DE602004005966T2 - Kombination von arzneimitteln gegen diabetes - Google Patents
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Description
- Die hierin offenbarte Erfindung betrifft die Herstellung von Medikamenten, insbesondere zur Behandlung von Diabetes und noch spezieller Kombinationen aktiver Bestandteile mit einem synergistischen Effekt auf diese Krankheit.
- Hintergrund der Erfindung
- Diabetes ist eine weit verbreitete Krankheit und hat, gemäß der WHO, in einigen Fällen epidemische Ausmaße erreicht.
- Es ist gegenwärtig die vierthäufigste Todesursache in den industrialisierten Ländern und steigt in den Entwicklungsländern rapide an.
- Die geschätzte Verbreitung von Diabetes weltweit ist von 30 Millionen Patienten in 1985 auf 135 Millionen in 1995 gestiegen, mit Prognosen von 240 Millionen in 2001 und 300 Millionen in 2025.
- Verschiedene klinische Formen von Diabetes sind bekannt, von denen die häufigsten Typ-1- und Typ-2-Diabetes sind.
- Typ-1-Diabetes wird verursacht durch die autoimmune Zerstörung der Pankreasinseln, was zu unzureichender Insulin-Sekretion führt. In Europa und Nordamerika ist Typ-1-Diabetes die dritthäufigste chronische Erkrankung bei jugendlichen Patienten.
- Typ-2-Diabetes ist in westlichen Ländern weit verbreitet, wo er verbreiteter ist in der älteren und adipösen Bevölkerung. Es wird geschätzt, dass das Vorkommen von Typ-2-Diabetes bei um 5 % der Bevölkerung liegt, mit Spitzen von 10–20 % in einigen Gemeinden. Die höchsten Anstiegs raten von Typ-2-Diabetes finden sich in den Entwicklungsländern oder ihren Gemeinden, wo ein Anstieg des Lebensstandards mit der Aneignung der westlichen Lebensart und sozioökonomischer Modernisierung verbunden ist. Unter extremen Bedingungen kann die Krankheit mehr als 30 % der Bevölkerung befallen.
- Typ-2-Diabetes macht 85 % der Fälle von Diabetes aus. Er ist eine multifaktorielle Störung mit genetischen und Umweltkomponenten.
- Der Fortschritt beim Verstehen der genetischen Ursachen der Krankheit ist infolge ihrer heterogenen Natur und der Wechselwirkung mit Umweltfaktoren langsam. Gleichwohl ist die Analyse der Gene, welche Kandidaten sind, die Krankheit zu verursachen, ein breit angewendeter Ansatz und liefert Leitlinien für die Forschung auf diesem Gebiet.
- Abgesehen vom Alter wird der Ausbruch der Krankheit durch Ernährungsweise, dem Mangel an körperlicher Betätigung und insbesondere Obesitas gefördert, mit welcher sie in 90 % der Fälle in Verbindung steht.
- In Ländern wie den Vereinigten Staaten, wo 30 % der Bevölkerung adipös oder übergewichtig sind, beträgt das Vorkommen von Typ-2-Diabetes 7 %, wohingegen in Japan, wo Obesitas selten ist, ein Vorkommen von 1 % geschätzt worden ist. Das Vorkommen sollte erwartungsgemäß proportional zur Verlängerung der Lebensdauer und dem Wachstum des Wohlstandes der Bevölkerung steigen.
- Typ-2-Diabetes ist durch Hyperglykämie gekennzeichnet, welche durch einen Mangel an Insulin und durch Insulinresistenz verursacht wird. Es ist noch eine umstrittene Frage unter den Forschern, ob die Anfangsstufe in der Pa thogenese dieser Krankheit aus Insulinmangel oder Insulinresistenz besteht. Allgemein gesagt, wird Insulinresistenz als der primäre Defekt bei Typ-2-Diabetes betrachtet, wenn man die Verbindung zwischen der Krankheit und Obesitas herstellt. Gemäß einer Hypothese, die hauptsächlich in den jüngst vergangenen Jahren entwickelt wurde und auf Clamp-Techniken basierte, ist Insulinresistenz ein Defekt von Betazellen, der durch einen Anstieg in der Freisetzung von Fettsäuren und durch eine Überexposition von Gewebe mit letzteren verursacht wird.
- Diabetes ist verbunden mit bedeutenden klinischen Komplikationen, einschließlich makrovaskulärer Schädigung (Arteriosklerose, Myokardinfarkt, peripherer arterieller Schädigung) und mikrovaskulärer Schädigung (Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie). Die Spätfolgen von Diabetes sind ein unvermeidliches Charakteristikum der Krankheit und stellen eine ernste Bedrohung für das Wohlbefinden und die normale Lebensqualität des Individuums dar.
- Das Risiko von Koronararterien-Schädigung, welche die Todesursache bei 30–40 % der Patienten mit einem Alter von über 40 ist, ist dreimal größer bei Männern und Frauen mit Diabetes als bei normalen Subjekten ("UK Prospective Diabetes Study, UKPDS 1976–1997").
- Stand der Technik
- Das primäre Ziel einer antidiabetischen Therapie ist es, hyperglykämische Spiegel zu reduzieren und Glykämie zu kontrollieren.
- Beim gegenwärtigen Stand der Dinge sind die auf dem Markt verfügbaren Arzneimittel wie Metformin und die Sulfonylharnstoffe alte Arzneimittel, und kürzlich eingeführte Arzneimittel wie die α-Glucosidasehemmer und Thiazolindione. Wie verständlich ist, unterscheiden sich die Strategien, die auf die Kontrolle der Glucosehomeostase bei Typ-2-Diabetes gerichtet sind, und korrespondieren mit den verschiedenen Abnormalitäten, die von dem Diabetes gebildet werden.
- Die Sulfonylharnstoffe fördern die Sekretion von Insulin durch die Betazellen und sind imstande, die akute Freisetzung von Insulin zu erhöhen, welche bei Typ-2-Diabetes unzureichend ist, und deshalb die Kontrolle der postprandialen Glucose zu verbessern.
