DE60009525T2

DE60009525T2 - Herstellung eines medikamentes zur verbesserten heilung des sternums nach einer sternotomie

Info

Publication number: DE60009525T2
Application number: DE60009525T
Authority: DE
Inventors: Masashi Kyoto-shi KOMEDA; Yasuhiko Uji-shi TABATA
Original assignee: Tabata Yasuhiko Uji; Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Tabata Yasuhiko Uji; Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-09-30
Filing date: 2000-09-29
Publication date: 2005-02-03
Anticipated expiration: 2020-09-30
Also published as: US6732738B1; CA2385498A1; EP1218026A2; EP1218026B1; WO2001022989A3; KR100689250B1; CN1382058A; CN1180841C; ATE262918T1; AU7449500A; WO2001022989A2; JP4657549B2; CA2385498C; KR20020040828A; JP2003510289A; DE60009525D1

Description

Beschreibung Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Verbessern der Heilung des Brustbeins nach einer Sternotomie (d. h. dem Durchtrennen des Brustbeins, um zum Herz zu gelangen) bei Operationen wie beispielsweise der offenen Herzchirurgie oder der Chirurgie an Herzkranzarterien, einschließlich der Sternotomie mit der Entfernung mindestens einer der internen thorakalen Arterien (nachfolgend manchmal als "ITA" bezeichnet) unter Verwendung eines Mittels, das einen oder mehrere angiogene Faktoren enthält.
Stand der Technik
Eine Sternotomie ist fast immer notwendig, um das Herz bei zahlreichen Herzerkrankungen, wie beispielsweise Herzkranzarterienerkrankungen einschließlich Myokardinfarkt und den mechanischen Komplikationen, Herzklappenerkrankungen, Aortaerkrankungen und kongenitaler Herzerkrankung, zu operieren. Das Brustbein benötigt jedoch Zeit, um zu heilen, und manchmal heilt es nicht gut.
Die langsame oder schlechte Heilung des Brustbeins ist eines der Probleme nach der Sternotomie bei der Herzchirurgie. Die langsame Heilung verlängert den Aufenthalt der Patienten im Krankhaus und erhöht die Kosten des Gesundheitssystems beträchtlich, und es verzögert die Rückkehr der Patienten an die Arbeit oder in die gesellschaftlichen Aktivitäten. Die schlechte Heilung des Brustbeins ist eines der schweren Probleme nach Herzoperationen, die mit einer Sternotomie durchgeführt werden, und verursacht häufig eine tiefe Wundinfektion der Brust, die trotz der teuren Intensivpflege zu einer gesteigerten Mortalität und Morbidität führt. Vorhergehende Studien haben die Risikofaktoren für eine schlechte Heilung des Brustbeins wie folgt beschrieben: Obesität, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (wie beispielsweise chronische Bronchitis oder Emphysem), höheres Alter, periphere vaskuläre Erkrankung, Nachoperation, Diabetes mellitus, Verwendung interner thorakaler Arterien (ITA) -Bypässe, Operationsdauer, schwacher Herzauswurf, mechanische Ventilierdauer und Reexploration beim Bluten. Eine zunehmende Anzahl an Patienten haben einige der oben genannten Risikofaktoren und die langsame/schlechte Heilung des Brustbeins wird noch problematischer werden. Die langsame/schlechte Heilung des Brustbeins begrenzt häufig die Verwendung bilateraler interner thorakaler Arterien (nachfolgend manchmal als "BITA" bezeichnet) bei der Herzkranz-Bypasschirurgie, insbesondere bei diabetischen Patienten, deren Herzen von der Verpflanzung von BITA nachweislich profitieren, da Diabetespatienten aufgrund der mangelnden Blutzufuhr häufig eine Brustbeinnekrose (d. h. einen toten Brustbeinknochen) entwickeln, insbesondere nach der Entfernung von BITA (d. h. um Herzen zu verpflanzen).
Es wurde darüber berichtet, daß der basische Fibroblastenwachstumsfaktor (nachfolgend manchmal als "bFGF" bezeichnet) nicht nur ein wirksames angiogenes Mitogen (d. h. neue Blutgefäße hervorrufend und die Blutzufuhr zum Brustbein steigernd) ist, sondern auch die Knochenbildung anregen kann. Weitere Wachstumsfaktoren wie aFGF, VEGF, TGF β haben mehr oder weniger günstige Wirkungen beim Fördern der Heilung des Brustbeins aufgrund ihrer angiogenen Wirkungen.
Einige der vorstelligen Erfinder haben bereits in EP-A-0 493 737 oder EP-A-0 499 242 vorgeschlagen, ein Mittel, das bFGF enthält, zur Behandlung von Knochenerkrankungen zu verwenden, sowie in EP-A-0 702 959 eine vernetzte Gelatinegelpräparation, die bFGF enthält. Das heißt, daß einige der vorstelligen Erfinder bereits in EP-A-0 493 737 ein Mittel, das bFGF enthält, zur Behandlung von Knochenerkrankungen vorgeschlagen haben und in EP-A-0 702 959 ein vernetztes Gelatinegelpräparat, das bFGF enthält. In EP-A-0 493 737 ist es ein neues Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, wie beispielsweise zahlreichen traumatischen Fakturen, zahlreichen Müdigkeitsbrüchen, pathologischen Brüchen einschließlich denen bei Osteoporose, Osteomalazie, malignen Tumoren, multiplen Myelomen etc., Reduzierung der Knochenstärke, die durch zahlreiche der oben erwähnten Erkrankungen begleitet wird, und die Hemmung der Knochenbildung, die durch zahlreiche der oben erwähnten Erkrankungen begleitet wird. In EP-A-0 702 959 wird ein Hämoglobinniveau-steigernder Effekt offenbart, ein Knochenmineralgehalt-steigernder Effekt und ähnliches. Sie haben bewiesen, daß Gelatinehydrogele, in die bFGF eingeschlossen ist, den angiogenen Effekt und die Knochenregeneration in vivo steigern.
Außerdem haben einige der vorstelligen Erfinder in J. Neurosurg., Bd. 86, S. 871–875 (1997) unter Verwendung eines Kaninchenmodells über die mögliche Wirksamkeit von bFGF berichtet, welches in biodegradierbare Hydrogele für Schädelknochenregenerierung inkorporiert wurde, und in Biomaterials, Bd. 19, S. 807–815 (1998) über die Knochenregeneration bei Schädelknochendefekten durch bFGF, welches mit biodegradierbaren Hydrogelen komplexiert ist, was klinisch als fast unmöglich angesehen wurde. In keiner der oben erwähnten Literaturstellen gibt es jedoch eine Beschreibung der Heilung des Brustbeins nach einer Sternotomie, einschließlich der Sternotomie mit ITA-Entfernung. Das Brustbein hat eine andere Form und Blutzufuhr (d. h. unterschiedliche Zufuhrarterien) als der Schädelknochen oder die langen Knochen; der Unterschied wird nach der Sternotomie noch offensichtlicher (d. h, fast immer wird 1ongitudinal geschnitten anstatt transversal zu schneiden).
