EP0115549B1 - Paste zur Blutstillung und temporären Defektüberbrückung bei Knochentrauma - Google Patents

Paste zur Blutstillung und temporären Defektüberbrückung bei Knochentrauma Download PDF

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EP0115549B1
EP0115549B1 EP83101023A EP83101023A EP0115549B1 EP 0115549 B1 EP0115549 B1 EP 0115549B1 EP 83101023 A EP83101023 A EP 83101023A EP 83101023 A EP83101023 A EP 83101023A EP 0115549 B1 EP0115549 B1 EP 0115549B1
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EP
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paste
bone
defects
hemostasis
prolamin
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    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Definitions

  • the invention relates to a paste for hemostasis and temporary defect bridging in bone trauma.
  • FR-A-2 374 040 means for filling (bridging defects) of bone dreams are known.
  • These agents contain a gelable polysaccharide and / or gelatin as the active ingredient.
  • FR-A-2 364 644 also discloses means for bridging defects in bone dreams which contain a biologically compatible and resorbable polymer (as used for surgical sutures) as an active ingredient.
  • the agent can contain tricalcium phosphate (preferably in amounts of 0.5 to 5%, based on the polymer) (cf. claim 9).
  • DE-B-29 17 037 discloses means for filling out, inter alia, post-traumatic, osteomyelitic caves. These agents contain a non-resorbable polymeric primary component as well as a resorbable secondary component and hydroxyapatite as the active ingredient.
  • FR-A-2 438 479 describes means for temporarily filling in e.g. B. Known bone defects. These agents contain collagen and a bioabsorbable binder for collagen; see. Claim 1. You can also contain calcium phosphate; see. Claim 3. Suitable polymers are the polymers mentioned on page 6, lines 20ff. There is no indication that cereal proteins, e.g. B. prolamines, can be used instead of the polymers mentioned.
  • the invention has for its object to provide a paste for hemostasis and temporary defect bridging in bone trauma, which leads to safe hemostasis on traumatized bone, does not inhibit osteogenesis and has an osteoinductive effect.
  • the solution to this problem is based on the surprising finding that a paste that contains a prolamine as well as finely dispersed tricalcium phosphate or hydroxyapatite and a physiologically compatible diluent brings about optimal hemostasis on the traumatized bone and is excellently suited for temporary defect bridging.
  • the invention thus relates to a paste for hemostasis and temporary defect bridging in knock trauma, which is characterized in that it contains 30-60% by weight of prolamine and 5-20% by weight of tricalcium phosphate or hydroxylapatite in finely dispersed form and a physiologically compatible diluent .
  • a mixture of an aliphatic alcohol having 2 to 5 carbon atoms, in particular ethanol, and water in a volume ratio of about 1: 1 to 10: 0.5 is preferably used as the diluent.
  • Prolamines are the main protein components of cereal grains and flour. Unlike all other proteins, they can be extracted from the flour with 80 percent alcohol, but are insoluble in anhydrous alcohol or in water.
  • the main prolamines are zein, gliadin and hordein. Zein is preferred according to the invention.
  • the prolamine, preferably zein, is used in the paste in an amount of about 3 to 60, preferably 5 to 45 percent by weight.
  • the prolamines are soluble in dilute alcohols and other solvents, but insoluble in water.
  • a mixture of ethanol and water is the preferred solvent and diluent, with the water content being between 4 and 50% depending on how quickly a prolamine precipitation is desired.
  • Prolamines in ethanol produce viscous, slightly thixotropic solutions. With the same prolamin content, the viscosity of the solutions increases with the concentration of ethanol. On the other hand, for a given ethanol concentration, the viscosity increases with the prolamine concentration.
  • the prolamines are resorbable, so that a pseudoarthrosis, as a result of not or too slowly resorbing bone wax, e.g. B. is conceivable with sternal occlusion, can not occur.
  • the content of finely dispersed hydroxyapatite or tricalcium phosphate promotes new bone formation.
  • the grain size of the hydroxylapatite or tricalcium phosphate is generally in a range from about 3 to 20 ⁇ m, in particular from about 10 to 15 ⁇ m.
  • the consistency of the paste can be optimized by adding methyl cellulose or carboxymethyl cellulose in an amount of 2 to 10 percent by weight, so that a preparation for bleeding hemostasis on the bone is easily applied in a thin layer. Larger bone defects can also be filled in and bridged with the paste. It is also possible to repair debris fractures.
  • the prophylaxis and therapy against infections can be mixed with an antibiotic.