- Hypoglykämie ist die häufigste Nebenwirkung der Sulfonylharnstoffe und kann schwerwiegend und lang anhaltend sein. Die Sulfonylharnstoffe können weiterhin die Vasodilatation des Herzens im Fall von Ischämie behindern und können manchmal Arrhythmien hervorrufen.
- Die Biguanide kamen in den '50ern auf den Markt, wobei das bekannteste dieser Arzneimittel Metformin ist, welches hierin unten im Zusammenhang mit der technischen Aufgabe, die durch die vorliegende Erfindung gelöst wird, detailliert diskutiert wird.
- Die α-Glucosidasehemmer wie Acarbose und Voglibose zielen darauf ab das Problem der post-prandialen Hyperglykämie zu lösen, indem die Absorption von Kohlenhydraten im Darm verlangsamt wird. Diese Substanzen sind kompetitive Hemmer von gastrointestinaler α-Glucosidase, einem Enzym, das Stärke und Saccharose in Monosaccharide spaltet. Wie Metformin, und anders als die Sulfonylharnstoffe, verursachen sie nicht Hypoglykämie und Gewichtszunahme. Die α-Glucosidasehemmer erfordern Dosierungseinstellungen für einzelne Patienten und die Dosis muss hoch genug sein, um die Verdauung im Dünndarm zu verlangsamen, aber auch niedrig genug, um sicherzustellen, dass die Verdauung vor dem Eintritt der Kohlenhydrate in den Dickdarm abgeschlossen ist (um intestinale Nebenwirkungen zu vermeiden). Die Hauptnebenwirkung, von der berichtet wird, ist Flatulenz (19 %), gefolgt von Diarrhoe (3,8 %). Die α-Glucosidasehemmer lindern nicht die Leber-Produktion von Glucose, die entfernt von Essenszeiten und bei der Postabsorption und Fastenzuständen aktiv ist.
- Die Thiazolidindione (Troglitazon, Pioglitazon und Rosiglitazon) sind orale Serum-Glucose-senkende Agenzien, welche kürzlich mit sehr beachtlichem Erfolg auf den Markt gekommen sind. In 1998 war der Absatz von Troglitazon (Rezulin) in den Vereinigten Staaten 748 Millionen Dollar, was nur wenig niedriger ist als der 861 Millionen Dollar Absatz von Metformin (Glucophage), dem oralen antidiabetischen Spitzen-Agens auf dem amerikanischen Markt. Die Thiazolidindione erhöhen die Insulinempfindlichkeit der Gewebe. Sie sind imstande Hyperglykämie und teilweise diabetische Hyperlipidämie zu reduzieren, wie auch Insulin-Spiegel zu reduzieren. Es ist beobachtet worden, dass diese Verbindungen Agonisten von PPARy sind, einem Kernrezeptor, der vor allem in adipösem Gewebe vorliegt, und induzieren die Transkription von Genen, die durch Insulin gesteuert werden, wie das Lipoprotein-Lipase- (LPL) -Gen. Der Serum-Glucose-senkende Effekt der Verbindungen ist vielleicht sekundär zu ihrer Aktivität bei der Rekrutierung von Fettsäuren und Triglyceriden aus dem Blutstrom und zur Produktion von Adipocytokinen, jedoch ohne dass wir imstande sind die Möglichkeit auszuschließen, dass die Verbindungen eine direkte Wirkung auf Muskelgewebe haben können. Diese Verbindungen sind tatsächlich in der Lage die Aufnahme und den Transport von Glucose in den Muskel in vivo und in vitro zu verbessern.
- Die am meisten gefürchtete Nebenwirkung dieser Verbindungen ist Leberschädigung, sogar bis zum Ausmaß von Leberversagen. Die Verwendung dieser Verbindungen verursacht auch einen Gewichtsanstieg, Flüssigkeitsretention, Anämie aufgrund von Verdünnung des Plasmavolumens und verschiedene andere Nebenwirkungen.
- Somit sind die Sulfonylharnstoffe, Biguanide, α-Glucosidasehemmer und Thiazolidindione Arzneimittelklassen auf dem heutigen Markt zur Kontrolle von Glucose bei Typ-2-Diabetes.
- Experten auf diesem Gebiet ist klar, dass trotz der sehr starken Bemühungen in der Forschung, um mit effektiven Therapien für Diabetes aufzuwarten, noch kein aktiver Bestandteil verfügbar ist, der imstande ist die Langzeitentwicklung der Krankheit zu verhindern. Deshalb ist, in Anbetracht unseres gegenwärtigen Kenntnisstandes, jede Monotherapie zum Scheitern verurteilt, was Kombinationstherapie erforderlich macht. Die Kombination ist manchmal, beim Fehlen eines angemessenen Ansprechens auf Monotherapie, direkt vom Ausbrechen der Krankheit an erforderlich.