Zusammenfassung der Erfindung
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Medikaments zur Steigerung der Heilung des Brustbeins nach der Sternotomie, einschließlich der Sternotomie mit BITA Entfernung, welche die Hospitalisierung der Patienten verkürzt und die Komplikationen, die mit einer schlechten Heilung des Brustbeins zusammenhängen, minimieren und deswegen die Gesundheitskosten reduzieren, die Rückkehr von Patienten an die Arbeit erleichtern und helfen werden, ihre Produktivität zu steigern. Die vorliegende Erfindung kann das Sternum unter Verwendung eines Mittels, das einen angiogenen oder osteogenen Faktoren enthält, effizient heilen.
Im Versuch, das Problem der langsamen oder schlechten Heilung des Brustbeins nach der Sternotomie zu bekämpfen, haben die vorstelligen Erfinder einige wenige Verfahren entwickelt, um die Heilung des Brustbeins, wie unten beschrieben, zu verbessern. Kurz gefaßt, wendet die vorliegende Erfindung einen oder mehrere der oben genannten angiogenen Faktoren oder ihre Gene am Brustbein oder dem Gewebe um das Brustbein an, um die Angiogenese zu verbessern, um die Knappheit der Blutzufuhr zum Brustbein auszuschalten, oder um der Osteogenese zu helfen, (d. h. dabei zu helfen, Knochengewebe für das Brustein zu erzeugen), um das Brustein zu stabilisieren und der Heilung des Brustbeins zur Hilfe zu kommen.
Das heißt, daß die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Steigerung der Heilung oder zur Behandlung des Brustbeins nach der Sternotomie mit oder ohne Entfernung von mindestens einer der thorakalen Arterien betrifft, welches das Anwenden eines Mittels zur Behandlung des Brustbeins nach der Sternotomie am oder um das Brustbein umfaßt, wobei dieses Mittel mindestens eines umfaßt, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus einem angiogenen Faktor, einem osteogenen Faktor und ihren Analoga als wirksamen Inhaltsstoff besteht.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Regenerieren des Knochens des Brustbeins nach der Sternotomie oder der Sternotomie mit oder ohne Entfernung mindestens einer der internen thorakalen Arterien, welches das Anwenden eines Mittels zur Behandlung des Brustbeins nach der Sternotomie an oder um das Brustbein umfaßt, wobei dieses Mittel mindestens eines umfaßt, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus einem angiogenen Faktor, einem osteogenen Faktor und ihren Analoga als wirksamen Inhaltsstoff besteht.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen eines Vaskularisierung um das Sternum nach der Sternotomie oder der Sternotomie mit oder ohne Entfernung mindestens einer der internen thorakalen Arterien, welches das Anwenden eines Mittels zur Behandlung des Brustbeins nach der Sternotomie an oder um das Brustbein umfaßt, wobei dieses Mittel mindestens eines umfaßt, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem angiogenen Faktor, einem osteogenen Faktor und ihren Analoga als wirksamen Inhaltsstoff.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Bruchstelle nach der Sternotomie mit oder ohne der Entfernung mindestens einer der internen thorakalen Arterien, welches das Anwenden eines Mittels zur Behandlung der Frakturstelle nach der Sternotomie in direktem Kontakt mit der Frakturstelle einer Rippe, von Bindegewebe oder ihrer Verbindung umfaßt, wobei dieses Mittel mindestens eines umfaßt, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem angiogenen Faktor, einem osteogenen Faktor und ihren Analoga als wirksamen Inhaltsstoff.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Graph, der den peristernalen Blutfluß bei drei Gruppen mit dem präoperativen Niveau vergleicht;
2A bis 2C sind Fotomikrographien der Bindegewebe um das Brustbein, die vier Wochen nach dem chirurgischen Eingriff gemacht wurden, wobei 2A die Gruppe A (bFGF) ist,
2B die Gruppe B (Kontrolle) ist und 2C die Gruppe C (Plazebo);
3 ist ein Graph, der einen Vergleich der Gefäßanzahl um das Brustbein zwischen den drei Gruppen zeigt;
4A und 4B sind Graphen, die einen Vergleich des Knochenmineralgehalts und der Knochenmineraldichte unter den drei Gruppen zeigen, wobei Gruppe A bFGF, Gruppe B die Kontrolle und Gruppe C das Plazebo ist;
5 ist ein Graph, der einen Vergleich des Bereichs der neuen Knochenbildung zwischen drei Gruppen zeigt, zwei oder vier Wochen nach der Chirurgie;
6A bis 6C sind Fotomikrographien, die histologische Querschnitte zeigen, die vom Brustbein zwei Wochen nach der Chirurgie erhalten wurden, wobei Gruppe A bFGF, Gruppe B die Kontrolle und Gruppe C das Plazebo ist;
7A bis 7C sind Fotomikrographien, die histologische Querschnitte zeigen, die vom Brustbein vier Wochen nach der Chirurgie erhalten wurden, wobei Gruppe A bFGF, Gruppe B die Kontrolle und Gruppe C das Plazebo ist;
8A und 8B sind Fotografien, die ein Knochenszintigramm zeigen, das vier Wochen nach der Chirurgie vom Brustbein erhalten wurden, wobei Gruppe A bFGF und Gruppe B die Kontrolle ist;
9 ist ein Graph, der einen Vergleich des Knochenszintigramms nach 30 Minuten und 60 Minuten nach Verabreichung von ^99mTc-MPD bei zwei Gruppen vier Wochen nach der Chirurgie zeigt;
10A und 10B sind Röntgenfotografien, die das Brustbein vier Wochen nach der Chirurgie zeigen, wobei Gruppe A bFGF und Gruppe B die Kontrolle ist; und
11A und 11B sind Graphen, die Vergleiche der Knochenmenge und Knochendichte des Brustbeins vier Wochen nach dem chirurgischen Eingriff zeigen, wobei Gruppe A bFGF und Gruppe B die Kontrolle ist.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Nachfolgend wird die vorliegend Erfindung im Detail beschrieben.
