DE2803869A1

DE2803869A1 - Injizierbare embolisations- und okklusionsloesung

Info

Publication number: DE2803869A1
Application number: DE19782803869
Authority: DE
Inventors: Hermann Dr Med Dahlke; Hans Dr Rer Nat Muxfeldt
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1978-01-30
Filing date: 1978-01-30
Publication date: 1979-08-02
Also published as: FR2415464A1; ATA65679A; NL191433C; DE2803869C2; NL7900649A; AT363599B; JPH0129774B2; AU525929B2; FR2415464B1; GB2014043A; CA1116088A; NL191433B; JPS54123281A; AU4343079A; GB2014043B

Description

Γ" · "I

u.Z.: M 546

Case: GEE-445; File 237 734

ETHICON, INC.

Somerville, Bridgewater Township, N.J., V.St.A. 10

¹¹ Inji zi erbare Embolisations- und Okklus ions lösung "

Die Erfindung betrifft eine injizierbare Embolisations- bzw. Okklusionslösung, die zum gezielten Verschluß von Organen, deren Gangsystemen oder Blutgefäßendient und auf einfachem Wege mittels Kanüle, Katheter, Endoskop oder geeigneter Applikatoren unter Röntgenkontrolle an den gewünschten Ort gebracht und in wäßrigem Milieu ausgefällt wird, um damit den Sekretabfluß oder die Blutversorgung dazugehöriger Organe oder Organteile zu unterbinden, innere akute Blutungen zu stillen, pathologisch veränderte Gefäßabschnitte endgültig zu veröden, temporär oder definitiv zu verschließen oder mit einem biologischen Material auszufüllen. Setzt man der erfindungsgemäßen Lösung eine radioaktive Substanz bzw. ein künstliches Isotop wie J mit vertretbarer Halbwertszeit und/oder ein Cytostaticum zu, so wird bei der Embolisierung der einen Tumor versorgenden Gefäße der therapeutische Effekt durch die unterbundene Blutversorgung verstärkt durch die im ganzen arteriellen Gefäßbaum verteilten, fest verankerten radioaktiven Substanzen und Cytostatica. Der Zusatz eines künstlichen Isotops mit kurzer Halbwertszeit kann nicht nur zu strahlentherapeutischen Zwecken sondern auch zu diagnostischen Zwecken dienen.

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Okklusion der Pankreasgänge mit dem Ziel der isolierten Ausschaltung der exkretorischen Pankreasfunktion war bisher nur möglich durch eine transduodenale Umstechung der Mündung des Ductus pancreaticus mit anschließender plastischer Versorgung der Papille oder durch eine komplette Pancreaticoduodenektomie mit den dazugehörigen Begleiteingriffen. Ferner sind Versuche durchgeführt worden, die transduodenale Okklusion des Endabschnittes des Ductus pancreaticus durch Injektion eines Kunststoffes herbeizuführen. Die Operationen zur Behandlung der chronischen und akuten Pankreatitis stellen eine sehr große Belastung des Patienten dar und sind in höherem Lebensalter nicht mehr durchführbar. Die Unterbindung des Ductus pancreaticus hat in den meisten Fällen zu einer akuten Pankreatitis geführt; die Okklusion durch einen Kunststoff ist bisher eindeutig ohne Nebenwirkungen noch nicht erfolgreich gelungen. Ein weiterer Nachteil der beiden Verfahren ist die Gefahr, daß bei der Entnahme von Probeexzisionen zur Differentialdiagnose (chronische Pankreatitis Pankreaskarzinom) sich anschließend Pankreasfistein ausbilden können.

Arterielle Katheterembolisation wurde bisher durchgeführt bei Nierenkarzinom (präoperativ und palliativ), bei gastrointestinalen Blutungen, Nierenblutungen (arterio-venöse Fisteln), Beckenfrakturen, Knochentumoren, Varizenblutungen,

. und vaginalen Blutungen (bei Portiokarzinom) /intrazerebralen arterio-venöse Fisteln.