- Was Metformin betrifft, wurde dieses in Europa in den '50ern und in den Vereinigten Staaten in 1994 eingeführt und wird umfangreich bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes verwendet und ist das Arzneimittel der Wahl bei der Therapie von Typ-2-Diabetes, der mit Obesitas verbunden ist. Metformin reduziert die Darmabsorption von Glucose, ihre Produktion durch die Leber (Cusi und De Fronzo, Diabetes Rev., 6: 89–131, 1998; Hundal et al., Diabetes, 49: 2063–2069, 2000) und fördert ihren Transport und ihre Verwendung in Geweben, wodurch ihre Aufnahme in den Muskel begünstigt wird, wenn Stimulation durch Insulin stattfindet (Galuska et al., Diabetologia, 37:, 826–832, 1994; Bailey et al., New England J. Med., 334: 574–579, 1996). Seine Wirkung ist auch durch eine Reduktion der Spiegel von Fettsäuren und Triglyceriden im Blut mit dem Lipid-Metabolismus verbunden (Cusi et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 81: 4059–4067, 1996; Kim et al., Diabetes, 51: 443–448, 2002). Weiterhin denkt man, dass Metformin imstande ist die normale Insulin-Sekretion wieder herzustellen, die durch chronische Exposition mit Fettsäuren und hohen Glucose-Spiegeln verändert ist (Patanè et al, Diabetes, 49: 735–740, 2000), und Fettgewebe-Lipase zu hemmen, die durch Catecholamine stimuliert wird (Flechtner-Mors et al., Diabetes Med., 16: 1000–1006, 1999). Bis heute hat es keine befriedigende Erklärung des Mechanismus seiner Serum-Glucose-senkenden Wirkung gegeben und die molekularen Wirkungsorte von Metformin sind noch weitgehend unklar (Wiernsperger und Bailey, Drug, 58: 31–39, 1999; Hundal et al. Diabetes, 49: 2063–2069, 2000; Musi et al., Diabetes, 51: 2074–2081, 2002; Hawley et al, Diabetes, 51: 2420–2425, 2002). Es könnte den Anschein haben, dass die Reduktion der Leber-Produktion von Glucose durch Metformin verbunden ist mit einer Senkung der Spiegel der Schlüsselenzyme in der Glucogenese, wie Glucose-6-phosphatase, Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK) und Fructose-1,6-biphosphatase (Fulgencio et al., Biochem. Pharmacol., 62: 439–446, 2001; Song et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 281: E275–E282, 2001) und teilweise vermittelt wird durch die Suppression der Fettsäureoxidation (Perriello et al., Diabetes, 43: 920–928, 1994). Es ist jedoch bewiesen worden, abgesehen von unseren Wissenslücken in Bezug auf seine Mechanismen und Prozesse, dass Metformin imstande ist, die Nutzung von Glucose und das Lipid-Profil zu verbessern, wodurch Insulinresistenz reduziert wird (Bailey, Diabetes Care, 15: 755–742, 1992; Cusi und De Fronzo, Diabetes Rev., 6: 89–131, 1998). Das ist es, was sich auch abzeichnet bei einem kürzliche Vergleich zwischen Metformin und den modernen Thiazolidindionen (Kim et al., Diabetes, 51: 443–448, 2002; Ciaraldi et al, 51: 30–36, Diabetes, 2002). Durch Verbesserung des Lipid-Profils reduziert Metformin infolgedessen das kardiovaskuläre Risiko, insbesondere das Auftreten vom Myokardinfarkt, wie durch die "UKPDS" beim Vergleich von Metformin mit den Sulfonylharnstoffen und Insulin (UKPDS Group, Lancet 352: 837–853, 1998) nachgewiesen wurde, und auch die Gesamtmortalität bei adipösen Diabetes-Patienten reduziert (O'Connor et al., J. Fam. Pract. 47 Suppl 5: S13–S22, 1998). Dieser Aspekt, der mit der Verbesserung im Lipid-Profil verbunden ist, ist essentiell, wenn man bedenkt, dass Dyslipidämie bei Diabetes das Risiko kardiovaskulärer Schäden erhöht, was mehr als 50 % der Diabetes-Patienten betrifft (Wilson et al., Drug Aging, 58: 248–251, 2001). Metformin reduziert Hyperglykämie um 20 % (Bereich: 13–37 %), wenn es als Monotherapie nach dem Scheitern von Diät und körperlicher Betätigung eingesetzt wird (UKPDS II, Diabetes, 34: 793–798, 1985; De Fronzo et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 73: 1294–1301, 1991; Ciaraldi et al., Diabetes, 51: 30–36, 2002), und um 25 % in Kombination mit Sulfonylharnstoffen (Reaven et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 74: 1020–1026, 1992).
- Die Wirkung von Metformin weist jedoch bestimmte Grenzen auf und lässt deshalb Raum für eine Verbesserung. Metformin-Therapie ist durch die Abnahme der Dauer seiner Wirksamkeit begrenzt (Guay, Pharmacotherapy, 18: 1095–1204, 1998; Riddle, Am. J. Med., 108 Suppl. 6a: S15–S22, 2000; Charpentier, Diab. Metab. Res. Rev., 18 Suppl. 3: 570–576, 2002).
- Dieses Problem ist auch begleitet von Laktacidose, welche die wichtigste Nebenwirkung darstellt. Zusätzlich kann der Patient Diarrhoe, Übelkeit und gastrointestinale Störungen entwickeln, welche eine große Häufigkeit haben (ungefähr 20 %) und die Patienten-Akzeptanz des Arzneimittels reduzieren.
- Zustände von Nierenleiden, Leberfehlfunktion und Herzinsuffizienz erhöhen das Risiko von Laktacidose (Krentz, Drug Saf., 11: 223–241, 1994), infolge der Gefahr eines übermäßigen Anstiegs der Metformin-Spiegel im Körper (Jennings, Drug Aging, 10: 323–331, 1997).
- Metformin-Therapie ist jedoch von fundamentaler Bedeutung, obwohl die Fragen in Bezug auf sein progressives Versagen im Monotherapie-Regime und seine Nebenwirkungen noch gelöst werden müssen.
- R-4-Trimethylammonio-3-(tetradecylcarbamoyl)-aminobutyrat (nachfolgend auch als ST1326 bezeichnet) ist ein reversibler, selektiver Hemmer von hepatischem CPT1, der imstande ist, die Auswirkung zu reduzieren, welche die Fettsäureoxidation auf die Gluconeogenese hat. Fettsäureoxidation begünstigt den Prozess von Gluconeogenese, durch Stimulation von Pyruvatcarboxylase mit einem Anstieg der Acetyl-CoA-Spiegel und erleichtert die zytosolischen Prozesse der Glucose-Synthese mit einem Überschuss von ATP und einem hohen NADH/NAD+-Verhältnis. Diese Verbindung, in WO 99/59957 offenbart, eingereicht im Namen der gegenwärtigen Anmelder, unterscheidet sich von irreversiblen, nicht-selektiven Hemmern wie Etomoxir, bei dem man festgestellt hat, dass es Herzhypertrophie verursacht (Lesniak et al., Mol. Cell. Biochem., 142: 25–34, 1995; Vetter et al., Eur. Heart. J., 16 Suppl C: 15–19, 1995). Die antidiabetische Aktivität der Verbindung, die mit der Oxidation von Fettsäuren verbunden ist, ist insbesondere relevant für die Postabsorption und Fastenperiode.
