JP2003510289A - 胸骨切開術後の胸骨の回復を向上させる方法 - Google Patents
胸骨切開術後の胸骨の回復を向上させる方法Info
- Publication number
- JP2003510289A JP2003510289A JP2001526198A JP2001526198A JP2003510289A JP 2003510289 A JP2003510289 A JP 2003510289A JP 2001526198 A JP2001526198 A JP 2001526198A JP 2001526198 A JP2001526198 A JP 2001526198A JP 2003510289 A JP2003510289 A JP 2003510289A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sternum
- sternotomy
- group
- factors
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1825—Fibroblast growth factor [FGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Feed For Specific Animals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
の除去を伴う胸骨切開術を包含する、開心手術または冠動脈手術のような手術に
おいて、血管新生因子を含有する薬剤を用いて胸骨切開術(すなわち、心臓に接
近するために胸骨を切断すること)後の胸骨の回復を向上させる方法に関する。
、ならびに先天性心疾患を包含する、冠動脈疾患のような様々な心疾患に罹患し
た心臓を手術するのにほとんど常に必要である。しかし、胸骨が回復するには時
間がかかり、ときには充分に回復しない。
問題の一つである。緩慢な回復は、患者の入院期間を延長し、健康管理のコスト
を著しく増大させ、患者の仕事または社会的活動への復帰を遅延させる。胸骨の
不充分な回復は、胸骨切開術から実施される心臓手術後の重大な問題の一つであ
り、しばしば、深い胸骨創感染を生じて、大がかりな集中管理にもかかわらず、
死亡率および罹患率の上昇を招く。従来の研究は、不充分な胸骨の回復に関する
危険因子を次のように記載した:すなわち、肥満、慢性閉塞性肺疾患(たとえば
慢性気管支炎または気腫)、高齢、末梢血管疾患、再手術、糖尿病、内胸動脈(
ITA)導管、手術時間、低い心拍出量、機械的人工呼吸時間、および出血に関
する再診査がそれである。増加する数の患者には、上記の危険因子のいくつかが
あり、緩慢/不充分な胸骨の回復は、さらに問題が多いと思われる。緩慢/不充
分な胸骨の回復は、しばしば、冠動脈バイパス手術の際の両側内胸動脈(以下、
「BITA」と呼ぶこともある)の使用を限定するが、それは特に、糖尿病の患
者においてそうであり、彼らは、特にBITA除去(すなわち心臓に対する移植
片を作成するための)後に、血液供給の欠如のために、胸骨の壊死(すなわち胸
骨の骨の死)をしばしば発症することから、その心臓がBITA移植から利益を
得ることが示されている。
血管新生性の(すなわち、新たな血管を創造し、胸骨への血液供給を増加させる
)分裂促進因子であるばかりでなく、骨形成も刺激できることが報告されている
。aFGF、VEGF、TGFβのようなその他の成長因子は、それらの血管新
生効果を通じて、胸骨の回復を向上させるのに多少とも利益がある。
を処置するためにbFGFを含有する薬剤を、またヨーロッパ特許第0 702 959
号公報で、bFGFを含有する架橋したゼラチンゲル製剤を用いることを提唱し
ている。すなわち、本発明者らの何名かは、既に、ヨーロッパ特許第0 493 737
号公報で、骨疾患の処置のためにbFGFを含有する薬剤を、またヨーロッパ特
許第0 702 959号公報で、bFGFを含有する架橋したゼラチンゲル製剤を用い
ることを提唱している。ヨーロッパ特許第0 493 737号公報では、様々な外傷性
骨折;様々な疲労骨折;骨粗鬆症、骨軟化症、悪性腫瘍、多発性骨髄腫等々に伴
う骨折を包含する病的骨折;上に列挙されたような様々な疾患に伴う骨強度の低
下;および上に列挙されたような様々な疾患に伴う骨形成の阻害のような、骨疾
患の処置のための新規薬剤(が開示されている)。ヨーロッパ特許第0 702 959
号公報では、ヘモグロビンレベル上昇効果、骨無機質含量増大効果などが開示さ
れている。彼らは、bFGFを含んだゼラチンヒドロゲルが、血管新生効果およ
び骨再生をin vivoで向上させることを立証している。
997)〕に、ウサギのモデルを用いて、生物分解できるヒドロゲルに組み込まれた
bFGFの頭蓋骨再生に対する潜在的薬効を、また〔Biomaterials, vol. 19, p
p. 807-815 (1998)〕には、生物分解できるヒドロゲルと複合させたbFGFに
よる、臨床的にほとんど不可能と認められている、頭蓋骨欠損の骨再生を報告し
ている。しかし、上記参考文献のいずれにおいても、ITA除去を伴う胸骨切開
術を包含する、胸骨切開術後の胸骨の回復についての記載がない。胸骨は、頭蓋
骨または長骨のそれとは異なる形状および血液供給(すなわち異なる供給動脈)
を有し;その違いは、胸骨切開術(すなわち、ほとんど常に、横断性切断ではな
く、縦断性切断である)の後で一層明白になる。
胸骨の回復を向上させるための方法であって、患者の入院を短縮することができ
、不充分な胸骨の回復に関連する併発症を軽減することができ、したがってまた
健康管理のコストを削減し、患者の仕事への復帰を促進し、彼らの生産性を上昇
させることになる方法を提供することである。本発明は、血管新生因子または骨
形成因子を含有する薬剤を用いることによって、胸骨を効果的に回復させること
ができる。
、本発明者らは、下記のような胸骨回復を向上させるためのいくつかの方法を開
発した。略述すると、本発明は、胸骨に対する血液供給の不足を解消するか、ま
たは骨形成を助ける(すなわち、胸骨向けの骨組織を生成するのを助ける)ため
に、上記の血管新生因子、またはそれらの遺伝子の一つまたはそれ以上を、胸骨
もしくは周囲の組織に適用して、血管新生を増強し、胸骨を安定させ、そして胸
骨の回復を助ける。
い胸骨切開術後の胸骨の回復を向上させるか、またはそれを処置するための、胸
骨切開術後の胸骨の処置のための薬剤を該胸骨もしくはその周囲に適用すること
を含む方法であって、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およびそれらの類
似体よりなる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む方法に関する
。
しくは伴わない胸骨切開術の後の胸骨で骨を再生させる、胸骨切開術後の胸骨の
処置のための薬剤を該胸骨もしくはその周囲に適用することを含む方法であって
、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およびそれらの類似体よりなる群から
選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む方法にも関する。
うか、または伴わない胸骨切開術の後の胸骨の周囲において、胸骨切開術後の胸
骨の処置のための薬剤を該胸骨もしくはその周囲に適用することを含む、血管新
生に付す方法であって、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およびそれらの