Ein optimales Embolisationsmaterial stand bisher nicht zur Verfügung. Verwendet wurden die unterschiedlichsten Substanzen: autologe Thromben, Kunststoffe, synthetische Substanzen wie Polystyrol, Polyurethane, Polyvinylalkohol oder Silikonharze, autologe Muskelfasern, Fett,Fibrinschaum, Gelatineschaum, Alkylcyanoacrylate oder Isopropylpalmitat; vgl. M. Thelen et al., Fortschr. Röntgenstr. , Bd. 124, 3 (1976), S. 232 bis 235. In der Praxis haben sich diese Substanzen in der technischen Handhabung als unbefriedigend erwiesen. Das

L 909831/0306 _i

^Γ - 5- ^Π

Einführen fester Substanzen durch einen Katheter ist schwierig. Das Fehlen von Röntgenkontrastmitteln macht die Kontrolle problematisch. Bei den Alkylcyanoacrylat-Monomeren ist die spontane Polymerisation schwer zu kontrollieren.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine injizierbare Embolisations- und Okklusionslösung zu schaffen, die mit einstellbarer Viskosität appliziert und dann an der gewünschten Lokalisation im Gefäß verfestigt werden kann. Die Lösung.dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, daß bei Verwendung einer Lösung, die als wesentlichen Bestandteil ein Prolamin enthält, ein zuverlässiger Verschluß von Organen, deren Gangsystemen oder Blutgefäßen erreicht wird, ohne daß Nebenwirkungen auftreten. Eine weitere Aufgäbe der Erfindung ist es, ein Verfahren zum Verschluß von Organen, deren Gangsystemen oder Blutgefäßen bei Tieren und Menschen mit einer injizierbaren Embolisations- und Okklusionslösung zu schaffen, durch das ein zuverlässiger Verschluß erreicht wird, ohne daß Nebenwirkungen auftreten.

Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die erfindungsgemäße Embolisations- und Okklusionslösung wird in der Praxis wie folgt hergestellt;

Das physiologisch verträgliche Lösungsmittel, vorzugsweise ein Gemisch von Wasser und einem Alkohol mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wird vorgelegt. Sofern ein Röntgenkontrastmittel, ein Cytostaticum, eine antimikrobielle Substanz oder ein spezifischer Pankreasinhibitor verwendet werden soll, wird diese Verbindung in der gewünschten Menge zum Lösungsmittel gegeben. Das Prolamin wird in dem Lösungsmittel unter vorsichtigem Rühren gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit einer physiologisch verträglichen Säure oder Base auf einen Wert von etwa 6,5 bis 6,8, vorzugsweise auf etwa 6,65,eingestellt. Die Dichte der Lösung bei 25°C beträgt etwa 1,05

bis 1,1, vorzugsweise 1,08 g/ml. Die Viskosität der Lö-L j

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■β ^π

ο bis 500

sung beträgt bei 25 C etwa 350 bis 800, vorzugsweise 400 /Centipoise. Nach 12 bis 14 Stunden erfolgt eine Kontrolle der Viskosität. Sofern die Viskosität der Lösung erhöht werden soll, erfolgt nun die Zugabe eines physiologisch unbedenklichen Öls, das in die Lösung unter vorsichtigem Rühren eingebracht wird. Die Lösung ist dann gebrauchsfertig. Sie kann beispielsweise in Ampullen oder kleine Flaschen abgefüllt werden. Unmittelbar vor dem Abfüllen kann die Lösung mit einem üblichen Sterilisationsmittel, wie Propylenoxid, versetzt werden.

Durch Injektion der erfindungsgemäßen Lösung in den Ductus pancreaticus ist es experimentell bisher in keinem Fall zur Pankreasfistel gekommen.

Bei infiziertem Gangsystem ist der Gangverschluß wegen der Gefahr einer entstehenden akuten Pankreatitis nicht möglich. Bei Vorliegen von Pankreaszysten besteht die Gefahr der

Zystenvergrößerung und Zystenruptur.
20

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Lösung hat im Tierexperiment keine der erwähnten Nachteile gezeigt. Keine der so behandelten Pankreas führten zu einer akuten Eankreatitis. Das Pankreasgewebe bildete sich zurück, ohne daß die Inselzellen in ihrer Struktur und Funktion beeinträchtigt wurden. Im Gegensatz zur kompletten Pankreaduodenektomie, bei der das Inselorgan entfernt wird, sind dauerhaft zufriedenstellende Behandlungen des auftretenden Diabetes nur in ganz seltenen Fällen gelungen.

