NO302482B1 - Polyaspartamid-derivater, konjugater av disse samt anvendelse av derivatene og konjugatene - Google Patents
Polyaspartamid-derivater, konjugater av disse samt anvendelse av derivatene og konjugatene Download PDFInfo
- Publication number
- NO302482B1 NO302482B1 NO924921A NO924921A NO302482B1 NO 302482 B1 NO302482 B1 NO 302482B1 NO 924921 A NO924921 A NO 924921A NO 924921 A NO924921 A NO 924921A NO 302482 B1 NO302482 B1 NO 302482B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- residue
- aspartamide
- bile
- derivatives
- Prior art date
Links
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 16
- -1 dicarboxylic acid ester Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- DSLBDPPHINVUID-REOHCLBHSA-N (2s)-2-aminobutanediamide Chemical group NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DSLBDPPHINVUID-REOHCLBHSA-N 0.000 description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N cholanoic acid Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]1(C)CC2 RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BTOOAFQCTJZDRC-UHFFFAOYSA-N 1,2-hexadecanediol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)CO BTOOAFQCTJZDRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940015975 1,2-hexanediol Drugs 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- SXTWZQNXCLUAFJ-UHFFFAOYSA-N butyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC(Cl)=O SXTWZQNXCLUAFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000003312 cholesterol blood level Effects 0.000 description 2
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZITKDVFRMRXIJQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,2-diol Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)CO ZITKDVFRMRXIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHKSXSQHXQEMOK-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2-diol Chemical compound CCCCC(O)CO FHKSXSQHXQEMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000013580 millipore water Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 2
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N tetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVKMFSAVYPAZTQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C)C(O)=O CVKMFSAVYPAZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFAPYHPFMXHSQJ-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)(CC)CN OFAPYHPFMXHSQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710172561 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexan-1-ol Chemical compound NCCCCCCO SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024089 Aldo-keto reductase family 1 member C2 Human genes 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010041969 Steatorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N ammonium carbamate Chemical compound [NH4+].NC([O-])=O BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031200 bile acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QLACLEPYLWLNTD-UHFFFAOYSA-N dihydrocinnamic acid Natural products COc1ccc(CCC(O)=O)c(O)c1OC QLACLEPYLWLNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 1
- 210000001758 mesenteric vein Anatomy 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
- C08G73/10—Polyimides; Polyester-imides; Polyamide-imides; Polyamide acids or similar polyimide precursors
- C08G73/14—Polyamide-imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
- C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/36—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino acids, polyamines and polycarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
- C08G73/10—Polyimides; Polyester-imides; Polyamide-imides; Polyamide acids or similar polyimide precursors
- C08G73/1092—Polysuccinimides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Transceivers (AREA)
- Mobile Radio Communication Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår vannoppløselige og -uopplø-selige polyaspartamider, polyaspartamid-derivater som er lastet med gallesyrer såvel som deres anvendelse.
Gallesyrer har en viktig fysiologisk funksjon ved fett-fordøyelsen, f.eks. som kofaktor for den pankreatiske lipasen. De blir syntetisert til leveren som sluttprodukt for kolesterolstoffskiftet, oppsamlet i galleblæren og fra denne avgitt til tynntarmen, hvor de har sin fysiologiske virkning ved kontraksjon.
Største delen av de utskilte gallesyrene blir tilbakevunnet over det enterohepatiske kretsløpet, de blir ført tilbake til leveren over tynntarmens mesenterialver og portnersystemet. Både aktive og passive transportsystemer spiller en rolle ved tilbakeresepsjonen i tarmen. I det enterohepatiske kretsløpet opptrer gallesyren såvel som frie syrer, som også i form av glycin- og taurinkonjugater.
Det er tidligere kjent å binde gallesyrer i ikke-resorber-bare, uoppløselige, basiske, tverrbundne polymerer (ionebyt-teharpiks = "harpikser"). Aktuelle mål for terapien er alle sykdommer som er ønskelig påvirket av en hemming av galle-syretilbakeresorpsjon i tarmen, spesielt i tynntarmen. Eksempelvis blir den kologene diaré etter fjerning av ileum, eller også forhøyet kolesterol-blodspeil, behandlet på denne måten. På det forhøyede kolesterol-blodspeilet kan det bli oppnådd en senking av dette speilet ved inngrepet i det enterohepatiske kretsløpet. Gjennom reduksjon av galle-syrelageret som befinner seg i det enterohepatiske kretslø-pet, blir den'tilsvarende nysyntesen av gallesyrer fra kolesterol i leveren øket. LDL-kolesterol (Low Density Lipoprotein), som befinner seg i blodkretsløpet, blir trukket inn i leveren for å dekke kolesterolbehovet, hvorved de hepatiske LDL-reseptorene kommer til anvendelse i øket antall. Den derav følgende økningen i LDL-katabolismen påvirker således senkingen av det aterogene kolesterol inn- holdet 1 blodet. Hittil har disse nevnte polymere, uopplø-selige ionebytteharpiksene vært den eneste muligheten til å ha innflytelse på det enterohepatiske kretsløpet ved forhøyet gallesyreutskillelse og den derav følgende reduksjonen i kolesterolspei let.
Det har nå vist seg at legemidlene som er basert på tverrbundne ionebytteharpikser, har forskjellige ulemper.
"Harpikser" for anvendelse som legemidler, må inneholde spesielt høy dagsdose. Den utgjør f.eks. for kolestyramin (inneholder kvartare ammoniumgrupper) 12-14 g, maksimaldose 32 g, for kolestipol (inneholder sekundære hhv. tertiære aminogrupper) 15-30 g.