類似体よりなる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む方法に関す
る。
い胸骨切開術後の骨折部位を処置する、胸骨切開術後の骨折部位の処置のための
薬剤を肋骨、軟骨、もしくはそれらの接合部の骨折部位に直接接して適用するこ
とを含む方法であって、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およびそれらの
類似体よりなる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む方法にも関
する。
骨切開術後の胸骨の回復もしくは処置を、胸骨の処置のためのそれを該胸骨もし
くはその周囲に適用することによって向上させる薬剤であって、該薬剤が、血管
新生因子、骨形成因子、およびそれらの類似体よりなる群から選ばれる少なくと
も一つを有効成分として含む薬剤にも関する。
しくは伴わない胸骨切開術の後の胸骨において、胸骨切開術後の胸骨の処置のた
めのそれを該胸骨もしくはその周囲に適用することによって、骨を再生させる薬
剤であって、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およびそれらの類似体より
なる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む薬剤にも関する。
うか、もしくは伴わない胸骨切開術の後の胸骨の周囲において、胸骨切開術後の
胸骨の処置のためのそれを該胸骨もしくはその周囲に適用することによって血管
新生に付す薬剤であって、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およびそれら
の類似体よりなる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む薬剤に関
する。
ない胸骨切開術の後の骨折部位を、胸骨切開術後の胸骨の骨折部位の処置のため
のそれを肋骨、軟骨、もしくはそれらの接合部位に直接接して適用することによ
って処置する薬剤であって、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およびそれ
らの類似体よりなる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む薬剤に
関する。
い胸骨切開術の後の胸骨の回復または処置を、胸骨切開術後の胸骨の処置のため
のそれを該胸骨もしくはその周囲に適用することによって向上させるための薬剤
の使用であって、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およびそれらの類似体
よりなる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む使用にも関する。
しくは伴わない胸骨切開術の後の胸骨で骨を、胸骨切開術後の胸骨の処置のため
のそれを該胸骨もしくはその周囲に適用することによって再生させる薬剤の使用
であって、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およびそれらの類似体よりな
る群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む使用にも関する。
うか、または伴わない胸骨切開術の後の胸骨の周囲において、胸骨切開術後の胸
骨の処置のためのそれを該胸骨もしくはその周囲に適用することによって血管新
生に付す薬剤の使用であって、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およびそ
れらの類似体よりなる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む使用
に関する。
い胸骨切開術の後の骨折部位を、胸骨切開術後の骨折部位の処置のためのそれを
肋骨、軟骨、もしくはそれらの接合部の骨折部位に直接接して適用することによ
って処置する薬剤の使用であって、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およ
びそれらの類似体よりなる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む
使用にも関する。
させるための本発明の方法では、胸骨またはその周囲に適用しようとする、胸骨
の回復を向上させるための薬剤は、塩基性繊維芽細胞増殖因子(以下、「bFG
F」と呼ぶこともある)、酸性繊維芽細胞増殖因子(以下、「aFGF」と呼ぶ
こともある)、血管内皮増殖因子(以下、「VEGF」と呼ぶこともある)、組
織増殖因子−β(以下、「TGFβ」と呼ぶこともある)、肝細胞増殖因子(以
下、「HGF」と呼ぶこともある)、骨形成タンパク質(以下、「BMP」と呼
ぶこともある)、血小板由来増殖因子(以下、「PDGF」と呼ぶこともある)
、組織増殖因子−α(以下、「TGFα」と呼ぶこともある)、その他のサイト
カインのような、bFGFまたは他の何らかの血管新生因子を含有し;また血管
新生および/または骨形成を誘導するタンパク質、核酸、および遺伝子を用いる
ことができる。血管新生因子のうちでも、bFGFが、胸骨の回復という観点か
らは、部分的にはそれが血管新生(すなわち、新たな血管を創出し、胸骨への血
液供給を増大させる)、および骨形成(すなわち、胸骨向けの骨組織を創出する
)の効果の双方を有するため、最も効果的であり得る。しかし、VEGF等々の
ような、他の血管新生因子も、軽い胸骨虚血等々のような、何らかの条件下では
役立ち得る。
/骨形成因子、生理学的もしくは正常な食塩水その他の慣用の補助剤(グルコー
ス、ショ糖、緩衝液等々)を含む溶液、該溶液を用いる注射もしくは噴霧剤、上
記溶液を含有する軟膏、またはヒドロゲルを包含するゲルの形態で用いることが
できる。これらのうちでも、本発明の薬剤は、ヒドロゲルの形態をなすのが特に
好ましく、その理由は、ゲルは、標的部域に何週間も留まり、胸骨が回復するま
で、血管新生/骨形成因子を供給し続けるからである。ヒドロゲルの形状は、シ
ート、ペースト、顆粒、管状、円板または微小球体のいずれであることもできる
。本発明の薬剤は、局所または総体的適用の経路をとり得るが、患者の身体のそ
の他の部分に対する影響が少なく、併発症の機会が少なく、標的部域(すなわち
胸骨)に対する効果が多大なため、局所的適用が好ましい。
の血管新生/骨形成因子は、分子間力によって物理的に固定化され、in vivoで
の水素の生物分解を伴って、血管新生/骨形成因子が徐々に放出される。物理的
固定化としては、たとえば、イオン結合、配位結合、疎水性相互作用などが、列
挙され得る。血管新生/骨形成因子の持続的放出は、ヒドロゲルの生物分解速度
によってのみ制御され、血管新生/骨形成因子の単純な拡散による持続的放出に
はよらない。ヒドロゲルの生物分解速度は、ヒドロゲルの含水量によって制御さ
れる。含水量が高いときは、ヒドロゲルの生物分解速度は高くなり、それが低い
ときは、それの生物分解速度は低く、そのため持続的放出期間が長期になる。
のbFGFを、持続放出性の架橋したゼラチンゲルに組み込むことによって、そ
れを調製することができる。本発明に用いられる、架橋したゼラチンゲルの原料
としてのゼラチンゲルは、特に限定されることはなく、一般的に入手できるもの
から選ぶことができる。ゼラチンの例は、たとえば、約4.9の等電点を有する
、アルカリ処理したゼラチン(ニッタゼラチン社より入手可能)、または約9.
