JP2002527377A - β3−アゴニスト活性を有する化合物の新規な治療への使用 - Google Patents
β3−アゴニスト活性を有する化合物の新規な治療への使用Info
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Abstract
Description
な使用に関する。特に、本発明は、子宮収縮を阻害する医薬の製造へのβ3−ア
ゴニストの使用に関する。 β3−アドレナリンレセプターは、ときに異型のβ−レセプターのように示さ
れるが、主に、脂肪組織及び胃腸管に位置する。 非常に多くの特許出願が近年公開され、β3−作用活性を有する新規生成物を
開示している。 その生成物は、肥満症、糖尿病、高血糖症のような種々の病状又は胃腸器官の
疾患に適応される。現在まで、月経困難や早産防止活性に関して有益な有効性を
得るために、子宮収縮の阻害剤としてβ3−作用活性を有する化合物を使用する
可能性が認識されている特許出願や科学の刊行物はない。
トリドリン及びサルブタモールである。 すべてのβ2−アゴニストに原因とする肺疾患又は心臓レベルでの効果のため
、リトドリン及びサルブタモールを使用すると、しばしば重篤な副作用をもたら
すことが知られている。 月経困難の治療のため、通常使用される生成物は、胃レベルで特に副作用を有
することがよく知られている非ステロイド性抗炎症剤である。
近、ヒトの組織においてこれらの化合物の活性を評価するための試験を開発した
ところである。 クロシらは、N-[(6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-2-イル)メチル]
-2-ヒドロキシ-2-(3-クロロフェニル)エタンアミン及びN-[(7-メトキシ-1,2,3,4
-テトラヒドロナフト-2-イル)メチル]-2-ヒドロキシ-2-(3-クロロフェニル)エタ
ンアミンのような選択的β3−アゴニストは、ラットの子宮に関して不活性であ
ることを報告した(Br. J. Pharmacol., 116, Proc. Suppl., 204 P. 1995)。 同様に、ランディらは、選択的β3−アゴニストであるN-[(2S)-7-カルボキシ
メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-2-イル]-(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-
ヒドロキシエタンアミンが、ラットの子宮に関して活性を有していないことを示
した(Br. J. Pharmacol., 114, Proc. Suppl., 432P, 1995)。
レセプターに対する低い選択性に帰するものである(J. Pharmacol. Exp. Ther.,
277, I, 22-27, 1996)。 我々は、全く驚くことに、β3−アゴニストはヒトの子宮の筋肉に対して弛緩
作用をもたらすことを新たに見出した。 よって、ひとつの観点によれば、本発明の目的は、人間における子宮収縮を阻
害する医薬の製造への選択的β3−アゴニストの使用である。 より詳細には、本発明の目的は、月経困難の治療を目的とする又は早産防止作
用を有する医薬の製造への選択的β3−アゴニストの使用である。
P 436 435、EP 500 443、WO 98/20005、JP 10007647、US 5 705 515、EP 822 18
5、WO 97/46556、WO 97/43273、JP 09268171、FR 2 746 395、WO 97/37646、EP
801 060、WO 97/34905、WO 97/25311、WO 97/21666、WO 97/21665、JP 09118655
、WO 97/15549、GB 2 305 665、EP 764 640、EP 764 632、WO 96/35671、WO 96/
35685、JP 08259558、US 5 561 142、JP 08198866、JP 08165276、JP 08157470
、EP 714 883、WO 96/16938、WO 96/04234、WO 96/04233、US 5 488 064、US 5
491 134、US 5 482 971、WO 95/29159、WO 95/33724、ZA 9409874、JP 07228543
、WO 95/25104、EP 659 737、WO 95/11223、WO 95/08527、WO 95/07284、JP 071
12958、WO 95/04047、JP 06345731、WO 94/29290、JP 06293664、WO 94/24090、
EP 611 003、EP 608 568、WO 94/12166、US 5 321 036、WO 93/22277、WO 94/02
493、EP 565 317、WO 93/15041及びWO 94/16938に含まれる生成物である。
、ニトロ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を表し、 Lは水素、(C1〜C4)アルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基、フェニル基、ニトロ
基又はハロゲン原子、または E及びLは一緒になって-CH=CH-CH=CH-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-基、及び Gは水素、塩素原子、水酸基又はOG'基(ここで、G'は非置換の又は(C1〜C4)ア
ルコキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、カルボキシル又は (C3〜C7)シクロ
アルキル基で置換された(C1〜C4)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基又は(C 2 〜C4)アルカノイル基を表す。) の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩によって表され、EP 0 436 435 に
腸管鎮痙薬として開示されている。
(2R)-2-イル)メチル]-(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-クロロフェニル)エタンアミン、
N-[(7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-(2R)-2-イル)メチル]-(2R)-2-ヒ
ドロキシ-2-(3-クロロフェニル)エタンアミン及びそれらの薬学的に許容される
塩が特に有利な化合物である。
記治療を必要とする患者に投与することを特徴とする子宮収縮を阻害する方法で
ある。 この化合物の活性は、ヒト子宮の試料における自発収縮の阻害を測定すること
により証明された。
ロナフト-(2R)-2-イル)メチル]-(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-クロロフェニル)エタ
ンアミン及び N-[(7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト -(2R)-2-イル)メチ