In den Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Verbesserung der Heilung des Brustbeins nach der Sternotomie, einschließlich der Sternotomie mit der Entfernung von BITA, soll ein/mehrere Mittel zur Verbesserung der Heilung des Brustbeins auf oder um das Brustbein angewendet werden, welches bFGF oder einen anderen angiogenen Faktor, wie beispielsweise basischen Fibroblastenwachstumsfaktor (nachfolgend manchmal als "bFGF" bezeichnet), sauren Fibroblastenwachstumsfaktor (nachfolgend manchmal als "aFGF" bezeichnet), vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (nachfolgend manchmal als "VEGF" bezeichnet), Gewebewachstumsfaktor β (nachfolgend manchmal als "TGF β" bezeichnet), Hepatocytenwachstumsfaktor (nachfolgend manchmal als "HGF" bezeichnet), Knochenmorphogeneseprotein (nachfolgend manchmal als "BMP" bezeichnet), Blutplättchenwachstumsfaktor (nachfolgend manchmal als "PDGF" bezeichnet), Gewebewachstumsfaktor α (nachfolgend manchmal als "TGF α" bezeichnet), weitere Cytokine; und ein Protein, eine Nukleinsäure und ein Gen enthält, die eine Angiogenese und/oder Osteogenese induzieren, verwendet werden. Von den angiogene Faktoren kann bFGF vom Standpunkt der Heilung des Brustbeins aus gesehen am wirksamsten sein, teilweise weil bFGF sowohl angiogene (d. h. die Erzeugung neuer Gefäße und die Steigerung der Blutzufuhr zum Brustbein) als auch osteogene (d. h. das es hilft, das Knochengewebe des Brustbeins zu erzeugen) Wirkungen hat. Andere angiogene Faktoren, wie beispielsweise VEGF etc., können unter bestimmten Bedingungen, wie einer leichten Brustbeinischämie etc., nützlich sein.
Die angiogenen/osteogenen Faktoren oder ihre Analoga kennen in Form einer Lösung verwendet werden, die die angiogenen/osteogenen Faktoren, wie beispielsweise bFGF, physiologische oder normale Kochsalzlösung oder andere konventionelle Hilfsstoffe (Glucose, Sucrose, Puffer etc.) umfaßt, einer Injektion oder eines Sprays unter Verwendung der Lösung, einer Salbe, die die oben genannte Lösung enthält, oder eines Gels, das ein Hydrogel einschließt. Von diesen liegt das erfindungsgemäße Mittel besonders bevorzugt in Form eines Hydrogels vor, da das Gel im, Zielbereich für Wochen verbleibt und die angiogenen/osteogenen Faktoren bis zur Heilung des Brustbeins fortgesetzt liefert. Die Form das Hydrogels kann entweder ein Film sein, eine Paste, Körnchen, röhrenförmig, eine Scheibe oder Mikrosphären. Das erfindungsgemäße Mittel nimmt den topischen Verabreichungsweg, da weniger Einfluß auf andere Teile des Körpers des Patienten ausgeübt wird und weniger Möglichkeiten einer Komplikation und bessere Wirkungen im Zielgebiet (d. h. dem Brustbein) entstehen.
Wenn mindestens einer der angiogenen/osteogenen Faktoren in Form eines Hydrogels verwendet wird, werden die angiogenen/osteogenen Faktoren physikalisch in dem Hydrogel durch intermolekuläre Kräfte immobilisiert und als Begleiterscheinung des biologischen Abbaus des Hydrogels in vivo werden die angiogenen/osteogenen Faktoren graduierlich freigesetzt. Als physikalische Immobilisierung können zum Beispiel einen Innenbindung, eine koordinative Bindung, eine hydrophobe Interaktion und ähnliches erwähnt werden. Die fortgesetzte Freisetzung der angiogenen/osteogenen Faktoren wird nur durch Abbaurate das Hydrogels kontrolliert und nicht durch die fortgesetzte Freisetzung aufgrund der einfachen Diffusion der angiogenen/osteogenen Faktoren. Die biologische Abbaurate des Hydrogels wird durch den Wassergehalt des Hydrogels kontrolliert. Wenn der Wassergehalt hoch ist, wird die biologische Abbaurate des Hydrogels hoch, und wenn sie niedrig ist, ist die biologische Abbaurate niedrig, so daß die Dauer der fortgesetzten Freisetzung lange erhalten wird.
Wenn das erfindungsgemäße Mittel verwendet wird, z. B. in Form eines Hydrogels, kann es durch das Einschließen von bFGF als einem aktiven Inhaltsstoff in ein vernetztes Gelatinegel zur fortgesetzten Freisetzung inkorporiert werden. Das Gelatinegel als ein Rohmaterial des vernetzten Gelatinegels, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist nicht besonders eingeschränkt und kann aus allgemein erhältlichen ausgewählt werden. Beispiele für die Gelatine können z. B. alkalibehandelte Gelatine mit einem isoelektrischen Punkt von ungefähr 4,9 einschließen (erhältlich von Nitta Gelatin Inc., Japan) und säurebehandelte Gelatine mit einem isoelektrischen Punkt von ungefähr 9,2 (erhältlich von Nitta Gelatin Inc., Japan). Als Gelatine kann nicht nur eine Art an Gelatine verwendet werden, sondern auch ein Gemisch aus Gelatine, die in ihren physikalischen Eigenschaften, wie beispielsweise Löslichkeit, Molekulargewicht, isoelektrischen Punkt verschieden sind, verwendet werden, und es kann ein Material in Abhängigkeit von den Verwendungszwecken eingesetzt werden. Als eine Gelatine kann z. B. die, die in EP-A-0 702 959 beschrieben ist, verwendet werden. Als ein anderes Material zum Herstellen des Hydrogels der vorliegenden Erfindung kann z. B. Collagen, Hyaluronsäure, Alginatsäure, Stärke, Pectin, Chitin, Chitosan oder ein Derivat dieser Polysaccharide verwendet werden.
Das Vernetzungsmittel zum Vernetzen der Gelatine, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann aus einem Material ausgewählt werden, welches ohne Toxizität für den Körper ist. Als ein solches Vernetzungsmittel kann z. B. Glutaraldehyd, wasserlösliche Carbodiimide, wie beispielsweise 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat, Bis-epoxyverbindungen und Formalin erwähnt werden. Von diesen sind Glutaraldehyd und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid besonders bevorzugt.
Die Gelatine kann durch thermische Behandlung oder Bestrahlung mit ultravioletten Strahlen vernetzt werden, um Hydrogele mit verschiedenen biologischen Abbaueigenschaften zu erhalten. Der Wassergehalt in dem Gelatinehydrogelfilm ist bevorzugt 85 bis 99 Gew.%, mehr bevorzugt 90 bis 98 Gew.%, besonders bevorzugt 92 bis 97 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gelatinehydrogelfilms.