0の等電点を有する、酸処理したゼラチン(ニッタゼラチン社より入手可能)を
包含する。ゼラチンとしては、一種類のゼラチンを用い得るばかりでなく、溶解
度、分子量、等電点および材料のような物理的特性が異なるゼラチンの混合物も
、用いようとする目的に応じて用いてよい。そのようなゼラチンとしては、たと
えばヨーロッパ特許第0 702 959号公報に記載されたものを用いてよい。本発明
のヒドロゲルを調製するための他方の材料としては、たとえば、コラーゲン、ヒ
アルロン酸、アルギン酸、澱粉、ペクチン、キチン、キトサン、またはこれらの
多糖類の誘導体を用いてよい。
性のない材料から選ぶことができる。そのような架橋剤は、たとえば、グルタル
アルデヒド、水溶性カルボジイミド、たとえば塩酸1−エチル−3−(3−ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミドおよび1−シクロヘキシル−3−(2−モ
ルホリノエチル)カルボジイミド−メト−p−トルエンスルホナート、ビスエポ
キシ化合物、ならびにホルマリンが列挙され得る。これらのうちでも、グルタル
アルデヒドおよび塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミドが、特に好適である。
解性を有するヒドロゲルを得ることができる。ゼラチンのヒドロゲルシート中の
含水量は、ゼラチンヒドロゲルシートの総重量に対して、好ましくは85〜99
重量%、より好ましくは90〜98重量%、特に好ましくは92〜97重量%で
ある。
骨の回復を向上させるための、薬剤の有効成分として用いようとするbFGFは
、記載の通りの周知の血管新生/骨形成因子または成長因子である。たとえば、
ヨーロッパ特許第0 493 737号公報では、その存在は、ヒト、ウシ、マウス、ラ
ット等々で確認される。基本的には、いかなる動物起源からのbFGFも、同じ
活性をin vivoで有する。しかし、胸骨切開術後の胸骨の回復を向上させるため
に、本発明に用いられる薬剤のうちでも、血管新生/骨形成因子を考慮すると、
人体で産生されるbFGF(ヒトbFGF)のそれと同じアミノ酸配列を有する
、bFGFを用いるのが好ましい。bFGF、および上記の血管新生/骨形成因
子に加え、ヨーロッパ特許第0 493 737号公報に開示されたような、bFGFの
類似体を用いてもよい。
として、胸骨の内部、またはバーもしくはネイルもしくはヒンジ型の装置の表面
にか;肋骨、軟骨(すなわち軟らかい骨)、もしくはそれらの接合部の骨折部位
に直接接してか;あるいは内胸動脈の血管床に投与することができる。
的に列挙することができる。
PDGF、TGFα、その他のサイトカイン、または上記の材料を作らせる遺伝
子のような、血管新生/骨形成因子のうち少なくとも一つを、胸骨辺縁(および
冠動脈バイパス手術のためにITAが採取された患者ではITA床)に吹き付け
るか、あるいは軟膏として塗布することである。
PDGF、TGFα、その他のサイトカイン、または上記の材料を作らせる遺伝
子のような、血管新生/骨形成因子のうち少なくとも一つを含有する溶液を、胸
骨辺縁またはその周囲の組織(および冠動脈バイパス手術のためにITAが採取
された患者ではITA床)に注射することである。
とであって;該ヒドロゲルは、酸性ゼラチンを含んで、bFGF、aFGF、T
GFβ、VEGF、HGF、BMP、PDGF、TGFα、その他のサイトカイ
ン、または上記の材料を作らせる遺伝子のような、血管新生/骨形成因子のうち
少なくとも一つが、延長された期間にわたって作用部位で放出されるのを可能に
する。ヒドロゲルは、胸骨の後方の(すなわち内側の)表面に塗布することがで
きるが、前方の(すなわち外側の)表面にも塗布することができ;ヒドロゲルは
、ITA床に適用して、胸壁からの胸骨の血液供給を回復することができる。
MP、PDGF、TGFα、その他のサイトカイン、または上記の材料の遺伝子
のような、血管新生/骨形成因子のうち少なくとも一つを含有する材料を、胸骨
の骨髄に(すなわち内部に)挿入することである。この第四の方法は、上記の方
法とともに(すなわち内部および外部の双方から)適用して、胸骨回復をさらに
向上させることができる。
量は、疾患の程度、患者の年齢または状態等々に応じて変動する。しかし、一般
的には、この用量は、骨折の場合の有効成分としては、1胸骨切開術部位あたり
約0.1μg〜10mgの範囲内にある。回復を加速するには、適用の一般的に好
ましい経路は、薬剤を、胸骨切開術の部位に直接接して:(1)外部から(すな
わち胸骨の表面に、(2)内部から(すなわち胸骨または胸骨骨髄内に)、およ
び(3)ITA床(すなわち、ITAおよびその柄部が座するのを常とする部域
)に投与することである。
切開術後の胸骨の周囲での血管新生に付すのにも効果的である。したがって、胸
骨切開術後の胸骨で骨を再生させるか、または胸骨切開術後の胸骨の周囲での血
管新生に付すために、上に列挙したのと類似する方法を、患者に適用することが
できる。
ITAの除去によって、増強された胸骨回復の際に評価した。
(ニッタゼラチン社、大阪)ウシの骨コラーゲンから単離した。このゼラチンの
重量平均分子量は、標準的なポリエチレングリコールのサンプルと比較して、ゲ
ル濾過クロマトグラフィーによって測定したとき、99,000であった。9.
