KR19990071800A - 신규한 요로 결석증의 동통 완해 및 배석 촉진제 - Google Patents

신규한 요로 결석증의 동통 완해 및 배석 촉진제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 강력한 사람 요관 평활근의 이완작용을 발휘하는 β2및 β3-아드레날린 수용체 작극작용을 겸비하는 약제를 유효성분으로서 함유하는 신규한 요로 결석증의 동통 완해 및 배석 촉진제에 관한 것이다.

Description

신규한 요로 결석증의 동통 완해 및 배석 촉진제
β-아드레날린 수용체에는 3종류의 서브타입의 존재가 알려져 있는데, β1, β2및 β3로 분류되고 있다. 각각의 수용체 서브타입은 특정의 장기에 분포하여 있고, β1-아드레날린 수용체는 주로 심장에 존재하고, 그 자극은 심기능을 항진한다. β2-아드레날린 수용체는 주로 기관지, 말초 혈관, 자궁에 존재하고, 수용체 자극에 의하여 그들 평활근은 이완한다. 또한, β3-아드레날린 수용체가 소화관, 지방세포 등에 존재하는 것이 근년 보고되어 있다. β3-아드레날린 수용체의 자극에 의하여 소화관 평활근의 이완, 지방조직에서의 지방분해, 열생산 등을 일으키게 된다.
이와 같이, β-아드레날린 수용체의 서브타입의 분포는 기관 또는 조직의 종류에 의존하여 특징지워지는 것이다. β-아드레날린 수용체를 비롯하여, 각종 질환에 대하여 보다 효과적인 약물 치료를 향하여, 여러 가지 수용체에 대하여 서브타입의 연구가 활발히 진행되고 있고, 그에 부수하여 어떤 종류의 장기에 특이적으로 작용하고 보다 효과적인 특이성이 높은 약제의 개발이 예의 행해지고 있다. 그러나, 사람의 요관에 있어서, β-아드레날린 수용체의 서브타입에 대하여는 전혀 해명되어 있지 않고, 사람의 요관에 있어서도 보다 유효하게 작용하는 약제를 개발해야 할 그 연구의 촉진이 대망되고 있다.
요로 결석증이란, 신장으로부터 요도에 이르는 요로관강내의 요성분의 일부가 석출, 결정화하고 이들이 집합, 침착, 증대하여 요로내에 결석이 생기는 병태이다. 때때로 결석에 의한 요로폐쇄 때문에 요류가 차단되고, 그 결과 요관내압이 상승하여 동통을 가져온다. 동통에 대하여는 진통제 및 진정제가 처방되지만, 진통제는 동통에 대한 일시적인 대증(對症)요법에 지나지 않고, 근본적 치료는 전혀 기대할 수 없다. 또한, 항콜린제 등의 진정제의 효과도 만족할 수 있는 것은 아니다. 그러므로, 강력한 요관 이완작용에 의하여 요관을 개대(開大)하고, 동통을 완해함과 동시에 결석의 배출도 촉진하는 약제가 요망된다(The Journal of Urology, 152권, 1095∼1098페이지, (1994년)).
발명의 개시
본 발명자들은, 사람의 요관의 β-아드레날린 수용체의 서브타입의 존재에 대하여 검토하기 위하여, 사람 요관에 대한 약물의 작용에 대하여 예의 연구한 결과, 놀랍게도 사람의 요관에는 β2-아드레날린 수용체에 더하여, β3-아드레날린 수용체가 존재한다는 식견을 얻고, 본 발명을 이루기에 이르렀다.
본 발명은 강력한 사람요관 평활근의 이완작용을 발휘하는 β2및 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 겸비하는 약제를 유효성분으로서 함유하는 신규한 요로결석증의 동통 완해 및 배석 촉진제를 제공하는 것이다.
본 발명은 β2및 β3-아드레날린 수용체 작극작용을 겸비하는 약제를 유효성분으로서 함유하는 요로 결석증의 동통 완해(緩解) 및 배석 촉진제에 관한 것이다.