  • Antibiotics are tobramycin, gentamycin, cefotaxime and their mixtures.
  • the antibiotic is used in an amount sufficient to completely inhibit the growth of the germs to be controlled.
  • the paste can be added instead of the antibiotic or an additional cytostatic.
  • cytostatics that can be used are mitomycin, dichlorene, decarbacin or cisplatin.
  • the cytostatic is used in an amount sufficient to inhibit tumor growth.
  • fine fibers from a resorbable polymer in an amount of 1 to 15 percent by weight results in a change in consistency in such a way that the mass can be shaped and kneaded and can therefore also serve to temporarily bridge defects in bones.
  • Poly (lactide-co-glycolide) is a hydrolyzable, aliphatic polyester used to make resorbable surgical sutures.
  • Other resorbable fibrous polymers that can be incorporated into the paste according to the invention are polyglycolide, polylactide, polyoxalate, polysuccinate, polydioxanone and poly (ester amides).
  • the paste can be prepared in the manner described in US Pat. No. 4,268,495. Prolamine-containing injectable solutions for embolization and occlusion are known from this patent.
  • the kneadable paste can easily be pressed into bone defects and modeled there in the desired shape.
  • the mass hardens within a period of about 30 to 90 minutes.
  • the paste can be sterilized with gamma radiation, heat or by adding propylene oxide in an amount of about 0.25 to 0.5 percent by weight.
  • a paste is made from the following ingredients:
  • the zein is introduced into the 60 percent aqueous ethanol with gentle stirring. After complete dissolution (approx. 12 to 14 hours) the pH is adjusted to a value of approx. 6.5 to 6.8 with a physiologically compatible acid or base. The methyl cellulose and the tricalcium phosphate are then introduced into the viscous solution obtained. The paste obtained is finally mixed with 1 g of propylene oxide in the cold and immediately filled into a bottle. 1 to 13 g of fine fibers made of a resorbable polymer, preferably polyglycolide or polylactide, can also be incorporated into the paste.
  • a resorbable polymer preferably polyglycolide or polylactide
  • a paste is produced from the following components in accordance with Example 1:
  • the paste prepared according to Example 1 or 2 is applied to the cancellous part of the bone after a longitudinal severing of the sternum of a dog for hemostasis.
  • the paste is easy to apply and penetrates smoothly into the small bony cavities. The diffuse bleeding from the bone stops immediately.
  • a partial bridging of the former defect can be seen in the autopsy after 28 days.
  • the hemostatic substance can no longer be detected histologically.
  • a paste is produced from the following components in accordance with Example 1:
  • the paste according to the invention is used to fill up an infected bone cavity.
  • Bone cavities in the chronically infected bone marrow are a locus minoris resistantiae for recurrent infections.
  • a paste is produced from the following components in accordance with Example 1:
  • the paste according to the invention is used to inhibit malignant tumors of the bone or bone marrow that are present or are certainly present.
  • the paste can be introduced either in the form of a good flow or after precipitation or after evaporation of the solvent in the form of the smallest solid particles.
  • the flowable form comes into consideration if the paste should be able to prevent massive bleeding from the tumor area.
  • a bone tumor that is either known and inoperable or has been operated on and requires the necessary measures for hemostasis.
  • the prophylactic introduction of a cytostatic to the resection limit is of great advantage since it can be used to ensure that the cytostatic is effective for a sufficiently long time.
  • the range of effectiveness should be set at about 1 cm from the paste. Since there is only a limited systemic effect, the release of the cytostatic can be very high. In fact, it reaches even more gamma up to a distance of about 1.5 cm.
  • a second, namely cytostasis is grafted on to the primary desired effect of hemostasis.
  • the solid paste form is desirable when a section of bone must not be made completely free of blood.

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine Paste zur Blutstillung und temporären Defektüberbrückung bei Knochentrauma.
  • Seit 1892 wird das von Horsley zuerst beschriebene, später verschiedentlich modifizierte Knochenwachs zur mechanischen Blutstillung am Knochen verwendet. Seine ursprüngliche Zusammensetzung war 7 Teile Bienenwachs, 1 Teil Mandelöl und 1 Teil Salicylsäure. Das heute meist benutzte Knochenwachs besteht aus 89 Teilen Bienenwachs und 11 Teilen Isopropylpalmitat. Dieses Präparat löst eine sehr starke Fremdkörperreaktion und chronische Entzündungsreaktionen aus. Innerhalb 12 Wochen wird es nur zu einem geringen Teil resorbiert, während gleichzeitig eine signifikante Verzögerung in der Knochenregeneration eintritt. Vom klinischen Standpunkt aus ist dabei auf das eventuelle Entstehen von Pseudoarthrosen zu achten.