6の等電点のヒト組換えbFGFは、科研製薬(東京)から供給された。
25℃で化学的に架橋させて、異なる程度の架橋を有するシートを製造した。略
述すると、グルタルアルデヒドを含有するゼラチン水性溶液4.5mlを、テフロ
ン(R)製成形用型(5x5cm2、深さ1.8mm)に注型した。25℃で12時
間継続した架橋の後、得られたヒドロゲルシートを、50mMのグリシン水性溶液
に37℃で1時間浸漬して、グルタルアルデヒドの残留アルデヒド基を遮断し、
再蒸留水、100%エタノール、およびオートクレーブ滅菌した再蒸留水で洗浄
して、滅菌されたシートを得た。これらを、凍結乾燥した後、bFGF100μ
gを含有する水溶液で含浸して、bFGFを組み込んだゼラチンヒドロゲルを得
た。こうして製造したヒドロゲルシートは、矩形(1x10mm)の形状で、0.
7mmの厚さであった。すべての実験過程は、無菌条件下で実施した。
た後に経口挿管し、従量式小型の動物用換気装置(Rodant ventilator Model 68
3, Harvard、米国)で換気した。麻酔を、1〜2%のイソフルランにより、手術
の間維持した。仰臥位での正中皮膚切開の後、両側の大胸筋を胸骨の接合部から
分割し、両側の肋間筋を露出させた。正中胸骨切開術は、微細金槌により注意深
く実施した。骨髄からの出血を、骨ろう(NESTOR、日本商事)の使用によって停
止させた。BITAは、6−0ポリプロピレン縫合糸により、ITAの始点およ
び遠位分岐部で結紮し、その上、BITAを、電気凝血器によって破壊した。B
ITAの欠損に代えて、bFGFを組み込んだ(100μg/シート)ゼラチン
ヒドロゲルシートを、6−0ポリプロピレン縫合糸で定置かつ固定した。対照と
しては、正中胸骨切開術のみ、および単なるBITA除去を同様にして実施した
。呼吸終末陽圧を加えて、肺を完全に膨張させた後、胸骨を、4−0Nespolene
縫合糸により、4カ所の胸骨周囲断続縫合によって閉鎖した。筋層および皮膚は
、4−0ナイロン単繊維により注意深く縫合した。皮膚閉鎖の直後に、ストレプ
トマイシン(50mg/ラット)を筋内投与した。
後の胸骨へのbFGFを組み込んだゼラチンヒドロゲルシートとを施し、群Bに
は、BITA除去のみを施し、群Cは、無処置のBITAを有した(各5匹)。
術後の心膜内出血の2例、呼吸不全の2例、または感染症の1例で死亡した、5
匹の動物を、研究から除外した。手術から4週間後に、超過用量でのナトリウム
ペントバルビタールの静脈内投与によって、ラットを犠牲に供した。胸骨を取り
出し、PBS中10重量%のホルムアルデヒド溶液で4日間固定して、骨再生を
評価した。
ーザー流量計(ALF21N、アドバンス社、東京)を用いて、胸骨周囲血流量
を測定した。この装置は、毛細血管血液潅流のパラメータ(血流量、体積および
速度)を瞬時に測定する。この研究では、血流量のみを追跡かつ記録した(ml/
分/100g)。レーザー光のビームを、3.0mmの直径を有する測定プローブ
に、光ファイバーを通じて指向させた。プローブを、胸骨付近の肋間筋を覆って
、直線で10mm引き離して置いたため、調べようとする測定部域は、直径が約5
mmで、深さが1mmであった。次いで、He−Ne光をダイオードレーザー(2mW
、780nm)に切り換えて、胸骨周囲血流量を測定したが、それは、ドップラー
偏移を用いて算出した。プローブは、2本の光ファイバーを備えた。一方は、レ
ーザー照明のため、他方は、反射かつ散乱された光を受けるためであった。測定
ごとに3回の読み取りを、安定した基線が得られた後に記録し、平均した。
を計数した。5視野(5mmx5mm)を、胸骨の内側の胸骨周囲の部域から無作為
に選んだ。5mmx5mmの視野のそれぞれの中の小動脈の密度を、無作為に選んだ
5つの単位部域(500μmx500μm)中の血管の平均数を、400倍の倍率
の方眼接眼マイクロメーター(オリンパス社、東京)を用いて計数することによ
って評価した。25の単位部域(それぞれ5単位部域を有する5視野)中の血管
の総数を、計数した。
組織学的検査によって評価した。胸骨の周囲の骨無機質密度(BMD)を、3群
への正中胸骨切開術の4週間後に、骨無機質分析装置(Dichroma Scan 600、ア
ロカ社、東京)を用いたDEXAによって測定した。計器は、既知の無機質含有
量のファントムで較正した。各走査は、20mm/分の速度で実施し、走査長は、
1mmであった。DEXA測定は、各実験群ごとに、第三肋骨から第六肋骨までの
胸骨の限界で実施した。
に包埋し、そして10μmの厚さの切片に切断した。切片は、等しい4部分の胸
骨へと分割されるように切断し、手術から2および4週間後に、ヘマトキシリン
−エオシン(HF)で染色した。この組織学的切片を、画像解析装置系(SP−
1000、オリンパス社、東京)に接続したビデオカメラを備えた顕微鏡を用い
て解析した。各切片あたりの胸骨の新たな骨の面積を、2倍の倍率で測定した。
を評価した。実験結果は、平均±標準誤差として表した。有意差の検定は、対照
群と比較して、95%の信頼区間で実施した。
である。群A(bFGFおよびヒドロゲルをともに適用した)では、胸骨周囲血
流量は、群B(対照、bFGFもヒドロゲルも用いなかった)、群C(擬似手術
、bFGFは用いないが、ヒドロゲルは用いた)より大であった。これは、胸骨
の後方(すなわち内側)表面、および内胸動脈血管床に適用したbFGF含有ヒ
ドロゲルが、胸骨の表面/周囲での血管新生を促進したことを示唆する。術前の
胸骨周囲血流量(PBF)は、8.6±0.6(平均±標準誤差)ml/分/10
0gであった。正中胸骨切開術のみの後のPBFは、有意な変化はなかったもの
の、BITA除去後には、8.5±0.6ml/分/100gへと減少した。群A
、群Bまたは群Cでの手術から4週間後のPBFは、それぞれ、9.7±1.2
、6.5±0.6または8.2±0.5ml/分/100gであった。有意差は、
3群で注目された(p<0.001)。
では、群BおよびCより多くの毛細血管および小動脈(直径10〜50μm)が
存在した(図2A〜2C)。図2A、2Bおよび2Cは、手術から4週間後の胸
骨の周囲の結合組織の顕微鏡写真を示す。群A(bFGFおよびヒドロゲルをと
もに適用した)では、多数の血管新生が認められる(図2A)のに対し、群B(
対照、bFGFもヒドロゲルも用いなかった:図2B)および群C(擬似手術、
bFGFは用いないが、ヒドロゲルは用いた:図2C)では、僅かな血管新生の
みが観察されたにすぎない。結果は、図1で認められた、群Aの増加した胸骨周
囲血流量は、血管新生によって生じたことを強く示唆する。図3は、3群間の胸
骨の周囲における単位面積あたりの小動脈および毛細血管の数を示す。すなわち
、図3は、各群における胸骨の周囲の血管数を示す。群A(bFGFおよびヒド
ロゲルをともに適用した)では、胸骨の周囲の結合組織中に、多数の血管が認め
られた。一方、群B(対照、bFGFもヒドロゲルも用いなかった)、および群
C(擬似手術、bFGFは用いないが、ヒドロゲルは用いた)では、有意に少な
い血管数が認められた。胸骨の周囲における単位面積あたりの小動脈および毛細
血管の数は、群Aでは、他の2群より顕著に増加した(群A:30.5±3.2
、群B:15.8±2.7、群C:12.3±1.5本の血管/単位面積、p<
0.01)。
BMC(骨無機質含量)およびBMD(骨無機質密度)測定の結果を示す。群A
(bFGFおよびヒドロゲルをともに適用した)では、骨無機質含量は、群B(
対照、bFGFもヒドロゲルも用いなかった)、および群C(擬似手術、bFG
Fは用いないが、ヒドロゲルは用いた)より多く;これは、群Aの方が、胸骨の
多大な再生(すなわち回復)があったことを示唆する。すべての群で、骨無機質
