CN1214793C - 一种用于中枢镇痛的鼻腔给药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属化学制药领域，涉及一种含美普他酚的用于中枢镇痛的鼻腔给药制剂。本发明制剂中含有的主要成分为美普他酚的原形药物或其药学上可以接受的盐或其酯类衍生物，以及药剂学上必要的辅料。本发明鼻腔制剂给药后，药物吸收迅速，能够快速起效，药物能在脑内富集，可以提高中枢镇痛效果并具有患者顺应性强的优点。适合于治疗各种病原性的如：术后疼痛，癌痛等中度至重度的疼痛。

Description

一种用于中枢镇痛的鼻腔给药制剂

技术领域

本发明属化学制药领域，涉及一种含美普他酚的鼻腔给药制剂。具体涉及一种用于中枢镇痛的美普他酚鼻腔给药制剂。

背景技术

镇痛是以吗啡等阿片受体激动药为代表，作用于脊髓，延髓，中脑和丘脑等痛觉传导区的阿片受体，从而提高痛阈，对伤害性刺激不再感受疼痛，以达到控制疼痛的作用。据报道，美国每年有8800万人患急慢性疼痛，其中7700万是慢性疼痛。美国每年用于这方面的花费约为60亿美元。

临床上常用的镇痛药主要分为两大类，一类是阿片受体的激动剂，其中以吗啡，哌替啶，芬太尼等为代表；另一类是混合激动拮抗剂，其中以喷他佐辛，布托啡诺等为代表。在上述的药物中绝大多数使用后会伴有严重的成瘾性和戒断症状，因此限制了它们的临床应用和发展。已知中枢镇痛药物美普他酚，属于阿片受体的混合激动拮抗剂。其与传统的阿片镇痛药相比，停药后的戒断症状较轻，躯体依赖性较小，耐受性优于吗啡，较少有镇静和呼吸抑制等副反应，且没有便秘的现象。临床常将美普他酚药物用于治疗中度至重度的疼痛，给药途径为口服、肌注和静注。

在传统的镇痛途径中，肌肉注射和静脉注射为主要给药方式，需要专业人员完成，所以患者的顺应性不强，不适宜于自主用药。口服给药虽然使用方便，但是往往起效慢，难以快速达到镇痛的效果。有研究报道慢性疼痛通常会在同一天内发作几次，且随着疼痛的发作，疼痛的程度加重恶化，造成病人极度痛苦。这种发作一般每次持续30-60min，而传统的口服给药(片剂或溶液剂)起效过慢，Tmax＝0.8h。其他途径如：舌下含片、口腔贴片、皮下注射、皮下滴注的Tmax＝1.75、1.7、1.25、5.25h都难以快速控制疼痛，给病患者带来极大的痛苦。此外，有些病人在慢性疼痛发作时会出现难以吞咽、恶心、呕吐、胃肠梗阻等现象，从而使口服给药无法进行。所以，经典镇痛方法的效果难以令人满意，许多新的镇痛药物的问世并未从根本上改变临床镇痛的效果。因此，改进镇痛药的给药方式已成为提高镇痛治疗效果的热点。

鼻腔给药是80年代后期发展起来的一种新型的给药途径，由于嗅神经上皮是中枢神经系统与外界直接接触的唯一组织，通过鼻腔给药后，部分药物能够通过嗅粘膜吸收直接进入脑内，从而能够绕过血脑屏障起到脑内靶向的作用。鼻腔给药的这一特点有利于中枢镇痛药的临床应用。此外，它还有使用方便，患者顺应性强的特点。鼻腔给药用于中枢镇痛国内外均有文献报道，涉及的药物主要有芬太尼类，布托啡诺，丁丙诺啡，哌替啶等，但它们的给药剂型比较复杂，且都存在不同程度的成瘾性。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于中枢镇痛的含美普他酚的鼻腔给药制剂及其制备方法。本发明美普他酚鼻腔制剂给药后，药物吸收迅速，能够快速起效；并且药物能在脑内富集，可以提高中枢镇痛效果。本发明制剂在达到脑内药物有效治疗浓度的同时，克服了传统给药途径患者顺应性差的缺点。本发明适合治疗中度至重度的疼痛，包括术后镇痛，癌痛，产后镇痛等等。