En ytterligere ulempe er at smaken, lukten og den nevnte høye doseringen vanskeliggjør pasientens aksept.
Videre er det kjent at de nevnte "harpikser" viser bi-virkninger. Disse bivirkningen går tilbake på manglende selektivitet (f.eks. avitaminoser), som også må bli tatt hensyn til ved doseringen av samtidig gitte medikamenter, men også på gallesyreutarming som i forskjellig grad forårsaker forskjellige gastrointestinale forstyrrelser (obstipasjon, Steatorrhoe).
For begge preparatene ble det beskrevet en terapeutisk betydning ved kombinasjon med andre hypolipidemisk virkende farmaka som fibrater, HMG-CoA-reduktasehemmere, probukol (se f.eks. M.N. Cayen, Pharmac. Ther. 29, 187 (1985) og 8th International Symposium on Atherosclerosis, Rome, okt. 9-13, 1988, Abstracts S. 544, 608, 710), hvorved de ønskede effektene også blir muliggjort ved terapien av alvorlige hyperlipidemier. Derfor er det betydningsfullt å finne egnede stoffer med det angitte virkeprinsipp som er uten ulempene ved de idag anvendte preparatene. Følgende kjennetegn ved de nevnte preparatene, og spesielt for kolestipol, er ansett ønsket å forbedre: 1. De høye dagsdosene som er nødvendige når de kun gir et relativt lavt bindingsforhold ved nøytral pE i isotont medium, såvel som den (delvise) frigivingen av de adsorberte gallesyrene. 2. Den kvalitative forskyvningen av gallesyresammenset-ningen i gallen med tiltagende tendens for kenodesoksykolsyre og den derved forbundne faren for Cholelithiasis. 3. Mangelen av en dempende virkning på tarmbakterienes kolesterolstoffskifte. 4. Det for høye bindingsforholdet for vitaminer og farmaka gjør et substitusjonsbehov for disse stoffene og eventuell blodspeilskontroll nødvendig. 5. Levringsformen er hittil ansett som utilfredsstillen-de .
Målet ved foreliggende oppfinnelse var således å gi en mulighet for å binde gallesyrer på konsentrasjonsavhengig måte, hvorved den gallsyrebindende forbindelsen selv ikke blir resorbert, og derved ikke tatt inn i det enterohepatiske kretsløpet. Dessuten skal forbindelsene ha et høyt bindingsforhold for gallesyrer ved nøytral pH, og samtidig garantere at disse ikke igjen blir frigitt under fysiologiske be-tingelser, og derved ikke kan bli resorbert.
Dessuten skal disse forbindelsene ikke, hhv. ikke i den samme utstrekning, vise de eksisterende ulempene til de kjente "harpikser".
Løsningen av oppgaven består i fremstillingen av a- eller p- sammenbundne polyaspartamid-derivater med den generelle formel I
kjennetegnet ved at
r! er en rest med den generelle formel II
hvor
A er en alkylen-, alkenylen- eller alkinylenrest med 2 til 15, fortrinnsvis 2 til 6 C-atomer, som er rettkjedet eller forgrenet, fortrinnsvis rettkjedet,
Ri og R2står uavhengig av hverandre for hydrogen eller (C1-Cig)alkyl, fortrinnsvis ( C^- Cs )-alkyl, og
R^, r<3>, R<4>uavhengig står for en rest med den generelle formel III
hvor
A har den ovenfor angitte betydning og
R3står for en naturlig eller syntetisk fettsyre eller en dikarboksylsyre hhv. en dikarboksylsyreester eller -amid med 2-8 C-atomer som er bundet over sine karboksygrupper,
Z står for gruppen
r er 0 til 0,5,
s er 0,1 til 0,9
t er 0,9 til 0,1,
u er 0 til 0,5 og
v er 0 til 0,5,
forutsatt at R 2 og R<3>er forskjellige når de står for en rest med formel III.
Til dikarboksylsyrederivatene regnes suksinoyloksybutyl- og heksylrester.
Akseptable, aromatiske karboksylsyrerester, som f.eks. kanelsyre eller di-hydrokanelsyre, er også anvendbare.
Som alkoholen, som esterkomponenten i dikarboksylsyren blir fremstilt av, blir de følgende benyttet: mettede og umettede lineære eller forgrenede alkoholer som heksanol, oktanol, dekanol, dodekanol, tetradekanol, heksadekanol, oktadekanol osv. Dessuten skal det under disse forståes de som kan bære ytterligere OH-grupper , som 1,2-heksandiol, 1,2-dodekandiol eller 1,2-heksadekandiol.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har vanligvis en molekylvekt fra IO<3>til IO<6>, fortrinnsvis fra IO<4>til IO<5>.
Den ønskede substitusjonsgraden med restene R<1>, R<**>, R<*11>, R<*0>, sett i forhold til en aspartamidenhet, er avhengig av den benyttede resten og av de valgte reaksjonsbetingelsene. Til sist blir det innstilt slik at den ønskede farmakologiske virkningen av oppfinnelsens forbindelser blir optimalt nådd.
Normalt ligger substitusjonsgraden DS mellom 0,1 og 1,0, fortrinnsvis mellom 0,2 og 0,8 forR<1>ogR1<1>. For R<111>blir fortrinnsvis verdien bestemt mellom 0,1 og 0,5.