- Die hepatische Produktion von Glucose, die direkt vom Beginn der Pathogenese von Diabetes an abnormal ist (Osei, Diabetes, 39: 597–601, 1990) erhöht sich wesentlich während der Progression der Krankheit, wodurch die Hyperglykämie des Patienten mit manifestem Diabetes verstärkt wird (De Fronzo et al., Diabetes Care, 15: 318–368, 1992). Die Hyperglykämie wird wiederum durch die vermehrte Oxidation von Fettsäuren aufrechterhalten (Golay et al., Metabolism, 36: 692–696, 1987) und ist begünstigt durch das Abfallen der Insulin-Spiegel und durch hepatische Insulinresistenz (De Fronzo et al., Metabolism, 338: 387–395, 1989).
- Der Grund für die Einführung der Arzneimittel-Kombination in der Diabetes-Therapie, wie oben umrissen wird, ist erstens die Komplexität der Krankheit, welche verschiedene Prozesse und Organe einbezieht; vielleicht ist das genau weshalb, bei einem bestimmten Prozentsatz von Patienten, eine befriedigende Kontrolle der Krankheit mit den gegenwärtig verfügbaren Arzneimitteln nicht erreicht werden kann (Rotten, Ned. Tijdschr. Geneeskd., 145: 1547–1550, 2001). Bei Diabetes-Patienten ist weiterhin die orale Monotherapie, die anfänglich wirksam zu sein scheint, unglücklicherweise mit einer hohen sekundären Versagensrate verbunden (Brown et al., Clin. Ther., 21: 1678–1687, 1999; Riddle, Am. J. Med., 108 Suppl. 6a: S15–S22, 2000). Zusätzlich ist primäres Versagen bei Patienten mit einem hohen Blutglucose-Spiegel zu Beginn der Monotherapie überhaupt nicht unüblich (Charpentier, Diabetes Metab. Res. Rev., 18 Suppl 3: S70–S76. 2002). Dadurch ist es so, dass die Idee der Verwendung einer Kom bination von Arzneimitteln direkt vom Beginn der pharmakologischen Behandlung an langsam Fuß fasst (Charpentier, Diab. Metab. Res. Rev., 18 Suppl 3: S70–S76, 2002).
- Jedoch sogar heute, nach dem Versagen von Ernährung und körperlicher Betätigung, beginnt die Behandlung von Diabetes nahezu ausnahmslos mit Monotherapie und nur in einem späteren Stadium, wenn die Kontrolle von Glykämie schlecht und Monotherapie unzureichend ist, wird auf eine Arzneimittel-Kombination zurückgegriffen, mit dem Zusatz eines zweiten und manchmal dritten Arzneimittels, z.B. Metformin und Sulfonylharnstoffe (Riddle, Am. J. Med., 108 Suppl. 6a: S15–S22, 2000), Meglitinid und/oder Thiazolidindione und Metformin, und anderen Typen von Kombinationen.
- Die Verwendung der Kombination ist nicht nur durch die Komplexität der Krankheit und das Versagen der Monotherapie motiviert, sondern auch durch das Streben nach größerer Wirksamkeit (ein zusätzlicher und/oder synergistischer Effekt) und durch die Möglichkeit, die Nebeneffekte als Ergebnis der Verwendung niedrigerer Dosen zu verringern.
- Experten auf diesem Gebiet sind mit der Tatsache vertraut, dass ein synergistischer Effekt nicht a priori vorhersehbar ist.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Es ist nun überraschenderweise gefunden worden, dass die Kombination von R-4-Trimethylammonio-3-(tetradecylcarbamoyl)-amino-butyrat (ST1326) und Metformin tatsächlich erfolgreich sind bei der Verbesserung der Kontrolle von Glykämie über den Zeitraum von 24 Stunden, insbeson dere fern von Essenszeiten, im Postabsorptionszustand und im Fastenzustand.
- Deshalb ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine Kombination von R-4-Trimethylammonio-3-(tetradecylcarbamoyl)-aminobutyrat oder einem seiner pharmazeutisch verträglichen Salze und Metformin oder einem seinem pharmazeutisch verträglichen Salze, wie auch die Verwendung der genannten Kombination als antidiabetisches Medikament, insbesondere für die Herstellung eines antidiabetischen Arzneimittels für die Behandlung von Typ-2-Diabetes. Das genannte Arzneimittel ist geeignet zur Kontrolle von Glykämie über den Zeitraum von 24 Stunden, insbesondere in der Periode fern von Essenszeiten und insbesondere während der Nacht, in der Postabsorptionsperiode und bei Fastenzuständen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es ein Medikament für die Behandlung von Diabetes bereitzustellen, welches keine oder wesentlich reduzierte Nebenwirkungen zeigt und, weiterhin, welches bei Patienten verwendet werden kann, für welche Metformin kontraindiziert oder nicht empfehlenswert ist, zum Beispiel jenen, die unter einer Komplikation oder mehr Komplikationen leiden, die zur Gruppe gehören, welche aus Nierenschädigung, Herzinsuffizienz, chronischer Leberschädigung, klinischer Proteinurie, peripherer vaskulärer Schädigung oder Lungenschädigung besteht, oder bei denen das Risiko dazu besteht.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die genannte Kombination enthält.
- Die erfindungsgemäße Kombination hat einen überraschenden synergistischen Effekt gezeigt, welcher es möglich macht, eine effektive antidiabetische Therapie unter Verwendung subpharmakologischer Dosen der entsprechenden Komponenten bereitzustellen, mit offensichtlichen Vorteilen für den Patienten in Bezug auf Nebenwirkungen, von welchen die Kombination im Wesentlichen frei ist oder welche sie nur in einer reduzierten Form zeigt. Wenn gewünscht, ist die Verwendung der Kombination, welche pharmakologische Dosen von R-4-Trimethylammonio-3-(tetradecylcarbamoyl)-aminobutyrat oder einem seiner pharmazeutisch verträglichen Salze und subpharmakologische Dosen von Metformin oder einem seiner pharmazeutischen verträglichen Salzen, oder umgekehrt, oder pharmakologischen Dosen von beiden enthält, vorgesehen und in jedem Fall in der vorliegenden Erfindung möglich.
