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Die Erfindung betrifft ein flüssiges Embolisat, das
zur Occlusion von Gefäßfehlbildungen
bestimmt ist und in applikationsfertiger Form eine stabile Emulsion
mit hoher Röntgendichte
und eine geringe Separationsneigung aufweist.
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Die Occlusion von Gefäßfehlbildungen
mit Hilfe endovaskulärer
Techniken hat in den vergangenen Jahrzehnten eine überragende
Bedeutung insbesondere beim Verschluß von arteriovenösen Fisteln
und von Aneurysmen selbst im intrakraniellen Bereich erlangt. Dabei
handelt es sich bei den arteriovenösen Kurzschlüssen zumeist
nur angeborene regionale Erweiterungen in kapillaren Gefäßabschnitten
zwischen dem arteriellen und dem venösen System, die als einfache
Fistel, aber auch als Gefäßnetze vorliegen
können.
Solche arteriovenösen
Kurzschlüsse
entstehen häufig
auch in gefäßreichen
Tumoren.
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Aneurysmen sind Aussackungen in Blutgefäßen, die
sich aus einer Gewebeschwäche
heraus bilden können
und unter dem Druck des fließenden
Blutes die Tendenz haben, sich im Laufe der Zeit auszuweiten. Bei
weitgehender Ausdünnung
der Gefäßwand besteht
die Gefahr des Reißens,
was zu schweren Komplikationen und im intrakraniellen Bereich häufig zum
Tode oder zu schweren Behinderungen führt.
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In den vergangenen Jahren wurden
zahlreiche Techniken zur Verödung
derartiger arteriovenöser
Fehlbildungen entwickelt, die auf der endovaskulären Injektion von Embolisationsmaterialien
beruhen. Grundsätzlich
kommen zwei unterschiedliche Gruppen von Embolisationsmaterialien
zum Einsatz.
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Zu nennen sind hier zum einen sogenannte Flüssigembolisate
(hochprozentiger Alkohol, Acrylate, Fibrinkleber, Aethoxysklerol®,
Ethibloc®),
die bei Injektion in das Gefäßmaterial
durch schnelles Abbinden des Embolisationsmaterials bei Kontakt
mit Blut oder übermäßige Irritation
der Gefäßwand zu
einer Verlegung des Gefäßvolumens
führen.
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Zum anderen werden partikuläre Embolisate eingeführt, beispielsweise
in Form von kleinen Partikeln wie Polyvinylalkohol und Kollagenfasern,
von Metallspiralen aus Platin, Wolfram oder Edelstahl, von Nahtmaterialstücken und
von ablösbaren
Ballonen, die zu einer mechanischen Verlegung des Gefäßvolumens
unter Flussverlangsamung mit nachfolgender Thrombosierung führen.
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Sowohl die Flüssigembolisate als auch die partikulären Embolisate
haben ihre besonderen Einsatzgebiete.
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Flüssige Embolisate wie Fibrinkleber
Acrylate und Ethibloc® erlauben prinzipiell
den homogenen Ausguss eines Gefäßareals.
Eine sekundäre
Wiedereröffnung
des embolisierten Areals ist so auf ein Minimum reduziert. Auch
die Wiedereröffnung
eines Gefäßkurzschlusses
durch eine sekundäre
Erweiterung benachbarter Kollateralgefäße ist in einem mit Flüssigembolisat
embolisierten Areal auf ein Minimum beschränkt. Flüssigembolisate haben deshalb zur
Verödung
komplexer netzförmiger
Kurzschlüsse eine
herausragende Stellung erlangt. Gegenüber der Verwendung von partikulären Embolisaten
besteht häufig
der Vorteil, daß die
vollständigere
Ausfüllung der
Malformation die Häufigkeit
von Rekanalisierungen deutlich vermindert.
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Von den Flüssigembolisaten führen die Acrylate
häufiger
zu einem irregulären
Ausguß des zu
behandelnden Gefäßareals,
was die Ursache für eine
Rekanalisation des embolisierten Gefäßes sein kann. Zudem ist die
Polymerisation von Acrylat eine exotherme Reaktion unter Freisetzung
von potentiell kanzerogenen Radikalen und Monomeren.
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Fibrinkleber weisen eine höhere Viskosität als Acrylate
auf und erlauben damit einen homogeneren Gefäßvolumenausguß bei der
Embolisation. Bei Kontakt mit Blut tritt eine Vernetzung des Fibrins
auf, welche zu der gewünschten
Verlegung des Gefäßlumens
führt.
Im Verlauf einiger Tage wird das Embolisat allerdings relativ schnell
abgebaut, wodurch es im embolisierten Gefäßareal zu Rekanalisierungen kommen
kann, bevor es zum endgültigen
Gefäßverschluss
durch neugebildetes Bindegewebe kommt.
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Bei Ethibloc® handelt
es sich um eine Occlusionsemulsion, die in ihrer kommerziellen Form
aus 210 mg Zein (Prolamin aus Mais, das kein Tryptophan und Lysin
enthält),
162 mg Natriumamidtriazoat-Tetrahydrat, 145 mg Oleum papaveris (Mohnöl), 316
mg Ethanol und 248 mg aqua bidest auf je 1 ml Emulsion besteht.
Ethibloc® weist
in dieser Zusammensetzung eine höhere
Viskosität
als Acylate und Fibrinkleber auf. Es handelt sich um einen in Alkohol gelösten Mais-Eiweißkleber,
der in der Umgebung von Blut oder wässrigen Lösungen präzipitiert. Das Präzipitat
weist eine kaugummiartige Konsistenz auf, die primär zu einem
Verschluss des Gefäßlumens führt. Das
in ein Gefäß injizierte
Embolisat zeigt in postoperativen, histologischen Präparaten
einen homogenen Ausguß des
Gefäßlumens.
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Ethibloc® enthält ein primäres Konstrastmittel
(Natriumamidtriazoat-Tetrahydrat), wodurch es im Röntgenbild
erkennbar ist. Der Gehalt an Mohnöl dient dazu, daß Abrissverhalten
bei der Applikation zu verbessern. Anwendungen im neuroradiologischen
Bereich erfolgten zunächst
bei gefäßreichen Malignomen
im Kopf-Halsbereich, Meningeomen und Duraangiomen. Verbesserungen
der Mikrokathetertechnik wie der Embolisataufbereitung zur Anwendung über Mikrokatheter
erlaubten im weiteren Verlauf aber auch die Anwendung von Ethibloc® im eigentlichen
Bereich der Hirn- und Rückenmarksgefäße.
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Die Entwicklung von Mikrokathetern
mit zunehmend kleineren Lumen, aber auch die Anwendung von Ethibloc® im
intrakraniellen Bereich machten die Modifikation der Applikationstechnik
und die Verbesserung der Einstellung von Ethibloc® erforderlich.
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Es wurde beschrieben, dass Ethibloc® durch Zufügen von
Lipiodol, einem öligen
Kontrastmittel auf Basis von jodiertem Mohnöl, in der Viskosität abgesenkt
und in der Röntgendichte
erhöht
werden kann. Nachteil dieser Ethibloc®-Mischungen
ist jedoch, daß es
sich nicht mehr um eine Emulsion, sondern um eine bloße Suspension
handelt, die zu einer schnellen Entmischung neigt. Ethibloc® selbst
steigt aufgrund seines geringen spezifischen Gewichts nach oben,
während
sich das spezifisch schwerere Lipiodol nach unten absetzt. Dieses
Absetzverhalten spielt bei schnellen Applikationen eine eher geringe Rolle,
führt jedoch
bei komplizierteren und zeitraubenden Eingriffen und Anwendungen
dazu, daß sich der
Gefäßausguß des zu
embolisierenden Gefäßabschnitts
nicht homogen ausfüllt.
Die Injektion der Suspension über
den Mikrokatheter führt
dazu, dass abwechselnd kleine Portionen von Ethibloc® und
Lipiodol an der Katheterspitze austreten und Blöcke bzw. Phasen aus dem einen
oder anderen Material bilden. Als Folge kann es in den embolisierten
Gefäßabschnitten
zu einer Rekanalisation kommen.
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Die Injektion der Suspension über den
Mikrokatheter ist aus einem weiteren Grund problematisch. Durch
Lufteinschlüsse
bei der Abmischung und die Appliktion durch den Mikrokatheter kommt
es automatisch zur Ausbildung von Luftblasen. Derartige Luftblasen
werden unter dem Injektionsdruck komprimiert und führen bei
der Applikation der Masse aus Ethibloc und Lipiodol zu einem „Luftpistoleneffekt", der im besten Fall
unerwünscht
ist, bei Einsatz in dünnwandigen
Aneurysmen jedoch auch zur Ruptur führen kann.
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Auf der anderen Seite ist aber die
durch den Lipiodol-Zusatz erreichte höhere Röntgendichte der Prolamin- bzw.
Zein-Emulsion inbesondere bei intrakraniellen Anwendungen notwendig
und erwünscht. Auch
fördert
der Lipiodol-Zusatz die Separierung der Bestandteile der Suspension.
Insoweit wäre
auch eine Erhöhung
der Viskosität,
die prinzipiell auch einer Separierung entgegenwirkt, wünschenswert,
wobei aber besonderen Applikationen, insbesondere bei der Embolisation
von Gefäßen mit
geringem Gefäßdurchmesser,
etwas im Bereich von Kapillaren und insbesondere arteriovenösen Kurzschlüssen mit netzförmigen (plexiformen)
Kurzschlußverbindungen zwischen
dem arteriellen und dem venösen
Gefäßsystem,
die eine geringere Viskosität
des Embolisationsmittels erfordern, Rechnung getragen werden muß.
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Die Einstellung von Ethibloc®-Emulsionen auf
die jeweils gewünschte
Viskosität
und Röntgendichte
erfolgte bisher stets unter alleiniger Verwendung des auf dem Markt
verfügbaren
Kontrastmittels Lipiodol.
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Im Lichte dieser Ausführungen
ergibt sich die Aufgabe, ein Embolisationsmittel bereitzustellen,
daß die
notwendige Röntgendichte
aufweist, hinsichtlich seiner Viskosität auf den Einsatzzweck einstellbar
ist, keine oder allenfalls eine geringe Tendenz zur Separierung
der Komponenten mit sich bringt und bei alledem zu einer schnellen
und gleichmäßig ablaufenden
Präzipitation
am Einsatzort und einer weitgehend vollständigen Ausfüllung des zu behandelnden Gefäßlumens
führt.
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Diese Aufgabe wird mit einem dreikomponentigen
Embolisat gelöst,
das die im Anspruch 1 genannten Bestandteile aufweist.
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Vorzugsweise weist das erfindungsgemäße Embolisat
die Komponenten (b) (c) in einem Volumenverhältnis von 1:2 bis 2:1 auf,
besonders bevorzugt in gleichen Volumenanteilen. Es hat sich gezeigt,
daß bei
in etwa gleichen Volumenverhältnissen dieser
Komponenten die Stabilität
der Emulsion besonders groß ist
und eine besonders gleichmäßige Occlusion
erzielt werden kann.
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Darüber hinaus hat es sich als
vorteilhaft erwiesen, zur Okkusionsmischung 30 Vol.-% der Komponente
(A) und jeweils 15 bis 35 Vol.-% der Komponente (b) und (c) einzusetzen.
Die Komponente (a) besteht dabei selbst insbesondere aus einer (kommerziell
erhältlichen
und weitgehend üblichen)
Zein-Emulsion in wässrigem
Alkohol besteht. Die kommerzielle Zein-Emulsion enthält zusätzlich ein
herkömmliches
Röntgenkontrastmittel,
beispielsweise in der Form von Natriumamidotrizolat-Tetrahydrat,
sowie ein pflanzliches Öl
zur Verbesserung des Abrissverhaltens, beispielsweise Monhyl. Ein
solches Produkt ist unter der Bezeichnung Ethibloc® bekannt.
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Was die Komponente (b) anbetrifft,
ist das flüssige
Röntgenkontrastmittel
vorzugsweise ein in der Medizin eingeführtes Mittel namens Lipiodol®,
bei dem es sich um ein jodhaltiges Pflanzenöl, nämlich Mohnöl, handelt. Alternativ können andere übliche Röntgenkontrastmittel
in üblicher
Form eingesetzt werden, beispielsweise eines, das unter der Bezeichnung
Pantopaque erhältlich
ist.
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Das erfindungsgemäße Embolisat wird in applikationsfertiger
Form insbesondere durch Homogenisierung der Komponente (a), zum
Mischen der Komponente (b) und Zumischen der Komponente (c) zur
Mischung aus (a) und (b), in dieser Reihenfolge, erhalten, wobei
alle Schritte unter Luftausschluß durchgeführt werden. Luftausschluß bedeutet,
daß in der
applikationsfertigen Form weder Luft noch andere Gase in der Flüssigkeit
vorhanden, die das Fließverhalten
beeinflussen könnten.
Dies kann insbesondere durch Anlegen eines Vakkums herbeigeführt werden,
aber auch durch Abzentrifugieren von Luftbestandteilen.
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Es ist naturgemäß ebenfalls möglich, andere Mischverfahren
einzusetzen, bei denen, insbesondere unter Verwendung maschineller
Komponenten, die Komponenten in anderer Reihenfolge vermischt und homogenisiert
werden und der Luftausschluß vor, während und
im Anschluß an
das Mischverfahren herbeigeführt
wird.
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Die für das erfindungsgemäße Embolisat
zur Durchführung
des erfindungsgemäßen Mischverfahrens
verwandten Komponenten (a), (b) und (c) liegen vorzugsweise separat
abgefüllt
vor und werden über ein
Mischsystem miteinander vermischt. Diese separate Abfüllung kann
beispielsweise dadurch gegeben sein, daß die Komponenten in einzelnen
in der Medizin übliche
Spritzen steril aufgezogen vorliegen und über diese in das Mischsystem
eingebracht werden. Verwendbar sind auch steril abgepackte Einzelpackungen
der drei Komponenten, in separater Form, oder so miteinander verbunden,
daß sie
gegeneinander geöffnet
werden können
und eine Mischung innerhalb des Packungssystems erfolgen kann. Als
besonders geeignet hat sich ein Mischsystem erwiesen, daß aus einem
Dreiwegehahn besteht, an den die Spritzen angeschlossen werden und über den
die einzelnen Komponenten nacheinander durch Hin- und Herspritzen
homogenisiert und zugemischt werden können. Durch geeignete Gestaltung
bzw. Verkantung des Dreiwegehahns ist es dabei möglich, Turbolenzen zu erzeugen,
die den Mischvorgang und die Homogenisierung beim Hin- und Herspritzen
der Komponenten verbessern. Ein solcher Dreiwegehahn kann mit einem üblichen
Anschlusssystem für Spritzen
versehen sein.
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Diesbezüglich ist es vorteilhaft und
auch Gegenstand der Erfindung, die Komponenten (a), (b) und (c),
separat verpackt in einem vorgegebenen Volumenverhältnis, zusammen
mit einem Mischsystem zur Verfügung
zu stellen. Insbesondere enthält
ein solches medizinisches Kit auch eine leere Packung zur Aufnahme
der fertigen Mischung. Die Komponenten und die leere Packung bestehen
vorzugsweise aus Einwegspritzen. Naturgemäß kann das medizinische Kit
auch ein entsprechendes Anschlusssystem enthalten.
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Der Luftausschluß kann durch Anlegen eines Vakuums
herbeigeführt
werden, aber auch durch Einspannen der Spritze oder des Behälters mit
der fertigen Mischung in eine Zentrifuge.
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Das erfindungsgemäße Embolisat wird insbesondere
für die
Occlusion von Gefäßen und
Gefäßfehlbildungen
eingesetzt. Dabei handelt es sich insbesondere um Aneurysmen oder
arteriovenöse Kurzschlüsse.
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Soweit in der Beschreibung von wässrigem Alkohol
oder Alkohol die Rede ist, handelt es sich bei dem Alkohol um medizinischen
Alkohol, in der Regel wenigstens 96 %ig, und um aqua bidest.
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Besonders bevorzugt sind derzeit
die folgenden Mischungen, die in der genannten Reihenfolge eine
aufsteigende Viskosität
aufweisen. In ihrer Stabilität
können
diese homogenen Ethibloc-Lipiodol-Alkohol-Emulsionen dadurch verbessert
werden, daß der
Lipiodolanteil verringert bzw. der Alkoholanteil in dem Zusatz zum
Originalethibloc derart erhöht
wird, daß der
Gesamtalkoholgehalt einen Anteil von 70 bis 80 Vol.% erreicht.
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- 1. 1 Teil Ethibloc + 1 Teil Lipiodol + 1 Teil
Alkohol
- 2. 2 Teile Ethibloc + 1 Teil Lipiodol + 1 Teil Alkohol
- 3. 4 Teile Ethibloc + 1 Teil Lipiodol + 1 Teil Alkohol.
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Bei geringen Lipiodolanteilen in
der Komponente (b) kann das damit einhergehende Problem der schlechteren
Röntgenkontrolle
dadurch umgangen werden, daß das
in der Komponente (a) enthaltene Öl zur Verbesserung des Abrissverhaltens
durch einen erhöhten
Anteil an Röntgenkontrastmittel
(etwa Natriumamidotrizolat-Tetrahydrat) ersetzt wird. Eine gute
Röntgensichtbarkeit
ergibt sich dann, wenn die Röntgendichte
etwa 200 bis 350 mg Jod/ml entspricht. Durch die Zumischung der
Komponente (c) ergibt sich in jedem Fall eine brauchbare Stabilisierung
der Emulsion. Gleichzeitig bewirkt der Alkohol naturgemäß eine Verstärkung der
gefäßverschließenden Wirkung
durch lokale Schädigung
der Gefäßwandung.
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Soweit die Komponente (a) eine Zein-Emulsion
in wässrigem
Ethanol ist, die gegebenenfalls weitere übliche Additive enthält, jedoch
kein Röntgenkontrastmittel,
kann es sinnvoll sein, mit relativ großen Mengen, insbesondere der
Komponente (b) zu arbeiten, um die notwendige Röntgenkontrolle des Embolisats
zu ermöglichen.
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Die Erfindung wird durch das nachfolgende Beispiel
näher erläutert.
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Beispiel
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Material und
Methode
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Es wurden insgesamt 236 Patienten
mit Ethibloc® Embolisaten
in 458 Interventionssitzungen behandelt. Insgesamt wurden 1221 Arterien
gefäßreicher
pathologischer Gefäßlesionen
superselektiv mit Mikrokatheter sondiert und occludiert.
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Insgesamt wurden 173 Patienten mit
Gefäßmißbildungen,
62 mit Tumoren und ein Patient mit einer entzündlichen Erkrankung im Kranio-Spinalen Bereich
embolisiert. Vor jeder Intervention erfolgte eine ausführliche
Schnittbilddiagnostik der zu embolisierenden Region.
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Ablauf der
Embolisation
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Die Embolisationen erfolgten entweder transarteriell über Mikrokatheter
bzw. bei karvernösen
Gefäßmißbildungen
mit Direktpunktionen, bei denen das Embolisat über die Punktionskanüle in das
Zielgebiet injeziert wurde. Die transarteriellen Mikrokatheterembolisationen
wurden über
einen Zugang von der Arteria femoralis aus durchgeführt. Nach
erneuter diagnostischer Angiographie des Zielgebietes erfolgte die
koaxiale Einführung
des Mikrokatheters in die Hauptzuflussarterie des zu embolisierenden
Gefäßareals.
Die korrekte der Lage der Mikrokatheterspitze wurde durch superselektive
Angiographieserien über
den Mikrokatheter kontrolliert.
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Bei der jeweils eingesetzten Embolisatmischung
wurde eine optimale Einbringung des Embolisats in den Angiomnidus
bzw. in den Tumornidus angestrebt. Nach optimaler Positionierung
des Mikrokatheters erfolgte die Vorbereitung einer der folgenden
Embolisat-Emulsionen:
- 1. Genoine Ethibloc®-Emulsion
(unverdünntes Ethibloc®)
- 2. Ethibloc®-Suspension
durch Mischen von Ethbloc® und Lipiodol in einem
Mischungsverhältnis von
1:1 (alte Mischung)
- 3. Ethibloc®-Emulsion
in Abmischung von Ethiblox®, Lipiodol und Alkohol
im Verhältnis
1:1:1 (erfindungsgemäße Mischung).
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Nach Verbinden der Ethibloc®-Spritze
mit einer weiteren 10 ml-Luerlockspritze über ein Drei-Wege-Nylonhahn
im Winkel von 90° wird
nach Evakuierung sämtlicher
Luft das Embolisat durch wechselseitiges Hin- und Herspritzen homogenisiert,
bis es eine gleichmäßige gelbliche
Färbung
erreicht hat. An den Drei-Wege-Hahn wird dann eine 1 ml-Lueolock-Glasspritze
angeschlossen. Unter Evakuierung von Luft wird die beabsichtigte
Embolisatmenge in die 1 ml-Luerlockspritze
aufgezogen. Zur Herstellung der „alten Mischung" wird ausschließlich Lipiodol
mit einer 1 ml oder 0,5 ml-Luerlockspritze über den Drei-Wege-Hahn mit Ethibloc® vermischt
und unmittelbar zur Embolisation eingesetzt.
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Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Embolisats
(neue Mischung) wird der jeweilige Lipiodolanteil durch die gleiche
Menge reinen Alkohol (96 %iger medizinischer Alkohol) ergänzt. Es
resultiert eine stabile Emulsion. Die Färbung des Embolisats geht dabei
von einem kräftigen
Gelb zu einem blassen oder fast weißlichen Gelb über. Die
erfindungsgemäßen Embolisate
erwiesen sich über
einen hinreichend langen Zeitraum stabil, d. h. es wurde über einen
Zeitraum von 1 bis 2 Stunden keine Phasentrennung beobachtet.
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Das fertige Embolisat wurde anschließend auf
herkömmliche
Weise über
den Mikrokatheter unter angiographischer Kontrolle appliziert, wobei
ein schnelles Auffüllen
des Totraums im Mikrokatheter angestrebt und langsames Injizieren
des Embolisats in das sondierte Gefäß angestrebt wurde. Es zeigte sich
jeweils, daß das
erfindungsgemäße Embolisat über ein
besseres Fließverhalten
verfügte
und es nicht zu der bei der „alten
Mischung" nach kurzer
Zeit auftretenden Phasentrennung kommt. Das Gefäß konnte jeweils mit dem erfindungsgemäßen Embolisat
homogen, zügig
und gleichmäßig befällt werden. Mit
der alten Mischung wurde dagegen jeweils eine Tendenz zur Phasentrennung
mit der Ausbildung von einzelnen Ethibloc-Tropfen und Lipiodol-Tropfen
beobachtet.
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Ergebnisse
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Im Vergleich zu alternativen Flüssigembolisaten
erweist sich Ethibloc® als ein Embolisat, das bei
unterschiedlichen Gefäßmorpholiogen
und Strömungsverhältnissen
eingesetzt werden kann. Die Anwendung von Poren Ethibloc® in
der Art und Weise wie es vom Hersteller geliefert wird, reicht jedoch hierfür alleine
nicht aus. Zur Embolisation kleinster Gefäße ist die Verdünnung von
Ethibloc® mit
Lipiodol und insbesondere mit Lipiodol plus zusätzlichem Alkohol vorteilhaft.
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Im Rahmen der Erfindung wird die
erfindungsgemäße Mischung
zu einer Absenkung der Viskosität
des Embolisats und erlaubt ein tieferes Eindringen des Embolisats
in den arteriovenösen Kurzschluß bis zur
venösen
Embolisation. Im Gegensatz dazu tritt bei der Embolisation netzförmiger arteriovenöser Kurzschlüsse in der
Regel primäß ein proximaler
Gefäßverschluß auf.
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Eine vorangehende Embolisation mit
Occlusionsspiralen aus Platin kann vorteilhaft sein und die Verankerung
des Embolisats am Applikationsort fördern. Platinspiralen schaffen
im Bereich von arteriovenösen
Fehlbildungen eine Gitterstruktur, die dann mit Ethibloc® verklebt
wird.