密度は、同じ水準であり;これは、群Aには、正常な質を有する再生胸骨があっ
たことを示唆する。
C(群B:47.6±6.4、群C:41.3±17.5)より有意に大きかっ
た。一方、BMDは、3群間で有意に変化しなかった(群A:51.1±8.1
、群B:50.0±6.1、群C:43.7±8.5mg/mm2)。
面積の結果を立証する。図5は、手術から2および4週間後の、新たな骨形成の
面積を示す。手術から2週間後に、群A(bFGFおよびヒドロゲルをともに適
用した)は、群B(対照、bFGFもヒドロゲルも用いなかった)、および群C
(擬似手術、bFGFは用いないが、ヒドロゲルは用いた)より多大な骨形成が
ある傾向にあり、この差は、2週間後(すなわち手術から4週間後)にさらに大
きく、有意であった。手術から2週間後には、群Aでの新たな骨形成の面積は、
群BおよびCより大きい傾向にあったが、3群間で、有意差はなかった(群A:
1.79±1.22、群B:0.87±0.70、群C:1.37±0.92mm 2 )。一方、群Aは、手術から4週間後には、他の2群より有意に大きい新たな
骨形成の面積を有した(群A:5.13±2.82、群B:2.17±0.91
、群C:2.01±0.89mm2)。
間後の、胸骨の組織学的切片を示す。すなわち、図6A、6Bおよび6Cは、手
術から2週間後の胸骨からの断面の顕微鏡写真である。群A(bFGFおよびヒ
ドロゲルをともに適用した:図6A)、および群C(擬似手術、bFGFは用い
ないが、ヒドロゲルは用いた:図6C)では、胸骨は、既に回復を開始した。一
方、群B(対照、bFGFもヒドロゲルも用いなかった:図6B)では、胸骨は
、回復を開始しなかった。また、図7A、7Bおよび7Cは、手術から4週間後
の胸骨からの断面の顕微鏡写真である。群A(bFGFおよびヒドロゲルをとも
に適用した)では、胸骨は、ほとんど完全に回復し、胸骨の回復不良または過剰
回復は、なかった(図7A)。一方、群B(対照、bFGFもヒドロゲルも用い
なかった:図7B)、および群C(擬似手術、bFGFは用いないが、ヒドロゲ
ルは用いた:図7C)では、胸骨は、充分に回復しなかった。手術から2週間後
、群AおよびCでは、本来の胸骨の周囲に多少の軟骨内骨化が観察されたが、群
Bでは観察されなかった。手術から4週間後、群BおよびCには、本来の胸骨の
周囲に部分的な軟骨内骨化があった。対照的に、群Aには、再生した骨組織で満
たされた、ほぼ完全に回復した胸骨があった。
復を向上させるいくつかの方法を提供することができる。実験で得られたデータ
によれば、増強された胸骨回復は、胸骨、および周囲の組織の血管新生、ならび
に骨形成によって生じ;血管新生および骨形成の双方が、局所的に適用された、
血管新生/骨形成因子(たとえば、この実験でのbFGF)によって誘導された
。
Fの局所的使用によって増強された胸骨回復の際に評価した。
チンを、グルタルアルデヒドにより25℃で化学的に架橋させて、滅菌されたシ
ートを製造した。これらを、凍結乾燥した後、bFGF100μgを含有する水
溶液で含浸して、bFGFを組み込んだゼラチンヒドロゲルを得た。こうして製
造したヒドロゲルシートは、矩形(1x10mm)の形状で、0.7mmの厚さであ
った。それぞれのヒドロゲルシートの含水量は、95%であった。すべての実験
過程は、無菌条件下で実施した。
、仰臥位での正中胸骨切開術に付し、それぞれのイヌの両側の内胸動脈を、有柄
の方式の電気小刀を用いることによって、出発位置から剣状突起の高さまで剥離
させた。剥離した両側の内胸動脈を、完全に分離し、中心側および末梢側で1−
0絹糸を用いることによって、切断し、除去した。
GF(100μg/シート)を組み込んだゼラチンヒドロゲルシートを、正中胸
骨切開術後の胸骨に接着し、群Bには、BITA除去のみを施した(それぞれ4
頭)。ゼラチンヒドロゲルシートは、4.9の等電点を有するアルカリ処理した
ゼラチンを、グルタルアルデヒドで化学的に架橋させることによって製造した。
このゼラチンヒドロゲルシートは、総ゼラチンヒドロゲルシートに対して95重
量%の量の水を含有した。
ホン酸メチレンを用いて;以下、「Tc−99−MDP」と略す)、胸骨のX線
写真、および二重エネルギーX線吸収測定法(DEXA)によって評価した。
、投与から60分後に、イヌの骨シンチグラムを写真撮影した。結果を図8A(
群A)および8B(群B)に示す。これらの写真から理解できるとおり、Tc−
99−MDPは、群Aの胸骨に、群Bのそれより多く蓄積された。
陰の比率を、参照領域(ref−ROI)としての全部縦隔部分のそれに基づい
て算出して、定量的評価を実施した。結果として、図9に示したとおり、Tc−
99−MDP投与の30分後には、群Aは、234.9±31.0%であり、群
Bは、176.2±39.0%であり、Tc−99−MDP投与の60分後には
、群Aは、282.7±22.9%であり、群Bは、174.2±27.2%で
あった。したがって、これらの群では、有意差が注目された(p<0.001)
。
果を、図10A(群A)および10B(群B)に示す。
Bでは、骨再生が不充分である多くの部分が存在し、いくつかの部分は、部分的
に分離されていた。
の領域(ROI)を、胸骨の切開部分に設定し、この部分の骨量および骨密度を
、DEXAを用いることによって測定した。測定した部分は、胸骨の両側の第一
ないし第六肋骨の胸骨切開部分であった。結果を図11に示す。図11から理解
できるとおり、群Aの骨量は、21.4±11.1mgであったのに対し、群Bで
は、それが8.6±7.4mgであり、群Aの骨密度は、125.8±70.5mg
/mm2であったのに対し、群Bでは、それが66.7±44.3mg/mm2であった。
したがって、群Aは、群Bのそれより顕著に高い値を示した結果、これらの群で
は有意差が注目された(p<0.001)ことを理解することができる。
群A(bFGF)である。
群B(対照)である。
群C(擬似手術)である。
GF、群Bは対照、群Cは擬似手術である。
GF、群Bは対照、群Cは擬似手術である。
である。
、群AはbFGFである。
、群Bは対照である。
、群Cは擬似手術である。
、群AはbFGFである。
、群Bは対照である。
、群Cは擬似手術である。
て、群AはbFGFである。
て、群Bは対照である。
分後の骨のシンチグラムの比較を示すグラフである。
AはbFGF、群Bは対照である。
群AはbFGF、群Bは対照である。
Claims (19)
- 【請求項1】 胸動脈の少なくとも一つの除去を伴うかまたは伴わない胸骨
切開術後の胸骨処置を向上させるための、胸骨切開術後の胸骨の処置のための薬
剤を該胸骨もしくはその周囲に適用することを含む方法であって、該薬剤が、血
管新生因子、骨形成因子、およびそれらの類似体よりなる群から選ばれる少なく
とも一つを有効成分として含む方法。 - 【請求項2】 薬剤を、胸骨の表面もしくは内部にか;胸骨の周囲の組織に
か;内胸動脈の血管床にか;または肋骨もしくは軟骨、もしくはそれらの接合部
の骨折部位に直接接して適用する、請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 薬剤を、影響された部分に、溶液、生理食塩水その他の慣用
の補助剤、該溶液を用いた注射剤もしくは噴霧剤、ゲル、骨ろう、膠、または軟
膏の形態で適用する、請求項1または2記載の方法。 - 【請求項4】 薬剤を、胸骨の表面もしくは内部にか;胸骨の周囲の組織に
か;または内胸動脈の血管床にヒドロゲルの形態で適用する、請求項1〜3のい
ずれか一項に記載の方法。 - 【請求項5】 該ヒドロゲルが、約4.9の等電点を有するアルカリ処理ゼ
ラチンまたは約9.0の等電点を有する酸処理ゼラチン、ならびに塩基性繊維芽
