DE2213993C3 - Verwendung einer Lösung bei der Gallenstein-Solubilisierung - Google Patents

Description

Gallensteine können bekanntlich in der Gallenflüssigkeit in verschiedener Zahl und Größe auftreten in Form von Grießen, großen Klumpen oder relativ schmalen Körnern, wobei der Großteil der die Gallensteine bildenden Kristalle allmählich an der Wand der Gallenblase oder des Gallenganges wächst. Die Gallensteine bestehen im wesentlichen aus

(1) Fettsäure-Calcium-Steinen,

(2) Bilirubinsteinenund

(3) Cholesterinsteinen.

Cholelithiasis ohne subjektive Symptome verursacht in der Regel keine besonderen Beschwerden, verfängt sich jedoch ein Gallenstein am Auslaß der Gallenblase und bewirkt er eine abnormale Kontraktion der Gallenblase, oder wird er im Gallengang unter Erzeugung einer Gallengangkonvulsion festgehalten, dar η empfindet der Patient akute Schmerzen.

Bei der Behandlung der Cholelithiasis müssen die Gallensteine vollständig entfernt werden, wobei deren Entfernung ohne chirurgische Eingriffe vor dem Auftreten subjektiver Symptome fraglos die bevorzugteste Behandlungsmethode wäre. Bisher wurde jedoch keine ausgereifte nichtoperative Entfernungsmethode entwickelt.

Nach Cholangiographie mit einem Kontrastmedium und Entfernung der Gallensteine durch einen chirurgischen Eingriff kann der Fall eintreten, daß kleine Steine im Gallengang während der Operation übersehen oder nach der Operation neue Gallensteine gebildet werden. Diese als »Reststeine« bezeichneten Steine stellen das größte Problem bei der Behandlung der Cholelithiasis dar.

Cholilithiasis-Behandlungen umfassen innere und chirurgische Behandlungen sowie eine Kombination derselben.

Die bekanntesten inneren Behandlungen sind 7. B.

— l.yon's Methode:

Es wird eine Duodenum-Sonde verwendet. Magnesiumsulfat wird durch die Sonde zur Reaktion mit der Duodenum-Patilla eingeführt, wobei der Oddi-Sphinkler gelockert wird. Folglich fließt die Gallenflüssigkeit aus und entfernt die Gallensteine.

— Behandlung mit Chölägöga:

Ein Cholagogum wird mit parenchymalcn Leberzellcn zur Erhöhung der Lebersekretion zur Umsetzung gebracht. Wodurch die Gallensteine entfernt werden. Als Cholagogum kann z. B, das Handelspräparai Rowachol dienen.

— Behandlung mit Cholecystokinetika:

Ein Cholecystokinetikum wird zur Lockerung des

20

10 Oddi-Sphinkters verwendet, wobei manchmal gleichzeitig auch eine Kontraktion der Gallenblasenwand verursacht wird. Auf diese Weise wird Gallenflüssigkeit entfernt. Als Cholecystokinetika kann z. B. Cholecystokinin, Pituitrin, Atonin. Butter, Eigelb, Pepton, Kuhmilch oder Magnesiumsulfat dienen.

Die chirurgischen Behandlungen umfassen

— Entleeren des Gallentrakts

— Anastomose des Gallenganges und Duodenums

— Lebersektion,

wobei in allen Fällen die Gallenblase entfernt wird.

Die kombinierten inneren und chirurgischen Behandlungen werden zur Entfernung von Reststeinen nach einem chirurgischen Eingriff durchgeführt. 'Jie kombinierte Behandlung bestand bisher darin, ein organisches Lösungsmittel wie Chloroform oder eine Chloroform-Äther-Mischung durch einen in den Choledochus-Ductus eingeführten Drain einzuführen, um den Reststein zu solubilisieren(Pribram, B.O.C. Lancet. 1,1311 [1939] und Best. Arch. Surg, 67, 839 [1953]). Diese Behandlung kann auch durch Infusion eines Chelierungsmittels, beispielsweise eine Polyphosphats wie Natriumhexametaphosphat, zur Solubilisierung des Gallensteins erfolgen (Hisatsugu, fgaku Kenkyu [Acta Medica], 29, 1773 [1959]). Ferner wurden einige mechanische Methoden versucht, z. B. wurde der Gallengang unter erhöhten Druck gesetzt, um die Gallensteine zu entfernen, die an der inneren Wand des Ganges anhaften ( D a r d i k. Digestive Diseases, 16,321 [ 1971 ]).