- Die oben erwähnte WO 99/59957 offenbart die Verbindung ST1326 und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, wie auch ihre Herstellung und pharmakologische Aktivität. In dieser Referenz wird die Möglichkeit des Kombinierens von ST1326 mit anderen antidiabetischen Arzneimitteln, einschließlich Metformin, allgemein erwähnt, aber es gibt nicht die geringste Referenz auf die technische Aufgabe, die in der vorliegenden Erfindung behandelt und gelöst wird, und insbesondere werden sowohl die Reduzierung als auch das Verschwinden der Nebenwirkungen von Metformin nicht erwähnt, und schon gar nicht der synergistische Effekt der Kombination oder selbst die Verbesserung der gesamten therapeutischen Abdeckung beim diabetischen Patienten.
- Die vorliegende Erfindung wird nun detailliert offenbart, auch mittels Beispielen.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung.
- Im Licht der oben dargelegten Überlegungen ist die Kombination auf den Bedarf ausgerichtet, dass auf die Verwendung eines zweiten Arzneimittels zurückgegriffen werden muss, wenn sich Monotherapie als erfolglos erweist.
- Die Verwendung der Kombination von ST1326 und Metformin wird unterstützt durch die erhöhte Aktivität, die entsprechend einem synergistischen Mechanismus ausgeübt wird, wie in den Beispielen demonstriert wird, die hierin unten gegeben werden. Tatsächlich sind beide Verbindungen an der Gluconeogenese beteiligt, aber im Zusammenhang mit verschiedenen Prozessen und enzymatischen Aktivitäten: im Fall von Metformin würden die Ziele scheinbar die Enzyme der Gluconeogenese sein, wohingegen im Fall von ST1326 das Ziel das CPT1 der Fettsäureoxidation und das Transportsystem ist. Diese unterschiedlichen Einwirkungen haben es unmöglich gemacht, den synergistischen Effekt der erfindungsgemäßen Kombination vorherzusagen, insbesondere in Bezug auf Dosierungen.
- Allerdings möchten die gegenwärtigen Erfinder keinesfalls auf irgendeine spezielle Theorie festgelegt werden, wobei man von einer Analyse der Ergebnisse a posteriori postulieren könnte, dass der Synergismus wahrscheinlich auf dem Aspekt der Wirkung von Metformin beruht, der mit der Insulinempfindlichkeit zu tun hat, und dass er zusammenhängt mit der Verbesserung im Lipid-Profil steht. Es ist tatsächlich möglich, dass die Aktivität von ST1326, die ausgerichtet ist auf die Reduzierung der Fettsäureoxidation und auf diesem Weg die Reduzierung der Produktion von Glucose in der Leber, durch gegenregulatorische Hormone bedingt wird und dieser entgegengewirkt (Glucagon, GH, Corticosteron), welche zugunsten von Lipolyse und Gluconeogenese agieren (Fery et al., Am. J. Physiol., 270: E822–E830, 1996). Die gegenregulatorische Aktivität ist jedoch wiederum bedingt durch Insulin, und folglich durch die Insulinempfindlichkeit: insgesamt "ermöglicht" dann die größere Insulinempfindlichkeit, die aus der Wirkung von Metformin herrührt, dass sich die Aktivität von 5T1326 in der Kombination mit Effekten zeigt, die denen von ST1326 alleine überlegen sind. Diese Hypothese könnte jedoch nicht auf der Basis des Wissens formuliert werden, das einem Experten auf diesem Gebiet verfügbar ist. Mit anderen Worten haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung beobachtet, dass, als ein Ergebnis der Verbesserung der Insulinempfindlichkeit, die gegenregulatorische Antwort teilweise unterdrückt wird, und dass die inhibitorische Wirkung von ST1326 auf Fettsäureoxidation und Gluconeogenese verstärkt ist, da ihr nicht länger konkurrierend entgegengewirkt wird.
- Der synergistische Effekt macht es deshalb möglich, niedrigere Dosen zu verwenden und als Konsequenz können die Nebenwirkungen der Einzelkomponenten reduziert oder eliminiert werden.
- Insbesondere durch die Verringerung der Dosis von Metformin können die Zustände, bei welchen es kontraindiziert ist, oder welche Vorsicht bei seiner Verwendung erforderlich machen, wie Nierenschädigung, Herzinsuffizienz, chronische Leberschädigung, klinische Proteinurie, peripherer vaskulärer Schädigung, Lungenschädigung etc., an Bedeutung verlieren.
- Das Auftreten dieser Störungen ist bei Weitem nicht selten. Entsprechend einer retrospektiven Analyse einer Untersuchung von Patienten in einer Diabetes-Universitätsklinik im U.K. kann das Auftreten von Zuständen, die als Kontraindikationen oder Risikofaktoren für die Verwendung von Metformin angesehen werden, 54 % betragen (Sulkin et al., Diabetes Care, 20: 925–928, 1997).
- Zusätzlich war bei einer retrospektiven Untersuchung von Patienten in Schottland, die Metformin über den Zeitraum von Januar 1993 bis Juni 1995 verwendet haben, die Verwendung des Arzneimittels bei 24,5 % kontraindiziert (Emslie-Smith et al., Diabet Med, 18: 483–488, 2001).
- Letztlich wurde bei einer Analyse von 306 Patienten, die mit Metformin zuerst zu Hause und dann in einem allgemeinen Krankenhaus in Deutschland über den Zeitraum von Januar 1995 bis Mai 1998 behandelt wurden, gefunden, dass als ein Ergebnis von akuter Schädigung oder von Optimierung der Behandlung, 73 % der Patienten mit stationärer Aufnahme Kontraindikationen, Risikofaktoren oder Begleiterkrankungen zeigten, welche das Absetzen von Metformin erforderlich machten (Holstein et al., Diabet. Med., 16: 692–696, 1999).