Polyaspartamidets derivatisering med forbindelsene med formlene II og III, fører til en lipofilisering av polymeren. Denne lipofiliseringen fører til at gallesyrene i forhøyet grad, og spesielt ved en fysiologisk pH-verdi, blir adsorpa-tivt fast bundet til polymeren. Her dreier det seg om en binding som består av en ionisk og en strukturell vekselvirkning mellom gallesyremolekylet og polyaspartamidmolekylet.
Gallesyrene foreligger ionisert eller protonisert ved en fysiologisk pH-verdi. I så måte er det gitt en ionisk vekselsvirkning. Den strukturelle vekselsvirkningen består i at gallesyrene blir romlig omgitt av lipofile polyaspartamid-molekyler. Det dreier seg således om en omslutningsfor-bindelse.
I prinsippet er det således mulig, å såvel ionisere poly-asparamid-derivatene (aminosyre, aminoalkoksyrest) som å lipofilisere (fettsyrer, alkoholer), hvorved den adsorbative virkningen kan forsterkes. Likeledes er det mulig å benyttet gallesyrer som derivatiseringsreagens for polyaspartamid, og å anvende derivatet som adsorbent for gallesyrer.
I dette tilfellet er substitusjonsgraden for den kovalent bundne gallesyren 0,01 til 1, 0, fortrinnsvis 0,3 til 0,8.
Som naturlige aminosyrer blir nevnt:
Glycin, L-alanin, L-valin, L-leucin, L-serin, L-treonin. L-lysin, L-arginin, L-sapragin, L-glutamin, L-fenylalanin, L-tyrosin, L-prolin, L-tryptofan.
Som syntetiske aminosyrer blir det foretrukket enantio-merblandinger av de naturlige amonosyrene, homoaminosyrene, isoaminosyrene, ■y-aminosmørsyre, a-aminosmørsyre osv.
Egnet som fettsyrer er mettede og umettede, rettkjedede eller forgrenede karboksylsyrer som kapron-, heptan-, oktan-, dekan-, dodekan-, tetradekan-, heksadekan-, oktadekansyrer, oljesyre, linolsyre, linolensyre, 2-metylheksansyre o.a.
Følgende alkoholer blir f.eks. tilsatt for lipofiliseringen: Mettede og umettede, lineære eller forgrenede alkoholer som heksanol, oktanol, dekanol, dodekanol, tetradekanol, heksadekanol, oktadekanol o.a. Dessuten skal det under disse også forståes de som bærer ytterligere OH-grupper som f.eks. 1,2-heksandiol, 1,2-dodekandiol eller 1,2-heksadekandiol.
Følgende aminoalkylrester med formelen A-N(R^)R2blir anvendt: 2-aminoetanol, 3-aminopropanol, N,N-dimetyl- eller dietyl-2-aminoetanol, N,N-dimetyl- eller -dietyl-3-aminopropanol, 4-aminobutanol, 6-aminoheksanol, 4-aminosmørsyre, 6-aminoka-pronsyre o.a.
Følgende gallesyrer kan bli bundet på polyaspartamidet ifølge oppfinnelsen; Kolansyre, desoksykolansyre, litokolansyre, ursodesoksykolansyre, kenodesoksykolansyre, såvel som deres tilsvarende taurin og glycinkonjugater.
Ved tilsetning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan den beskrevne mangelen i markedet på "harpiks" som inngriper i det enterohepatiske kretsløpet bli fullstendig fjernet. Gjennom hemming av gallesyretilbakeresorpsjonen i tynntarmen ved hjelp av oppfinnelsens forbindelser, blir gallesyrekon-sentrasjonen som befinner seg i det enterohepatiske kretslø-pet, redusert vesentlig på en effektiv måte, slik at det skjer en senking av kolesterolspeilet i serumet. Binding av vitaminer skjer i liten grad ved anvendelsen av foreliggende forbindelser, noe som også gjelder innvirkningen på resorp-sjonen av andre legemidler eller også den negative virkningen på tarmfloraen, da gallesyrebindingen til foreliggende forbindelser er meget stabil.
Ved anvendelse av foreliggende forbindelser, kan den idag vanlige doseringen av harpiksene bli kraftig senket, den anbefalte dosen utgjør 0,5-10 g/kg/dag. De kjente bivirk-ninger (obstipasjon, Steratorrhoe) blir derfor ikke obser-vert, dvs. fettfordøyelsen blir på den ene side ikke negativt påvirket av den nær naturlige strukturen til polyaspartamidet og på den annen side ikke negativt påvirket av den kjente positive innflytelsen av såkalte balaststoffer på fordøyel-sen .
På grunn av den høye affiniteten til oppfinnelsens forbindelser overfor gallesyre, eksisterer ikke lenger problemet ved doseringen, og derigjennom også aksepten sammenlignet med de høye dagsdosene til "harpiksene". Dessuten blir aksepten forbedret ved at foreliggende polyaspartamider er vann-oppløselige og derved kan bli benyttet for formuleringen uten tilsetningsstoffer som f.eks. smaksforbedrere, emulgatorer, søtningsstoffer osv.
Fremstillingen av polysuksinimid (=polyanhydroasparaginsyre) er kjent fra EP-Å-0.439.846 (tilsvarende US-PS 651.295).
Oppfinnelsen angår dessuten konjugatet av oppfinnelsens polyaspartamid-derivat og minst en gallesyre, som på grunn av en strukturell vekselvirkning er bundet adsorptivt til polyaspartamid-derivatet.