Von den angiogenen/osteogenen Faktoren ist bFGF, das als wirksamer Inhaltsstoff des Mittels zur Verbesserung der Heilung des Brustbeins nach der Sternotomie, insbesondere nach der BITA-Entfernung, verwendet werden soll, ein gut bekannter angiogener/osteogener oder Wachstumsfaktor hier beschrieben. Zum Beispiel wird in EP-A-0 493 737 dessen Vorhandensein im Menschen, dem Rind, der Maus, der Ratte etc. bestätigt. Grundsätzlich hat bFGF von jedem tierischen Ursprung die gleiche in vivo Wirkung. Unter den Mitteln, die in der vorliegenden Erfindung zur Verbesserung der Heilung des Brustbeins nach der Sternotomie verwendet werden, wird jedoch bevorzugt bFGF verwendet, das die gleiche Aminosäuresequenz hat wie die von bFGF, welche im menschlichen Körper (menschliches bFGF) hergestellt wird im Hinblick auf Antigenizität/Osteogenizität. Zusätzlich zu bFGF und den oben erwähnten angiogenen/osteogenen Faktoren kann auch das in EP-A-0 493 737 offenbarte bFGF-Analogon verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Mittel kann auf die Oberfläche des Brustbeins verabreicht werden; innerhalb des Brusteins, entweder alleine oder als ein Teil von Knochenwachs oder -klebe, oder auf der Oberfläche einer Schiene oder eines Nagels oder einer gelenkartigen Vorrichtung; in direktem Kontakt mit der Bruchstelle der Rippe oder des Bindegewebes (d. h. weicher Knochen) oder ihrer Verbindungen; oder im Bett der internen thorakalen Arterie(n).
Einige wenige Verfahren der Verabreichung zur Verbesserung der Heilung des Brustbeins nach der Sternotomie können spezifisch aufgeführt werden.
Das erste Verfahren ist das Aufsprühen oder Salben mindestens einer der angiogenen/osteogenen Faktoren, wie beispielsweise bFGF, aFGF, TGF β, VEGF, HGF, BMP, PDGF, TGF α, anderer Cytokine oder Gene, die die oben genannten Materialien hervorbringen, auf den Rand des Brustbeins (und die ITA Betten bei Patienten, deren ITAs für die chirurgische Operation der Herzkranzbypässe entnommen wurden).
Das zweite Verfahren ist die Injektion einer Lösung, die mindestens einen der angiogenen/osteogenen Faktoren, wie beispielsweise bFGF, aFGF, TGF β, VEGF, HGF, BMP, PDGF, TGF α, andere Cytokine oder Gene enthält, die die oben genannten Materialien hervorbringen, auf den Rand des Brustbeins oder das Gewebe darum (und die ITA Betten bei Patienten, deren ITAs für die chirurgische Operation der Herzkranzbypässe entnommen wurden).
Das dritte Verfahren ist die Verwendung eines biologisch abbaubaren Hydrogels, welches wir entwickelt haben; dieses Hydrogel umfaßt saure Gelatine, um mindestens einem der angiogenen/osteogenen Faktoren, wie beispielsweise bFGF, aFGF, TGF β, VEGF, HGF, BMP, PDGF, TGF α oder andere Cytokine, oder aber Genen, die die oben genannten Substanzen hervorbringen, zu ermöglichen, über einen ausgedehnten Zeitraum am Wirkungsort freigesetzt zu werden. Das Hydrogel kann auf die posteriore (d. h. innere) Oberfläche des Brustbeins aufgetragen werden, aber ebenfalls auf die anteriore (d. h. äußere) Oberfläche; das Hydrogel kann auf die ITA Betten aufgetragen werden, um die Blutzufuhr des Brustbeins von der Brustwand wiederherzustellen.
Das vierte Verfahren liegt darin, ein Material, das mindestens einen der angiogenen/osteogenen Faktoren, wie beispielsweise bFGF, aFGF, TGF β, VEGF, HGF, BMP, PDGF, TGF α, andere Cytokine oder Gene der obigen Materialien enthält, ins Knochenmark (d. h. das Innere) des Brustbeins zu inserieren. Dieses vierte Verfahren kann zusammen mit den oben genannten Verfahren angewendet werden, um die Heilung des Brustbeins weiter zu verbessern (d. h. sowohl von innerhalb als auch von außerhalb).
Die wirksame Dosis des Mittels zur Verbesserung der Heilung des Brustbeins nach der Sternotomie in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung variiert in Abhängigkeit vom Grad der Krankung, dem Alter und dem Zustand des Patienten usw. Aber die Dosis ist im allgemeinen in einem Bereich von 0,1 μg bis 10 mg/Sternotomiestelle als wirksamer Inhaltsstoff im Fall einer Fraktur. Um die Heilung zu beschleunigen, liegen allgemein bevorzugte Verabreichungswege darin, das Mittel in direktem Kontakt mit der Stelle der Sternotomie zu verabreichen: (1) von außerhalb (d. h. auf die Oberfläche des Brustbeins), (2) von der Innenseite (d. h. im Brustbein oder im Knochenmark des Brustbeins) und (3) in das ITA Bett (d. h. in den Bereich, wo ITA und deren Anhänge gewesen sind).
Das oben genannte erfindungsgemäße Mittel ist ebenfalls zur Regenerierung des Knochens am Brustbein nach einer Sternotomie wirksam oder zum Bewirken einer Vaskularisierung um das Brustbein nach einer Sternotomie. Das bedeutet, daß zur Regenerierung des Knochens am Brustbein nach einer Sternotomie oder zur Erzeugung einer Vaskularisierung um das Brustbein nach der Sternotomie ein ähnliches Verfahren wie oben erwähnt beim Patienten angewendet werden kann.
Beispiele
Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung mit Bezug auf die Beispiele beschrieben.
Beispiel 1
Die Wirkung der vorliegenden Erfindung wird anhand der verbesserten Heilung des Brustbeins durch die topische Anwendung von bFGF nach der Sternotomie und der Entfernung von BITA bei Ratten untersucht.
Gelatine mit einem isoelektrischen Punkt von 4,9 wurde aus Rinderknochenkollagen mit Ca(OH)₂ (Nitta Gelatin Co., Osaka, Japan) mit Hilfe eines alkalischen Verfahrens isoliert. Das gewichtsgemittelte Molekulargewicht der Gelatine betrug 99.000 wenn es mittels Gelfiltrationschromatographie bezogen auf Polyethylenglycol-Standardproben gemessen wurde. Menschliches rekombinanten bFGF mit einem isoelektrischen Punkt von 9,6 wurde von Kaken Pharmaceutical Co., Tokio, Japan geliefert.
(i) Herstellung von bFGF enthaltenden Gelatinhydrogelfilmen
Gelatine in einer 10 Gew.-%igen wäßrigen Lösung wurde chemisch mit verschiedenen Mengen an Glutaraldehyd bei 25°C vernetzt, um Filme mit verschiedenen Vernetzungsgraden herzustellen.