도 1은 적출 사람 요관을 사용한 40mM 염화칼륨에 의하여 유발된 평활근 수축에 대한 각 약물의 효과를 도시하는 그래프이다. 더욱이, 세로축은 약물처치전의 요관 장력을 100%, 이소프로테레놀 10-5M 처치후의 최대 이완시 요관 장력을 0%로 한 경우의 각 약물 처치후의 요관 장력(%)을 나타내고, 가로축은 사용 약물의 농도(M)를 나타낸다. 또, -○-는 이소프로테레놀을, -●-는 프로카테롤을, -□-는 CGP-12,177A를 각각 나타낸다.
도 2는 적출 사람 요관을 사용한 40mM 염화칼륨에 의하여 유발된 평활근 수축에 대한 각 약물의 효과를 도시하는 그래프이다. 더욱이, 세로축은 약물처치전의 요관 장력을 100%, 이소프로테레놀 10-5M 단독 처치후의 최대 이완시 요관 장력을 0%로 한 경우의 각 약물 처치후의 요관 장력(%)을 나타내고, 가로축은 이소프로테레놀의 농도(M)를 나타낸다. 또, -○-는 이소프로테레놀 단독을, -△-는 이소프로테레놀(100nM의 ICI-118,551로 전처치)를 각각 나타낸다.
본 발명자들은 비선택적 β-아드레날린 수용체 자극약으로서 이소프로테레놀을, 선택적 β2-아드레날린 수용체 자극약으로서 프로카테롤을, 선택적 β3-아드레날린 수용체 자극약(β1, β2-아드레날린 수용체에 대하여는 차단약)으로서 CGP-12,177A 염산염[화학명: (±)-4-[3-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-2-히드록시프로폭시]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 염산염](Molecular Pharmacology, 44권, 1094∼1104페이지, (1993년))을, 더욱더, 선택적 β2-아드레날린 수용체 차단약으로서 ICI-118,551 염산염[화학명: (±)-1-[(2,3-디히드로-7-메틸-1H-인덴-4-일)옥시]-3-[(1-메틸에틸)아미노]-2-부탄올 염산염]을 사용하여, 이하에 설명하는 바와 같은 여러 가지 실험을 행하였다.
사람의 요관 평활근을 사용하여, 염화칼륨에 의한 수축반응에 대한 약물의 효과를 조사한 바, 선택적 β2-아드레날린 수용체 자극약의 프로카테롤 및 선택적 β3-아드레날린 수용체 자극약의 CGP-12,177A가 함께 명백한 평활근 이완작용을 갖는 것이 나타났다. 이 결과는 사람의 요관에는 β2-아드레날린 수용체에 더하여, β3-아드레날린 수용체도 존재하는 것을 뒷받침하는 것이다.
더욱더, 사람의 요관 평활근을 사용한 동일한 시험에 있어서, 이소프로테레놀 단독사용과, 이소프로테레놀/ICI-118,551의 병용의 효과를 비교한 바, 선택적 β2-아드레날린 수용체 차단약의 ICI-118,551에 의해서도 이소프로테레노롤의 요관 평활근 이완작용은 완전히 차단되지 않는 것으로, β2-아드레날린 수용체에 더하여 β3-아드레날린 수용체가 사람의 요관에 존재하는 사실이 약리학적으로 증명되었다.
이와같이 사람의 요관에는 β2-아드레날린 수용체와 β3-아드레날린 수용체가 함께 존재하는 것이 명백하게 되었다. 즉, β2및 β3-아드레날린 수용체 작극작용을 겸비하는 약제를 사용함으로써, 종래의 약제에서는 얻을 수 없었던, 임상적으로 만족할 수 있는 유용한 요관의 이완 효과가 얻어지고, β2및 β3-아드레날린 수용체 작극작용을 겸비하는 약제는 요로 결석증의 동통 완해 및 배석 촉진제로서 매우 유용하다.
본 발명의 β2및 β3-아드레날린 수용체 작극작용을 겸비하는 약제는 우수한 사람 요관 이완작용을 갖는 것으로, 요로 결석증의 동통의 완해, 자연 배석 및 체외 충격파쇄석술후의 배석 촉진 등에 유용한 약제이다.