In Tierversuchen wurden bei Hunden Pankreatitiden provoziert durch artifizielle Infektionen. Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß nach der Okklusion dieser infiziertsn Bauchspeicheldrüsen mittels der erfindungsgemäßen Lösung ^s zu einem sehr schnellen Abklingen der Symptome kommt. Erste klinische Teste am Menschen zeigen an, daß auch eine Therapie der Pankreatitis beim Menschen möglich ist.

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Prolamine bilden die Haupteiweißbestandteile der Getreidekörner bzw. des Getreidemehls. Sie lassen sich - im Gegensatz zu allen anderen Proteinen - aus dem Mehl mit 80prozen~ tigem Alkohol extrahieren, sind jedoch in wasserfreiem Alkohol oder in Wasser unlöslich. Die wichtigsten Prolamine sind Zein, Gliadin und Hordein. Zein wird erfindungsgemäß bevorzugt.

Das Prolamin, vorzugsweise Zein, kann in einer Menge von

etwa 3 bis 60, vorzugsweise 5 bis 45 Gewichtsprozent, ver-10

wendet werden.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäße Lösung mit einem Gehalt an einem Prolamin besonders geeignet ist, da Prolamine physiologisch unbedenkliche Substanzen sind, die in flüssiger Form mit einstellbarer Viskosität appliziert werden können und dann an der gewünschten Lokalisation im Gefäß sich verfestigen.

Im Gegensatz zu allen anderen Proteinen sind die Prolamine in verdünnten Alkoholen und anderen Lösungsmitteln löslich, in Wasser aber unlöslich. Lösungsmittel für Prolamine sind beispielsweise Cp bis Cu-Alkohole (Methanol löst nur wenig Prolamine und denaturiert diese), Ethylendiamin, 1-Acetylpiperidin, Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, N-Methylacetamid, Formamid, Hydrazin, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Bei der Auswahl des Lösungsmittels für die erfindungsgemäße Herstellung einer Okklusionslösung muß die optimale Eignung eines Lösungsmittels in bezug auf die physikalisehen Eigenschaften und den Ausfällungsmechanismus abgewogen werden gegen die mögliche Toxizität. Ein Gemisch aus Ethanol und Wasser ist das bevorzugte Lösungsmittel, wobei der Wassergehalt zwischen 4 und 50 % schwanken kann, je nachdem wie schnell ein Ausfällen des Prolamins erwünscht ist.

Prolamine ergeben in Ethanol viskose, leicht thixotrope Lösungen. Die Viskosität der Lösungen steigt bei gleichem Prolamingehalt mit der Konzentration des Ethanols (Tabelle I).

L J

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Tabelle I

Viskosität von 35# G/V Zein-Lösung in 50 Ms 95 % V/V Ethanol

Ethanol 90 V/V

cps (25⁰C)

95	790
90	750
85	730
80	705
75	685
70	660
65	640
60	600
55	490
50	340

Andererseits steigt bei gegebener Ethanolkonzentration die Viskosität mit der Konzentration des Prolamins (Tabelle II)

Tabelle II

Viskosität von 5-40&Lgen .(G/V) Zein-Lösungen in 6O# (V/V)

Ethanol

Zein % G/V	cps (25°C)
VJl	VJl
10	15
15	38
20	78
25	160
30	265
35	475
40	785

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Durch hydrolytischen Aufschluß werden Prolamine zu Aminosäuren abgebaut. Die Analyse eines Zein-Hydrolysates zeigt, daß Zein viel Glutaminsäure (23 %), Leucin (19 %), Prolin (9 ⁰A) und L-Alanin (9 %), aber kein Lysin und Tryptophan ent-

.5 hält. Als Eiweiß muß von den Prolaminen Resorbierbarkext in vivo erwartet werden. Tierversuche an Ratten und Kaninchen haben das bestätigt. Es wurden aus Zein hergestellte Stäbchen von 1 bis 2 cm Länge intramuskulär implantiert und sowohl Resorption wie die dabei auftretenden Gewebsreaktionen verglichen mit den korrespondierenden Werten, welche nach der Implantation von Catgut gewonnen wurden. Dabei zeigte sich, daß das Prolamin Zein in etwa der gleichen Zeit, 4 bis 6 Wochen, resorbiert wird wie Catgut, wobei es zur leukozytären Infiltration kommt, deren Ausmaß bei Zein geringfügig stärker erscheint. Dies ist, wie sich zeigte, jedoch nicht primär auf das Zein, sondern auf einen unzureichenden Reinheitsgrad der handelsüblichen Prolamine zurückzuführen. Insbesondere ist es notwendig, den Farbstoff des Zeins, 3,3'-Carotindiol, z.B. durch Kochen in Petrolether zu beseiti gen.