Kurz gesagt wurden 4,5 ml einer wäßrigen Gelatinelösung, die Glutaraldehyd enthält, in eine Teflonform (5 × 5 cm², 1,8 mm Tiefe) gegossen. Nach der Vernetzungsreaktion, die ungefähr 12 Stunden bei 25°C dauerte, wurden die erhaltenen Hydrogelfilme in 50 mM wäßrigen Glycinlösung bei 37°C für 1 Stunde getränkt, um restliche Aldehydgruppen des Glutaraldehyds zu blockieren, mit doppelt destilliertem Wasser gespült, mit 100%-igem Ethanol und mit doppelt destilliertem Wasser autoklaviert, um sterilisierte Filme zu erhalten. Diese wurden gefriergetrocknet, gefolgt von einer Imprägnierung mit einer wäßrigen Lösung, die 100 μg bFGF enthält, um Gelatinehydrogele zu erhalten, die bFGF einschließen. Die so hergestellten Hydrogelfilme waren rechteckig (1 × 10 mm) und 0,7 mm dick. Alle experimentellen Verfahren wurden unter sterilen Bedingungen durchgeführt.
(ii) Tierexperiment
15 männliche Wistar-Raktten, die zwischen 300 und 400 g wiegen, wurden oral nach einer Anästhesie mit Ether inturiert und wurden mit einem volumenbetriebenen kleinen Tierbeatmungsgerät beatmet (Rodant ventilator Modell 683, Harvard, USA). Die Anästhesie wurde während der Operation mit 1 bis 2% Isofluran fortgesetzt. Nach einem Hauteinschnitt der Mittellinie an der supinen Position wurden die bilateralen Hauptpektorismuskeln von der Verbindung mit dem Brustbein getrennt und die bilateralen interkostalen Muskeln wurden freigelegt. Eine mittlere Sternotomie wurde mit einem Mikrostriker vorsichtig durchgeführt. Das Bluten aus dem Knochenmark wurde unter Verwendung von Knochenwachs gestoppt (Nestor, Nippon Soji, Japan). Die BITA wurden mit 6–0 Polypropylennähten am Anfang und der distalen Bifurkation der ITA ligiert, wobei die BITA mit einem elektrischen Koagulator zerstört wurden. Die Gelatinehydrogelfilme, die bFGF (100 μg/Film) eingeschlossen haben, wurden plaziert und mit 6–0 Polypropylennähten anstelle des BITA Defekts fixiert. Als Kontrollen führten wir nur eine mittlere Sternotomie durch und nur die BITA Entfernung auf gleiche Weise. Nachdem ein positiver endoexpiratorischer Druck angewendet wurden, um die Lungen vollständig zu belüften, wurde das Brustbein durch 4 peristernale unterbrochene Nähte mit 4–0 Nespolennähten geschlossen. Die Muskelschicht und die Haut wurden vorsichtig mit 4–0 Nylonmonofilamenten genäht. Direkt nach dem Verschließen der Haut wurde Streptomycin verabreicht (50 mg/Ratte).
Die 15 Ratten wurden in drei Gruppen aufgeteilt: Gruppe A hatte die Entfernung der BITA und die Gelatinehydrogelfilme, die bFGF einschließen, nach der mittleren Sternotomie auf dem Brustbein, Gruppe B hatte nur die Entfernung der BITA, Gruppe C hatte intakte BITA (jeweils 5 Tiere). 5 Tiere, welche in 2 Fällen durch postoperative intraperikardiale Blutungen, in 2 Fällen durch respiratorisches Versagen oder in 1 Fall durch Infektion starben, wurden aus der Studie ausgeschlossen. Die Ratten wurden durch intravenöse Verabreichung von Natriumpentobarbital in einer Überdosis 4 Wochen nach dem chirurgischen Eingriff geopfert. Das Brustbein wurde herausgenommen und in einer 10 Gew.-%igen Formaldehydlösung in PBS für 4 Tage fixiert, um die Knochenregeneration zu untersuchen.
(iii) Messung des peristernalen Blutflusses
Der peristernale Blutfluß wurde unter Verwendung eines kontaktfreien Laser-Flowmeters gemessen (ALF21N, Advance, Tokio, Japan) vor einer mittleren Sternotomie, nach dem Verschließen des Brustbeins und 2 oder 4 Wochen nach dem chirurgischen Eingriff. Dieses Gerät mißt unmittelbar die kapillaren Blutperfusionsparameter (Blutfluß, Volumen und Geschwindigkeit). In dieser Studie wurde nur der Blutfluß überwacht und aufgezeichnet (ml/min/100 g). Ein Laserlichtstrahl wurde durch eine optische Phase zu einer Meßsonde mit einem Durchmesser von 3,0 mm geleitet. Die Sonde wurde über dem Interkostalmuskel nahe dem Brustbein lose 10 mm in einer geraden Linie plaziert, so daß der Meßbereich, der untersucht wurde, ungefähr 5 mm im Durchmesser und 1 mm tief war. Das He-Ne-Licht wurde dann auf den Diodenlaser umgeschaltet (2 mW, 780 nm), um den Blutfluß um das Brustbein zu messen, welcher unter Verwendung eines Doppler-Effekts errechnet wurde. Die Sonde hat zwei optische Fasern eingeschlossen: eine zur Illuminierung des Lasers und die andere zum Aufnehmen des reflektierten und verteilten Lichts. Drei Aufzeichnungen wurden für jede Messung aufgezeichnet, nachdem stabile Ausgangswerte erhalten und gemittelt wurden.
(iv)-Histologische Untersuchung der Angiogenese
Es wurden die Arteriolen in Präparation gezählt die mit Hämatoxylin-Eosin und Azan gefärbt wurden. 5 Felder (5 mm × 5 mm) wurden zufallsgemäß aus dem peristernalen Bereich auf der Innenseite des Brustbeins ausgewählt. Wir haben die Dichte der Arteriolen in jedem 5 mm × 5 mm Feld mittels Zählen der mittleren Anzahl an Gefäßen in 5 zufallgemäß ausgewählten Einheitsgebieten (500 μm × 500 μm) unter Verwendung eines okularen Sektionsmikrometers (Olympus, Tokio, Japan) bei einer 400-fachen Vergrößerung untersucht. Die Gesamtzahl der Gefäße in 25 Einheitsbereichen (5 Felder mit 5 Einheitsbereichen in jedem Feld) wurden gezählt.
(v) Untersuchung der Knochenbildung
Die Knochenbildung um das Brustbein wurde unter Verwendung einer Dual-Energie-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) und durch histologische Untersuchungen ermittelt. Die Knochenmineraldichte (BMD) um das Brustbein wurde mittels DEXA unter Verwendung eines Knochenmineralien-Analysegeräts (Dichroma Scan 600, Aloka Co., Tokio, Japan) 4 Wochen nach der mittleren Sternotomie in den drei Gruppen gemessen. Das Instrument wurde mit einem Phantom von bekanntem Mineralgehalt kalibriert. Jeder Scanvorgang wurde mit einer Geschwindigkeit von 200 mms^–1 durchgeführt und die Scanlänge betrug 1 mm. Die DEXA Messung wurde an den Grenzen des Brustbeins von der 3. bis zur 6. Rippe je experimentell untersuchter Gruppe ermittelt.
