WO2004058310A1 - Flüssiges embolisat - Google Patents

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WO2004058310A1
WO2004058310A1 PCT/EP2003/014940 EP0314940W WO2004058310A1 WO 2004058310 A1 WO2004058310 A1 WO 2004058310A1 EP 0314940 W EP0314940 W EP 0314940W WO 2004058310 A1 WO2004058310 A1 WO 2004058310A1
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WO
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component
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embolisate
liquid
ethibloc
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PCT/EP2003/014940
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Inventor
Friedhelm Brassel
Original Assignee
Friedhelm Brassel
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A61K49/0452—Solutions, e.g. for injection

Definitions

  • the invention relates to a liquid embolizate which is intended for occlusion of vascular malformations and which, in ready-to-use form, has a stable emulsion with a high X-ray density and a low tendency to separate.
  • arteriovenous short-circuits are mostly only innate regional enlargements in capillary vascular sections between the arterial and the venous system, which can be present as simple fistula, but also as vascular networks. Such arteriovenous short circuits often also occur in vascularized tumors.
  • Aneurysms are lumps in blood vessels that can develop from tissue weakness and tend to expand over time under the pressure of the flowing blood. If the vascular wall is largely thinned out, there is a risk of tearing, which leads to serious complications and often to death or severe disabilities in the intracranial area.
  • BESTATIGUNGSKOPIE Injection based embolization materials Basically, two different groups of embolization materials are used.
  • liquid emboliates high-proof alcohol, acrylates, fibrin glue, Aethoxysklerol ® , Ethibloc ®
  • liquid emboliates high-proof alcohol, acrylates, fibrin glue, Aethoxysklerol ® , Ethibloc ®
  • particulate embolates are introduced, for example in the form of small particles such as polyvinyl alcohol and collagen fiber, metal spirals made of platinum, tungsten or stainless steel, pieces of sutures and removable balloons, which lead to mechanical displacement of the vascular volume while the flow is slowed down, with subsequent thrombosis.
  • Liquid embolisates such as fibrin glue, acrylates and Ethibloc ® basically allow the homogeneous pouring out of a vessel area. A secondary reopening of the embolized area is reduced to a minimum. The reopening of a vascular short circuit by a secondary expansion of neighboring collateral vessels is also kept to a minimum in an area embolized with liquid embolism. Liquid emboliates have therefore achieved an outstanding position for the obliteration of complex network-shaped short circuits. Compared to the use of particulate emboli, there is often the advantage that the more complete filling of the malformation significantly reduces the frequency of recanalization.
  • the acrylates more often lead to an irregular pouring out of the area of the vessel to be treated, which can be the cause of recanalization of the embolized vessel.
  • the polymerization of acrylate is an exothermic reaction with the release of potentially carcinogenic radicals and monomers.
  • Fibrin adhesives have a higher viscosity than acrylates and therefore allow a more homogeneous vascular volume pouring out during embolization. Upon contact with blood, cross-linking of the fibrin occurs, which leads to the desired relocation of the vascular lumen. Over the course of a few days, however, the embolisate is broken down relatively quickly, which can lead to recanalization in the embolized area of the vessel before it is finally closed by new connective tissue.
  • Ethibloc ® is an occlusion emulsion that, in its commercial form, consists of 210 mg zein (prolamine from maize that does not contain tryptophan and lysine), 162 mg sodium amide triazoate tetrahydrate, 145 mg oleum papaveris (poppy oil), 316 mg ethanol and 248 mg aqua bidest consists of 1 ml emulsion.
  • Ethibloc ® has a higher viscosity than acylates and fibrin glue. It is a corn protein glue dissolved in alcohol that precipitates in the vicinity of blood or aqueous solutions. The precipitate has a chewing gum-like consistency, which primarily leads to occlusion of the vessel lumen. In postoperative histological specimens, the embolisate injected into a vessel shows a homogeneous pouring of the vessel lumen.
  • Ethibloc ® contains a primary contrast agent (sodium amide triazoate tetrahydrate), which makes it visible in the X-ray image.
  • the poppy oil content serves to improve the demolition behavior during application.
  • Applications in the neuroradiological area were initially used for vascular-rich malignancies in the head and neck area, meningiomas and duraangiomas. Improvements in microcatheter technology, such as embolisate preparation for use via microcatheters, also allowed Ethibloc ® to be used in the actual area of the brain and spinal cord vessels.
  • Ethibloc ® in the intracranial area made it necessary to modify the application technique and improve the setting of Ethibloc ® . It has been described that by adding Lipiodol, an oily contrast agent based on iodized poppy oil, Ethibloc ® can reduce the viscosity and increase the X-ray density. The disadvantage of these Ethibloc ® mixtures, however, is that it is no longer an emulsion but a mere suspension which tends to separate quickly. Ethibloc ® itself rises due to its low specific weight, while the specifically heavier lipiodol settles down.
  • the higher x-ray density of the prolamine or zein emulsion achieved by the lipiodol addition is necessary and desirable, particularly in intracranial applications.
  • the addition of lipiodol promotes the separation of the constituents of the suspension.
  • an increase in viscosity which in principle also counteracts separation, would be desirable, although special applications, particularly in the embolization of vessels with a small vessel diameter, somewhat in the area of capillaries and in particular arteriovenous short circuits with network-shaped (plexiform) short-circuit connections between the arterial and the venous vasculature, which require a lower viscosity of the embolizing agent, must be taken into account.
  • Ethibloc ® emulsions have always been adjusted to the desired viscosity and X-ray density using only the contrast agent Lipiodol available on the market.
  • the task arises to provide an embolizing agent that has the necessary X-ray density, its viscosity can be adjusted to the intended use, has no or at most a slight tendency to separate the components and, in all of this, leads to a fast and smooth process Precipitation on site and a largely complete filling of the vessel lumen to be treated leads.
  • the embolisate according to the invention preferably has components (b) (c) in a volume ratio of 1: 2 to 2: 1, particularly preferably in equal volume fractions. It has been shown that with approximately the same volume ratios of these components, the stability of the emulsion is particularly high and a particularly uniform occlusion can be achieved.
  • component (a) itself consists in particular of a (commercially available and largely customary) zein emulsion in aqueous alcohol.
  • the commercial zein emulsion additionally contains a conventional X-ray contrast medium, for example in the form of sodium amidotrizoate tetrahydrate, and a vegetable oil to improve the demolition behavior, for example poppy oil.
  • a conventional X-ray contrast medium for example in the form of sodium amidotrizoate tetrahydrate
  • a vegetable oil to improve the demolition behavior, for example poppy oil.
  • Component (a) but also contain suitable synthetic oils and, instead of the X-ray contrast medium in the form of sodium amidotrizoate tetrahydrate, other known X-ray contrast media suitable.
  • the liquid X-ray contrast agent is preferably an introduced in medicine remedy called Lipiodol ®, which is an iodine-containing vegetable oil, namely, poppyseed oil, is.
  • other conventional X-ray contrast media can be used in the usual form, for example one that is available under the name Pantopaque.
  • Iodine-containing oils are preferred, but other suitable liquid contrast agents can also be used, including those which contain dust or powder from radiopaque materials, such as tantalum, platinum or tungsten, or other metallic, ionic or non-ionic materials in suspended form.
  • radiopaque materials such as tantalum, platinum or tungsten, or other metallic, ionic or non-ionic materials in suspended form.
  • the embolisate according to the invention is obtained in ready-to-use form, in particular by homogenizing component (a), mixing component (b) and adding component (c) to the mixture of (a) and (b), in this order, with all steps be carried out in the absence of air.
  • Exclusion of air means that in the ready-to-use form there is no air or other gases in the liquid that could influence the flow behavior. This can be brought about in particular by applying a vacuum, but also by centrifuging off air components.
  • Components (a), (b) and (c) used for the embolisate according to the invention for carrying out the mixing process according to the invention are preferably packed separately and are mixed with one another via a mixing system.
  • This separate filling can be provided, for example, by the components being sterile in individual syringes customary in medicine and being introduced into the mixing system via them.
  • Sterile packaged individual packs of the three components can also be used, in separate form, or so connected that they can be opened against each other and mixed within the packaging system.
  • a mixing system has been found to be particularly suitable which consists of a three-way valve to which the syringes are connected and via which the individual components can be homogenized and mixed in succession by back and forth spraying.
  • Such a three-way valve can be provided with a conventional connection system for syringes.
  • a medical kit also contains an empty package for receiving the finished mixture.
  • the components and the empty package are preferably disposable syringes.
  • the medical kit can also contain a corresponding connection system.
  • the exclusion of air can be brought about by applying a vacuum, but also by clamping the syringe or the container with the finished mixture in a centrifuge.
  • the embolisate according to the invention is used in particular for the occlusion of vessels and vascular malformations. These are particularly aneurysms or arteriovenous short circuits.
  • the alcohol is medical alcohol, 70 to 96%, usually 96%, and aqua bidest.
  • the contrast agent of component (b) can contain water or have an increased water content.
  • component (b) If the lipiodol content in component (b) is low, the associated problem of poorer x-ray control can be avoided by replacing the oil contained in component (a) with an increased proportion of x-ray contrast agent (such as sodium amidotrizoate tetrahydrate) to improve the tearing behavior.
  • x-ray contrast agent such as sodium amidotrizoate tetrahydrate
  • X-ray visibility is good if the X-ray density corresponds to approximately 200 to 350 mg iodine / ml.
  • the admixture of component (c) always results in a useful stabilization of the emulsion.
  • the alcohol naturally increases the vaso-occlusive effect through local damage to the vessel wall.
  • component (a) is a zein emulsion in aqueous ethanol, which may contain other conventional additives, but no X-ray contrast agent, it may be useful to work with relatively large amounts, especially component (b), to perform the necessary X-ray control of the To enable embolisats.
  • the occlusion mixture can be slowly pushed out of the catheter as a (thin) thread that adheres to the vessel wall and clumps together. A segregation as with original Ethibloc ® is not observed.
  • a total of 173 patients with vascular malformations, 62 with tumors and one patient with an inflammatory disease in the cranio-spinal area were embolized. Before each intervention, detailed cross-sectional diagnosis of the region to be embolized was carried out.
  • the embolizations were carried out either transarterially via microcatheters or, in the case of carcinous vascular malformations, with direct punctures, in which the embolizate was injected into the target area via the puncture cannula.
  • the transarterial microcatheter embolizations were performed via an access from the femoral artery. After another diagnostic angiography of the target area, the microcatheter was introduced coaxially into the main inflow artery of the area to be embolized. The correct position of the microcatheter tip was checked by means of superselective angiography series using the microcatheter.
  • embolisate mixture used in each case, an optimal introduction of the embolisate into the angiomnidus or into the tumomidus was aimed for.
  • embolisate emulsions were prepared:
  • Genoine Ethibloc ® emulsion undiluted Ethibloc ®
  • Ethibloc ® suspension by mixing Ethbloc ® and Lipiodol in a mixing ratio of 1: 1 (old mixture) 3.
  • the respective lipiodol portion is supplemented by the same amount of pure alcohol (96% medical alcohol).
  • the result is a stable emulsion.
  • the coloring of the emboliate changes from a strong yellow to a pale or almost whitish yellow.
  • the embolisates according to the invention proved to be stable over a sufficiently long period of time, i. H. no phase separation was observed over a period of 1 to 2 hours.
  • the finished embolisate was then applied in a conventional manner via the microcatheter under angiographic control, the aim being to quickly fill up the dead space in the microcatheter and to slowly inject the embolate into the probed vessel. It was shown in each case that the embolisate according to the invention had better flow behavior and that the phases did not separate after a short time in the "old mixture".
  • the vessel could be filled homogeneously, quickly and evenly with the embolisate according to the invention In the old mixture, however, a tendency to phase separation was observed with the formation of individual Ethibloc drops and Lipiodol drops.
  • Ethibloc ® proves to be an embolisate that can be used with different vascular morphologenes and flow conditions.
  • the use of Ethibloc ® pores in the manner in which they are supplied by the manufacturer is not sufficient for this alone.
  • the dilution of Ethibloc ® with Lipiodol and especially with Lipiodol plus additional alcohol is advantageous.
  • the mixture according to the invention reduces the viscosity of the embolisate and allows the embolisate to penetrate deeper into the arteriovenous short circuit up to the venous embolization.
  • a proximal vascular occlusion usually occurs when embolizing reticular arteriovenous short circuits.
  • Preliminary embolization with platinum occlusion spirals can be advantageous and promote the anchoring of the embolizate at the application site.
  • Platinum spirals create a lattice structure in the area of arteriovenous malformations, which is then glued with Ethibloc ® .

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein flüssiges Embolisat, insbesondere zur Occlusion von Gefässfehlbildungen, bestehend aus: a) 20-80 Vol.-% einer Occlusionsmischung, die eine Zein-Emulsion in wässrigem Ethanol enthält, b) 10-40 Vol.-% eines Röntgenkontrastmittels in flüssiger Form und c) 10-40 Vol.-% Ethanol, wobei die Komponenten (a), (b) und (c) getrennt vorliegen und erst unmittelbar vor der Applikation zu einer homogenen Emulsion vermischt werden, ein Verfahren zur Herstellung dieses Embolisats, dessen Verwendung sowie ein das Embolisat enthaltendes medizinisches Kit.

Description

Flüssiges Embolisat
Die Erfindung betrifft ein flüssiges Embolisat, das zur Occlusion von Gefäßfehlbildungen bestimmt ist und in applikationsfertiger Form eine stabile Emulsion mit hoher Röntgendichte und eine geringe Separationsneigung aufweist.
Die Occlusion von Gefäßfehlbildungen mit Hilfe endovaskulärer Techniken hat in den vergangenen Jahrzehnten eine überragende Bedeutung insbesondere beim Verschluß von arteriovenösen Fisteln und von Aneurysmen selbst im intrakraniellen Bereich erlangt. Dabei handelt es sich bei den arteriovenösen Kurzschlüssen zumeist nur angeborene regionale Erweiterungen in kapillaren Gefäßabschnitten zwischen dem arteriellen und dem venösen System, die als einfache Fistel, aber auch als Gefäßnetze vorliegen können. Solche arteriovenösen Kurzschlüsse entstehen häufig auch in gefäßreichen Tumoren.
Aneurysmen sind Aussackungen in Blutgefäßen, die sich aus einer Gewebeschwäche heraus bilden können und unter dem Druck des fließenden Blutes die Tendenz haben, sich im Laufe der Zeit auszuweiten. Bei weitgehender Ausdünnung der Gefäßwand besteht die Gefahr des Reißens, was zu schweren Komplikationen und im intrakraniellen Bereich häufig zum Tode oder zu schweren Behinderungen führt.
In den vergangenen Jahren wurden zahlreiche Techniken zur Verödung derartiger arteriovenöser Fehlbildungen entwickelt, die auf der endovaskulären
BESTATIGUNGSKOPIE Injektion von Embolisationsmaterialien beruhen. Grundsätzlich kommen zwei unterschiedliche Gruppen von Embolisationsmaterialien zum Einsatz.
Zu nennen sind hier zum einen sogenannte Flüssigembolisate (hochprozentiger Alkohol, Acrylate, Fibrinkleber, Aethoxysklerol®, Ethibloc®), die bei Injektion in das Gefäßmaterial durch schnelles Abbinden des Embolisationsmaterials bei Kontakt mit Blut oder übermäßige Irritation der Gefäßwand zu einer Verlegung des Gefäßvolumens führen.
Zum anderen werden partikuläre Embolisate eingeführt, beispielsweise in Form von kleinen Partikeln wie Polyvinylalkohol und Kollagenfaserri, von Metallspiralen aus Platin, Wolfram oder Edelstahl, von Nahtmaterialstücken und von ablösbaren Ballonen, die zu einer mechanischen Verlegung des Gefäßvolumens unter Flussverlangsamung mit nachfolgender Thrombosierung führen.
Sowohl die Flüssigembolisate als auch die partikulären Embolisate haben ihre besonderen Einsatzgebiete.
Flüssige Embolisate wie Fibrinkleber Acrylate und Ethibloc® erlauben prinzipiell den homogenen Ausguss eines Gefäßareals. Eine sekundäre Wiedereröffnung des embolisierten Areals ist so auf ein Minimum reduziert. Auch die Wiedereröffnung eines Gefäßkurzschlusses durch eine sekundäre Erweiterung benachbarter Kollateralgefäße ist in einem mit Flüssigembolisat embolisierten Areal auf ein Minimum beschränkt. Flüssigembolisate haben deshalb zur Verödung komplexer netzförmiger Kurzschlüsse eine herausragende Stellung erlangt. Gegenüber der Verwendung von partikulären Embolisaten besteht häufig der Vorteil, daß die vollständigere Ausfüllung der Malformation die Häufigkeit von Rekanalisierungen deutlich vermindert.
Von den Flüssigembolisaten führen die Acrylate häufiger zu einem irregulären Ausguß des zu behandelnden Gefäßareals, was die Ursache für eine Rekanalisation des embolisierten Gefäßes sein kann. Zudem ist die Polymerisation von Acrylat eine exotherme Reaktion unter Freisetzung von potentiell kanzerogenen Radikalen und Monomeren. Fibrinkleber weisen eine höhere Viskosität als Acrylate auf und erlauben damit einen homogeneren Gefäßvolumenausguß bei der Embolisation. Bei Kontakt mit Blut tritt eine Vernetzung des Fibrins auf, welche zu der gewünschten Verlegung des Gefäßlumens führt. Im Verlauf einiger Tage wird das Embolisat allerdings relativ schnell abgebaut, wodurch es im embolisierten Gefäßareal zu Rekanalisierungen kommen kann, bevor es zum endgültigen Gefäßverschluss durch neugebildetes Bindegewebe kommt.
Bei Ethibloc® handelt es sich um eine Occlusionsemulsion, die in ihrer kommerziellen Form aus 210 mg Zein (Prolamin aus Mais, das kein Tryptophan und Lysin enthält), 162 mg Natriumamidtriazoat-Tetrahydrat, 145 mg Oleum papaveris (Mohnöl), 316 mg Ethanol und 248 mg aqua bidest auf je 1 ml Emulsion besteht. Ethibloc® weist in dieser Zusammensetzung eine höhere Viskosität als Acylate und Fibrinkleber auf. Es handelt sich um einen in Alkohol gelösten Mais-Eiweißkleber, der in der Umgebung von Blut oder wässrigen Lösungen präzipitiert. Das Präzipitat weist eine kaugummiartige Konsistenz auf, die primär zu einem Verschluss des Gefäßlumens führt. Das in ein Gefäß injizierte Embolisat zeigt in postoperativen, histologischen Präparaten einen homogenen Ausguß des Gefäßlumens.
Ethibloc® enthält ein primäres Konstrastmittel (Natriumamidtriazoat-Tetrahydrat), wodurch es im Röntgenbild erkennbar ist. Der Gehalt an Mohnöl dient dazu, daß Abrissverhalten bei der Applikation zu verbessern. Anwendungen im neuroradiologischen Bereich erfolgten zunächst bei gefäßreichen Malignomen im Kopf-Halsbereich, Meningeomen und Duraangiomen. Verbesserungen der Mikrokathetertechnik wie der Embolisataufbereitung zur Anwendung über Mikrokatheter erlaubten im weiteren Verlauf aber auch die Anwendung von Ethibloc® im eigentlichen Bereich der Hirn- und Rückenmarksgefäße.
Die Entwicklung von Mikrokathetern mit zunehmend kleineren Lumen, aber auch die Anwendung von Ethibloc® im intrakraniellen Bereich machten die Modifikation der Applikationstechnik und die Verbesserung der Einstellung von Ethibloc® erforderlich. Es wurde beschrieben, dass Ethibloc® durch Zufügen von Lipiodol, einem öligen Kontrastmittel auf Basis von jodiertem Mohnöl, in der Viskosität abgesenkt und in der Röntgendichte erhöht werden kann. Nachteil dieser Ethibloc®-Mischungen ist jedoch, daß es sich nicht mehr um eine Emulsion, sondern um eine bloße Suspension handelt, die zu einer schnellen Entmischung neigt. Ethibloc® selbst steigt aufgrund seines geringen spezifischen Gewichts nach oben, während sich das spezifisch schwerere Lipiodol nach unten absetzt. Dieses Absetzverhalten spielt bei schnellen Applikationen eine eher geringe Rolle, führt jedoch bei komplizierteren und zeitraubenden Eingriffen und Anwendungen dazu, daß sich der Gefäßausguß des zu embolisierenden Gefäßabschnitts nicht homogen ausfüllt. Die Injektion der Suspension über den Mikrokatheter führt dazu, dass abwechselnd kleine Portionen von Ethibloc® und Lipiodol an der Katheterspitze austreten und Blöcke bzw. Phasen aus dem einen oder anderen Material bilden. Als Folge kann es in den embolisierten Gefäßabschnitten zu einer Rekanalisation kommen.
Die Injektion der Suspension über den Mikrokatheter ist aus einem weiteren Grund problematisch. Durch Lufteinschlüsse bei der Abmischung und die Appliktion durch den Mikrokatheter kommt es automatisch zur Ausbildung von Luftblasen. Derartige Luftblasen werden unter dem Injektionsdruck komprimiert und führen bei der Applikation der Masse aus Ethibloc und Lipiodol zu einem „Luftpistoleneffekt", der im besten Fall unerwünscht ist, bei Einsatz in dünnwandigen Aneurysmen jedoch auch zur Ruptur führen kann.
Auf der anderen Seite ist aber die durch den Lipiodol-Zusatz erreichte höhere Röntgendichte der Prolamin- bzw. Zein-Emulsion inbesondere bei intrakraniellen Anwendungen notwendig und erwünscht. Auch fördert der Lipiodol-Zusatz die Separierung der Bestandteile der Suspension. Insoweit wäre auch eine Erhöhung der Viskosität, die prinzipiell auch einer Separierung entgegenwirkt, wünschenswert, wobei aber besonderen Applikationen, insbesondere bei der Embolisation von Gefäßen mit geringem Gefäßdurchmesser, etwas im Bereich von Kapillaren und insbesondere arteriovenösen Kurzschlüssen mit netzförmigen (plexiformen) Kurzschlußverbindungen zwischen dem arteriellen und dem venösen Gefäßsystem, die eine geringere Viskosität des Embolisationsmittels erfordern, Rechnung getragen werden muß. Die Einstellung von Ethibloc®-Emulsionen auf die jeweils gewünschte Viskosität und Röntgendichte erfolgte bisher stets unter alleiniger Verwendung des auf dem Markt verfügbaren Kontrastmittels Lipiodol.
Im Lichte dieser Ausführungen ergibt sich die Aufgabe, ein Embolisationsmittel bereitzustellen, daß die notwendige Röntgendichte aufweist, hinsichtlich seiner Viskosität auf den Einsatzzweck einstellbar ist, keine oder allenfalls eine geringe Tendenz zur Separierung der Komponenten mit sich bringt und bei alledem zu einer schnellen und gleichmäßig ablaufenden Präzipitation am Einsatzort und einer weitgehend vollständigen Ausfüllung des zu behandelnden Gefäßlumens führt.
Diese Aufgabe wird mit einem dreikomponentigen Embolisat gelöst, das die im Anspruch 1 genannten Bestandteile aufweist.
Vorzugsweise weist das erfindungsgemäße Embolisat die Komponenten (b) (c) in einem Volumenverhältnis von 1:2 bis 2:1 auf, besonders bevorzugt in gleichen Volumenanteilen. Es hat sich gezeigt, daß bei in etwa gleichen Volumenverhältnissen dieser Komponenten die Stabilität der Emulsion besonders groß ist und eine besonders gleichmäßige Occlusion erzielt werden kann.
Darüber hinaus hat es sich als vorteilhaft erwiesen, zur Okkusionsmischung 30 Vol.-% der Komponente (a) und jeweils 15 bis 35 Vol.-% der Komponente (b) und (c) einzusetzen. Die Komponente (a) besteht dabei selbst insbesondere aus einer (kommerziell erhältlichen und weitgehend üblichen) Zein-Emulsion in wässrigem Alkohol besteht. Die kommerzielle Zein-Emulsion enthält zusätzlich ein herkömmliches Röntgenkontrastmittel, beispielsweise in der Form von Natriumamidotrizoat-Tetrahydrat, sowie ein pflanzliches Öl zur Verbesserung des Abrissverhaltens, beispielsweise Mohnöl. Ein solches Produkt ist unter der
Bezeichnung Ethibloc® bekannt. Anstelle des pflanzlichen Öls kann die
Komponente (a) aber auch geeignete synthetische Öle enthalten und anstelle des Röntgenkontrastmittels in Form von Natriumamidotrizoat-Tetrahydrat geeignete andere bekannte Röntgenkontrastmittel. Was die Komponente (b) anbetrifft, ist das flüssige Röntgenkontrastmittel vorzugsweise ein in der Medizin eingeführtes Mittel namens Lipiodol®, bei dem es sich um ein jodhaltiges Pflanzenöl, nämlich Mohnöl, handelt. Alternativ können andere übliche Röntgenkontrastmittel in üblicher Form eingesetzt werden, beispielsweise eines, das unter der Bezeichnung Pantopaque erhältlich ist. Jodhaltige Öle sind bevorzugt, es können aber auch andere geeignete flüssige Kontrastmittel eingesetzt werden, auch solche, die Staub bzw. Pulver von röntgendichten Materialien, wie Tantal, Platin oder Wolfram, oder andere metallische, ionische oder nicht-ionische Materialien in suspendierter Form enthalten.
Das erfindungsgemäße Embolisat wird in applikationsfertiger Form insbesondere durch Homogenisierung der Komponente (a), zum Mischen der Komponente (b) und Zumischen der Komponente (c) zur Mischung aus (a) und (b), in dieser Reihenfolge, erhalten, wobei alle Schritte unter Luftausschluß durchgeführt werden. Luftausschluß bedeutet, daß in der applikationsfertigen Form weder Luft noch andere Gase in der Flüssigkeit vorhanden, die das Fließverhalten beeinflussen könnten. Dies kann insbesondere durch Anlegen eines Vakkums herbeigeführt werden, aber auch durch Abzentrifugieren von Luftbestandteilen.
Es ist naturgemäß ebenfalls möglich, andere Mischverfahren einzusetzen, bei denen, insbesondere unter Verwendung maschineller Komponenten, die Komponenten in anderer Reihenfolge vermischt und homogenisiert werden und der Luftausschluß vor, während und im Anschluß an das Mischverfahren herbeigeführt wird.
Die für das erfindungsgemäße Embolisat zur Durchführung des erfindungsgemäßen Mischverfahrens verwandten Komponenten (a), (b) und (c) liegen vorzugsweise separat abgefüllt vor und werden über ein Mischsystem miteinander vermischt. Diese separate Abfüllung kann beispielsweise dadurch gegeben sein, daß die Komponenten in einzelnen in der Medizin übliche Spritzen steril aufgezogen vorliegen und über diese in das Mischsystem eingebracht werden. Verwendbar sind auch steril abgepackte Einzelpackungen der drei Komponenten, in separater Form, oder so miteinander verbunden, daß sie gegeneinander geöffnet werden können und eine Mischung innerhalb des Packungssystems erfolgen kann. Als besonders geeignet hat sich ein Mischsystem erwiesen, daß aus einem Dreiwegehahn besteht, an den die Spritzen angeschlossen werden und über den die einzelnen Komponenten nacheinander durch Hin- und Herspritzen homogenisiert und zugemischt werden können. Durch geeignete Gestaltung bzw. Verkantung des Dreiwegehahns ist es dabei möglich, Turbolenzen zu erzeugen, die den Mischvorgang und die Homogenisierung beim Hin- und Herspritzen der Komponenten verbessern. Ein solcher Dreiwegehahn kann mit einem üblichen Anschlusssystem für Spritzen versehen sein.
Diesbezüglich ist es vorteilhaft und auch Gegenstand der Erfindung, die Komponenten (a), (b) und (c), separat verpackt in einem vorgegebenen Volumenverhältnis, zusammen mit einem Mischsystem zur Verfügung zu stellen. Insbesondere enthält ein solches medizinisches Kit auch eine leere Packung zur Aufnahme der fertigen Mischung. Die Komponenten und die leere Packung bestehen vorzugsweise aus Einwegspritzen. Naturgemäß kann das medizinische Kit auch ein entsprechendes Anschlusssystem enthalten.
Der Luftausschluß kann durch Anlegen eines Vakuums herbeigeführt werden, aber auch durch Einspannen der Spritze oder des Behälters mit der fertigen Mischung in eine Zentrifuge.
Das erfindungsgemäße Embolisat wird insbesondere für die Occlusion von Gefäßen und Gefäßfehlbildungen eingesetzt. Dabei handelt es sich insbesondere um Aneurysmen oder arteriovenöse Kurzschlüsse.
Soweit in der Beschreibung von wässrigem Alkohol oder Alkohol die Rede ist, handelt es sich bei dem Alkohol um medizinischen Alkohol, 70 bis 96 %, in der Regel 96 %ig, und um aqua bidest. Bei hoher Konzentration des verwandten Alkohols kann das Kontrastmittel der Komponente (b) Wasser enthalten oder einen erhöhten Wassergehalt aufweisen.
Besonders bevorzugt sind derzeit die folgenden Mischungen, die in der genannten Reihenfolge eine aufsteigende Viskosität aufweisen. In ihrer Stabilität können diese homogenen Ethibloc-Lipiodol-Alkohol-Emulsionen dadurch verbessert werden, daß der Lipiodolanteil verringert bzw. der Alkoholanteil in dem Zusatz zum Originalethibloc derart erhöht wird, daß der Gesamtalkoholgehalt einen Anteil von 70 bis 80 Vol.-% erreicht.
1. 1 Teil Ethibloc + 1 Teil Lipiodol + 1 Teil Alkohol
2. 2 Teile Ethibloc + 1 Teil Lipiodol + 1 Teil Alkohol
3. 4 Teile Ethibloc + 1 Teil Lipiodol + 1 Teil Alkohol.
Bei geringen Lipiodolanteilen in der Komponente (b) kann das damit einhergehende Problem der schlechteren Röntgenkontrolle dadurch umgangen werden, daß das in der Komponente (a) enthaltene Öl zur Verbesserung des Abrissverhaltens durch einen erhöhten Anteil an Röntgenkontrastmittel (etwa Natriumamidotrizoat-Tetrahydrat) ersetzt wird. Eine gute Röntgensichtbarkeit ergibt sich dann, wenn die Röntgendichte etwa 200 bis 350 mg Jod/ml entspricht. Durch die Zumischung der Komponente (c) ergibt sich in jedem Fall eine brauchbare Stabilisierung der Emulsion. Gleichzeitig bewirkt der Alkohol naturgemäß eine Verstärkung der gefäßverschließenden Wirkung durch lokale Schädigung der Gefäßwandung.
Soweit die Komponente (a) eine Zein-Emulsion in wässrigem Ethanol ist, die gegebenenfalls weitere übliche Additive enthält, jedoch kein Röntgenkontrastmittel, kann es sinnvoll sein, mit relativ großen Mengen, insbesondere der Komponente (b) zu arbeiten, um die notwendige Röntgenkontrolle des Embolisats zu ermöglichen.
Bei richtiger Einstellung läßt sich die Occlusionsmischung langsam als (dünner) Faden aus dem Katheder herausschieben, der an der Gefäßwandung anhaftet und zusammenklumpt. Eine Entmischung, wie bei originärem Ethibloc® wird nicht beobachtet.
Die Erfindung wird durch das nachfolgende Beispiel näher erläutert. Beispiel
Material und Methode
Es wurden insgesamt 236 Patienten mit Ethibloc® Embolisaten in 458 Interventionssitzungen behandelt. Insgesamt wurden 1221 Arterien gefäßreicher pathologischer Gefäßlesionen superselektiv mit Mikrokatheter sondiert und occludiert.
Insgesamt wurden 173 Patienten mit Gefäßmißbildungen, 62 mit Tumoren und ein Patient mit einer entzündlichen Erkrankung im Kranio-Spinalen Bereich embolisiert. Vor jeder Intervention erfolgte eine ausführliche Schnittbilddiagnostik der zu embolisierenden Region.
Ablauf der Embolisation
Die Embolisationen erfolgten entweder transarteriell über Mikrokatheter bzw. bei karvernösen Gefäßmißbildungen mit Direktpunktionen, bei denen das Embolisat über die Punktionskanüle in das Zielgebiet injeziert wurde. Die transarteriellen Mikrokatheterembolisationen wurden über einen Zugang von der Arteria femoralis aus durchgeführt. Nach erneuter diagnostischer Angiographie des Zielgebietes erfolgte die koaxiale Einführung des Mikrokatheters in die Hauptzuflussarterie des zu embolisierenden Gefäßareals. Die korrekte der Lage der Mikrokatheterspitze wurde durch superselektive Angiographieserien über den Mikrokatheter kontrolliert.
Bei der jeweils eingesetzten Embolisatmischung wurde eine optimale Einbringung des Embolisats in den Angiomnidus bzw. in den Tumomidus angestrebt. Nach optimaler Positionierung des Mikrokatheters erfolgte die Vorbereitung einer der folgenden Embolisat-Emulsionen:
1. Genoine Ethibloc®-Emulsion (unverdünntes Ethibloc®)
2. Ethibloc®-Suspension durch Mischen von Ethbloc® und Lipiodol in einem Mischungsverhältnis von 1:1 (alte Mischung) 3. Ethibloc®-Emulsion in Abmischung von Ethiblox®, Lipiodol und Alkohol im Verhältnis 1 :1:1 (erfindungsgemäße Mischung).
Nach Verbinden der Ethibloc®-Spritze mit einer weiteren 10 ml-Luerlockspritze über ein Drei-Wege-Nylonhahn im Winkel von 90° wird nach Evakuierung sämtlicher Luft das Embolisat durch wechselseitiges Hin- und Herspritzen homogenisiert, bis es eine gleichmäßige gelbliche Färbung erreicht hat. An den Drei-Wege-Hahn wird dann eine 1 ml-Lueolock-Glasspritze angeschlossen. Unter Evakuierung von Luft wird die beabsichtigte Embolisatmenge in die 1 ml- Luerlockspritze aufgezogen. Zur Herstellung der „alten Mischung" wird ausschließlich Lipiodol mit einer 1 ml oder 0,5 ml-Luerlockspritze über den Drei- Wege-Hahn mit Ethibloc® vermischt und unmittelbar zur Embolisation eingesetzt.
Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Embolisats (neue Mischung) wird der jeweilige Lipiodolanteil durch die gleiche Menge reinen Alkohol (96 %iger medizinischer Alkohol) ergänzt. Es resultiert eine stabile Emulsion. Die Färbung des Embolisats geht dabei von einem kräftigen Gelb zu einem blassen oder fast weißlichen Gelb über. Die erfindungsgemäßen Embolisate erwiesen sich über einen hinreichend langen Zeitraum stabil, d. h. es wurde über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden keine Phasentrennung beobachtet.
Das fertige Embolisat wurde anschließend auf herkömmliche Weise über den Mikrokatheter unter angiographischer Kontrolle appliziert, wobei ein schnelles Auffüllen des Totraums im Mikrokatheter angestrebt und langsames Injizieren des Embolisats in das sondierte Gefäß angestrebt wurde. Es zeigte sich jeweils, daß das erfindungsgemäße Embolisat über ein besseres Fließverhalten verfügte und es nicht zu der bei der „alten Mischung" nach kurzer Zeit auftretenden Phasentrennung kommt. Das Gefäß konnte jeweils mit dem erfindungsgemäßen Embolisat homogen, zügig und gleichmäßig befüllt werden. Mit der alten Mischung wurde dagegen jeweils eine Tendenz zur Phasentrennung mit der Ausbildung von einzelnen Ethibloc-Tropfen und Lipiodol-Tropfen beobachtet. Ergebnisse
Im Vergleich zu alternativen Flüssigembolisaten erweist sich Ethibloc® als ein Embolisat, das bei unterschiedlichen Gefäßmorpholiogen und Strömungsverhältnissen eingesetzt werden kann. Die Anwendung von Poren Ethibloc® in der Art und Weise wie es vom Hersteller geliefert wird, reicht jedoch hierfür alleine nicht aus. Zur Embolisation kleinster Gefäße ist die Verdünnung von Ethibloc® mit Lipiodol und insbesondere mit Lipiodol plus zusätzlichem Alkohol vorteilhaft.
Im Rahmen der Erfindung wird die erfindungsgemäße Mischung zu einer Absenkung der Viskosität des Embolisats und erlaubt ein tieferes Eindringen des Embolisats in den arteriovenösen Kurzschluß bis zur venösen Embolisation. Im Gegensatz dazu tritt bei der Embolisation netzförmiger arteriovenöser Kurzschlüsse in der Regel primäß ein proximaler Gefäßverschluß auf.
Eine vorangehende Embolisation mit Occlusionsspiralen aus Platin kann vorteilhaft sein und die Verankerung des Embolisats am Applikationsort fördern. Platinspiralen schaffen im Bereich von arteriovenösen Fehlbildungen eine Gitterstruktur, die dann mit Ethibloc® verklebt wird.

Claims

Patentansprüche
1. Flüssiges Embolisat, insbesondere zur Occlusion von Gefäßfehlbildungen, bestehend aus
(a) 20 - 80 Vol.-% einer Occlusionsmischung, die eine Zein-Emulsion in wässrigem Ethanol enthält,
(b) 10 - 40 Vol.-% eines Röntgenkontrastmittels in flüssiger Form und
(c) 10 - 40 Vol.-% Ethanol,
wobei die Komponenten (a), (b) und (c) getrennt vorliegen und erst unmittelbar vor der Applikation zu einer homogenen Emulsion vermischt werden.
2. Embolisat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten (b) und (c) in einem Volumenverhältnis von 1:2 bis 2:1, vorzugsweise in gleichen Volumenanteilen vorliegen.
3. Embolisat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 30 - 70 Vol.-% der Komponente (a) und jeweils 15 - 35 Vol.-% der Komponenten (b) und (c) besteht.
4. Embolisat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (a) eine Zein-Emulsion in wässrigem Alkohol, ein Röntgenkontrastmittel, und ein pflanzliches Öl enthält.
5. Embolisat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (a) aus Ethibloc® und die Komponente (b) aus Lipiodol ® besteht.
6. Embolisat nach einem der vorstehenden Ansprüche, in 5 applikationsfertiger Form, erhältlich durch Homogenisierung der Komponente
(a), Zumischen der Komponente (b) und Zumischen der Komponente (c) zur Mischung aus (a) und (b), wobei alle Schritte unter Luftausschluß durchgeführt werden.
7. Verfahren zur Herstellung eines flüssigen Embolisats nach einem 0 der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß unter Luftausschluß die Komponente (a) homogenisiert wird, die Komponente (b) der Komponente (a) zugemischt wird und die Komponente (c) zur Mischung der Komponenten (a) und (b) zugemischt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die 5 Abmischung im Vakuum erfolgt.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Luftausschluß durch Zentrifugieren herbeigeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten (a), (b) und (c) separat abgefüllt vorliegen und über ein o Mischsystem miteinander vermischt werden .
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten (a), (b) und (c) auf Spritzen aufgezogen vorliegen.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11 , dadurch gekennzeichnet, daß das Mischsystem ein Dreiwegehahn ist.
13. Verwendung des Embolisats nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Occlusion von Gefäßen und Gefäßfehlbildungen.
14. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Gefäßfehlbildungen um Aneurysmen oder arteriovenöse Kurzschlüsse handelt.
15. Medizinisches Kit zur Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß es die Komponenten (a), (b) und (c) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in einem vorgegebenen Volumenverhältnis und ein Mischsystem enthält.
16. Medizinisches Kit nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es die Komponenten (a), (b) und (c) aufgezogen in Einwegspritzen, einen Dreiwegehahn sowie wenigstens eine Leerspritze zur Aufnahme der fertigen Mischung enthält.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102764456A (zh) * 2012-07-24 2012-11-07 上海交通大学 血管栓塞剂及其用途、制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011003902A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Soenke Bartling Multimodal visible polymer embolization material

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2014043A (en) * 1978-01-30 1979-08-22 Ethicon Inc Injectable embolization and occlusion solutions
PL146530B1 (en) * 1985-08-22 1989-02-28 Akad Medyczna Contrast medium for use in obliteration and embolyzation of body duchts and vessels

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020115904A1 (en) * 2001-02-21 2002-08-22 Brooke Ren Magnetically controllable embolic materials

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2014043A (en) * 1978-01-30 1979-08-22 Ethicon Inc Injectable embolization and occlusion solutions
PL146530B1 (en) * 1985-08-22 1989-02-28 Akad Medyczna Contrast medium for use in obliteration and embolyzation of body duchts and vessels

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CHEMABS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; WOLSKI, TADEUSZ ET AL: "Contrast medium for use in obliteration and embolization of body ducts and blood vessels", XP002277152, retrieved from STN Database accession no. 1990:62646 *
KAUFFMANN G W ET AL: "Prolonged survival following palliative renal tumor embolization by capillary occlusion.", CARDIOVASCULAR AND INTERVENTIONAL RADIOLOGY. 1989 JAN-FEB, vol. 12, no. 1, January 1989 (1989-01-01), pages 22 - 28, XP008029766, ISSN: 0174-1551 *
PARK J H ET AL: "Transcatheter arterial embolization of unresectable renal cell carcinoma with a mixture of ethanol and iodized oil.", CARDIOVASCULAR AND INTERVENTIONAL RADIOLOGY. 1994 NOV-DEC, vol. 17, no. 6, November 1994 (1994-11-01), pages 323 - 327, XP008029836, ISSN: 0174-1551 *
RICHE M C ET AL: "[Nonsurgical treatment of cystic lymphangioma]", ANNALES D'OTO-LARYNGOLOGIE ET DE CHIRURGIE CERVICO FACIALE : BULLETIN DE LA SOCIETE D'OTO-LARYNGOLOGIE DES HOPITAUX DE PARIS. 1986, vol. 103, no. 1, 1986, pages 67 - 70, XP008029835, ISSN: 0003-438X *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102764456A (zh) * 2012-07-24 2012-11-07 上海交通大学 血管栓塞剂及其用途、制备方法

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