ル]-(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-クロロフェニル)エタンアミンは、この活性の効力
によって早産防止作用を発揮し(Fundam. Clin. Pharmacol., 1995, 9 (4), 407)
、β2−アゴニスト活性を有する生成物であるサルブタモールのそれと同様に子
宮の収縮の阻害能を示した。 さらに、本発明の化合物によって引き起こされた子宮収縮の阻害は、プロパノ
ロールのようなβ2−アゴニストの付加によって遮断されないことが確認され、
それは、この早産防止活性がβ2−レセプターにおける作用に帰され得ないこと
を証明した。
産予定日まじか(妊娠期間の38週から40週間)の通常の妊婦から得た。組織
の試料を、胎盤から離れた部位において子宮体の縦層から切除し、即座に4℃の
クレブス溶液(mM中の組成: NaCl 118、KCl 5.4、CaCl2 2.5、KH2PO4 0.6、MgSO 4 1.2、NaHCO3 25、グルコース 11.7)に置いた。組織を、漿液性の膜なしで切開
し、新鮮なまま使用した。試験用のヒト子宮筋層からの組織の使用は、地方倫理
委員会(local ethics committee)によって承認された。
8-10 mm及び 幅2-3 mm)、37℃で、95%のO2と5%のCO2 (pH 7.40)で暴気したクレ
ブス溶液(上記組成)を含有する20mlの臓器浴中で、2gの静止張力(rest
ing tension)下に等軸に(isometrically)吊るした。1時間後、その間、子宮筋
層からのストリップは15分ごとに洗浄され、静止張力を2gに調整されながら
、ストリップは、さらに1時間、放置して平衡させ、そのときにはそれらが、規
則正しく、自発的、周期的な収縮活性を示した。
って測定し、増幅し (EMKA; フランス)、記録した(Linseis L65514; ドイツ)。
一旦収縮の大きさが規則的になったら、阻害の蓄積濃度/反応曲線(10-8〜3×10 -5 M)を各試験化合物:サルブタモール、N-[(6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒド
ロナフト-(2R)-2-イル)メチル]-(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-クロロフェニル)エタ
ンアミン及び N-[(7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-(2R)-2-イル)メチ
ル]-(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-クロロフェニル)エタンアミンについて測定した。
各医薬は、それぞれ異なった患者から生じた2〜24の組織標本で試験した。対
照試験を、溶媒を用いて行った。各弛緩剤の作用を、試験終了時に、テオフィリ
ン(3×10-3 M)を添加して得られた最大阻害のパーセンテージで表した。
イル)メチル]-(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-クロロフェニル)エタンアミン及び N-[(
7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-(2R)-2-イル)メチル]-(2R)-2-ヒドロ
キシ-2-(3-クロロフェニル)エタンアミンは、サルブタモールのそれと同等の活
性を示した。 ヒト子宮におけるこの作用の効力によって、本発明の化合物は、有利にも、早
期の分娩を防止又は遅延させることができ、あるいは他の形態でケアするために
十分な短期間、分娩を遅延又は停止させるための医薬の製造に使用することがで
きる。 さらに、本発明の化合物は、月経困難の予防及び/又は治療のために実際に使
用することができる。
されたような公知の方法にしたがって製造された薬剤組成物で投与される。 所望の治療効果を得るために、投与される活性成分の量は、症状の重篤さに応
じて、1日あたり0.01から100mg/体重で変化させることができる。 各単位用量は、0.1から500 mgの活性成分を含有することができ、特に、薬学
的な賦形剤を混合することが好ましい。この単位用量は、1日に1から4回投与
することができる。
Claims (6)
- 【請求項1】子宮収縮の阻害を目的とする医薬の製造へのβ3−アゴニスト
作用を有する化合物の使用。 - 【請求項2】医薬が、早期分娩を防止又は遅延する早産防止剤として使用さ
れることを特徴とする請求項1に記載の使用。 - 【請求項3】医薬が、月経困難の治療及び/又は予防を目的とされることを
特徴とする請求項1に記載の使用。 - 【請求項4】β3−アゴニストが、式(I) 【化1】 (式中、Eは、水素、(C1〜C4)アルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基、フェニル基
、ニトロ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を表し、 Lは水素、(C1〜C4)アルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基、フェニル基、ニトロ
基又はハロゲン原子、または E及びLは一緒になって-CH=CH-CH=CH- 又は-CH2-CH2-CH2-CH2-基、及び Gは水素、塩素原子、水酸基又はOG'基(ここで、G'は非置換の又は(C1〜C4)ア
ルコキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、カルボキシル又は(C3〜C7)シクロア
ルキル基で置換された(C1〜C4)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基又は(C2
〜C4)アルカノイル基を表す。) の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩のひとつであることを特徴とする請
求項1に記載の使用。 - 【請求項5】β3−アゴニストが、N-[(6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ
ナフト-(2R)-2-イル)メチル]-(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-クロロフェニル)エタン
アミン及びN-[(7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-(2R)-2-イル)メチル]-
(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-クロロフェニル)エタンアミン及びそれらの薬学的に許
容される塩から選択されることを特徴とする請求項4に記載の使用。 - 【請求項6】β3−アゴニストが、式(a)〜式(m) 【化2】 【化3】 【化4】 の生成物から選択されることを特徴とする請求項1〜3に記載の使用。
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