  • Aus der FR-A-2 374 040 sind Mittel zum Auffüllen (Defektüberbrückung) von Knochentraumen bekannt. Diese Mittel enthalten als Wirkstoff ein gelierbares Polysaccharid und/ oder Gelatine.
  • Auch aus der FR-A-2 364 644 sind Mittel zur Defektüberbrückung von Knochentraumen bekannt, die ein biologisch verträgliches und resorbierbares Polymer (wie es für chirurgisches Nahtmaterial verwendet wird) als Wirkstoff enthält. Das Mittel kann Tricalciumphosphat (vorzugsweise in Mengen von 0,5 bis 5 %, bezogen auf das Polymer) enthalten (vgl. Anspruch 9).
  • Aus der DE-B-29 17 037 sind Mittel zum Ausfüllen von unter anderem posttraumatischen, osteomyelitischen Höhlen bekannt. Diese Mittel enthalten als Wirkstoff eine nicht resorbierbare polymere Primärkomponente sowie eine resorbierbare Sekundärkomponente und Hydroxylapatit.
  • Aus der FR-A-2 438 479 sind Mittel zum temporären Ausfüllen von z. B. Knochendefekten bekannt. Diese Mittel enthalten Kollagen sowie ein biologisch resorbierbares Bindemittel für Kollagen; vgl. Anspruch 1. Sie können zusätzlich Calciumphosphat enthalten; vgl. Anspruch 3. Als Bindemittel kommen die auf Seite 6, Zeile 20ff genannten Polymeren in Betracht. Es fehlt jeder Hinweis, daß auch Getreideproteine, z. B. Prolamine, statt der genannten Polymeren verwendet werden können.
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Paste zur Blutstillung und temporären Defektüberbrückung bei Knochentrauma zu schaffen, welche zu einer sicheren Blutstillung am traumatisierten Knochen führt, die Osteogenese nicht hemmt und osteoinduktiv wirkt. Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden Gefund, daß eine Paste, die ein Prolamin sowie feindisperses Tricalciumphosphat oder Hydroxylapatit und ein physiologisch verträgliches Verdünnungsmittel enthält, eine optimale Blutstillung am traumatisierten Knochen bewirkt und hervorragend zur temporären Defektüberbrückung geeignet ist.
  • Die Erfindung betrifft somit eine Paste zur Blutstillung und temporären Defektivüberbrückung bei Knockentrauma, die dadurch gekennezeichnet ist, daß si 30-60 Gew. -% Prolamin sowie 5-20 Gew. -% Tricalciumphosphat oder Hydroxylapatit in fein disperser Form und ein physiologisch verträgliches Verdünnungsmittel enthält.
  • Als Verdünnungsmittel wird vorzugsweise ein Gemisch aus einem aliphatischen Alkohol mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere Äthanol, und Wasser in einem Volumenverhältnis von etwa 1: 1 bis 10: 0,5 verwendet.
  • Prolamine bilden die Haupteiweißbestandteile der Getreidekörner bzw. des Getreidemehls. Sie lassen sich - im Gegensatz zu allen anderen Proteinen - aus dem Mehl mit 80 prozentigem Alkohol extrahieren, sind jedoch in wasserfreiem Alkohol oder in Wasser unlöslich. Die wichtigsten Prolamine sind Zein, Gliadin und Hordein. Zein wird erfindungsgemäß bevorzugt. Das Prolamin, vorzugsweise Zein, wird in einer Menge von etwa 3 bis 60, vorzugsweise 5 bis 45 Gewichtsprozent, in der Paste verwendet.
  • Im Gegensatz zu allen anderen Proteinen sind die Prolamine in verdünnten Alkoholen und anderen Lösungsmitteln löslich, in Wasser aber unlöslich. Ein Gemisch aus Äthanol und Wasser ist das bevorzugte Lösungs- und Verdünnungsmittel, wobei der Wassergehalt zwischen 4 und 50 % liegt, je nachdem, wie schnell ein Ausfällen des Prolamins erwünscht ist. Prolamine ergeben in Äthanol viskose, leicht thixotrope Lösungen. Die Viskosität der Lösungen steigt bei gleichem Prolamingehalt mit der Konzentration des Äthanols. Andererseits steigt bei gegebener Äthanolkonzentration die Viskosität mit der Konzentration des Prolamins.