Knochenproben wurde in 10 Gew.-%iger EDTA Lösung bei 4°C über 3 Tage demineralisiert, in Paraffin eingebettet und in 10 μm Schnitte geschnitten. Die Sektionen wurden so hergestellt, daß sie in 4 gleich große Teile des Brustbeins geschnitten wurden und mit Hämotoxylin-Eason (HE) 2 und 4 Wochen nach dem chirurgischen Eingriff gefärbt. Die histologischen Sektionen wurden unter Verwendung eines Mikroskops mit einer Videokamera analysiert, die mit einem Bildanalysesystem (SP-1000, Olympus, Tokio, Japan) verbunden war. Bereiche neuen Knochens des Brustbeins in jeder der Sektionen wurden bei 2-facher Vergrößerung gemessen.
(vi) Statistische Analyse
Alle Daten wurden mittels eines einseitigen Anovas analysiert, um die statistische Signifikanz zwischen den experimentellen Gruppen zu ermitteln. Die experimentellen Ergebnisse wurden als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt. Der Signifikanztest wurde mit einem 95%igen Vertrauensintervall im Vergleich mit der Kontrollgruppe durchgeführt.
(vii) Peristernaler Blutfluß
Die Ergebnisse sind in 1 zusammengefaßt. 1 ist der peristernale Blutfluß vor und nach dem chirurgischen Eingriff in jeder Gruppe. In Gruppe A (sowohl bFGF und Hydrogel wurden aufgetragen) war der peristernale Blutfluß größer als in Gruppe B (Kontrolle, kein bFGF und kein Hydrogel wurde verwendet), Gruppe C (Plazebo, kein bFGF aber Hydrogel wurde verwendet). Dies legt nahe, daß das bFGF-haltige Hydrogel, das auf die posteriore (d. h. innere) Oberfläche des Brustbeins und die internen thorakalen Arterienbetten aufgetragen wurde, der Angiogenese am/um das Brustbein half.
Der präoperative peristernale Blutfluß (PBF) betrug 8,6 ± 0,6 (Mittelwert ± Standardabweichung) ml/min/100 g. Obwohl die PBF nach der mittleren Sternotomie alleine keine signifikanten Veränderung hatte, war sie nach der Entfernung der BITA signifikant auf 8,5 ± 0,65 ml/min/100 g reduziert. PBF nach 4 Wochen nach dem operativen Eingriff in Gruppe A, Gruppe B oder Gruppe C ergab 9,7 ± 1,2, 6,5 ± 0,6 bzw. 8,2 ± 0,5 ml/min/100 g. In den drei Gruppen wurden signifikante Unterschiede bemerkt (p < 0,001).
(viii) Histologische Untersuchung der Angiogenese
Die histologische Untersuchung der Angiogenese um das Brustbein bestätigte diesen Anstieg der Anzahl an Gefäßen. Es gab mehr Kapillaren und Arteriolen (10 bis 50 μm im Durchmesser) um das Brustbein in Gruppe A als in Gruppen B und C (2A bis 2C). Die 2A, 2B und 2C zeigen Fotomikrographien des Bindegewebes um das Brustbein 4 Wochen nach dem chirurgischen Eingriff. In Gruppe A (sowohl bFGF und Hydrogel wurden aufgetragen) wurde eine große Menge an Angiogenese beobachtet (2A), während in Gruppe B (Kontrolle, kein bFGF und kein Hydrogel wurden verwendet, 2B) und Gruppe C (Plazebo, kein bFGF aber Hydrogel wurde verwendet, 2C) nur eine geringe Angiogenese beobachtet wurde. Die Ergebnisse lassen stark vermuten, daß der erhöhte peristernale Blutfluß der Gruppe A, der in 1 gesehen wird, durch die Angiogenese verursacht wird. 3 zeigt die Anzahl an Arteriolen und Kapillaren/Einheitsgebiet um das Brustbein bei den drei Gruppen. Das bedeutet, daß 3 die Gefäßanzahl um das Brustbein in jeder Gruppe zeigt. In Gruppe A (sowohl bFGF und Hydrogel wurden aufgetragen) wurden eine größere Anzahl an Gefäßen in dem Bindegewebe um das Brustbein gesehen. Andererseits wurden in Gruppe B (Kontrolle, kein bFGF und kein Hydrogel wurden verwendet) und in Gruppe C (Plazebo, kein bFGF aber Hydrogel wurde verwendet) signifikant weniger Gefäßanzahlen gesehen. Die Anzahl an Arteriolen und Kapillaren/Einheitsgebiet um das Brustbein war in Gruppe A stärker auffällig erhöht als in den zwei anderen Gruppen (Gruppe A: 30,5 ± 3,2, Gruppe B: 15,8 ± 2,7, Gruppe C: 12,3 ± 1,5 Gefäße/Einheitsgebiet, P < 0,01).
(ix) Untersuchungen der Knochenbildung
4A und 4B zeigen Ergebnisse der Messungen für BMC (Knochenmineralgehalt) bzw. BMD (Knochenmineraldichte) des Brustbeins von Ratten 4 Wochen nach verschiedenen chirurgischen Eingriffen. Das heißt, daß 4 den Knochenmineralgehalt (4A) und die Knochenmineraldichte (4B) in jeder Gruppe zeigt. In Gruppe A (sowohl bFGF und Hydrogel wurden aufgetragen) war der Knochenmineralgehalt höher als in Gruppe B (Kontrolle, kein bFGF und kein Hydrogel wurden verwendet) und in Gruppe C (Plazebo, kein bFGF aber Hydrogel wurde verwendet); dies legt nahe, daß Gruppe A eine größere Regeneration (d. h. Heilung) des Brustbeins hatte. In allen Gruppen lag die Knochenmineraldichte auf gleichem Niveau; dies legt nahe, daß Gruppe A eine regeneriertes Brustbein mit normaler Qualität hatte.
Die BMC in Gruppe A, die 65,5 ± 15,7 mg betrug, war signifikant größer als in Gruppe B und C (Gruppe B: 47,6 ± 6,4 Gruppe C: 41,3 ± 17,5 mg). Andererseits wies die BMD keine signifikanten Veränderungen zwischen den drei Gruppen auf (Gruppe A: 51,1 ± 8,1, Gruppe B: 50,0 ± 6,1, Gruppe C: 43,7 ± 8,5 mg/mm²).