Oppfinnelsens konjugater kan benyttes eksempelvis i næringsmidler eller fruktsafter.
Oppfinnelsens polyaspartamider kan dessuten bli benyttet i analytiske fremgangsmåter for gruppeselektiv anrikning av gallesyrer fra biologiske væsker som f.eks. plasma, serum, urin, galle osv.
Bestemmelse av adsorbs. lonskapasitet
For in vitro-testing av absorbsjonskapasiteten til oppfinnelsens forbindelser, ble de følgende gallesyrene benyttet: 15,1 mg kolansyre, 13,8 mg desoksykolansyre, 13,8 mg kenodesoksykolansyre, 13,2 mg litokolansyre, 17,1 mg glykokolansyre, 15,8 mg glykodesoksykolansyre, 16,6 mg glykokenodesoksykolansyre og 16,0 mg glykol itokolansyre oppløst i 700 pl metanol, tilsatt 0,92 ml fosfatbuffret koksaltoppløsning (pH 7,2) og inkubert med 5 mg av oppfinnelsens forbindelser i 24 timer ved 37°C i et ristevann-bad. Deretter ble blandingen fylt i en dialyseslange av Visking-type, og dialysert i 72 timer ved romtemperatur mot fosfatbuffret koksaltoppløsning (pH 7,2). Bestemmelsen av gallesyrebindingen ble gjort ved analyse av yttermedier, f.eks. ved metodene beskrevet under.
1) HPLC med flurescensdeteksjon.
Utstyr: HPLC-utstyr fra fa. Kontron, bestående av tre pumper og blandekammer, autosampler, UV-detektor og utregningsenhet med programbar MT2. Fluor-escensdetektor fra firmaene Merck og Hitachi. Da prøvene er lys- og temperaturfø 1 somme, ble
autosampleren avkjølt til ca. 5°C.
Mobil fase: Løpemiddel A: ®Millipore-vann (eget anlegg)
Løpemiddel B: Acetonitril/metanol 60:30
Kolonne: ®LiChrospher 100 RP-18, 25 mm, 5 pm, fa. Merck For-kolonne: LiChrospher 60 RP-select B, 4 mm, 5 pm, fa.
Merck.
Strømnings-
hastighet: 1,3 ml/min.
Deteksjon: Eksitasjon: 340 nm
Emisjon: 410 nm
Gradient: 0,00 min. 6656 B
7,50 min. 6656 B
8,00 min. 7656 B
12,50 min. 7656 B
13,00 min. 8356 B
25,00 min. 8356 B
25,50 min. 9156 B
40,00 min. 9156 B
2) Enzymatisk bestemmelse av de totale gallesyrene
1 et eppendorfkar ble i hvert tilsatt 900 pl av den følgende blanding:
6 ml tetra-natrium-difosfatbuffet 0,1 M, pH 8,9
2 ml NAD-oppløsning (4 mg/ml vann)
20 ml millipor-vann
Til dette ble det pipettert 30 pl av prøven og 30 pl
enzymoppløsning.
Enzymoppløsning: 3-alfa-hydroksysteroid-dehydrogenase
0,5 enheter/ml
Prøvene ble blandet og inkubert ved romtemperatur i 2
timer.
Deretter ble prøvene fylt i 1 ml engangskuvetter og
målt i fotometeret ved 340 nm.
Kun egnet for gallesyreprøver med forbehold, da den
grønne farven forstyrret.
3 ) HPLC med UV- deteks. i on.
Utstyr: HPLC-anlegg fra fa. Kontron, bestående av tre pumper og blandekammer, autosampler, UV-detektor
og utregningsenhet med programmer MT2.
Mobil fase: Løpemiddel A: Ammoniumkarbamatbuffer 0,019 M,
innstilt til pH 4,0 med fosforsyre.
Løpemiddel B: Acetonitril.
Kolonne: LiChrospher 100 RP-8, 25 mm, 5 pm, fa. Merck. For-kolonne: LiChrospher 60 RP-select B, 4 mm, 5 pm, fa.
Merck.
Strømnings-
hastighet: Gradient: 0,00 min. 0,8 ml/min.
20,00 min. 0,8 ml/min.
23,00 min. 1,3 ml/min.
51,00 min. 1,3 ml/
Deteksjon: 200 nm (for preparater også ved 254 nm) Gradient: 0,00 min. 3256 B
8,00 min. 3556 B
17,00 min. 3856 B
20,00 min. 4056 B
24,00 min. 4056 B
30,00 min. 5056 B
45,00 min. 6056 B
Resultatene kan vinnes under. De er sammenfattet i figur 1.
Figur 1 viser adsorpsjonsegenskapene til oppfinnelsens polyaspartamid-derivater overfor:
C Kolansyre
CDC Kenodesoksykolansyre
DC Desoksykolansyre
LC Litokolansyre
Forbindelsene ble fremstilt som følger:
Eksempel 1: Fremstilling av poly-a,p-(hydroksyetyl )-D,L-aspartamid-co-a,e.(dimetylaminoetyl)-D,L-aspartamid (40:60).
10 g (103 mmol) polyanhydroasparaginsyre (MVisc>=25000) ble oppløst i 80 ml DMF (vannfri ) eventuelt under svak oppvarming. Til denne oppløsningen ble det deretter dryppet til 2,5 g (41 mmol) nylig destillert dimetylaminoetylamin fortynnet i 20 ml DMF såvel som tilsatt 1 g vannfri 2-hydroksypyridin og omrørt 1 dag ved romtemperatur. 8,8 g (100 mmol) aminoetanol ble deretter tilsatt. Etter ytterligere en dags omrøring ble det oppvarmet i 2 timer til 50°C og DMF ble avdampet ved 40"C. Resten ble oppløst i vann og ultrafiltrert over en 10000 membran. Retentatet ble frysetørket og sammensetningen av den dannede kopolymeren ble undersøkt med NMR-spektroskopi.
