig å finne egnede stoffer med det angitte virkeprinsipp som ikke har ulempene ved de nevnte anvendte preparatene.

Følgende punkter på de nevnte preparatene, og spesielt kolestipol, er å anse som ønskelige å forbedre: 1. De høye dagsdosene, som kan tilbakeføres til et lavt bindingsforhold i isotone oppløsninger og til delvis frigiving av de adsorberte gallesyrene. 2. Den kvalitative forskyvningen av gallesyresammensetningen i gallen med avtagende tendens for chenodesoksycholsyre og den dermed forbundne faren for Cholelithiasis. 3. Feilen med en dempende virkning på kolesterolstoffskiftet til tarmbakteriene. 4. Den for høye bindingsraten av vitaminer og medisiner som gjør nødvendig et erstatningsbehov for disse stoffene og blodspeilskontroller. 5. Den ikke tilstrekkelige renheten og stabiliteten til polymerene (ved kolestyramin fare for avspaltning av amino- og ammonium-grupper). 6. Utilstrekkelig pasientaksept på grunn av a) den "sand-aktige" konsistensen (kolestyramin = hardgelpolymer) og b) den ubehagelige lukten og smaken.

Variasjoner av de hittil anvendte preparatene som f.eks. innføring av avstandsstykker mellom ammoniumgruppene og polymerhovedkjeden for kolestyramin (EP-A-0.404.062) fører ikke til noen tydelig reduksjon av de beskrevne ulempene.

Målet ved foreliggende forbindelse, var således å fremskaffe forbindelser med nye polymerstrukturer som i høy grad binder gallesyrene konsentrasjonsavhengig. Dessuten skal disse forbindelsene ikke ha ulempene til de hittil anvendte

. utbytterharpiksene, hhvs. ikke i samme grad.

Med de uoppløselige, vannbindende nitrogeninneholdende vinylkopolymerene med formel I, finnes løsningen til oppgaven, såvel som en overvinning av de beskrevne manglene.

r

Foreliggende oppfinnelse angår således tverrbundne, nitrogeninneholdende vinylkopolymerer, kjennetegnet ved at de har enheter med formel I

og derés fysiologisk akseptable salter, hvor i formel I

w står for 0,1 til -0,98,

x står for 0,0 til -0,8,

y står for 0,0 til -0,3 og

z står for 0,0 til -0,6, hvor w+x+y+zer lik 1, x = 0

kun hvis y er forskjellig fra 0, y er 0 kun hvis samtidig x er forskjellig fra 0 og z er forskjellig fra 0 og

R = R<4>,

og hvor

Al 1. står for en hydrolysestabil rest med formelen

hvor r<5> er en lineær eller forgrenet alkoksyrest med 3 til 18 C-atomer, en cykloalkylrest med 5 til 8 C-atomer, en

fenoksy-, tolyl-, 4-(tert.butyl)-fenyl-, 4-aminofenyl-, N-karbazyl-, N-imidazolyl-, 2-pyridinyl- eller 4-pyridinyl-rest, eller

2. står for en hydrolysestabil rest med formelen

hvor R<6> er en alkylrest med 1 til 18 C-atomer, R<7> er E eller, dersom R^ er alkyl med 1 til 6 karbonatomer, en alkylrest med 1 til 6 C-atomer,

A2 1. står for en'rest med et hydrolysestabilt tverrbindings-middel med formelen

eller

2. står for en rest med formelen

eller

og hvor

R står for R<1->X, R<2->X, R<3> eller R<4>, hvor

R<1> står for en substituent utvalgt blant:

1. -(CH2)n-CH3, hvor n er et helt tall fra 3 til 21, forgrenet alkyl med 3 til 21 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkenyl med opptil 21 karbonatomer, 2. cykloalkyl, cykloalkenyl alltid med 5-12 karbonatomer, en-, to- eller tre ganger susbtituert cykloalkyl eller cykloalkenyl med 5-12 ringkarbonatomer eller 3. aryl, arylalkyl, arylalkenyl, hvor arylresten er eh-eller flerkjernet, kan være en- til tre ganger

substituert og kan inneholde heteroatomer og

X er en enkelbinding eller

en brogruppe eller et avstandsstykke,

og

R<2> er en hydrofil hhv. amfifil sustituent utvalgt blant:

1. 2.