Beim obengenannten Handelspräparat, das in seiner Zusammensetzung einem anderen terpenhaltigen Handelspräparat ähnelt und ein öliges Präparat mit 57% Terpengehalt ist, zeigte sich, daß es zwar in vitro eine gewisse Solubilisicrungswirkung auf Gallensteine hat, in vivo jedoch offensichtl ch keine derartige Wirkung ausübt, vgl. die Angaben zur gallensteinsolubisierenden Aktivität der terpenhaltigen Arzneimittel gemäß den Veröffentlichungen GB-PS 10 51 240; CA. 64 (1966). 2640c und B. H e I w i g Moderne Arzneimittel, Stuttgart 1967. S. 449 und 845.

Die Nachteile der bekannten Behandlungsmethoden sind daher offensichtlich Durch die üblichen internen Behandlungen ist eine permanente Heilung der Cholelithiasis praktisch unmöglich, bei der Durchführung chirurgischer Eingriffe tritt das Problem der Reststeine auf, und die kombiniei\en inneren und chirurgischen Behandlungen können zwar nach einer Operation gebildete Steine entfernt werden, doch treten bei Verwendung eines organischen Lösungsmittels toxische Wirkungen auf und außerdem ist die Löslichkeit von Gallensteinen in den Lösungsmitteln schlecht. Wird ein Polyphosphat eingesetzt, dann ist der Nachteil in Kauf zu nehmen, daß ein Cholesterinstein im Gegensatz zu einem Fettsäure-Calcium-Stein nicht entfernt werden kann und das Verfahren der Erhöhung des mechanischen Druckes im Gallengang ist schließlich gefährlich und mehl ohne weiteres durchführbar. Wenn auch auf chirurgischem Wege Reststeine entfernt werden können, so ist es Vor allem schwierig, die Gallensteine im Gallengang ausfindig zu machen und eine Wiederholung eifles chirurgischen Eingriffes ist äußerst schwierig oder in manchen Fällen unmöglich, da die erste Operation bisweifen ein Zusammenhaften der Organe bewirkt.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, einen Wog aufzuzeigen, mit dessen Hilfe Gallensteine vollständig und vergleichsweise rasch solubilisiert werden können, wobei das verwendete Galienstein-Solubjljsierungsmitte! War und während einer längeren Zeitspanne haltbar sein soll und sich zur direkten Einführung durch einen Drain, der in den Gallengang eingesetzt ist, eignen soll.

Diese Aufgabe wird durch Verwendung eines Gallenstein-Solubilisierungsmittels gelöst, das aus

a) 70,0-99,8% (G/V) Limonen,

b) 0,1 -15,0% (G/V) Sorbitanmonolaurat,

Sorbitanmonooleat oder
Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleat

c) 0,1 -15,0% (G/V) Äthanol oder Wasser

besteht und zur Solubilisierung von Gallensteinen durch direkte Zuführung in den Gallengang verwendet wird.

Durch die erfindungsgemäße Verwendung der speziellen Zusammensetzung im angegebenen Bereich können überrascfce/iderweise nicht nur Cholesterinsteine, die bei der Anwendung der üblichen bekannten Methoden schwierig zu entfernen sind, innerhalb kurzer Zeiträume vollständig solubilisiert werden, sondern auch Bilirubinsteine und Fettsäure-Calcium-Steine, so daß eine permanente Heilung der Cholelithiasis nach einem chirurgischen Eingriff oder audi direkt möglich ist.

Mit welcher unerwartet hohen Geschwindigkeit das im erfindungsgemäß verwendeten Mittel vorliegende Monoterpen Limonen Gallensteine solubilisiert oder aufbricht, ergibt sien aus den untenstehend geschilderten Versuchen:

Die Komponenten a) bis r) der Lösung zur erfindungsgemäßen Verwendung w rden auf eine Temperatur von 10—150⁰C und vorzugsweise 20—70⁰C unter Rühren erhitzt, wobei eine homogene Lösung erhalten wird. Auf diese Weise erhält man ein klares und stabiles Gallenstein-Solubilisierungsmittel. Die Komponente c, wird in einer Menge von 0,1 — 15% vorzugsweise zwischen 0,5 und 7% (G/V) eingesetzt und bewirkt eine überraschende Stabilität.