細胞増殖因子および/もしくはその類似体、および架橋剤を含む、架橋したヒド
ロゲルである、請求項4記載の方法。 - 【請求項6】 血管新生因子、骨形成因子、またはそれらの類似体が、塩基
性繊維芽細胞増殖因子、酸性繊維芽細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、組織増殖
因子−β、肝細胞増殖因子、骨形成タンパク質、血小板由来増殖因子、組織増殖
因子−α、サイトカイン;血管新生および骨形成のうち少なくとも一方を誘導す
るタンパク質、核酸および遺伝子;ならびにそれらの類似体よりなる群から選ば
れる少なくとも1種類である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項7】 血管新生因子、骨形成因子、またはそれらの類似体が、塩基
性繊維芽細胞増殖因子、またはその類似体である、請求項1〜6のいずれか一項
に記載の方法。 - 【請求項8】 有効成分を、患部に、1胸骨切開術部位あたり約0.1μg
〜10mgの量で投与する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項9】 胸骨切開術、または内胸動脈の少なくとも一つの除去を伴う
か、もしくは伴わない胸骨切開術の後の胸骨で骨を再生させる、胸骨切開術後の
胸骨の処置のための薬剤を該胸骨もしくはその周囲に適用することを含む方法で
あって、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およびそれらの類似体よりなる
群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む方法。 - 【請求項10】 胸骨切開術、または内胸動脈の少なくとも一つの除去を伴
うか、または伴わない胸骨切開術の後の胸骨の周囲において、胸骨切開術後の胸
骨の処置のための薬剤を該胸骨もしくはその周囲に適用することを含む、血管新
生に付す方法であって、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およびそれらの
類似体よりなる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む方法。 - 【請求項11】 内胸動脈の少なくとも一つの除去を伴うか、または伴わな
い胸骨切開術後の骨折部位を処置する、胸骨切開術後の骨折部位の処置のための
薬剤を肋骨、軟骨、もしくはそれらの接合部の骨折部位に直接接して適用するこ
とを含む方法であって、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およびそれらの
類似体よりなる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む方法。 - 【請求項12】 胸動脈の少なくとも一つの除去を伴うか、または伴わない
胸骨切開術後の胸骨の回復もしくは処置を、胸骨の処置のためのそれを該胸骨も
しくはその周囲に適用することによって向上させる薬剤であって、該薬剤が、血
管新生因子、骨形成因子、およびそれらの類似体よりなる群から選ばれる少なく
とも一つを有効成分として含む薬剤。 - 【請求項13】 胸骨切開術、または内胸動脈の少なくとも一つの除去を伴
うか、もしくは伴わない胸骨切開術の後の胸骨において、胸骨切開術後の胸骨の
処置のためのそれを該胸骨もしくはその周囲に適用することによって、骨を再生
させる薬剤であって、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およびそれらの類
似体よりなる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む薬剤。 - 【請求項14】 胸骨切開術、または内胸動脈の少なくとも一つの除去を伴
うか、もしくは伴わない胸骨切開術の後の胸骨の周囲において、胸骨切開術後の
胸骨の処置のためのそれを該胸骨もしくはその周囲に適用することによって血管
新生に付す薬剤であって、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およびそれら
の類似体よりなる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む薬剤。 - 【請求項15】 内胸動脈の少なくとも一つの除去を伴うか、もしくは伴わ
ない胸骨切開術の後の骨折部位を、胸骨切開術後の胸骨の骨折部位の処置のため
のそれを肋骨、軟骨、もしくはそれらの接合部位に直接接して適用することによ
って処置する薬剤であって、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およびそれ
らの類似体よりなる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む薬剤。 - 【請求項16】 内胸動脈の少なくとも一つの除去を伴うか、もしくは伴わ
ない胸骨切開術の後の胸骨の回復または処置を、胸骨切開術後の胸骨の処置のた
めのそれを該胸骨もしくはその周囲に適用することによって向上させるための薬
剤の使用であって、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およびそれらの類似
体よりなる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む使用。 - 【請求項17】 内胸動脈の少なくとも一つの除去を伴うか、もしくは伴わ
ない胸骨切開術の後の胸骨の回復または処置を、胸骨切開術後の胸骨の処置のた
めのそれを該胸骨もしくはその周囲に適用することによって向上させる薬剤の使
用であって、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およびそれらの類似体より
なる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む使用。 - 【請求項18】 胸骨切開術、または内胸動脈の少なくとも一つの除去を伴
うか、または伴わない胸骨切開術の後の胸骨の周囲において、胸骨切開術後の胸
骨の処置のためのそれを該胸骨もしくはその周囲に適用することによって血管新
生に付す薬剤の使用であって、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およびそ
れらの類似体よりなる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む使用
。 - 【請求項19】 内胸動脈の少なくとも一つの除去を伴うか、または伴わな
い胸骨切開術の後の骨折部位を、胸骨切開術後の骨折部位の処置のためのそれを
肋骨、軟骨、もしくはそれらの接合部の骨折部位に直接接して適用することによ
って処置する薬剤の使用であって、該薬剤が、血管新生因子、骨形成因子、およ
びそれらの類似体よりなる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含む
使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40880499A | 1999-09-30 | 1999-09-30 | |
US09/408,804 | 1999-09-30 | ||
PCT/JP2000/006781 WO2001022989A2 (en) | 1999-09-30 | 2000-09-29 | Method to enhance healing of sternum after sternotomy |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003510289A true JP2003510289A (ja) | 2003-03-18 |