Prolamine zeigen gewisse Unterschiede in ihrem Verhalten in Abhängigkeit von der Getreideart, der Getreidesorte und den Bedingungen, unter denen die Pflanzen gewachsen und gereift sind. Das muß bei der Herstellung eines Präparates berücksichtigt werden. Nicht eine einmal festgelegte Konzentration, sondern eine bestimmte Viskosität des Prolamins in dem verwendeten Lösungsmittel ist entscheidend.

Das Molekulargewicht der Prolamine wird mit 25 000 bis 40 000 angegeben. Ohne Zweifel steht das Molekulargewicht in Beziehung zu der Viskosität einer Prolaminlösung, aber auch zur Resorptionszeit. Durch Vernetzung mit gerbenden Substanzen, wie Chromsäuren, Formaldehyd oder Glutardialdehyd, lassen sich die Resorptxonszeiten gezielt verlängern, wobei auch die Löslichkeit der Prolamine und die Eigenschaften der

_J 909831 /030$

aus so behandelten Prolaminen hergestellten Gele sich verändern. Behandlung mit ionisierenden Strahlen (2,5 Mrad) lösen erkennbare, unerwünschte Veränderungen bei den Prolaminen nicht aus. Auch die Viskosität von Prolaminlösungen bleibt unverändert. Bestrahlung mit Gammastrahlen ist ein Mittel der Wahl zur Sterilisation solcher Lösungen. Aber auch die Zugabe von flüssigem Propylenoxid zu Lösungen von Prolaminen in einem Gemisch aus Ethanol und Wasser (0,5 bis 1,0 % G/V) führt zur einwandfreien Sterilität, ohne daß die Konsistenz und Verträglichkeit sich verändern.

Bei der Katheterembolisatxon mit Prolaminlösungen kommt es darauf an, die Viskosität der Lösungen so hoch wie möglich einzustellen, damit ein Abtreiben der Prolaminlösungen durch die Kapillaren in das venöse Gefäßsystem ausgeschlossen wird. Ferner soll der Wassergehalt in einem Gemisch aus Lösungsmittel und Wasser möglichst hoch sein, damit das Prolamin bei dem Kontakt mit dem wäßrigen Milieu des Bluts möglichst schnell ausgefällt wird. Die Lösungen müssen dünnflüssig genug sein, um durch Katheter (2 bis 4 Charr.) appliziert werden zu können. Kohäsion und Adhäsion müssen so kontrolliert werden, daß es nach erfolgter Embolisation beim Zurückziehen des Katheters nicht zur Bildung eines "Ziehfadens" kommt und daß der Embolus nicht am Katheter kleben bleibt. Das kann erreicht werden durch Zusatz eines physiologisch unbedenklichen Öls. Ein Beispiel für ein derartiges Öl ist Oleum arachidis, das die Viskosität der Lösung von Prolaminen in Ethanol-Wassergemischen, wenn man den Prolamingehalt, bezogen auf die Lösungsmittelmenge, konstant hält, beträchtlich erhöht (Tabelle III) und noch wesentlich mehr erhöht, wenn man den Prolamingehalt, bezogen auf die Gesamtmenge eines Präparates, konstant hält.

Pflanzliche Öle sind wegen ihrer physiologischen Unbedenklichkeit und weil sie im Körper metabolisiert werden, besonders geeignet. Verwendbare Öle sind?Oleum arachidis, Oleum

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.5

20 25 30

- 11 -

und

~1

olivarum, Oleum papaveris /Oleum amygdalarum. Die in einer erfindungsgemäßen Okklusionslösung enthaltene Ölmenge kann zwischen 5 und 45 % G/G liegen. Das Öl wird der Prolaminlösung zugesetzt, nachdem das Prolamin vollständig gelöst ist. Die Verwendung eines Emulgators ist nicht notwendig, da die Prolamine eine gewisse emulgierende Wirkung zeigen.