β2및 β3-아드레날린 수용체 작극작용을 겸비하는 약제란, 통상 사용되는 용량의 범위내에서 β2-아드레날린 수용체 자극작용 및 β3-아드레날린 수용체 작극작용을 동시에 나타내는 약제이면 좋고, 예를들면 포르모테롤(화학명: 2-히드록시-5-[(1RS)-1-히드록시-2-[[(1RS)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]포름아닐리드)을 들 수 있다,
바람직하게는 선택적인 β2-아드레날린 수용체 자극작용 및 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 갖는 화합물이 좋고, β2-아드레날린 수용체 작극작용과 β3-아드레날린 수용체 자극작용의 EC50값의 비가 100/1∼1/100정도의 범위내에 있는 것이 바람직하고, 더욱더 10/1∼1/10정도의 범위내에 있는 것이 바람직하다.
β2-아드레날린 수용체 자극작용의 EC50값은, 래트의 임신자궁 평활근을 사용한 자발성 수축의 억제작용을 통상 행해지고 있는 방법에 따라 측정함으로써 산출할 수 있고 예를들면, 포르모테롤의 EC50값은 4.2×10-10(M)이다.
β3-아드레날린 수용체 자극작용의 EC50값은 페렛의 요관 평활근을 사용한 자발성 수축의 억제작용을 통상 행해지고 있는 방법에 따라 측정함으로써 산출할 수 있고, 예를들면 포르모테롤의 EC50값은 5.1×10-8(M)이다.
바람직하게는, 심장에서의 부담을 경감시키고, 빈맥(頻脈) 등의 부작용을 야기시키지 않기 위하여, 심기능의 항진작용을 나타내는 β1-아드레날린 수용체 자극작용이 현저히 감약된 약제가 바람직하다.
본 발명의 내용을 이하의 실시예를 사용하여 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이 내용에 한정되는 것은 아니다.
요관 평활근 절편에서의 수축력 측정
(1) 평활근 표본의 제작
신장적출 혹은 방광적출할 때에 얻어진 사람 요관을 사용하였다. 요관 주위의 지방조직을 신중하게 박리한 후에 나선상으로 절개하고, 길이 약 2㎝, 폭 약 5mm의 요관 평활근 표본을 제작하여 사용하였다.
(2) 실험 조건
영양액: Locke's-solution No. 2: NaCl(154mM), KCl(5.6mM), CaCl2(2.1mM), NaHCO3(5.6mM), 글루코스(3.6mM)
자발성 수축이 인지되지 않는 표본을 사용하여 초기장력 약 1g을 부과하였다. Phentolamine 10-6M 처리한 후, 40mM의 KCl에 의해 유발한 tonic contraction에 대한 작용검토를 행하였다.
측정조건: 항온조는 37도로 유지하고, 95% O2+ 5% CO2로 버블링을 행하였다.
약물처치법: 약물은 약 5분마다 누적적으로 첨가하였다.
약물 평가: 약물 처치전의 장력을 100%, 이소프테레놀 10-5M 처치후의 최대이완시 장력을 0%로 하여 평가하였다.
실시예 1
사람의 요관 평활근을 사용하여 상기의 방법에 의하여 이하의 약물의 요관이완 효과를 측정하였다.
사용약물: ① 이소프로테레놀, ② 프로카테롤, ③ CGP-12,177A 염산염
그 결과는 이하의 도 1에 도시하는 대로이다. 즉, 선택적 β2-아드레날린 수용체 자극약 프로카테롤에 더하여 선택적 β3-아드레날린 수용체 자극약 CGP-12,177A도 명백한 근이완작용을 나타냈다. 더욱더, 비선택적 β-아드레날린 수용체 자극약이고, β2및 β3-아드레날린 수용체 쌍방에 대하여 자극작용을 갖는 이소프로테레놀은 보다 강력한 근 이완작용을 나타냈다. 이 사실은, 사람의 요관 평활근 수축에 대한 이완작용에는 β2-아드레날린 수용체에 더하여 β3-아드레날린 수용체가 관여하고 있는 것을 나타내고 있다.