4. -(CH2)C-B, hvor B står for en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller morfolinylrest som er bundet over

N,

5. -(CE2)a-D<+>A~, hvor D<+> står for pyridinlum, pyrimidi-nium eller imidazolinium, og 6.

hvorved for de under 1. til 6. angitte susbstituentene a står for et helt tall fra 2 til 16,

b er null, 1, 2 eller 3,

c er et helt tall fra 2 til 6,

d er et helt tall fra 6 til 17 og

A er et fysiologisk akseptabelt anion, eller

R<3> står for en rest utvalgt blant:

1. en cholsyre, som er bundet over 3-a-OH- eller 24 COOE-funksjon direkte eller over et avstandsstykke, 2. en tauro- eller glykocholsyre, som er bundet over 3a-0E- eller tauro- hhv. glykofunksjonen direkte eller over et avstandsstykke, og 3. står for en hydrofil cyklisk rest eller en gluko-pyranuronsyrerest,

R<4> står for en forgreningsrest utvalgt blant:

1. W-(CH2)e-W og

2. W-(CH2-CH20)f-CH2-CH2-W hvor W er en enkelbinding,

og hvor

e er et helt tall fra 3 til 12,

f er et helt tall fra 1 til 6.

I den ovenforstående og i de følgende utføringsformene står: Aryl for en en- eller flerkjerning aromatisk hydrokarbonrest med 6 til 14 C-atomer, hvor arylgruppene for flerkjernige rester er kondensert med hverandre over C-C-bindinger eller over broledd som -0-, -C00- eller C0NH-.

Videre omfatter begrepet aryl også 5 til 14 ledds heteroaryl med 1 heteroatom eller 2 ikke nabollggende, like eller forskjellige heteroatomer, utvalgt blant gruppen bestående av oksygen og nitrogen.

Aryl står spesielt for fenyl, arylalkyl for benzyl og

fenyletyl og arylalkenyl for

Eksempler på aromatiske rester med 1 eller 2 heteroatomer er rester av chinolinkarbon-, benzimidazolkarbon-, furankarbon-, nikotin- og kumarilsyre.

Cykloalkyl hhv. cykloalkenylrestene er eventuelt en, to eller tre ganger substituert med hydroksy, ( C^- C^ )-alkyl og/eller (cl"c6 )-alkoksyrester, hvor substituentene, dersom det er flere substitusjoner, kan være like eller forskjellige. Til-svarende gjelder også for substituenter på aryl; som rest er f.eks. en trietylbenzosyrerest aktuell.

Broelementet X står for

Avstandsstykket X har formelen

hvor en CH2-gruppe inne i kjeden kan være erstattet med oksygen, dersom det er 3-8 metylengrupper.

R^-X er f.eks. en rest med formelen

Et eksempel for R i den under R<3>, punkt 1, betydning, er en rest med formelen

En hydrofil cyklisk rest R ifølge R<3>, punkt 3, er en cyklodekstrinrest eller en funksjonalisert 7-18 ledds C-inneholdende azamakrosyklus med 2 til 4 nitrogenatomer, og eventuelt 2, 3 eller 4 oksygenatomer, som er adskilt av etylengrupper, som f.eks. 1,4,7-triazacyklononan, en cyklen-eller cyklamrest eller 1,4-diaza- 18 crown 6.