Tabelle III

Viskosität von 35 % G/V Zein-Lösungen in 60 % V/V Ethanol nach unterschiedlichen Zusätzen von Oleum arachidis

Zusatz von	cps (25⁰C)
Oleum arachidis ■ % G/G	450
O	710
15	890
25	1200
35	1450
45

Die Erhöhung der Viskosität ist abhängig von der Viskosität des zugesetzten Öls, die vom Schmelzpunkt abhängig ist. So führen gleich große Zusätze von beispielsweise Mohnöl oder Erdnußöl zu einer gegebenen Lösung eines Prolamins in Ethanol-Wasser zu unterschiedlicher Viskosität. Solche Ölzusätze beeinflussen nicht nur die Viskosität, sondern sie reduzieren gleichzeitig die Adhäsion und die innere Elastizität der Prolaminlösung. Das läßt sich demonstrieren an der Veränderung der Tropfgeschwindigkeit (;Tropfen/Minute) und des Tropfengewichtes beim Auslaufen von Zein-Lösungen mit unterschiedlich großen Zusätzen an Ölen (Tabelle 4).

35

_l

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^Γ - 12 - "

Tabelle IV

Tropfgeschwindigkeit und Tropfengewicht von Zein-Lösungen mit unterschiedlichem Gehalt an Oleum papaveris

Oleum papaveris	Tropfen/Minut e	Tropfengewi cht,
% G/G		mg
VJl	32	21
15	24	20
25	20	18
35	16	18
45	12	16

So kann durch gezielte Auswahl und mengenmäßige Abstimmung der Komponenten eine Optimierung des Abreißeffektes am Katheter nach Setzen des Gefäßverschlusses erzielt werden.

Noch in einer anderen Hinsicht haben die Ölzusätze eine Bedeutung. Aus Lösungen fallen die Prolamine in wäßrigem Medium als relativ feste Blöcke aus. Enthalten die Lösungen jedoch emulgierte Öle, so werden die Ölkügelchen in den ausgefällten Prolaminblock eingeschlossen, der dadurch eine poröse Struktur gewinnt. Damit wird körpereigenem Bindegewebe im Zuge der Resorptionsvorgänge das Einsprossen erleichtert. Es kommt zu einer schnelleren Organisation des Embolus, die einen definitiven Gefäßverschluß sichert und jede Rekanalisation ausschließt.

Als Röntgenkontrastmittel können in Wasser und in dem jeweils verwendeten Lösungsmittel des Prolamins lösliche Verbindungen verwendet werden, wie sie in der Angiographie üblich sind, beispielsweise Natriumamidotrizoat (N,N-Diacetyl-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzoesäure, Natriumsalz), 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-methylamid-(3), Natrium-Acetrizoat O-Acetamino^^.ö-trijodbenzoesäure, Natriumsalz) oder

2-Jodhippursäure, Natriumsalz. Die Grundeigenschaften einer Prolaminlösung, insbesondere die Viskosität, erleiden dadurch keine Veränderungen (Tabelle V). L _l

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Tabelle V

Viskosität einer 35% G/V Zein-Lösung in 60 % V/V Ethanol mit Zusatz von Röntgenkontrastmittel (Natriumamidotrizoat)

Röntgenkontrastmittel, % g/v _cos ·; (Natriumamidotrizoat) ^p

10	780
20	780
30	800
40	810

Das Röntgenkontrastmittel, das in den ausgefällten Prolaminblock eingeschlossen wird, erlaubt eine Röntgenkontrolle des Verschlusses nicht nur während der Applikation,sondern ermöglicht auch später die Effizienz und eintretenden Veränderungen zu überprüfen.

Wenn eine Röntgenkontrolle über einen langen Zeitraum vorge-

sehen oder erwünscht ist und die Lokalisation ein Herauslösen des löslichen Röntgenkontrastmittels durch Diffusion begünstigen kann, wie z.B. bei einer partiellen palliativen Nierenembolisation, können wasserunlösliche Kontrastmittel,

z.B. Bariumsulfat,oder statt der Natriumsalze die Säuren der 25

vorstehend angeführten Kontrastmittel verwendet werden. Um ein Absetzen der Teilchen in der Lösung zu vermeiden, ist daher eine exakte Kontrolle der Teilchengröße erforderlich. Die Teilchen sollen eine Größe von unter 40 um (Sieb Nr. 400,