실시예 2
사람의 요관 평활근을 사용하여 상기의 방법에 의하여, 이하의 약물을 사용하여 β-아드레날린 수용체 자극약과 β-아드레날린 수용체 차단약과의 상호작용을 검토하였다.
사용약물: ① 이소프로테레놀, ② ICI-118,551 염산염
그 결과는 이하의 도 2에 도시하는 대로이다. 즉, 선택적 β2-아드레날린 수용체 차단약의 ICI-118,551을 100nM 전처치함으로써 이소프로테레놀의 요관 이완작용은 감약되었지만, 완전하게는 차단되지 않고, 여전히 50% 정도의 이완작용이 인지되었다. 이 식견으로부터도, 사람의 요관 평활근에 대한 이완작용에는 β2-아드레날린 수용체 외에 β3-아드레날린 수용체가 관여하고, 사람의 요관 평활근에는 상당수의 β3-아드레날린 수용체가 존재하는 것을 알 수 있다.
실시예 3
β2-아드레날린 수용체 자극작용 측정 시험
(적출 임신자궁 자동운동에 대한 약물의 작용)
SD계 임신래트(임신 21일째)의 자궁을 적출하고, 태반 부착부를 피하여 종주근 방향으로 폭 약 5mm, 길이 약 15mm의 표본을 제작하여 Magnus법에 준하여 실험을 행하였다. 표본은 37℃에서 95%의 산소와 5%의 탄산가스의 혼합가스를 통기한 Lccke-Ringer액 중에 현수하고 1g의 부하를 걸었다. 자궁 자동운동은 압트랜스듀서를 통하여 등척성(等尺性)으로 도입하고, 렉치그램상에 기록하였다. 약물은 5분마다 누적적으로 마그누스관내에 가하였다. 약효평가는 약물의 첨가전 5분간의 자궁 수축고(高)의 합과 약물의 첨가후 5분마다의 자궁 수축고(高)의 합을 비교하여, 50% 억제하는 약물농도를 EC50값으로하여 평가하였다.
실시예 4
β3-아드레날린 수용체 자극작용 측정 시험
(적출 페렛 요관의 율동성 자발 수축에 대한 약물의 작용)
페렛의 요관을 적출하고, 길이 약 20mm의 관상 표본을 제작하고 Magnus법에 준하여 실험을 행하였다. 표본은 37℃에서 95%의 산소와 5%의 탄산가스의 혼합가스를 통기한 Krebs-Henseleit액중에 현수하고 0.5g의 부하를 걸었다. 요관 수축 운동은 압트랜스듀서를 통하여 등척성으로 도입하고, 렉치그램상에 기록하였다. 약물은 5분마다 누적적으로 마그누스관내로 가하였다. 약효 평가는 약물의 첨가전 5분간의 수축고의 합과 약물의 첨가후 5분마다의 수축고의 합을 비교하여, 50% 억제하는 약물 농도를 EC50값으로하여 평가하였다.
본 발명의 β2및 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 겸비하는 약제를 유효성분으로서 함유하는 의약품은 강력한 사람 요관 평활근의 이완작용을 발휘하는 것으로, 요로 결석증의 동통 완해 및 배석 촉진제로서 적당하다.

Claims (1)

  1. β2및 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 겸비하는 약제를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 요로 결석증의 동통 완해 및 배석 촉진제.
KR1019980704079A 1995-11-30 1996-11-29 신규한 요로 결석증의 동통 완해 및 배석 촉진제 KR19990071800A (ko)

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EP0872246A1 (en) 1998-10-21

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