Resten R<*> er fortrinnsvis hydrofob. ;Dersom b forekommer flere ganger i en struktur, så kan b være lik eller forskjellig, c er i en struktur alltid lik, W er alltid lik. ;Vinylkopolymerene ifølge oppfinnelsen med enheter med formelen I, er forgrenede og tverrbundne. Som vanlig i polymerkjemien er de i formel I angitte gruppene, statisk fordelt over totalpolymeren, hhv. ordnet ifølge deres kopolymeriseringsparametre. ;Oppfinnelsen angår dessuten en fremgangsmåten for fremstilling av vinylkopolymerer med enheter med formel I, som er kjennetegnet ved at man fra vinylformamid ved kopolymerisering, fremstiller en forbindelse med formelen II ;hvor Ål, A2, x og y har den for formel I angitte betydning, og u er 0,1 - 0,98, (u står for summen av w og z), hydroly-serer denne til en forbindelse med formel III ;hvor Al, A2, x og y har betydningen som angitt for formel I, og u har betydningen som angitt for formel II, og deretter eventuelt derivatiserer ved vanlig metoder til en forbindelse med formel I eller deres fysiologisk akseptable salter. ;De tverrbundne, nitrogeninneholdende kopolymerene blir fremstilt ved tverrbindende kopolymerisering med monomerande-len A2 eller ved polymeranalog tverrbinding (andel R<4>) under anvendelse av tverrbindere av gruppen dialkylantiener som a ,co-dibromalkan, ditosylat, diisocyanat eller fra gruppen disyrer, diakrylater og diakrylamider eller diepoksyder. ;I formel II står u for summen av w og z. I oppfinnelsens forbindelser, foreligger z andeler som derivat (R) og w andeler som frie vinylaminenheter hhv. deres fysiologisk akseptable salter. Derivatiseringen av vinylaminandelen u, blir fortrinnsvis utført slik at z er mindre enn 0,6 ganger w. ;Foretrukket er vinylkopolymerer, hvor R har betydningen R^-X, R^-X eller R<3>, og hvor samtidig z er 0,1 til 0,3. Dersom R er lik R<4>, er z fortrinnsvis 0,0 til 0,1. ;Ved fremstillingen av kopolymerisatet utgjør andelen av grupper Al 0 til 80%, fortrinnsvis 0,5056, mer foretrukket 10 til 30%. Andelen av grupper A2 utgjør 0 til 30*, helst 2 til 20%, aller helst 5-15%.

Det etterfølgende reaksjonsskjema forklarer fremgangsmåten ved et eksempel på

tverrbindende

kopolymerisering, f.eks.

med y ganger trietylenglykol-

divinyleter

På grunn av deres egenskaper, kan kopolymerene med enheter med formelen I bli anvendt som legemidler, f.eks. som 1ipidsenkere, for å gi metthetsfølelse, som næringsmiddeltil-setning og næringsmiddelhjelpestoff. Oppfinnelsen angår således også disse anvendelsene og legemidler på basis av forbindelser med enheter med formel I.

Ved anvendelsen av oppfinnelsens forbindelser, kan den vanlige doseringen til de hittil anvendte gallesyreadsor-bererne for behandling av hyperkolesterinemi, bli betydelig senket. Herved er problemet med doseringen og aksepten borte. I tillegg blir aksepten også betydelig forbedret ved at forbindelsene har en mykgelkarakter, er smaks- og luktnøytrale, slik at det ikke er nødvendig med noen smaks- eller lukt-kompensator.

Effektiviteten til de beskrevne virkestoffene, lar seg forhøye ved spesielle mikrof ormuleringer. For dette blir forbindelsene overført ved hjelp av forskjellige teknikker til svellbare mikropartikler (f.eks. mekanisk mikronisering). Mikropartikler lar seg også danne under syntesen ved frem-gangsmåtegj ennomf ør ingen, som latekspolymerisering. De svellbare mikropartiklene er dessuten kjennetegnet ved at virkestoffet blir fordelt på en svært stor adsorberende overflate, slik at bindingsstedene for gallesyre er godt tilgjengelige.

Som leveringsform kan forbindelsene bli fremstilt som filmtabletter, som in vitro har den samme virksomheten som forbindelsene i pulverform. Pr. 250 mg virkestoff inneholder de f.eks. kun 40 mg vanlige farmasøytiske hjelpemidler.

Senkingen av serumkolesterinspeilet som skal oppnås med forbindelsene, kan ytterligere bli forbedret ved samtidig anvendelse av ytterligere ikke-systemisk virkende eller systemisk virkende lipidsenkere (f.eks. HMG-CoA-reduktase-hemmere) innen rammen av en kombinasjonsterapi.