5 zeigt die Ergebnisse des Bereichs der Knochenneubildung des Brustbeins bei allen Gruppen 2 und 4 Wochen nach den zahlreichen Eingriffen. 5 zeigt ein Gebiet neuer Knochenbildung 2 Wochen und 4 Wochen nach dem operativen Eingriff. 2 Wochen nach dem operativen Eingriff neigte Gruppe A (sowohl bFGF und Hydrogel wurden aufgetragen) dazu, eine stärkere Knochenbildung zu haben als Gruppe B (Kontrolle, kein bFGF und kein Hydrogel wurden verwendet) und als Gruppe C (Plazebo, kein bFGF aber Hydrogel wurde verwendet), und dieser Unterschied wurde 2 Wochen später noch größer und signifikanter (d. h. 4 Wochen nach dem operativen Eingriff). 2 Wochen nach dem operativen Eingriff hatte der Bereich der Knochenneubildung in Gruppe A die Neigung größer zu sein als in Gruppe B und C, aber es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Gruppen (Gruppe A: 1,79 ± 1,22, Gruppe B: 0,87 ± 0,70, Gruppe C: 1,37 ± 0,92 mm²). Andererseits hat Gruppe A einen signifikant größeren Bereich neuer Knochenbildung nach 4 Wochen nach dem chirurgischen Eingriff als die anderen beiden Gruppen (Gruppe A: 5,13 ± 2,82, Gruppe B: 2,17 ± 0,91, Gruppe C: 2,01 ± 0,89 mm²).
6A bis 6C und 7A bis 7C zeigen histologische Schnitte des Brustbeins nach 2 bzw. 4 Wochen nach den verschiedenen chirurgischen Eingriffen. Das heißt, daß die 6A, 6B und 6C Fotomikrographien von Querschnitten des Brustbeins 2 Wochen nach den operativen Eingriff sind. In Gruppe A (sowohl bFGF und Hydrogel wurden aufgetragen, 6A) und Gruppe C (Plazebo, kein bFGF aber Hydrogel wurde verwendet, 6C) begann das Brustbein bereits zu verheilen. Andererseits begann in Gruppe B (Kontrolle, kein bFGF und kein Hydrogel wurden verwendet, 68) das Brustbein nicht zu heilen. Auch 7A, 7B und 7C sind Fotomikrographien von Querschnitten des Brustbeins 4 Wochen nach dem operativen Eingriff. In Gruppe A (sowohl bFGF und Hydrogel wurden aufgetragen) heilte das Brustbein fast vollständig und es gab keine Schlecht- oder Überheilung des Brustbeins (7A). Andererseits heilte das Brustbein in Gruppe B (Kontrolle, kein bFGF und kein Hydrogel wurden verwendet, 7B) und in Gruppe C (Plazebo, kein bFGF aber Hydrogel wurde verwendet, 7C) nicht gut. 2 Wochen nach dem operativen Eingriff wurde in Gruppe A und C um das ursprüngliche Brustbein etwas enchondrale Ossifizierung beobachtet, aber es wurde nicht in Gruppe B beobachtet. 4 Wochen nach dem operativen Eingriff hatten Gruppen B und C eine teilweise enchondrale Ossifizierung um das ursprüngliche Brustbein. Im Gegensatz dazu hatte Gruppe A ein nahezu vollständig verheiltes Brustbein, das mit regeneriertem Knochengewebe gefüllt war.
In der vorliegenden Erfindung werden einige Verfahren zur Verbesserung der Heilung des Brustbeins nach der Sternotomie, einschließlich einer Sternotomie nach BITA Entfernung, bereitgestellt. Nach den in dem Experiment erhaltenen Daten wurde eine gesteigerte Heilung des Brustbeins durch die Angiogenese des Brustbeins des umgebenden Gewebes und durch die Osteogenese verursacht; sowohl die Angiogenese als auch die Osteogenese wurden durch den angiogenen/osteogenen Faktor (z. B. bFGF in diesem Experiment), welcher topisch aufgetragen wurde, induziert.
(iii) Untersuchung der Knochenbildung
Die Knochenregeneration um das Brustbein nach 4 Wochen wurde mit Hilfe eines Knochenszintigramms (unter Verwendung von Technetium-99-methylendiphosphonat, nachfolgend abgekürzt als "Tc-99-MDP") Röntgenfotographie des Brustbeins und Dual-Energie-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) untersucht.
(iv) Knochenszintigramm-Analyse
Tc-99-MDP wurde 4 Wochen nach der Operation intravenös an die jeweiligen Hunde verabreicht und die Knochenszintigramme der Hunde wurden 60 Minuten nach der Verabreichung fotografiert. Die Ergebnisse sind in 8A (Gruppe A) und 8B (Gruppe B) gezeigt. Wie aus diesen Fotos ersichtlich, kann eindeutig zugegeben werden, daß Tc-99-MDP im Brustbein der Gruppe A stärker angehäuft war als in Gruppe B.
Das Brustbein wurde auch in drei Gruppen von Regionen von Interesse (ROI) unterteilt, und die Verhältnisse der Schatten der entsprechenden Regionen wurde auf der Grundlage errechnet, daß der anteriore mediastinale Teil als Referenzregion (Ref-ROI) verwendet wurde, um eine quantitative Untersuchung durchzuführen. Als Ergebnis, wie in 9 gezeigt, zeigte Gruppe A nach 30 Minuten der Tc-99-MDP-Verabreichung 234,9 ± 31,0% und Gruppe B 176,2 ± 39,0%, und nach 60 Minuten nach Tc-99-MDP-Verabreichung lag bei Gruppe A 282,7 ± 22,9% und bei Gruppe B 174,2 ± 27,2 vor. Das heißt, daß bei diesen Gruppen signifikante Unterschiede bemerkt wurden (p < 0,001).
(v) Röntgenfotografie des Brustbeins
Die Knochenregeneration um das Brustbein 4 Wochen nach dem operativen Eingriff wurde mittels Röntgenfotografie untersucht. Die Ergebnisse sind in 10A (Gruppe A) und 10B (Gruppe B) gezeigt.
In Gruppe A kann eine ausreichende Knochenregeneration in allen Teilen anerkannt werden, während in Gruppe B viele Teile vorhanden sind, bei denen die Knochenregeneration unzureichend war und einige Teile waren teilweise getrennt.
(vi) Dual-Energie-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA)
Um die Regeneration des Brustbeins quantitativ zu untersuchen, wurde eine Region von Interesse (ROI) mit einer Größe von 0,1 cm × 1,0 cm im Teil des Einschnitts des Brustbeins festgelegt, und die Knochenmenge und die Knochendichte in diesem Teil wurde unter Verwendung von DEXA gemessen. Die gemessenen Teile sind die Einschnittsteile des Brustbeins zwischen der 1. und der 6. Rippe beider Brustbeine. Die Ergebnisse werden in 11 gezeigt. Wie aus 11 ersichtlich, betrug die Knochenmenge der Gruppe A 21,4 ± 11,1 mg während sie 8,6 ± 7,4 mg in Gruppe B betrug, und die Knochendichte der Gruppe A betrug 125,8 ± 70,5 mg/mm² während sie 66,7 ± 44,3 mg/mm² in Gruppe B war. Daraus kann verstanden werden, daß Gruppe A bemerkenswert höhere Wert als Gruppe B zeigte, so daß signifikante Unterschiede in diesen Gruppen bemerkt wurden (p < 0,001).