- Schließlich könnte dann, obwohl Laktacidose noch ein seltenes Ereignis ist (Howlett und Bailey, Drug. Saf., 20: 489–503, 1999), die Erniedrigung der Behandlungsdosis durch Kombinieren von Metformin mit ST1326 die Bedeutung jener Zustände verringern, bei welchen die Verwendung von Metformin kontraindiziert ist oder bei denen Vorsicht geboten ist, welche während der Progression der Krankheit erheblich sind.
- Ähnliche Vorteile in Bezug auf reduzierte Nebenwirkungen können aus den gleichen Gründen, im Vergleich zur Verwendung der Monotherapie mit ST1326 allein, erreicht werden.
- Die potenziellen Nebenwirkungen von ST1326 alleine, welche gegenwärtig auf Basis der Effekte der Verbindung bei Ratten und Mäusen postuliert werden können, können in einen Anstieg der Fettsäuren im Blut und Lipidablagerungen in der Leber bestehen.
- Die bei Affen erhaltenen Daten legen jedoch nahe, dass solche Effekte mit dem Nagetiermetabolismus-Modell verbunden sein können und deshalb nicht auf die gleiche Weise bei anderen Spezies reproduzierbar sein können, die dem Menschen näher stehen.
- Bezüglich der Aspekte betreffend der gewerblichen Anwendbarkeit kann die erfindungsgemäße Kombination konventionell zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung zubereitet werden. Diese Zusammensetzung kann eine einfache Kombination bekannter pharmazeutischer Formen der einzelnen aktiven Bestandteile sein, deren Dosierung der Modalitäten festgelegt werden wird gemäß, die sich aus der Anwendung der Lehren der vorliegenden Erfindung ergeben, das heißt reduzierte Dosen um somit den beiderseitigen Synergismus, und, falls es gewünscht wird, die Reduzierung oder das Verschwinden von Nebenwirkungen sicherzustellen, insbesondere jener von Metformin. In diesem Fall kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch in Form eines Kits vorliegen, d.h. eines Gebindes, das die einzelnen Dosierungsformen der aktiven Bestandteile und die Anweisungen für ihre simultane oder sequentielle Verabreichung enthält. Alternativ sieht die vorliegende Erfindung eine neue pharmazeutische Zusammensetzung vor, welche die zwei aktiven Bestandteile in einer Einzeldosisform enthält. Vorteilhafterweise wird diese Dosierungsform wirksame Mengen der aktiven Bestandteile enthalten, um so eine therapeutische Abdeckung mit einer minimalen Anzahl von Verabreichungen pro Tag bereitzustellen. Bei einer bevor zugten Ausführung der Erfindung wird die pharmazeutischen Zusammensetzung auch eine Dosierungseinheit enthalten, um damit eine therapeutische Abdeckung über die Nacht sicherzustellen.
- Die Dosen und Verabreichungsmodalitäten werden durch den Experten auf dem Gebiet, zum Beispiel durch den Krankenhausarzt oder den primär versorgenden Arzt, auf der Basis seines oder ihres Allgemeinwissens und Fachwissens festgelegt. Ein bevorzugtes Beispiel einer Dosierung sieht eine Dosis von R-4-Trimethylammonio-3-(tetradecylcarbamoyl)-aminobutyrat im Bereich von 10 mg bis 1 g oder eine äquivalente Dosis eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, und eine Metformin-Dosis im Bereich von 50 mg bis 2,5 g oder eine äquivalente Dosis eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze vor.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind gänzlich konventionell und erfordern keine spezielle Beschreibung. Auf jeden Fall kann eine Beschreibung von pharmazeutischen Zusammensetzungen in der oben erwähnten WO 99/59957 und detaillierter in "Remington's Pharmaceutical Sciences, letzte Ausgabe, Mack Publishing and Co" gefunden werden.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter.
- Beispiel
- Synergistische Serum-Glucose-senkende Aktivität von ST1326 und Metformin in der ob/ob-Maus, der db/db-Maus und der C57BL/6-Maus auf einer Hochfett-Diät.
- Mutationen bei Labortieren haben es ermöglicht Modelle zu entwickeln, welche nicht-insulinabhängigen Diabetes präsentieren, der mit Obesitas, Hyperliperlipidämie und Insulinresistenz verbunden ist, und welcher es erlaubt, die Wirksamkeit neuer antidiabetischer Verbindungen zu testen (Reed und Scribner, Diabetes, Obesity and Metabolism., 1: 75–86, 1999).
- Umfangreich verwendete Modelle genetisch diabetischer Mäuse sind die ob/ob-Maus- und db/db-Maus-Modelle. Die genetische Basis dieser Modelle ist ein Defekt im Leptin-Gen (ob/ob-Maus) oder im Leptinrezeptor-Gen (db/db-Maus), welche Leptinresistenz verursachen und zu Hyperphagie, Obesitas, Hyperinsulinämie und Insulinresistenz führen, mit Hyperglykämie als eine Folge (Hummel et al., Science 153: 1127–1128, 1996; Coleman, Diabetologia 14: 141–148, 1978; Kodama et al., Diabetologia 37: 739–744, 1994; Zhang et al., Nature 372: 425–432, 1994; Halaas et al., Science 269: 543–546, 1995; Chen et al., Cell 84: 491–495, 1996).
- Da Hyperglykämie von Obesitas und Insulinresistenz begleitet wird, haben ob/ob- und db/db-Mäuse Charakteristika, die jenen des Typ-2-Diabetes bei menschlichen Subjekten gleichen.
- Zusätzlich zu den genetischen Modellen von Diabetes sind andere, häufig verwendete Modelle jene, die Umweltfakto ren einschließen, wie die Art der Ernährung, was ihrer Bedeutung in der Pathogenese von Diabetes geschuldet ist.
- Ein Beispiel ist die C57BL/6-Maus, welche, als ein Ergebnis der Exposition mit einer Hochfett-Diät, nicht nur Insulinresistenz sondern auch leichte Hyperglykämie entwickelt (Surwit et al., 37: 1163–1167, 1988; Luo et al., Metabolism 47: 663–668, 1998).
- Die B6. V-Lep ob/ob-, C57BL/KsJ db/db- und C57BL/6-Mäuse, die in den Versuchen verwendet wurden, wurden von "Jackson Lab." (über "Charles River") bezogen.