USP XIX) haben.
·

Durch Embolisation der zuführenden Blutgefäße zu einem tumorbefallenen Organ oder Organteil erfolgt die Isolierung vom Kreislauf. Dabei kommt es zur Verteilung des Prolamins in das gesamte arterielle Gefäßsystem bis in die Kapillaren. Durch Zusatz von Krebsmitteln zu der erfindungsgemäßen Okklusionslösung kann man eine hohe Dosis des Krebsmittels

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Γ "1

lokalisiert im Tumorbereich erzielen, ohne daß der gesamte Organismus, insbesondere das RES (Retikulo-Endothelialsystem) dem bestimmungsgemäß zerstörenden Krebsmittel ausgesetzt wird. Als Cytostatika kommen in Betracht sowohl alkylierende Substanzen,wie Melphalan, Dichloren und Triaziquon, als auch Antimetaboliten, wie Folsäureantagonisten, Purinantagonisten und Pyrimidinantagonisten.

Als antimikrobiell wirksame Substanzen kommen nahezu alle bekannten Wirkstoffe, vorzugsweise Antibiotika und Sulfonamide, aber auch quartäre Ammoniumverbindungen in Frage. Die Konzentration sollte ein Mehrfaches der für die Substanzen bekannten IiHK (Minimale Hemmkonzentration) gegen bei der vorgesehenen Indikation zu erwartende Mikroorganismen betragen, z.B. 1 000 - 10 000/ig/ml Streptomycin oder 5 000 50 000 ng/ml Penicillin G.

Zur Optimierung des therapeutischen Effektes, der durch die Okklusion des Ductus pancreaticus bei schwerer Pancreatitis erzielt wird, kann man der Lösung Pankreasinhibitoren,wie BAEE (Benzoyl-1-arginin-ethylester), TAME (p-Toluol-sulfonyl-1 -arginin-methylester), Inter-a-globulin oder Serum-a-j -antitrypsin zusetzen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Aus den folgenden Bestandteilen werden injizierbare Embolisationslösungen hergestellt:

A) Ethanol, 60 % V/V 250 ml

Natriumamidotrizoat 60 g

Zein 70 g

Oleum papaveris 50 g

Propylenoxid 4 g 35

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250	ml
65	g
60	g
60	g
4	g
250	ml
70	g
60	g
60	g
4	g

¹ B) Ethanol, 70 % V/V

Natriumamidotrizoat

Zein

Oleum arachidis ⁵ Propylenoxid

C) Ethanol, 60 % V/V Amidotrizoesäure Zein

¹⁰ Oleum arachidis Propylenoxid

Bei der Herstellung der Lösungen A, B und C werden zunächst die Ethanolmengen in den entsprechenden Konzentrationen vorgegeben und in diese das Natriumamidotrizoat bzw. die freie Säure gelöst. Anstelle des Natriumsalzes kann man auch äquimolare Mengen der Säure und NaOH verwenden. Dichte und pH-Wert werden kontrolliert. Es folgt die Zugabe des Zeins unter vorsichtigem Rühren und nach vollständiger Lösung (12 bis 14 Stunden) Kontrolle der Viskosität. Anschließend wird das Öl hinzugefügt und durch Rühren emulgiert. Das Rühren muß vorsichtig erfolgen; zu starkes Rühren führt zu Lufteinschlüssen und unkontrollierten ViskositätsVeränderungen. Die Zugabe des Propylenoxids (PO) erfolgt unmittelbar vor dem Abfüllen der Lösung in Ampullen oder Bördelrandfläschchen. Dabei ist darauf zu achten, daß die Temperatur der Lösung niedrig genug ist, um Verdunstungen des Propylenoxids und damit unkontrollierte PO-Konzentrationsveränderungen auszuschließen, die möglicherweise die Sterilität der fertigen

Lösung gefährden können.

Beispiel 2 Katheterembolisation der Arteria renalis beim Schwein

Nach Katheterembolisation der Arteria renalis beim Schwein 3.5 ml g/v . .

mit/eines erfindungs gemäß en Präparats (35 SWZein in 60 % V/V

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^Γ - 16 - ^Π

Ethanol + 7 % g/g Oleum arachidis) ergibt sich 34 Tage nach der Embolisation folgender Befund:

Histologisch sieht man eine erhebliche Zerstörung des Nierengewebes, die sowohl die Arterien, das Mark und die Nierenrinde betrifft. Innerhalb der Arterienlichtungen finden sich unterschiedlich große Reste der Embolussubstanz, die resorbiert wird und im übrigen auch schon weitgehend resorbiert ist.