  • Die Prolamine sind resorbierbar, so daß eine Pseudoarthrose, wie sie als Folge nicht oder zu langsam resorbierenden Knochenwachses, z. B. beim Sternumverschluß denkbar ist, nicht eintreten kann.
  • Der Gehalt an feindispersem Hydroxylapatit oder Tricalciumphosphat fördert die Knochenneubildung. Die Korngröße des Hydroxylapatits oder Tricalciumphosphats liegt im allgemeinen in einem Bereich von etwa 3 bis 20 um, insbesondere von etwa 10 bis 15 µm.
  • Durch Zugabe von Methylcellulose oder Carboxymethylcellulose in einer Menge von 2 bis 10 Gewichtsprozent läßt sich die Konsistenz der Paste optimieren, so daß ein leicht in dünner Schicht applizierbares Präparat zur Blutstillung am Knochen entsteht. Auch größere Knochendefekte können mit der Paste ausgefüllt und überbrückt werden. Ebenso ist die Reparatur von Trümmerfrakturen damit möglich.
  • Zur Prophylaxe und Therapie gegen Infektionen kann die Paste mit einem Antibiotikum versetzt werden. Spezielle Beispiele für verwendbare Antibiotika sind Tobramycin, Gentamycin, Cefotaxim und deren Gemische. Das Antibiotikum wird in einer zur vollständigen Hemmung des Wachstums der zu bekämpfenden Keime ausreichenden Menge verwendet.
  • Der Paste kann anstelle des Antibiotikums oder zusätzlich noch ein Zytostatikum einverleibt werden. Spezielle Beispiele für verwendbare Zytostatika sind Mitomycin, Dichloren, Decarbacin oder Cisplatin. Das Zytostatikum wird in einer zur Hemmung des Tumorwachstums ausreichenden Menge eingesetzt.
  • Durch den Zusatz feiner Fasern aus einem resorbierbaren Polymer in einer Menge von 1 bis 15 Gewichtsprozent erfolgt eine Konsistenzveränderung derart, daß die Masse form- und knetbar wird und damit auch zur temporären Defektüberbrückung von Knochen dienen kann.
  • Poly-(lactid-co-glykolid) ist ein hydrolysierbarer, aliphatischer Polyester, der zur Herstellung von resorbierbarem, chirurgischem Nahtmaterial verwendet wird. Andere resorbierbare faserförmige Polymere, die in die erfindungsgemäße Paste eingearbeitet werden können, sind Polyglykolid, Polylactid, Polyoxalat, Polysuccinat, Polydioxanon und Poly-(esteramide).
  • Die Herstellung der Paste kann auf die in der US-PS 4 268 495 beschriebene Weise erfolgen. Aus dieser Patentschrift sind Prolamin enthaltende injizierbare Lösungen zur Embolisation und Okklusion bekannt.
  • Die knetbare Paste kann leicht in Knochendefekte gedrückt und dort in die gewünschte Form modelliert werden. Innerhalb eines Zeitraums von etwa 30 bis 90 Minuten erhärtet die Masse.
  • Die Sterilisation der Paste kann mit Gammastrahlung, Hitze oder durch Zugabe von Propylenoxid in einer Menge von etwa 0,25 bis 0,5 Gewichtsprozent erfolgen.
  • Die Beispiele erläutern die Erfindung.
    • Beispiel 1
  • Aus den folgenden Bestandteilen wird eine Paste hergestellt:
    Figure imgb0001
  • In das 60prozentige wäßrige Äthanol wird das Zein unter vorsichtigem Rühren eingetragen. Nach vollständiger Lösung (ca. 12 bis 14 Stunden) wird der pH-Wert mit einer physiologisch verträglichen Säure oder Base auf einen Wert von etwa 6,5 bis 6,8 eingestellt. In die erhaltene viskose Lösung werden nun die Methylcellulose und das Tricalciumphosphat eingetragen. Die erhaltene Paste wird schließlich in der Kälte noch mit 1 g Propylenoxid versetzt und sofort in eine Flasche abgefüllt. Der Paste können noch 1 bis 13 g feiner Fasern aus einem resorbierbaren Polymer, vorzugsweise Polyglykolid oder Polylactid, einverleibt werden.
    • Beispiel 2
  • Aus den folgenden Bestandteilen wird gemäß Beispiel 1 eine Paste hergestellt:
    Figure imgb0002
  • Die gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellte Paste wird nach einer Längsdurchtrennnug des Brustbeines eines Hundes zur Blutstillung auf den spongiösen Teil des Knochens aufgetragen. Die Paste läßt sich gut auftragen und dringt geschmeidig in die kleinen knöchernen Hohlräume ein. Die diffusen Blutungen aus dem Knochen kommen sofort zum Stillstand.