Utbytte: 9,5 g.
<1>H-NMR (300 MHz) i D20/CF3C00D:
a) Singulett ved 2,79 ppm, -N(CH3)2
b) brett signal ved 2,66 ppm, CH2(hovedkjede)
c) brett signal ved 3,14 ppm og 3,46 ppm, 4H, CH2
(sidekjede)
d.) bredt signal ved 4,2 ppm og 4,55 ppm, 1H, CH
(hovedkjede).
Eksempel 2: Fremstilling av poly-a,e-(hydroksyetyl)-D,L-aspartamid-co-a,e-(dimetylaminoetyl)-D,L-aspartamid (75:25). 15 g (155 mmol) polyanhydroasparaginsyre (Mvisc# = 19000) ble oppløst i 80 ml DMF (vannfri) eventuelt under svak oppvarming. Til denne oppløsningen ble det deretter dråpevis tilsatt 3,40 g (39 mmol) nylig destillert dimetylaminoetylamin fortynnet i 20 ml DMF såvel som 1 g vannfri 2-hydroksypyridin og det ble omrørt i 1 dag ved romtemperatur. 10 g (164 mmol) aminoetanol ble deretter tilsatt. Etter ytterligere en dags omrøring, ble det oppvarmet i 2 timer til 50°C og gjentatte ganger utfelt i vannfri aceton.
Utbytte: 24 g.
Eksempel 3: Fremstilling av polyanhydroasparaginsyre-co-a,<p->
(hydroksyetyl )-D ,L-aspartamid-co-a ,e-(dimetylaminoetyl )-D,L-aspartamid (15 : 20 : 65).
10 g (103 mmol) polyanhydroasparaginsyre ble oppløst i 80 ml DMF (vannfri) eventuelt under svak oppvarming og tilsatt 1 g hydroksypyridin. Deretter ble det tildryppet 5,9 g (67 mmol) dimetylaminoetylamin, som var oppløst i 20 ml DMF, og dette ble omrørt i en dag ved romtemperatur. Deretter ble det tilsatt 1,25 g (20,6 mmol) aminoetanol, som var fortynnet i 10 ml DMF. Etter eventuelt en dag ved romtemperatur, ble det oppvarmet i 3 timer til 60°C for fullføring av reaksjonen, og det ble gjentatte ganger utfelt i vannfri aceton. Eksempel 4: Fremstilling av polyanhydroasparaginsyre-co-a,<p->(palmitoyloksyetyl )-D,L-aspartamid-co-a ,g-(dimetylaminoetyl)-D,L-aspartamid (15 : 20 : 65). 10 g polyanhydroasparaginsyre-co-a ,g-(hydroksyetyl)-D,L-aspartamid-co-a ,p-(dimetylaminoetyl-D,L-aspartamid (15 : 20 : 65) fra eksempel 3 ble oppløst i 100 ml vann- og aminfri DMF og langsomt tilsatt 10 ml palmitinsyreklorid. Deretter ble det tildryppet 10 ml pyridin som inneholdt en spatelspiss DMAP, og dette ble omrørt over natten. For fullførelse av reaksjonen ble det deretter oppvarmet i 2 timer til 60° C. Produktet ble flere ganger utfelt i vannfri aceton og tørket under vakuum.
Eksempel 5: Fremstilling av poly-a,<p->(palmitoyloksyetyl)-D,L-aspartamid-co-a,e-(dimetylaminoetyl)-D,L-aspartamid (40 :60).
10 g poly-a ,e-(palmitoyloksyetyl)-D,L-aspartamid-co-a,p-(dimetylaminoetyl)-D,L- aspartamid (40 : 60) fra eksempel 1, ble oppløst i 100 ml vann- og aminfri DMF og tilsatt 15 ml palmitinsyreklorid. Det ble dryppet til 15 ml pyridin og tilsatt en spatelspiss DMAP. Det ble omrørt over natten og oppvarmet i 2 timer til 60°C for fullførelse av reaksjonen. Den først heterogene reaksjonsblandingen, ble da klar. Deretter ble den utfelt i aceton, utfellingen tørket, oppløst i vann under oppvarming og etter filtrering, og ultrafiltrert over en 10000 membran hvoretter retenatet ble frysetørket.