- Die in der ST1326-Metformin-Kombination zu verwendende ST1326-Dosis wurde aus früheren Versuchen erhalten, welche zeigten, dass die Dosis 100 mg/kg/Tag wirksam ist und die Dosis von 40 mg/kg/Tag inaktiv ist bei der Senkung von Serum-Glucose bei db/db-Mäusen (Tabelle 1).
- Die zu verwendende Metformin-Dosis wurde aus der Literatur erhalten (Meglasson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 266: 1454–1462, 1993), welche zeigte, dass die Dosis von 900 mg/kg/Tag wirksam ist bei der Reduzierung von Hyperglykämie um 50 % bei der KKAy-Maus, einem Modell für genetischen, adipösen, hyperinsulinämischen und hyperglykämischen Diabetes, ähnlich den db/db- und ob/ob-Maus-Modellen, wohingegen die 200 mg/kg/Tag-Dosis unwirksam war, wie auch aus früheren Versuchen von uns gezeigt wurde, dass die 600 mg/kg/Tag-Dosis (Tabelle 2) wirksam ist bei der Reduzierung von Hyperglykämie um 22 % in der ob/ob-Maus beim Insulin-Suppressions-Test (IST), wohingegen es sich bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag als unwirksam erwiesen hat.
- Blutproben wurden von ob/ob- und db/db-Mäusen in Standardumgebungsbedingungen, bei normaler Diät (4 RF21, Mucedola) und von C57BL/6J-Mäusen auf einer drei Monate langen Hochfett-Diät (D-12331, Research Diets), unter Postabsorptionsbedingungen (Fasten von 8:30 Uhr vormittags bis 4:30 Uhr nachmittags) aus der Schwanzvene, mit Hilfe eines "Jelco 22G"-Katheters ("Johnson und Johnson"), genommen.
- Das Blut wurde dem Glucosespiegel-Test zum Zweck einer gut angepassten Verteilung der Mäuse in den Behandlungsgruppen unterzogen.
- Zu Beginn der Behandlung wurde das Körpergewicht der Mäuse gemessen und die Überwachung der Aufnahme von Wasser und Tierfutter wurde aufgezeichnet.
- Die Mäuse wurden oral zweimal täglich (um 8:30 vormittags und 6:30 nachmittags) mit ST1326 mit der Dosis von 30 mg/kg und mit Metformin mit der Dosis von 200 mg/kg, allein oder in Kombination behandelt.
- Blutproben wurden an vielen verschiedenen Tagen nach der Verabreichung der Produkte und bei verschiedenen Ernährungszuständen für die Serum-Glucose-Bestimmungen, OGTT (Oraler Glucosetoleranztest) und IST (Insulinsuppressionstest Test: Fujita et al., Diabetes 32: 804–810, 1983; Meglasson. et al., J. Pharm. Exp. Therap. 266: 1454–1462, 1993; Luo et al., J. Pharm. Exp. Therap. 288: 529–534, 1999) genommen.
- Beim OGTT wurden Blutproben 0, 30, 60 und 120 Minuten nach Glucosezufuhr (3 g/kg) genommen.
- Die erhaltenen Ergebnisse ließen erkennen, dass die Einzelkomponenten keine signifikante Serum-Glucose-senkende Aktivität bei den verwendeten experimentellen Dosen ausgeübt haben, wohingegen sich ihre Verwendung in Kombination als geeignet erwiesen hat, Hyperglykämie signifikant mit einer synergistischen Wirkung zu senken (Tabellen 3–8).
- Beim IST wurden Blutproben 60 min nach der subkutanen Zufuhr von Glucose (3 g/kg), Insulin (Humulin R., Lilly 2 U/kg) und Somatostatin (0,5 mg/kg) genommen.
- Tabelle 1
- DB/DB-MAUS
- Serum-Glucose-Spiegel (mg/dl) männlicher db/db-Mäuse, behandelt mit ST1326 oder Träger (deionisiertes Wasser H2O) in oralen Dosen von 20 und 50 mg/kg zweimal täglich (8:30 Uhr vormittags und 5:30 Uhr nachmittags) 45 Tage lang, unter Postabsorptionsbedingungen (Fasten von 8:00 Uhr vormittags bis 5:30 Uhr nachmittags) und 8 Stunden nach der letzten Behandlung (Mittelwerte ± s.e.)
- Anzahl der Fälle pro Gruppe: 8.
- Student-t-Test: Δ kennzeichnet P < 0,01 gegenüber der Kontrollgruppe.
- Tabelle 2
- OB/OB-MAUS
- Blut-Glucose-Spiegel (mg/dl) männlicher ob/ob-Mäuse, oral behandelt mit Metformin 300 mg/kg oder Träger (deionisiertes Wasser H2O) zweimal täglich (8:30 Uhr vormittags und 6:30 Uhr nachmittags) 8 Tage lang, im IST, unter Postabsorptionsbedingungen (Fasten von 8:30 Uhr vormittags bis 4:30 Uhr nachmittags) und 8 Stunden nach der letzten Behandlung (Mittelwerte + s.e.)
- Anzahl der Fälle pro Gruppe: 6.
- Student-t-Test: ⎕ kennzeichnet P < 0,05 gegenüber der Kontrollgruppe.
- Tabelle 3
- OB/OB-MAUS
-
- Anzahl der Fälle pro Gruppe: 6.
- Student-t-Test: ∎ kennzeichnet P < 0,02 gegenüber der Kontrollgruppe.
- Tabelle 4
- Blut-Glucose-Spiegel (mg/dl) männlicher ob/ob-Mäuse, behandelt mit ST1326 (30 mg/kg) und Metformin (200 mg/kg), alleine oder in Kombination, zweimal täglich 18 Tage lang, beim IST, unter Postabsorptionsbedingungen (Fasten von 8:30 Uhr vormittags bis 4:30 Uhr nachmittags) und 8 Stunden nach der letzten Behandlung (Mittelwerte ± s.e.)
- Anzahl der Fälle pro Gruppe: 6.
- Student-t-Test: ⎕ kennzeichnet P < 0,05 gegenüber der Kontrollgruppe.