人鼻腔粘膜表面积达150平方厘米，表层上皮有大量鼻纤毛，它不仅能够清除异物，防止空气中的颗粒进入肺部；而且能够防止外源性的蛋白，病毒和细菌被吸入体内，是机体的重要免疫屏障。因此，对于维持人体正常生理功能非常重要。鼻腔给药制剂必须对于鼻纤毛刺激性较小。本发明美普他酚鼻腔给药制剂，具有对鼻纤毛毒性小的优点。

本发明涉及的美普他酚鼻腔给药制剂中含有的主要成分为原形药物美普他酚或其药学上可以接受的盐，所述可以接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐或其酯类衍生物，如：苯甲酸酯等。

本鼻腔给药制剂每1毫升或每1克制剂中含有相当于0.01g-10g的美普他酚，优选为0.20g-2g。

本发明美普他酚鼻腔给药制剂可制成滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、粉末剂或各类微粒制剂，如：微球，毫微粒制剂。

本发明美普他酚鼻腔给药制剂中含有药剂学上必要的辅料，包括pH缓冲剂、增稠剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、促透剂、芳香剂和渗透压调节剂。

所述pH缓冲剂可以是柠檬酸缓冲盐、醋酸缓冲盐、磷酸缓冲盐中的一种或多种，用量为0.05mol/L-0.5mol/L。

本发明采用高分子化合物对制剂的粘稠性进行调节，以延长药物与鼻粘膜接触时间，提高生物利用度。可选用的高分子化合物是壳多糖、聚乙二醇、卡波普、聚维酮或纤维素类衍生物，所述纤维素类衍生物包括甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。

本发明的防腐剂可选用对羟基苯甲酸酯、苯甲酸及其盐、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、硫柳汞及季铵化合物类阳离子表面活性剂中的一种或多种，所述防腐剂在抑菌浓度范围内对人体无害，无刺激性，无特殊臭味，不影响制剂的理化性质。

本发明制剂中加入的稳定剂为抗氧化剂和/或其他有螯合剂。所述抗氧化剂可以是焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚及卵磷脂。上述稳定剂用量优选为制剂的0.01％-5％(w/v)。所述其他有螯合剂可以是乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、柠檬酸和酒石酸，其中乙二胺四乙酸二钠的用量优选为0.005％-0.05％(w/v)。

本发明所述的润湿剂可以是山梨醇、甘油、丙二醇、矿物油和植物油中的一种或多种。

本发明的促透剂可以是环糊精类衍生物或磷脂类衍生物，以及月桂醇硫酸钠、吐温、司盘、聚氧乙烯月桂醚等表面活性剂。所述环糊精类衍生物包括β环糊精、羟丙基β环糊精和二甲基β环糊精，所述磷脂类衍生物包括二癸酰磷脂酰胆碱。所述促透剂用量为0.005％-10％，优选量为0.01％-8％。

本发明的芳香剂可以是冰片、桂皮醛、香草醛和薄荷油中的一种或多种。

本发明所述的渗透压调节剂可以是氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露糖、甘露醇中的一种或多种。其中，氯化钠的浓度为0.6％-1.2％。

本发明采用壳多糖、明胶、淀粉、白蛋白等天然高分子材料和聚乳酸，乙交酯-丙交酯共聚物等生物可降解型合成高分子材料用于制备各类微粒制剂。

具体实施方式

实施例1

取下述成分逐一溶解于水中，并加水至配方量制成含盐酸美普他酚的鼻腔喷雾剂。

盐酸美普他酚    8.0g

焦亚硫酸钠      0.2g

苯乙醇          1.0ml

蒸馏水          加至100ml

按常规方法取上述配方量分别制成肌肉注射剂、静脉注射剂和口服溶液剂，然后用单点法小脑延髓穿刺术采集脑脊液，获得上述四种途径给药后的脑脊液药时数据。

大鼠单鼻孔给入上述含有盐酸美普他酚的鼻腔喷雾剂，剂量为8mg/kg，分别于15，30，60，120，180min采集侧脑室脑脊液。每个时间点重复3只大鼠以减少个体差异的影响。

大鼠股部肌肉注射、股静脉注射相等剂量的盐酸美普他酚注射剂，或灌胃给予3倍剂量的盐酸美普他酚溶液剂，分别于15，30，60，120，180min采集侧脑室脑脊液进行对照。每个时间点重复3只大鼠以减少个体差异的影响。