Ubytte: 10,7 g
Eksempel 6: Fremstilling av poly-a,p-(palmitoyloksyetyl )-D,L-aspartamid-co-a,p-(3-butyloksykarbonyl )propionyloksy-etyl)-D,L-aspartamid-co-a,<p->(dimetylaminoetyl)-D,L-aspartamid (15 : 60 : 25). 5 g poly-a,e-(hydroksyetyl)-D,L-aspartamid-co-a,e-(dimetyl-aminoetyl )-D,L-aspartamid (75 : 25 ) ble oppløst i 60 ml tørr DMF. 1,25 g (1,4 ml) palmitinsyreklorid og 3,5 g 3-butyloksy-karbonyl-propansyreklorid ble innveid i en skilletrakt og deretter påfylt til 10 ml med tørr DMF. Oppløsningen ble langsomt dryppet til. Deretter ble 2 ml pyridin oppløst i 3 ml DMF og også sakt tildryppet reaksjonsblandingen. Etter 3 timer ble prosedyren med syreklorid- og pyridintilsatsen gjentatt, og blandingen ble videre omrørt i 5 dager. Blandingen ble deretter helt i diisopropyleter, resten tørket og deretter oppløst i vann. Oppløsningen ble ultrafiltrert over en 10000 membran hvoretter retenatet ble frysetørket. Sammensentingen må bli bestemt ved XME-spektroskopi. Der ble de følgende signaler oppnådd: 'H-NMR i D20: bred triplett ved 0,85 ppm, CH3fra
palmitoly- og butylgruppene,
bredt signal mellom 1,05 og 2 ppm, en CH2-gruppe fra butoksydelen og 13 CH2-grupper fra palmitoylresten, fra dette kan forholdet mellom butyloksykarbonyl-pro-
pionyloksyetylgrupper til palmitoylgrupper bli beregnet.
Singulett ved 3 ppm, (CH3)N-,
dette gir forholdet av ester- til aminogrupper.
Eksempel 7: Fremstilling av poly-a,p-(palmitoyloksyetyl )-D,L-aspartamid-co-a,6-(3-butyloksykarbonyl )propionyloksy-etyl )-D ,L-aspartamid-co-a ,P-( dimetylaminoetyl)-D,L-aspartamid-co-a,p-(hydroksyetyl )-D,L-aspartamid (15 50 : 25 : 10 ). 5 g poly-a,e-(hydroksyetyl)-D,L-aspartamid-co-a,g-(dimetyl-aminoetyl )-D,L-aspartamid (75 : 25 ) ble oppløst i 60 ml tørr DMF. 1,25 g (1,4 ml) palmitinsyreklorid og 3,5 g 3-butyloksy-karbonyl-propansyreklorid ble innveiet i en skilletrakt og påfylt til 10 ml med tørr DMF. Oppløsningen ble langsomt dryppet til. Deretter ble 2 ml pyridin blandet med 3 ml DMF og deretter langsomt dryppet til reaksjonsblandingen. Etter omrøring over natten, ble blandingen helt med diisopropyleter, resten tørket og deretter opppløst i vann. Oppløsningen ble ultrafiltrert over en 10000 membran og hvorpå retentatet ble frysetørket. Det ble analysert analogt med eksempel 6.
I motsetning til eksempel 6, forløp reaksjonen vesentlig mindre fullstendig, og førte til et produkt med omkring 10% ikke-forestrede hydroksylgrupper.
Eksempel 8: Fremstilling av a,<p->poly(2-dimetylaminoetyl)-co-(palmitoyloksyetyl)-D,L-aspartamid (80 : 20).
Fremstillinge ble utført analogt med eksempel 5.
Utbytte; 10,2 g.
Eksempel 9: Fremstilling av a,e-poly(2-dimetylaminoetyl)-co-(palmitoyloksyetyl )-D,L-aspartamid (40 : 60 )
Fremstillingen fulgte analogt med eksempel 5.
Utbytte: 10,6 g.
Eksempel 10: Fremstilling av a,P-poly-(2-dimetylamino-etyl)-co-(palmitoyloksyetyl)-D,L-aspartamid (20 : 80)
Fremstillingen ble utført analogt med eksempel 5.
Utbytte: 10,5 g.
Claims (7)
1.
a- eller e-sammenbundne polyaspartamid-derlvater med formel I
karakterisert vedat R 1 er en rest med den generelle formel II
hvor
A er en alkylen-, alkenylen- eller alkinylenrest med 2 til 15, fortrinnsvis 2 til 6 C-atomer, som er rettkjedet eller forgrenet, fortrinnsvis rettkjedet, R^og R2står uavhengig av hverandre for hydrogen eller
(C1-C18)alkyl, fortr innsvis (C1-C3)-alkyl, og
r2 ,R<3>, R<4>uavhengig står for en rest med den generelle formel III
hvor
A- har den ovenfor angitte betydning og
R3står for en naturlig eller syntetisk fettsyre eller
en dikarboksylsyre hhv. en dikarboksylsyreester eller -amid med 2-8 C-atomer som er bundet over sine karboksygrupper,
Z står for gruppen
r er 0 til 0,5,
s er 0,1 til 0,9
t er 0,9 til 0,1,
u er 0 til 0,5 og
v er 0 til 0,5,
forutsatt at R<2>og R<3>er forskjellige når de står for en rest med formel III.
2.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at summen av r og u eller r eller u, er null.
3.
Forbindelse ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat den har en molekylvekt fra IO<3>til IO<6>, fortrinnsvis fra IO<4>til 10<5>.
4.
Forbindelse ifølge krav 1 til 3,karakterisert vedat den har en subst i tusj onsgrad DS mellom 0,1 og 1,0.
5.
Konjugat,karakterisert vedat det består av en forbindelse ifølge krav 1 til 4, og minst én gallesyre.
6.
Anvendelse av konjugatet ifølge krav 5, i næringsmidler og fruktsafter.
7.
Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 til 4, for gruppeselektiv anrikning av gallesyrer fra biologiske væsker.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4142147 | 1991-12-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO924921D0 NO924921D0 (no) | 1992-12-18 |
| NO924921L NO924921L (no) | 1993-06-21 |
| NO302482B1 true NO302482B1 (no) | 1998-03-09 |
Family
ID=6447596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO924921A NO302482B1 (no) | 1991-12-20 | 1992-12-18 | Polyaspartamid-derivater, konjugater av disse samt anvendelse av derivatene og konjugatene |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5714138A (no) |
| EP (1) | EP0548794B1 (no) |
| JP (1) | JPH0665372A (no) |
| AT (1) | ATE180968T1 (no) |
| CA (1) | CA2085782A1 (no) |
| DE (1) | DE59209709D1 (no) |
| DK (1) | DK0548794T3 (no) |
| ES (1) | ES2134787T3 (no) |
| FI (1) | FI925734A (no) |
| GR (1) | GR3030882T3 (no) |
| NO (1) | NO302482B1 (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE180968T1 (de) * | 1991-12-20 | 1999-06-15 | Hoechst Ag | Polyaspartamidderivate als adsorptionsmittel für gallensäuren, mit gallensäuren beladene polyaspartamidderivate und verfahren zu deren herstellung sowie deren anwendung als arzneimittel |
| EP0621300B1 (fr) * | 1993-04-23 | 1998-09-30 | Rhodia Chimie | Acide polyanhydroaspartique et ses hydrolysats biodégradables |
| US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6107494A (en) * | 1994-09-13 | 2000-08-22 | G.D. Searle And Company | Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US5994391A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6268392B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| DK1140190T3 (da) | 1998-12-23 | 2002-12-23 | Searle Llc | Kombinationer af ileumgaldesyretransport-inhibitorer og galdesyre-sekvestreringsmidler til cardiovaskulære indikatorer |
| EP1140184B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-06-04 | G.D. Searle LLC. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
| PT1140185E (pt) | 1998-12-23 | 2003-10-31 | Searle Llc | Combinacoes de inibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo com agentes sequestrantes de acido biliar para indicacoes cardiovasculares |
| WO2000038722A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle & Co. | COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS |
| NZ512534A (en) | 1998-12-23 | 2003-11-28 | G | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
| BR9916486A (pt) | 1998-12-23 | 2002-02-05 | Searle Llc | Combinações de inibidores do transporte de ácidos biliares no ìleo e inibidores da proteìna de transferência do ester colesteril para indicações cardiovasculares |
| NZ512537A (en) | 1998-12-23 | 2003-11-28 | G | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
| WO2001068637A2 (en) | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Pharmacia Corporation | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
| US6933269B2 (en) * | 2001-08-03 | 2005-08-23 | The Procter & Gamble Company | Polyaspartate derivatives for use in detergent compositions |
| JP2005518347A (ja) | 2001-11-02 | 2005-06-23 | ジー．ディー． サール エルエルシー | 頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（ａｓｂｔ）およびタウロコール酸塩取り込みの阻害剤としての新規一および二フッ化ベンゾチエピン化合物 |
| CA2471639A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Pharmacia Corporation | Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines. |
| FR2837710B1 (fr) * | 2002-03-26 | 2005-07-08 | Innovations Pharma Ag | Composition topique a base de resines echangeuses d'ions, notamment pour le traitement des erythemes |
| CN108264639B (zh) * | 2017-12-20 | 2020-08-07 | 湖北工业大学 | 一种温度pH双重响应性肉桂酸-聚天冬酰胺扼合物及其水相交联方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB747901A (en) * | 1953-07-01 | 1956-04-18 | Courtaulds Ltd | Improvements in and relating to the treatment of synthetic polypeptides |
| GB1024393A (en) * | 1963-03-30 | 1966-03-30 | Asahi Chemical Ind | Process for polymerizing n-carboxy-ª-amino acid anhydrides |
| GB1202765A (en) * | 1967-07-20 | 1970-08-19 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | PROCESS FOR THE POLYMERIZATION OF alpha-AMINO ACID-N-CARBOXY ANHYDRIDES |
| US3846380A (en) * | 1972-10-31 | 1974-11-05 | M Teranishi | Polyamino acid derivatives and compositions containing same |
| GB1506217A (en) * | 1975-08-26 | 1978-04-05 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Oral antilipemic composition |
| US4363797A (en) * | 1977-09-14 | 1982-12-14 | Societe Anonyme Dite: L'oreal | Polyaspartic acid derivatives, their preparation and their use in cosmetic composition |
| FR2424293A1 (fr) * | 1978-04-27 | 1979-11-23 | Oreal | Nouveau procede de preparation de l'acide polydehydroaspartique |
| JPS6086124A (ja) * | 1983-10-17 | 1985-05-15 | Nitto Boseki Co Ltd | 規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法 |
| DE3626672A1 (de) * | 1986-08-07 | 1988-02-11 | Bayer Ag | Polyasparaginamidsaeure |
| DE3700128A1 (de) * | 1987-01-03 | 1988-07-14 | Hoechst Ag | Biologisch abbaubare poly- (hydroxyalkyl)- aminodicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben fuer depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe |
| US5516758A (en) * | 1989-03-23 | 1996-05-14 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyamides bearing functionalized side chains useful as water soluble hypolipidemic agents |
| JP2909500B2 (ja) * | 1989-03-23 | 1999-06-23 | ベルレックス、ラボラトリーズ、レンコーポレイテッド | 水溶性抗高脂質血症剤として有用な官能化側鎖を有するポリアミド |
| DE4002736A1 (de) * | 1990-01-31 | 1991-08-01 | Hoechst Ag | Biologisch abbaubare polymere, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben fuer depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe |
| US5190982A (en) * | 1990-04-26 | 1993-03-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| CA2040996A1 (en) * | 1990-05-02 | 1991-11-03 | Robert L. Albright | Composition and method for controlling cholesterol |
| US5057597A (en) * | 1990-07-03 | 1991-10-15 | Koskan Larry P | Process for the manufacture of anhydro polyamino acids and polyamino acids |
| ATE180968T1 (de) * | 1991-12-20 | 1999-06-15 | Hoechst Ag | Polyaspartamidderivate als adsorptionsmittel für gallensäuren, mit gallensäuren beladene polyaspartamidderivate und verfahren zu deren herstellung sowie deren anwendung als arzneimittel |
-
1992
- 1992-12-17 AT AT92121461T patent/ATE180968T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-17 EP EP92121461A patent/EP0548794B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-17 FI FI925734A patent/FI925734A/fi unknown
- 1992-12-17 DE DE59209709T patent/DE59209709D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-17 DK DK92121461T patent/DK0548794T3/da active
- 1992-12-17 ES ES92121461T patent/ES2134787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-18 CA CA002085782A patent/CA2085782A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-18 JP JP4337736A patent/JPH0665372A/ja active Pending
- 1992-12-18 NO NO924921A patent/NO302482B1/no not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-12-10 US US08/164,767 patent/US5714138A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-10-22 US US08/956,122 patent/US6036948A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-30 GR GR990401963T patent/GR3030882T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0548794T3 (da) | 1999-12-06 |
| CA2085782A1 (en) | 1993-06-21 |
| NO924921L (no) | 1993-06-21 |
| US5714138A (en) | 1998-02-03 |
| NO924921D0 (no) | 1992-12-18 |
| US6036948A (en) | 2000-03-14 |
| ATE180968T1 (de) | 1999-06-15 |
| JPH0665372A (ja) | 1994-03-08 |
| FI925734A0 (fi) | 1992-12-17 |
| GR3030882T3 (en) | 1999-11-30 |
| EP0548794A3 (en) | 1994-11-23 |
| ES2134787T3 (es) | 1999-10-16 |
| FI925734A (fi) | 1993-06-21 |
| EP0548794A2 (de) | 1993-06-30 |
| EP0548794B1 (de) | 1999-06-09 |
| DE59209709D1 (de) | 1999-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO302482B1 (no) | Polyaspartamid-derivater, konjugater av disse samt anvendelse av derivatene og konjugatene | |
| AU624215B2 (en) | Alkylated polyethylenimine derivatives, process for their preparation, their use as pharmaceuticals and pharmaceutical preparations | |
| KR100314496B1 (ko) | 항혈전성이 있는 헤파린 유도체, 그의 제조방법 및 용도 | |
| CA2085831C (en) | Polymers and oligomers of bile acid derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| Lee et al. | Modification of chitosan to improve its hypocholesterolemic capacity | |
| KR100319562B1 (ko) | 담즙산유도체,이의제조방법및이를함유하는저지질혈증제 | |
| Jiang et al. | Preparation and characterization of water-soluble chitosan derivative by Michael addition reaction | |
| JPH06157671A (ja) | 架橋、窒素含有ビニルコポリマー、その製造方法およびこれらの化合物の用途 | |
| Ventura et al. | Improvement of water solubility and dissolution rate of ursodeoxycholic acid and chenodeoxycholic acid by complexation with natural and modified β-cyclodextrins | |
| Serkova et al. | Evaluation of the effects of immunosuppressants on neuronal and glial cells in vitro by multinuclear magnetic resonance spectroscopy | |
| JPH0616809A (ja) | アルキル化ポリエチレンイミン誘導体およびその製造方法 | |
| DE4136324A1 (de) | Dextranderivate als adsorptionsmittel fuer gallensaeuren, mit gallensaeuren beladene dextranderivate und verfahren zu deren herstellung sowie deren anwendung als arzneimittel | |
| EP0946160A1 (en) | Lipophilic polyamine esters for the site specific delivery of nitric oxide in pharmaceutical use | |
| CA1266550A (en) | Polymer resins with amino acid containing pendants for sorption of bile pigments and bile acids | |
| DE4136325A1 (de) | Cyclodextrinderivate als adsorptionsmittel fuer gallensaeure, mit gallensaeuren beladene cyclodextrinderivate und verfahren zu deren herstellung sowie deren anwendung als arzneimittel | |
| US5378456A (en) | Antitumor mitoxantrone polymeric compositions | |
| KR101573554B1 (ko) | 약제의 투과도 및 용해도를 개선하기 위한 첨가제 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 ｅ의 ４급화 | |
| US20090239822A1 (en) | Process for the preparation of esters of diacerein with hyaluronic acid and pharmaceutical compositions containing such esters | |
| Thomson | Uptake of Bile Acids Into Rat Intestine: Effect of Diabetes Mellitus | |
| DE4136322A1 (de) | Pektinderivate als adsorptionsmittel fuer gallensaeuren, mit gallensaeuren beladene pektinderivate und verfahren zu deren herstellung sowie deren anwendung als arzneimittel | |
| Aigner et al. | Increasing the solubility characteristics of D-norgestrel with cyclodextrins | |
| Natalini et al. | Use of RP-HPLC on a dynamically coated artificial membrane to predict intestinal absorption of bile acids | |
| Lee | Drug-Release behavior of polymeric prodrugs of Ibuprofen with PEG and its derivatives as polymeric carriers | |
| CN114716499A (zh) | 新型生物甾醇胍基化修饰的胆酸螯合剂及制备方法和应用 | |
| CN114848657A (zh) | 具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制备方法、应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN JUNE 2001 |