Da forbindelsene avbryter det enterohepatiske kretsløpet, egner de seg også for anvendelse ved orale forgiftninger.

Dessuten kan forbindelsene på grunn av deres store evne til vannopptak, egne seg til å gi metthetsfølelse.

Da oppfinnelsens forbindelser er meget godt svellbare og binder syrer, kan de bli benyttet som antiacida for behandling av en for stor magesyreproduksjon, og således finne anvendelse som middel mot Gastritis og Ulcus ventriculi eller duodeni.

På grunn av deres vekselvirkning med kolesterol, er forbindelsene i stand til å adsorbere kolesterol som er tatt opp med maten. Andelen av kolesterol i næringsmidlet er således bundet, og ikke tatt opp i kroppen.

Videre egner oppfinnelsens forbindelse seg også som næringsmiddelhjelpestoffer. Således blir eksempelvis kolesterol adsorbert fra melk eller eggbestanddeler. Næringsmidlene som er resultat av dette, er kjennetegnet ved redusert kole-sterolandel.

Forbindelsene med enhetene med formel I, er egnet som mucoadhesive transportsystemer for virkestoffer. De danner sterkt hydratiserbare polymermatrikser, som har hydrogen-bindingsdannende- såvel som kationiske grupper, en høy fleksibilitet i polymerkjeden og dessuten kan være substituert med hydrofobenheter. Forbindelsene er således istand til å forlenge oppholdstiden til et bundet eller adsorbert virkestoff i magen eller tynntarmen. De blir som virkestoff-bærere absorbert på limsjiktet i mage-tarm-veggen, hvorved de positivt ladede gruppene i polymeren går i vekselvirkning med de negativt ladede gruppene i enden av sialinsyrer i mucinmolekylet, for å bevirke en forsinket transport av virkestoffet gjennom gastrointestinaltrakten. Samtidig blir også virkestoffresorpsjonen forbedret gjennom denne vek-selvirkningen .

In vitro-test

Gallesyre-bindingskapasiteten til forbindelsene ble testet i en in vitro-test. 10 mg polymerprøve ble oppløst i 18 ml buffer (PBS, pH 7,4, 15 mM eller 37 mM) og omrørt i 1 time ved romtemperatur, tilsatt 2 ml Na-taurocholat (37 mM) og inkubert i 2 timer ved romtemperatur. Det faste polymer-taurocholat-komplekset ble fraskilt ved filtrering. Bestemmelsen av andeler av ikke bundet taurocholat skjedde ved hjelp av HPLC

(Søyle: RP-8® LiChrosorb; elueringsmiddel: metanol/citrat-buffer pH 4 (Riedel de Haen)/vann 6:1:1).

Ved et blandingsforhold på 1/4 (v/v) av polymerprøven til natriumtaurocholatet, ble det funnet de følgende taurocholat-adsorpsjonsverdiene i molart forhold:

Forbindelse fra eksempel 1): 17 mol-%

Forbindelse fra eksempel 2): 25 mol-%

Forbindelse fra eksempel 3): 24 mol-%

Forbindelse fra eksempel 5): 26 mol-%

Forbindelse fra eksempel 6): 29 mol-%

Forbindelse fra eksempel 7): 25 mol-%.

EKSEMPLER:

Eksempel 1

120 g vinylformamid og 52 g trietylglykoldivinyleter ble oppløst med 1,4 g 4,4'-azocyanopentansyre i toluen og spylt med N2. Det ble omrørt i 30 min. ved 60°C og 6 timer ved 70° C. Den utfallende polymeren ble filtrert fra, vasket med toluen og tørket. Utbytte: 161 g

152 g av kopolymeren ble suspendert i 2,5 1 halvkonsentrert HC1 og omrørt i 2 timer ved 80"C. Etter tilsetting av 0,5 1 konsentrert HC1, ble det omrørt i ytterligere 6 timer ved

80° C. Produktet ble suget opp, resuspendert 1 H2O for Innstilling av hydrokloridinnholdet og titrert til pH = 4. Det ble så pånytt utfelt i aceton og flere ganger utrørt med aceton, før det ble tørket ved 50°C under vakuum.