分别测定给药后各个时间点的样品中药物浓度，比较四种制剂给药后脑脊液中药物的分布情况并进行脑内药动学计算。表1为不同途径给药后脑脊液中药物分布情况。表2为不同途径给药后大鼠脑脊液药时曲线下面积AUC的比较。

表1

浓度(ug/ml)		15min	30min	60min	120min	180min
							鼻腔给药(n＝3)肌肉注射(n＝3)口服3倍量(n＝3)静脉注射(n＝3)	MeanSDMeanSDMeanSDMeanSD	0.610.090.290.070.100.011.180.13	1.570.920.360.130.200.150.720.14	0.560.270.500.070.250.230.440.04	0.280.160.300.100.190.130.190.02	0.110.030.200.050.170.030.080.02

结果表明本鼻腔喷雾制剂给药后在30min时脑脊液浓度达到峰值1.57ug/ml，高于肌肉注射剂在60min时的0.50ug/ml，远高于3倍剂量口服溶液剂在60min时的0.25ug/ml。

表2

给药途径	AUC(ug*min/ml)	F绝对(％)	AUCi.n./AUCothers
				鼻腔给药	67.5482	---	1.33
肌肉注射	59.3640	87.88	1.51
				口服	11.2194	16.61	8.01
静脉注射	89.8725	133.05	---

注：AUC为0→t_n的药时曲线下面积。

上述结果表明，经过剂量校正后，盐酸美普他酚鼻腔喷雾剂的脑内绝对生物利用度是肌肉注射剂的1.51倍，是口服溶液剂的8.01倍。证实本发明盐酸美普他酚鼻腔喷雾剂能较好在脑内富集，提高中枢镇痛的效果。

实施例2

取下述成分，

盐酸美普他酚     40.0g

脱乙酰壳多糖     0.5g

羟丙基β环糊精   5.0g

焦亚硫酸钠       0.2g

蒸馏水           100ml

先将壳多糖溶于1％(v/v)醋酸溶液50ml中，溶胀12h；再将其他成分逐一溶解于50ml蒸馏水中。待壳多糖溶胀完全，将两种溶液等体积混合，制成含促透剂的盐酸美普他酚鼻腔生物粘附剂。

对上述制剂采用离体蟾蜍上颚模型评价纤毛毒性。通常认为试验组的蟾蜍上颚粘膜纤毛持续运动时间为生理盐水对照组的60％以上，则试验制剂的纤毛毒性较小。经试验证实本鼻腔给药制剂的纤毛毒性为生理盐水对照组的60％以上。

实施例3

取下述成分，

盐酸美普他酚      40.0g

羟丙基纤维素      15g

乳糖              20.0g

蒸馏水            100ml

先将羟丙基纤维素溶于水中，然后加入其他成分，加水至配方量制成溶液剂。在-35℃冷冻干燥过夜，再分别于-10℃和0℃条件下冷冻干燥24h，得到干粉，过180目筛，制成含羟丙基纤维素的盐酸美普他酚鼻腔粉末剂。

实施例4

取下述成分，

盐酸美普他酚     40.0g

卡波普934PNF     1.0g

甘油             5.0g

焦亚硫酸钠       0.2g

苯乙醇           1.0ml

1mol/L NaOH      调节pH至6-7

蒸馏水           加至100ml

将上述成分加入50ml蒸馏水中，磁力搅拌24h，用1mol/L NaOH调pH至6-7成凝胶，加蒸馏水至100ml得到含盐酸美普他酚的透明鼻用凝胶。

实施例5

取下述成分，

盐酸美普他酚      40.0g

脱乙酰壳多糖      5.0g

药用蓖麻油        100ml

25％(w/v)戊二醛   0.1ml

将上述壳多糖溶于100ml水中，加入盐酸美普他酚并使之溶解。另取药用蓖麻油100ml，搅拌下缓慢加入含药的壳多糖溶液中，使之混合均匀，形成w/o乳剂。再滴入0.1ml的25％(w/v)戊二醛，使固化，继续搅拌15min。用正己烷∶异丙醇(1∶1)洗涤，经离心并将所得微球用乙醚洗涤，干燥，筛分后得到粒径均匀的含药微球，作鼻腔给药用。