JP4657549B2 JP4657549B2 (ja) | 2011-03-23 |
Family
ID=23617831
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001526198A Expired - Lifetime JP4657549B2 (ja) | 1999-09-30 | 2000-09-29 | 胸骨切開術後の胸骨の回復を向上させる方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6732738B1 (ja) |
EP (1) | EP1218026B1 (ja) |
JP (1) | JP4657549B2 (ja) |
KR (1) | KR100689250B1 (ja) |
CN (1) | CN1180841C (ja) |
AT (1) | ATE262918T1 (ja) |
AU (1) | AU7449500A (ja) |
CA (1) | CA2385498C (ja) |
DE (1) | DE60009525T2 (ja) |
WO (1) | WO2001022989A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005211477A (ja) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Gunze Ltd | 再生医療用支持体 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030175656A1 (en) * | 2000-09-05 | 2003-09-18 | Erella Livne | Hydrogel incorporated with bone growth promoting agents for dental and oral surgery |
JP4878730B2 (ja) * | 2001-07-18 | 2012-02-15 | 株式会社メドジェル | Hgfヒドロゲル徐放性製剤 |
JP2004123576A (ja) * | 2002-09-30 | 2004-04-22 | Medgel Corp | 多血小板血漿を含有する徐放性製剤 |
WO2004089400A1 (ja) * | 2003-04-01 | 2004-10-21 | Yasuhiko Tabata | 心筋症治療剤 |
US7361179B2 (en) | 2004-04-22 | 2008-04-22 | Ethicon, Inc. | Sternal closure device and method |
WO2009052221A2 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-23 | The Regents Of The University Of Colorado | Methods for extracting platelets and compositions obtained therefrom |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05132426A (ja) * | 1991-02-15 | 1993-05-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 骨組織の形成促進剤 |
WO1994027630A1 (fr) * | 1993-05-31 | 1994-12-08 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation de gel a base de gelatine reticulee contenant un facteur de croissance de fibroblaste de base |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2048673A1 (en) * | 1989-03-07 | 1990-09-08 | Donald Metcalf | Metabolic effects of leukaemia inhibitory factor on bone |
JP3135138B2 (ja) | 1990-12-19 | 2001-02-13 | 科研製薬株式会社 | 骨疾患治療剤 |
EP0499242B1 (en) * | 1991-02-15 | 1996-06-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stimulation of endosteal bone formation with a cell growth factor |
US5270300A (en) * | 1991-09-06 | 1993-12-14 | Robert Francis Shaw | Methods and compositions for the treatment and repair of defects or lesions in cartilage or bone |
US5755682A (en) * | 1996-08-13 | 1998-05-26 | Heartstent Corporation | Method and apparatus for performing coronary artery bypass surgery |
BR9712348B1 (pt) * | 1996-10-16 | 2013-06-18 | vetor de expressão, célula de bactéria ou levedura transformada ou transfectada, processo para produzir um polipeptídeo homólogo de fgf, composição farmacêutica, e, processos para estimular ex vivo células progenitoras de miócitos ou miócitos | |
US6123731A (en) * | 1998-02-06 | 2000-09-26 | Osteotech, Inc. | Osteoimplant and method for its manufacture |
US6294187B1 (en) * | 1999-02-23 | 2001-09-25 | Osteotech, Inc. | Load-bearing osteoimplant, method for its manufacture and method of repairing bone using same |
US6478825B1 (en) * | 2001-11-28 | 2002-11-12 | Osteotech, Inc. | Implant, method of making same and use of the implant for the treatment of bone defects |
-
2000