- Tabelle 5
- DB/DB-MAUS
- Blut-Glucose-Spiegel (mg/dl) männlicher db/db-Mäuse, behandelt mit ST1326 (30 mg/kg) und Metformin (200 mg/kg), allein oder in Kombination, zweimal täglich 16 Tage lang, unter Postabsorptionsbedingungen (Fasten von 9:00 Uhr vormittags bis 3:00 Uhr nachmittags) und 6 Stunden nach der letzten Behandlung (Mittelwert ± s.e.).
- Anzahl der Fälle pro Gruppe: 6.
- Student-t-Test: ∎ kennzeichnet P < 0,02 gegenüber der Kontrollgruppe.
- Tabelle 6
-
- Anzahl der Fälle pro Gruppe: 6.
- Student-t-Test: ∎, Δ und kennzeichnen P < 0,02, P < 0,01 beziehungsweise P < 0,001 gegenüber der Kontrollgruppe.
- Tabelle 7
- C57BL/6J-MAUS AUF HOCHFETT-DIÄT
- Blut-Glucose-Spiegel (mg/dl) männlicher C57BL/6J-Mäuse auf einer Hochfett-Diät, behandelt mit ST1326 (30 mg/kg) und Metformin (200 mg/kg), alleine oder in Kombination, zweimal täglich 15 Tage lang, unter Postabsorptionbedingungen (Fasten von 9:00 Uhr vormittags bis 3:00 Uhr nachmittags) und 6 Stunden nach der letzten Behandlung (Mittelwerte ± s.e.)
- Anzahl der Fälle pro Gruppe: 6.
- Student-t-Test: ⎕ und Δ kennzeichnen P < 0,05 beziehungsweise P < 0,01, gegenüber der Kontrollgruppe auf Hochfett-Diät.
- Tabelle 8
- Blut-Glucose-Spiegel (mg/dl) männlicher C57BL/6-Mäuse auf einer Hochfett-Diät, behandelt mit ST1326 (30 mg/kg) und Metformin (200 mg/kg), alleine oder in Kombination, zweimal täglich 35 Tage lang, im OGTT, unter Postabsorptionbedingungen (Fasten von 9:00 vormittags bis 3:00 Uhr nachmittags) und 6 Stunden nach der letzten Behandlung (Mittelwerte ± s.e.)
- Anzahl der Fälle pro Gruppe: 6.
- Student-t-Test: Δ und kennzeichnen P < 0,01 beziehungsweise P < 0,001, gegenüber der Kontrollgruppe auf Hochfett-Diät.
Claims (16)
- Kombination von R-4-Trimethylammonium-3-(tetradecylcarbamoyl)-aminobutyrat oder eines dessen pharmazeutisch annehmbarer Salze und Metformin oder eines dessen pharmazeutisch annehmbarer Salze.
- Verwendung der Kombination gemäß Anspruch 1, als Arzneimittel.
- Verwendung der Kombination gemäß Anspruch 1, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Typ-2-Diabetes.
- Verwendung gemäß Anspruch 3, für die Herstellung eines Arzneimittels mit antidiabetischer Wirkung zur Kontrolle der Glykämie während eines 24-Stunden Zeitraums.
- Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei das Arzneimittel für die Kontrolle von Glykämie fern von Mahlzeiten verwendbar ist, und in der Postabsorption und unter Fastenbedingungen.
- Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 2–5, für die Herstellung eines Arzneimittels mit antidiabetischer Wirkung, wobei das Arzneimittel frei von Nebenwirkungen ist, welche typisch für die einzelnen Komponenten der Kombination sind oder nur wesentlich reduzierte Nebenwirkungen dieser Art hat.
- Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei das Arzneimittel für die Behandlung von diabetischen Patienten verwen det wird, für welche Metformin kontraindiziert oder nicht zu empfehlen ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 6 oder 7, wobei das Medikament bei Patienten angezeigt ist, welche an einer oder mehreren Komplikationen leiden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Nierenschädigung, Herzinsuffizienz, chronische Leberschädigung, klinische Proteinurie, periphere Gefäßschädigung oder Lungenschädigung.
- Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend die Kombination gemäß Anspruch 1.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, enthaltend subpharmakologische Dosen von R-4-Trimethylammonium-3-(tetradecylcarbamoyl)-aminobutyrat oder eines dessen pharmazeutisch annehmbarer Salze und Metformin oder eines dessen pharmazeutisch annehmbarer Salze.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, enthaltend pharmakologische Dosen von R-4-Trimethylammonium-3-(tetradecylcarbamoyl)-aminobutyrat oder eines dessen pharmazeutisch annehmbarer Salze und subpharmakologische Dosen von Metformin oder eines dessen pharmazeutisch annehmbarer Salze.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, enthaltend subpharmakologische Dosen von R-4-Trimethylammonium-3-(tetradecylcarbamoyl)-aminobutyrat oder eines dessen pharmazeutisch annehmbarer Salze und pharmakologische Dosen von Metformin oder eines dessen pharmazeutisch annehmbarer Salze.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, enthaltend pharmakologische Dosen von R-4-Trimethylammonium-3-(tetradecylcarbamoyl)-aminobutyrat oder eines dessen pharmazeutisch annehmbarer Salze und pharmakologische Dosen von Metformin oder eines dessen pharmazeutisch annehmbarer Salze.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 9–13, enthaltend R-4-Trimethylammonium-3-(tetradecylcarbamoyl)-aminobutyrat oder eines dessen pharmazeutisch annehmbarer Salze und Metformin oder eines dessen pharmazeutisch annehmbarer Salze in einer Einzeldosisform.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei eine Dosiseinheit für die therapeutische Abdeckung der nächtlichen Fastenperiode geeignet ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 9–15, in welchen ST 1326 in einer Dosis vorliegt, welche sich von 10 mg bis 1 g oder einer äquivalenten Dosis eines dessen pharmazeutisch annehmbarer Salze erstreckt, und Metformin in einer Dosis vorliegt, welche sich von 50 mg bis 2,5 g oder einer äquivalenten Dosis eines dessen pharmazeutisch annehmbarer Salze erstreckt.
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