Claims

Verwendung von mindestens einem Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem angiogenen Faktor, einem osteogenen Faktor und ihren Analoga als wirksamen Inhaltsstoff zur Herstellung eines Medikaments zur Anwendung am oder um das Brustbein herum, um die Behandlung des Brustbeins nach einer Sternotomie mit oder ohne Entfernung mindestens einer der thorakalen Arterien zu steigern, wobei der angiogene Faktor, der osteogene Faktor oder ihre Analoga mindestens einer sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus basischen Fibroblastenwachstumsfaktor, saurem Fibroblastenwachstumsfaktor, vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor, Gewebewachstumsfaktor β, Hepatocytenwachstumsfaktor, Knochenmorphogeneseprotein, aus Plättchen stammendem Wachstumsfaktor, Gewebewachstumsfaktor α, Cytokinen, einem Protein, einer Nukleinsäure und einem Gen und ihren Analoga besteht, welche mindestens eines aus Angiogenese und Osteogenese induzieren, und wobei das Medikament auf die Oberfläche oder innerhalb des Brustbeins, auf das Gewebe um das Brustbein, auf das Bett der internen thorakalen Arterien oder in direktem Kontakt mit der Bruchstelle der Rippe oder des Knorpels oder ihrer Verbindung aufgetragen wird.
Verwendung von mindestens einem Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem angiogenen Faktor, einem osteogenen Faktor und ihren Analoga als wirksamen Inhaltsstoff zur Herstellung eines Medikaments zur Anwendung am oder um das Brustbein herum, zum Regenerieren von Knochen am Brustbein nach einer Sternotomie oder Sternotomie mit oder ohne Entfernung mindestens einer der thorakalen Arterien, wobei der angiogene Faktor, der osteogene Faktor oder ihre Analoga mindestens einer ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus basischen Fibroblastenwachstumsfaktor, saurem Fibroblastenwachstumsfaktor, vaskulären endothelialem Wachstumsfaktor, Gewebewachstumsfaktor β, Hepatocytenwachstumsfaktor, Knochenmorphogeneseprotein, aus Plättchen stammendem Wachstumsfaktor, Gewebewachstumsfaktor α, Cytokinen, einem Protein, einer Nukleinsäure und einem Gen und ihren Analoga besteht, welche mindestens eines aus der Angiogenese und Osteogenese induzieren, und wobei das Medikament auf die Oberfläche oder innerhalb des Brustbeins, auf das Gewebe um das Brustbein, auf das Bett der internen thorakalen Arterien oder in direktem Kontakt mit der Bruchstelle der Rippe oder des Knorpels oder ihrer Verbindung aufgetragen wird.
Verwendung von mindestens einem Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem angiogenen Faktor, einem osteogenen Faktor und ihren Analoga als wirksamen Inhaltsstoff zur Herstellung eines Medikaments zur Anwendung am oder um das Brustbein herum, zur Vaskularisierung um das Brustbein nach einer Sternotomie mit oder ohne Entfernung mindestens einer der thorakalen Arterien, wobei der angiogene Faktor, der osteogene Faktor oder ihre Analoga mindestens einer ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus basischen Fibroblastenwachstumsfaktor, saurem Fibroblastenwachstumsfaktor, vaskulären endothelialem Wachstumsfaktor, Gewebewachstumsfaktor β, Hepatocytenwachstumsfaktor, Knochenmorphogeneseprotein, aus Plättchen stammendem Wachstumsfaktor, Gewebewachstumsfaktor α, Cytokinen, einem Protein, einer Nukleinsäure und einem Gen und ihren Analoga besteht, welche mindestens eines aus Angiogenese und Osteogenese induzieren, und wobei das Medikament auf die Oberfläche oder innerhalb des Brustbeins, auf das Gewebe um das Brustbein, auf das Bett der internen thorakalen Arterien oder in direktem Kontakt mit der Bruchstelle der Rippe oder des Knorpels oder ihrer Verbindung aufgetragen wird.
Verwendung von mindestens einem Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem angiogenen Faktor, einem osteogenen Faktor und ihren Analoga als wirksamen Inhaltsstoff zur Herstellung eines Medikaments zur Anwendung in direktem Kontakt mit der Bruchstelle einer Rippe, von Knorpelgewebe oder ihrer Verbindung, zum Behandeln einer Bruchstelle nach einer Sternotomie mit oder ohne Entfernung mindestens einer der thorakalen Arterien, wobei der angiogene Faktor, der osteogene Faktor oder ihre Analoga mindestens einer ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus basischen Fibroblastenwachstumsfaktor, saurem Fibroblastenwachstumsfaktor, vaskulären endothelialem Wachstumsfaktor, Gewebewachstumsfaktor β, Hepatocytenwachstumsfaktor, Knochenmorphogeneseprotein, aus Plättchen stammendem Wachstumsfaktor, Gewebewachstumsfaktor α, Cytokinen, einem Protein, einer Nukleinsäure und einem Gen und ihren Analoga besteht, welche mindestens eines aus Angiogenese und Osteogenese induzieren, und wobei das Medikament auf die Oberfläche oder innerhalb des Brustbeins, auf das Gewebe um das Brustbein, auf das Bett der internen thorakalen Arterien oder in direktem Kontakt mit der Bruchstelle der Rippe oder des Knorpels oder ihrer Verbindung aufgetragen wird.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Medikament in Form einer Lösung, einer physiologischen Salzlösung oder einer Lösung, die andere konventionelle Zusatzstoffe umfaßt, einer Injektion oder einem Spray unter Verwendung der Lösung, einem Gel, Knochenwachs, Kleber oder einer Salbe vorliegt.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Medikament auf die Oberfläche oder innerhalb des Brustbeins, auf das Gewebe um das Brustbein oder auf das Bett der internen thorakalen Arterien in Form eines Hydrogels aufgetragen wird.
Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei das Hydrogel ein vernetztes Hydrogel ist, das eine alkalibehandelte Gelatine mit einem isoelektrischen Punkt von ungefähr 4,9 oder säurebehandelte Gelatine mit einem isoelektrischen Punkt von ungefähr 9,0 und einen basischen Fibroblastenwachstumsfaktor und/oder ein Analogon davon und ein Vernetzungsmittel umfaßt.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der angiogene Faktor, der osteogene Faktor oder ihre Analoga basischer Fibroblastenwachstumsfaktor oder seine Analoga sind.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der wirksame Inhaltsstoff zu dem betroffenen Teil in einer Menge von ungefähr 0,1 μg bis 10 mg/Stelle der Sternotomie verabreicht wird.