  • Bei der Obduktion nach 28 Tagen läßt sich eine partielle Überbrückung des ehemaligen Defekts erkennen. Histologisch kann die blutstillende Substanz nicht mehr nachgewiesen werden.
    • Beispiel 3
  • Aus den folgenden Bestandteilen wird gemäß Beispiel 1 eine Paste hergestellt:
    Figure imgb0003
  • Die erfindungsgemäße Paste wird zur Auffüllung einer infizierten Knochenhöhle eingesetzt. Knochenhöhlen im chronisch infizierten Knochenmark sind ein locus minoris resistentiae für rezidivierende Infektionen.
  • Nach Säuberung des Knochenmarkraumes bis ins Gesunde wird die einsetzende Blutung mit der Paste gestillt. Gleichzeitig wird die Höhle, je nach Größe, entweder prall oder tapetenartig ausgekleidet. Die sofort einsetzende Präzipitation verhindert ein Abfließen der Paste.
  • Die im Experiment periodisch entnommenen Knochenstücke zeigen im bakteriologischen Versuch eine deutliche Keimwachstumshemmung bis über den 28. Tag hinaus, dann mit nachlassender Tendenz.
    • Beispiel 4
  • Aus den folgenden Bestandteilen wird gemäß Beispiel 1 eine Paste hergestellt:
    Figure imgb0004
  • Die erfindungsgemäße Paste wird zur Hemmung von fraglich vorhandenen oder sicher vorhandenen bösartigen Tumoren des Knochens oder Knochenmarks eingesetzt. Im Zusammenhang mit der Einbringung des Zytostatikums Mitomycin kann die Paste entweder in gut fließfähiger Form oder nach Präzipitation bzw. nach Abdünstung des Lösungsmittels in Form von kleinsten festen Partikeln eingebracht werden.
  • Die fließfähige Form kommt dann in Betracht, wenn die Paste imstande sein soll, eine massive Blutung aus dem Tumorbereich zu unterbinden. Auch hier bietet sich ein Knochentumor an, der entweder bekannt und inoperabel oder operiert worden ist und zur Blutstillung notwendige Maßnahmen erfordert. Dabei ist die prophylaktische Einbringung eines Zytostatikums an die Resektionsgrenze von großem Vorteil, da damit sichergestellt werden kann, daß eine ausreichend lang andauernde Wirksamkeit des Zytostatikums vorhanden ist. Die Reichweite der Wirksamkeit ist mit etwa 1 cm entfernt von der Paste anzusetzen. Da hier eine systemische Wirkung nur bedingt vorhanden ist, kann die Freisetzung des Zytostatikums sehr hoch sein. In der Tat erreicht sie bis zu einem Abstand von etwa 1,5 cm noch mehere Gamma. Dem primär erwünschten Effekt der Blutstillung wird hier ein zweiter, nämlich der der Zytostase, aufgepfropft.
  • Die feste Pastenform ist dann erwünscht, wenn ein Knochenabschnitt nicht restlos blutfrei gemacht werden darf.

Claims (6)

1. Paste zur Blutstillung und temporären Defektüberbrükkung bei Knochentrauma, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3 bis 60 Gewichtsprozent Prolamin sowie 5 bis 20 % Tricalciumphosphat oder Hydroxylapatit in feindisperser Form und ein physiologisch verträgliches Verdünnungsmittel enthält.
2. Paste nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Prolamin Zein und das Verdünnungsmittel ein Gemisch aus einem aliphatischen Alkohol mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Wasser ist.
3. Paste nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Paste 2 bis 10 % Methylcellulose oder Carboxymethylcellulose enthält.
4. Paste nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Paste zusätzlich ein Antibiotikum oder ein Zytostatikum enthält.
5. Paste nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie feine Fasern aus einem resorbierbaren Polymer, vorzugsweise Polyglykolid, Polylactid, Poly-(lactid-coglykolid), Polyoxalat, Polysuccinat, Polydioxanon oder Poly-(esteramide), enthält.
6. Verwendung der Paste nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Präparaten zur Blutstillung und temporären Defektüberbrückung bei Knochentrauma des lebenden menschlichen und tierischen Körpers.
EP83101023A 1983-02-03 1983-02-03 Paste zur Blutstillung und temporären Defektüberbrückung bei Knochentrauma Expired EP0115549B1 (de)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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