Utbytte: 117 g

Eksempel 2

60 g vinylformamid, 8,6 g trietylenglykoldivinyleter og 0,6 g ACPS ble polymerisert som beskrevet under 1) i 350 ml toluen og deretter hyrolysert. For hydrokloridinnhold-innstilling ble det resuspendert i etanol/H20 1:1.

Eksempel 3

3 g av forbindelsen fra eksempel 1, ble dispergert i 200 ml H20 ved pH 10, og tilsatt 0,55 g dimetyl-kloretylaminhydro-klorid og omrørt ved den samme pH-verdien ved 80°C. Polymeren ble felt i aceton, tatt opp i H20/etanol, titrert til pH = 4 og påny felt i aceton og utrørt. Tørkingen skjedde ved 50°C under vakuum.

Eksempel 4

5 g vinylformamid, 1,3 g vinylimidazol, 1,4 g trietylenglykoldivinyleter og 0,07 g azocyanopentansyre ble tilsatt 40 ml vann. Oppløsningen ble spylt med N2 og omrørt i 6 timer ved 60°C. Etter tilsetning av 40 ml H20 og 60 ml halvkonsentrert EC1, ble det omrørt i 3 timer ved 70° C, og etter tilsetting av 90 ml konsentrert HC1, ytterligere omrørt i 4 timer ved 70°C. Blandingen ble tilsatt aceton, produktet sugd av, suspendert i H20 og innstilt til pH er lik 4 med NaOH. Det ble pånytt utfelt i aceton, og flere ganger utrørt med aceton før det ble tørket ved 50°C under vakuum.

Eksempel 5

5,7 g vinylformamid, 1,9 g N-vinylimidazol og 0,1 g azocyanopentansyre ble tilsatt 47 ml H20, spylt med N2 og omrørt i 7 timer ved 70° C. Den dannede kopolymeren ble felt i aceton, oppløst i H20 for hydrolyse og omrørt med 2 mol NaOB pr. mol

formamidandel i 6 timer ved 70°C. Blandingen ble innstilt med HC1 til pH 6, fortynnet med 1 del metanol og felt i aceton. Stabiliseringsgrad ifølge NMR: 20%.

Utbytte: 5,0 g

2 g av kopolymeren ble i 15 ml H2O innstilt med NaOH til pH 10, tilsatt 0,36 g dibromheksan (5 mol-%) og 120 mg NaOH og omrørt i 6 timer ved 90°C. Etter 1/2 time startet geldannel-sen.

Med ln HC1 ble pH-verdien innstilt på 1 og med tilsettting av aceton felt inverst. Ved pH 5 skjedde en ytterligere felling i aceton.

Utbytte: 2,1 g

Eksempel 6

Analogt med eksempel 5, ble 5 g vinylformamid og 2,8 g N-vinylimidazol polymerisert med 0,11 g azocyanopentansyre i 50 ml H20 i 7 timer ved 70°C.

Deretter skjedde den basiske hydrolysen.

Substitusjonsgrad ifølge NMR: 32%

Utbytte: 4,4 g

1,5 g av kopolymeren ble tverrbundet med 0,26 g dibromheksan og 84 mg NaOH i 15 ml H20. Opparbeidingen skjedde analogt med eksmepel 5.

Utbytte: 1,2 g.

Eksempel 7

Analogt med eksempel 5 ble 3,6 g vinylformamid og 4,7 g N-vinylimidazol polymerisert med 0,12 g azocyanopentansyre i 52 ml H20 i 7 timer ved 70° C. Den basiske hydrolysen skjedde med 1.4 g NaOH.

Susbstitusjonsgrad ifølge NMR: 53%.

Utbytte: 4,8 g.

1.5 g av kopolymeren ble tverrbundet med 0,24 g dibromheksan og 77 mg NaOH i 15 ml H20. Opparbidingen skjedde analogt med eksempel 5.

Utbytte: 0,9 g.