Es wurden Tests zur Bestimmung der Wirkung des erfindungsgemäß eingesetzten Solubilisierungsmittels durchgeführt. Tabelle I zeigt die Ergebnisse von Emulgierungstests unter Verwendung von Gallenflüssigkeit sowie die Ergebnisse von Solubilisierungstests unter Verwendung von Gallensteinen. Aus den Ergeb-

nissen ist zu ersehen, daß das erfindungsgemäO verwendete Gallenstein-Solubilisierungsmittel stabil und leicht mit der Gallenflüssigkeit mischbar sind, wobei sie außerdem in ausgezeichneter Weise Gallensteine aufzulösen vermögen.

Test zur Bestimmung
der Wirkung des Stabilisierungsmittels

Die Solubilisierungsmittel wurden in einem Kühlschrank bei 5⁰C während einer Zeitspanne von 12 Stunden stehen gelassen, dann filtriert, erneut weitere 72 Stunden stehen gelassen und auf ihre Stabilität untersucht, deren Bewertung wie folgt ist:

stabil + +

im wesentlichen stabil: +

nicht stabil —

Methode der Bestimmung
der Emulgierung von Gallenflüssigkeit

7 Teile des Solubilisierungsmittels wurden zu 3 Teilen einer menschlichen Gallenflüssigkeit oder einer isotonen Natriumchloridlösung (als künstliche Gallenflüssigkeit) gegeben. Das Ganze wurde 1 min lang kräftig geschüttelt.

Nach 5 min langen Stehenlassen wurde der Trennungsgrad untersucht und wie folgt bewertet:

keine Trennung: + + +

leichte Trennung- ++

beträchtliche Trennung: +

Trennung: —

Gallenstein-Solubilisierungstest

In einen Erlenmeyerkolben wurden 30 ml einer Mischung aus 5—9 Teilen des Gallenstein-Solubilisierungsmittels und 1—5 Teilen einer menschlichen Gallenflüssigkeil gegeben. Dann wurdt* ein künstlicher Cholesterinstein der Mischung zugesetzt, worauf das Ganze in einem Wasserbad bei 37°C geschüttelt wurde. Die Zeit bis zum vollständigen Verschwinden des künstlichen Cholesterin-Gallensteins wurde wie folgt bewertet:

innerhalb 30 Minuten: + +

innerhalb 60 Minuten: +

länger als 60 Minuten: -

Tabelle I

Nr

Komponente b)
in % (G/V)

Komponente c)
in % (G/V)

Stabilität Emulg^:erungstcst für Ciallenflüssigkeit Mischbarkeit

jeweils 70.0-99,8% (ü/V) Limonen als
Komponente a)

mit isotoner
Natriumchloridlösung

mit menschlicher
Gallenflüssigkeit

Test zur Bestimmung der
Auflösung des Gallensteins

Limonen 7u Gallenflüssigkeit

9 1 7:3 1:1

1 Sorbitanmonooleat

2 POÄ-Sorbitan- 5
monooleat

,0 Äthanol 5
Wasser 0,5

f +

+ f

+ t

Die erfindungsgeffiäß verwendbaren Gallenslein*So» lubilisierungsmittel werden direkt in den menschlichen Körper eingebracht, worauf sie nach der Solubilisierung der Gallensteine in das Duodenum abgegeben werden. Es wurden daher die Toxiziläten Von Limonen und den nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mitteln, die in den

Gallenstein-Solubilisierungsmitteln vorliegen, untersucht.

Zur Durchführung der Toxizitäts-Tesls wurden die Testproben oral an Mäuse und Ratten verabreicht.

Die LD50 von Limonen betrug 4,3 ml/kg. Die mit grenzflächenaktiven Mitteln erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle H zusammengefaßt

Tabelle Il

Nr. Grenzflächenaktives Mittel LD50mg/kg Tier

oder ml/kg

1 Sorbilanmonolaurat 20 m! Ratte

2 Sorbitanmonooleat 10 ml Ratte

3 POÄ-Sorbitanmonooleat 25 000 mg Maus

geringen Grade zu lösen vermögen. Eine Solubilisiarung im menschlichen Körper gelang jedoch auch dann praktisch nicht, wenn die bekannten Mittel mit Hilfe eines Katheters direkt in Kontakt mit den Gallensteinen gebracht wurden.

An Hand von in vitro-Versuchen wurde das erstgenannte der beiden Vergleichspräparate verglichen mit der Lösung der erfindungsgemäßen Verwendung:

10

!5

(A) Limonen
Sorbitanmonooleat
Äthanol

(B) Limonen
Polyoxyäthylen-sorbitainmonooleat

Wasser

94,0%
1,0%
5,0%

94,5%

5,0% 0,5%

Die erfindungsgemäß verwendbaren Gallenstein-Solubiüsierungsmilte! wurden schließlich an Schweinen getesiet. Es zeigte sich, daß die Gallenstein vollständig aufgelöst wurden.