实施例6

取下述成分，

盐酸美普他酚     40.0g

10％淀粉溶胶     20ml

药用蓖麻油       200ml

油酸山梨坦80     1.0ml

丙酮             100ml

将上述淀粉溶胶加入含有1％(v/v)油酸山梨坦80的药用蓖麻油100ml中，加入药物，7000rpm搅拌3分钟。然后再加入100ml药用蓖麻油，加热至115℃，1500rpm搅拌15分钟，快速冷却。加入100ml丙酮使之固化，经离心并将所得的微球用丙酮洗涤，干燥，筛分后得到粒径均匀的含药微球，作鼻腔给药用。

实施例7

取下述成分，

盐酸美普他酚             40.0g

10％牛明胶(pH＝8.5)      60ml

30％PEG溶液              40ml

将药物溶于10％牛明胶溶液中，加入30％PEG溶液，500rpm冰浴搅拌30分钟。经过滤，干燥得到含药微球，作鼻腔给药用。

实施例8

取下述成分，

盐酸美普他酚                   40.0g

壳多糖盐酸盐溶液0.2％(w/v)     100ml

三磷酸五钠                     0.04g

蒸馏水                         适量

将三磷酸五钠溶于适量水中，并加入盐酸美普他酚使之溶解。另取0.2％(w/v)壳多糖溶液100ml，在室温条件下缓慢加入含药的三磷酸五钠溶液中，磁力搅拌1h，10000g高速离心40min，去除上层浮游物，毫微粒重新用蒸馏水悬浮，制成含盐酸美普他酚的毫微粒鼻腔制剂。

实施例9

取下述成分，

盐酸美普他酚          8.0g

氰基丙烯酸正乙酯      16.0g

聚山梨酯-80           4.0g

普郎尼克-F68          4.0g

蒸馏水                适量

取盐酸美普他酚和普郎尼克-F68溶于适量蒸馏水中，稀盐酸调至2-3。搅拌下滴加氰基丙烯酸正乙酯，连续搅拌2h，NaOH溶液调pH至4-5，再搅拌1h，过滤得盐酸美普他酚毫微粒，用100ml蒸馏水分散均匀后供鼻腔喷雾使用。

本发明通过以上描述和实施例进行了说明，以上描述为非限制性并不限制本发明的权利要求范围。

Claims (10)

1.一种用于中枢镇痛的鼻腔给药制剂，其特征在于所述的鼻腔给药制剂中所含主要成分为美普他酚的原形药物或其药学上可以接受的盐或其酯类衍生物和药剂学上必要的辅料。

2.按权利要求1的用于中枢镇痛的鼻腔给药制剂，其特征在于所述的鼻腔给药制剂中每1毫升或每1克中含有相当于0.01g-10g的美普他酚原形药物。

3.按权利要求1和2的用于中枢镇痛的鼻腔给药制剂，其特征在于所述的鼻腔给药制剂中每1毫升或每1克中含有相当于0.2g-2g的美普他酚原形药物。

4.按权利要求1的用于中枢镇痛的鼻腔给药制剂，其特征在于所述鼻腔给药制剂是滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、乳剂、粉末剂或微粒制剂。

5.按权利要求4的用于中枢镇痛的鼻腔给药制剂，其特征在于所述的鼻腔给药制剂中加入天然或合成的高分子化合物。

6.按权利要求5的用于中枢镇痛的鼻腔给药制剂，其特征在于所述的高分子化合物是壳多糖和脱乙酰壳多糖。

7.按权利要求5的用于中枢镇痛的鼻腔给药制剂，其特征在于所述的高分子化合物是脱乙酰壳多糖。

8.按权利要求4的用于中枢镇痛的鼻腔给药制剂，其特征在于所述的微粒制剂以天然或合成的高分子化合物为材料制成。

9.按权利要求4的用于中枢镇痛的鼻腔给药制剂，其特征在于所述的微粒制剂是微球，毫微粒制剂。

10.按权利要求1的用于中枢镇痛的鼻腔给药制剂，其特征在于所述的药剂学上必要的辅料是pH缓冲剂、增稠剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、促透剂、芳香剂和渗透压调节剂。