Claims

1. Tverrbundne, nitrogeninneholdende vinylkopolymerer, karakterisert ved at de har enheter med formel I og deres fysiologisk akseptable salter, hvor i formel I w står for 0,1 til -0,98, x står for 0,0 til -0,8, y står for 0,0 til -0,3 og z står for 0,0 til -0,6, hvor w+x+y+zer lik 1, x = 0 kun hvis y er forskjellig fra 0, y er 0 kun hvis samtidig x er forskjellig fra 0 og z er forskjellig fra 0 og R = R<4>, og hvor Al 1. står for en hydrolysestabil rest med formelen hvor r<5> er en lineær eller forgrenet alkoksyrest med 3 til 18 C-atomer, en cykloalkylrest med 5 til 8 C-atomer, en fenoksy-, tolyl-, 4-(tert.butyl)-fenyl-, 4-aminofenyl-, N-karbazyl-, N-imidazolyl-, 2-pyridinyl- eller 4-pyridinyl-rest, eller

2. står for en hydrolysestabil rest med formelen hvor R<6> er en alkylrest med 1 til 18 C-atomer, R<7> er H eller, dersom R<6> er alkyl med 1 til 6 karbonatomer, en alkylrest med 1 til 6 C-atomer, A2 1. står for en rest med et hydrolysestabilt tverrbindings- middel med formelen eller

2. står for en rest med formelen og hvor R står for Ri-X, R2-X, R<3> eller R<4>, hvor R<1> står for en substituent utvalgt blant: 1. -(CH2)n-CH3, hvor n er et helt tall fra 3 til 21, forgrenet alkyl med 3 til 21 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkenyl med opptil 21 karbonatomer, 2. cykloalkyl, cykloalkenyl alltid med 5-12 karbonatomer, en-, to- eller tre ganger susbtituert cykloalkyl eller cykloalkenyl med 5-12 ringkarbonatomer eller 3. aryl, arylalkyl, arylalkenyl, hvor arylresten er en-eller flerkjernet, kan være en- til tre ganger substituert og kan inneholde heteroatomer og X er en enkelbinding eller en brogruppe eller et avstandsstykke, og R<2> er en hydrofil hhv. amfifil sustituent utvalgt blant: 1. 2. 3. 4. -(CH2)C-B, hvor B står for en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller morfolinylrest som er bundet over N, 5. -(CH2)a-D<+>A~, hvor D<+> står for pyridinium, pyrimidi-nium eller imidazollnium, og 6. hvorved for de under 1. til 6. angitte susbstituentene a står for et helt tall fra 2 til 16, b er null, 1, 2 eller 3, c er et helt tall fra 2 til 6, d er et helt tall fra 6 til 17 og A er et fysiologisk akseptabelt anion, eller R<3> står for en rest utvalgt blant: 1. en cholsyre, som er bundet over 3-a-OH- eller 24 COOH-funksjon direkte eller over et avstandsstykke, 2. en tauro- eller glykocholsyre, som er bundet over 3a-0H- eller tauro- hhv. glykofunksjonen direkte eller over et avstandsstykke, og 3. står for en hydrofil cyklisk rest eller en gluko- pyranuronsyrerest, R<4> står for en forgreningsrest utvalgt blant: 1. W-(CH2)e-W og 2. W-(CH2-CH20)f-CH2-CH2-W hvor W er en enkelbinding, og hvor e er et helt tall fra 3 til 12, f er et helt tall fra 1 til 6. 2. Fremgangsmåte for fremstilling av vinylkopolymerer ifølge krav 1, karakterisert ved at man fra vinylformamid ved kopolymerisering fremstiller en forbindelse med formel II hvor Al, A2, x og y har den for formel I angitte betydning, og u er 0,1 - 0,98, (u står for summen av w og z), hydroly-serer denne til en forbindelse med formel III hvor Al, A2, x og y har betydningen som angitt for formel I, og u har betydningen som angitt for formel II, og deretter eventuelt derivatiserer ved vanlig metoder til en forbindelse med formel I eller deres fysiologisk akseptable salter.

3. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av legemidler.