Zur Durchführung dieser Untersuchung wurde ein Schwein mit einem Gewicht von 50 kg unter Vollnarkose seziert. Das normale Funktionieren der inneren Organe in der Bauchhöhle wurde festgestellt. Die Leber wurde beiseite geschoben, um die Gallenblase freizulegen. Nach der Durchführung eines kleinen Schnittes wurde ein großer menschlicher Cholesterinstein (2,1 g) in die Gallenblase gegeben. Ein Nelaton-Rohr wurde eingesetzt und fixiert, desgleichen ein in das Peritoneum führendes Rohr. Nachdem man sich davon überzeugt hatte, daß keine Gallenflüssigkeit durch das Nelaton-Rohr leckt, wurde das Rohr innerhalb der Bauchwand versenkt. Die Bauchwand wurde zur Beendigung der Operation vernäht.

Eine Woche nach der Operation wurde mittels eines kleinen Schnittes in die Haut das versenkte Nelaton-Rohr freigelegt. Solubilisierungsmittel wurde durch das Rohr einmal täglich 2 Tage lang in einer Menge von jeweils 600 ml eingeleitet.

Einen Tag nach Beendigung der Infusion konnte das Verschwinden des Gallensteins, der in die Gallenblase eingesetzt worden ist, festgestellt werden. In dem Gallentriktsystem, in der Lebt · sowie in anderen Geweben wurden histochemisch keinerlei kliniscne Befunde festgestellt.

Die Überlegenheit von erfindungsgemäß verwendbaren Gallenstein-Solut/'-isieningsmitteln gegenüber bekannten Präparaten wurde durch folgende in vitro-Versuche sowie in vivo-Versuche an Patienten, die für eine Gallensteinoperation oder -nachoperation nicht in Frage kamen, gezeigt.

Bei Verabreichung eines Präparats mit einem Gehalt an Menthol und Terpenen sowie einem öligen Mittel enthallend 57% Terpene blieben die Gallensteine selbst bei Marker Erhöhung der Dosierung unverändert. Im Reagenzglasversuch zeigte sich jedoch, daß die beiden angegebenen Mittel Gallensteine in vitro bis zu einem In 20-ml-ErIenmeyerkolben wurden jeweils 5 ml des zu testenden Mittels zusammen ~^:t einem künstlichen Cho'.esterinstein, der 95% Cholesterin enthielt, eingebracht. Die Kolben wurden in einem Wasserbad von 37° C geschüttelt und die Auflösungszeit wurde bestimmt und als die bis zum völligen Verschwinden des Cholesterinsteins erforderliche Zeit definiei t. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Erfindungs- Erfindungs- Vergleichs-

gemäß gemiß präparat

verwendete verwendete

Lösung (A) Lösung (B)

Auflösungszeit 19 21 129

Die in vivo-Anwendung der erfindungsgemäß verwendeten Lösung zur Auflösung von Reststeinen erfolgte bei zahlreichen Patienten mit großem Erfolg, wobei folgende Applikationsmethoden eingesetzt wurden:

Verabreichung durch einen txternen Drain bei Cholecystostomie

Verabreichung durch einen externen Drain bei Choledochotomie

Verabreichung durch einen Drain durch den intrahepalischen Gang nach erfolgter Longmir-Sanford-Operation

Verabreichung durch einen percutan-transhepatischen Drain.

Für den Fpchmann war es nicht vorhersehbar, daß die Verwendung einer Dreikomponenterilösung im gefundenen Mengenverhältnis die beobachteten Erfolge bei In-vivo-Anwendung zum Auflösen von Gallensteinen herbeiführt.

Es war auch nicht zu erwarten, daß gerade das Limonen nach der erfindungsgemäßen Verwendung unter den zahlreichen bekannten und für diesen Zweck bereits versuchen Terpenen den Effekt einer besonders günstigen Gallenstein-Solubisierung bewirkt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verwendung einer Lösung aus

   a) 70,0-99,8% (G/V) Unionen,

   b) 0,1 —15,0% (G/V) Sorbitanmonolaurat,

   Sorbitanmonooleat oder

   Polyoxyäthylen-sorbi-

   tanmonooleat,

   c) 0,1-15,0% (G/V) Äthanol oder Wasser bei der Solubilisierung von Gallensteinen durch direkte Zuführung in den Gallengang.