Die Resorption erfolgt durch massenhaft in die Gefäßlichtung eingedrungene Leukozytenansammlungen. Die Arterienwände sind durch leukozytäre Infiltration und durch Granulationsgewebe zerstört und ihre Architektur ist vollständig aufgehoben.

Das breite Infiltrat und Granulationsgewebe greift dabei auch auf die benachbart verlaufenden Venen über, so daß diese ebenfalls zerstört und häufig nicht mehr erkennbar sind. Die Marksubstanz der Niere ist nahezu vollständig durch Granulationsgewebe und bindegewebige Organisation mit massenhafter Proliferation von Pibroblasten und Kollagenfaserbildung eingenommen. Das System der ableitenden Sammelrohre ist durch die bindegewebige Organisation weitgehend obliteriert oder atrophisch. Zum Teil erfaßt die bindegewebige Organisation auch die Nierenrinde. Im übrigen weist die Nierenrinde die bereits makroskopisch beschriebene bandförmige Infarktnekrose auf. Die zugrunde gegangenen Nierentubuli zeigen teilweise bereits eine Verkalkung.

Das gesondert untersuchte Teilstück der Arteria renalis zeigt im Bereich der beetförmigen Wandverdickung gleichartige Gefäßwandveränderungen mit umschriebener Nekrose und Granulationsgewebe unter Einschluß von Leukozyten und Bindegewebsproliferation. (Histologische Färbungen: Haematoxylin-Eosin, PAS-Reaktion, Elastica-van-Gieson-Färbung.) 35

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Γ Π

¹ Klinische Teste haben gezeigt, daß eine präoperative Embolisation der Arteria renalis zu keinerlei Komplikationen führte; es kam zu einem kontrollierten Verschluß der Nierenarterie, die bei der nachfolgenden operativen Exstirpation ⁵ des Organs bestätigt wurde. Die Operation wurde durch diese präoperative Embolisation außerordentlich erleichtert. Blutverluste sowie mögliche Ausschwemmungen von Tumorzellen durch die Vena renalis wurden vermieden. Die Durchführung der Embolisation sowie ihre Kontrolle unter dem Röntgen-¹⁰ schirm bereitet keine technischen Schwierigkeiten.

Ähnliche Ergebnisse werden mit den Embolisationslösungen gemäß Beispiel 1 erhalten.

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Claims

VßSSIUS · VOSSIUS ■ HILTL - TAUCHNER · HEUNEMANN -j

PATENTANWÄLTE

.· SIEBERTSTRASSE 4 · SOOO MÖNCHEN 86 · PHONE: (O89) 4 7 4O7

CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN -TELEX 5-29 453 VOPAT D

3 0. JAN. 1378

.5 u.Z.: M 546 (Vo/kä) Case: GEE-445; File 237

ETHIGON, INC.

Somerville, Bridgewater Township, N.J., V.St.A. 10

^M Injizierbare Embolisations- und Okklusionslösung "

Patentansprüche

1. Injizierbare Embolisations- und Okklusionslösung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Prolamin in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel enthält.

2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das

Prolamin Zein und das Lösungsmittel ein Gemisch aus einem Cp bis Cc-Alkohol, vorzugsweise Ethanol, und Wasser ist.

3. Lösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Ethanols zwischen 50 und 96 % v/v und die Konzentration des Zeins zwischen 5 und 45 % G/^v liegt.

4. Lösung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der Lösung 5 bis 45 % G/G eines physiologisch unbedenklichen Öls emulgiert sind.

5. Lösung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung ein Röntgenkontrastmittel enthält.

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6. Lösung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung eine radioaktive Substanz enthält.

7. Lösung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß .5 die Lösung mindestens ein Cytostaticum enthält.

8. Lösung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung mindestens eine antimikrobielle Substanz enthält.

9· Lösung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung mindestens einen spezifischen Pankreasinhibitor enthält.

10. Verwendung von Prolaminen für eine injizierbare Embolisations- bzw. Okklusionslösung.

11. Verfahren zum Verschluß von Organen, deren Gangsystemen oder Blutgefäßen bei Tieren und Menschen, dadurch gekennzeichnet, daß man an den gewünschten Ort eine Lösung injiziert, die ein Prolamin in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel enthält.

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