- 2000-09-29 DE DE60009525T patent/DE60009525T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 KR KR1020027004191A patent/KR100689250B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 CN CNB008136211A patent/CN1180841C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 AT AT00962987T patent/ATE262918T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 EP EP00962987A patent/EP1218026B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 CA CA2385498A patent/CA2385498C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 WO PCT/JP2000/006781 patent/WO2001022989A2/en active IP Right Grant
- 2000-09-29 AU AU74495/00A patent/AU7449500A/en not_active Abandoned
- 2000-09-29 JP JP2001526198A patent/JP4657549B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-13 US US09/687,379 patent/US6732738B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05132426A (ja) * | 1991-02-15 | 1993-05-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 骨組織の形成促進剤 |
WO1994027630A1 (fr) * | 1993-05-31 | 1994-12-08 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation de gel a base de gelatine reticulee contenant un facteur de croissance de fibroblaste de base |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005211477A (ja) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Gunze Ltd | 再生医療用支持体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2385498C (en) | 2013-01-08 |
CN1180841C (zh) | 2004-12-22 |
DE60009525D1 (de) | 2004-05-06 |
JP4657549B2 (ja) | 2011-03-23 |
WO2001022989A2 (en) | 2001-04-05 |
CN1382058A (zh) | 2002-11-27 |
WO2001022989A3 (en) | 2001-08-23 |
EP1218026A2 (en) | 2002-07-03 |
AU7449500A (en) | 2001-04-30 |
ATE262918T1 (de) | 2004-04-15 |
EP1218026B1 (en) | 2004-03-31 |
DE60009525T2 (de) | 2005-02-03 |
CA2385498A1 (en) | 2001-04-05 |
KR100689250B1 (ko) | 2007-03-08 |
KR20020040828A (ko) | 2002-05-30 |
US6732738B1 (en) | 2004-05-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0608313B1 (en) | Formulations of blood clot-polymer matrix for delivery of osteogenic proteins | |
JP3191937B2 (ja) | 骨誘導医薬製剤 | |
JP5484047B2 (ja) | 回旋筋腱板傷害を処置するためのpdgf−生体マトリックス組成物および方法 | |
JP5588251B2 (ja) | 心筋疾患症状を治療するための方法および組成物 | |
JP3347144B2 (ja) | 骨成長を誘発させるためのTGF−β製剤 | |
JP2001516262A (ja) | 骨の修復のための骨形成デバイスおよびその使用 | |
JP2000513721A (ja) | 機能性バリアを使用する軟骨または骨における欠損または病変の処置および修復のための方法および組成物 | |
JP2003512341A (ja) | 骨形成蛋白をデリバリーするためのヒアルロン酸の処方 | |
EA008354B1 (ru) | Инъецируемые твердые переносчики гиалуроновой кислоты для доставки остеогенных протеинов | |
JP2002539172A (ja) | Tgf−ベータを含む医薬組成物 | |
JP4657549B2 (ja) | 胸骨切開術後の胸骨の回復を向上させる方法 | |
JP2006503614A (ja) | 骨形成及び骨硬化促進用組成物 | |
US20060148691A1 (en) | Sustained release preparation for therapy of coronary stenosis or obstruction | |
JP2001527030A (ja) | 骨修復効果を向上するためのオステオポンチンを基剤とする組成物 | |
JP5099832B2 (ja) | 象牙質−歯髄複合体再生治療剤 | |
JPH06504546A (ja) | 貯蔵製剤 | |
US20080318863A1 (en) | Ischemia therapeutic agent | |
JP2001122799A (ja) | プレイオトロフィンを含む結合組織修復促進組成物および該組成物の調製におけるプレイオトロフィンの使用 | |
JP2005206491A (ja) | 肺気腫を治療するための経肺投与用製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070829 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100824 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101022 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101214 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101222 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140107 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4657549 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |