JPS6037092B2 - １―置換―アザシクロアルカン―２―オン含有ビヒクル組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 多くの生理学的に活性な剤は最適に局所投与されて所望
の結果を達成する。

局所投与は全身系投与とは対照的に前記活性な剤の副作
用を大幅に防止し、前記剤の高い局所濃度を与える。生
理学的に活性な剤を局所適用するに際して最大の問題は
皮膚が浸透に対する有効な障害物であることである。

皮膚の表皮は緊密に詰まった油状の、単独で用いられる
かあるいは水溶液または油溶液として用いられるガス状
、固体状または液状化学剤に対して有効な障害物を提供
する皮膚角質層と呼ばれる死細砲の外部層を有する。生
理学的に活性な剤が前記皮膚角質層を浸透するならば、
前記剤は容易に表皮の基層を通過して真皮に達すること
ができる。皮膚角質層の障害物としての有効性は重要な
保護を提供するが、また同時に有益な薬剤を身体の局所
部位に直後適用しようとする努力を失敗させる。

生理学的に活性な剤が皮膚角質層を透過し得ないことは
前記剤を炎症、蓮魔、乾燥、単純海疹、湿疹、かび、ウ
イルスまたはその他の微生物による伝染病、または皮膚
または粘膜の異常または症状、あるいは皮層または粘膜
の外部表面下の症状のような各種の症状を処置するのに
際して有効に使用することを妨げる。皮膚角質層はさら
に皮膚がサンスクリーン、香水、蚊駆散剤等のような化
粧料タイプの物質を吸収保持するのを妨げる。生理学的
に活性な剤は以下に記載のビヒクル系により身体の感染
部位に局所的に投与され得る。

米国薬局方コールドクリーム、エタノールおよび各種の
軟膏、油、溶媒および乳剤のようなビヒクルが従釆生理
学的に活性な成分を局所的に適用するのに用いられてい
る。前記ビヒクルの大部分のものは有意の量の生理学的
に活性な剤を皮膚を通して運搬するには有効でない。そ
のようなビヒクルのうちの１種は米国特許第３，５５１
，５５４号明細書に記載のジメチルスルホキシドである
。本明細書中、「動物」とは人間ならびにその他の動物
生命形態特に家畜およびペットを包含する。１〜４個の
炭素原子を有する１一低級ァルキル置換ァザシクロベン
タン−２−オンは化学物質例えば医薬の経皮吸収を適度
に増大させることが知られている。

浸透強化化合物の実質的により低い濃度で同一かあるい
はより高い経皮吸収レベルを達成することが望ましい。
本発明は生理学的に活性な剤を例えば皮膚のような体膜
を通して運搬しそして前記剤を体組識中に保持す組成物
に関する。

さらに詳しくは、本発明は生理学的に活性な剤を人間ま
たは動物に対して局所に適用するのに有用な組成物に関
し、この組成物は前記剤および有効かつ非毒性量の構造
式（式中Ｒ′は日であり、ｍは３〜７であり、ｎは０〜
１１であり、そしてＲは−ＣＨ２、または （Ｒ′はＨまたはハロゲンであり、Ｒ′は前記の意味と
同じ意味をあらわす）であるが、ただしｍ＝３、Ｒ＝−
ＣＨ３である場合にはｎは０〜４ではない）を有する化
合物からなる。

好適な１態様においてはＲは日をあらわし、ｍは３〜７
であり、Ｒは一ＣＨ３またはＣ６日５であり、ｎは０〜
１１である。その他の好適な態様においては、Ｒ′′は
日であり、ｍは５〜７であり、そしてＲはＣＨ３であり
、ｎは０〜１１である。

好適な化合物は１−ｎ−ドデシルアザシクロへべタン−
２ーオンである。前記の生理学的に活性な剤は本発明の
ビヒクルによって体膜を通して運搬され、体組識中に保
有されることが見出された。本発明はさらにビヒクル自
体およびその製造方法に関する。

本発明の１一層襖ァザシクロアルカン−２ーオンは以下
に記載の方法および後記の実施例に記載の方法によって
製造される。

前記の式に包含される化合物の代表的な例は次のとおり
である。１一ｎーヘキシルアザシクロベンタンー２ーオ
ン１一ｎーヘプチルアザシクロベンタンー２−オソ１一
ｎ−オクチルアザシクロベンタンー２ーオン１一ｎーノ
ニルアザシクロベンタン−２ーオン１一ｎ−デシルアザ
シクロベンタン−２ーオン１一ｎードデシルアザシクロ
ベンタソ−２ーオン１−メチルアザシクロヘブタン−２
ーオン１−ｎープロピルアザシクロヘプタンー２ーオン
１−ｎ−ブチルアザシクロヘプタンー２ーオン１−ｎー
ベソチルアザシクｏヘプタン−２−オン１−ｎ−へキシ
ルアザシクロヘプタンー２−オン１−ｎ−へプチルアザ
シクロヘプタン−２−オン１一ｎ−オクチルアザシクロ
ヘブタン−２−オン１一ｎーノニルアザシクｏヘプタン
ー２ーオソ１一ｎーデシルアザシクｏヘプタン−２ーオ
ン１−ｎーブチルアザシクロ／ナンー２ーオン１一ｎー
オクチルアザ・シクロノナンー２ーオン１ーフエニルア
ザシクロベンタンー２ーオン１ーベンシルアザシクロベ
ンタンー２ーオン１一（２ークロロフエニル）アザシク
ｏベンタンー２ーオン１，３−ビスー（１ーアザシクロ
ベンタン一２ーオニル）プロパン１，６ービスー（１ー
アザシクロベンタン−２ーオニル）へキサン前述の一般
式に包含される化合物はアザシクロアルカン−２ーオン
をアルキルまたはアラルキルハラィドまたはメシレート
で塩基例えば水素化ナトリウムの存在下において処理す
ることによって製造され得る。

上記の反応は無水条件下において炭化水素溶媒例えば乾
燥トルェン中還流温度において約１０〜７初時間不活性
雰囲気、例えば、窒素中で実施される。上記の方法の概
略を示せば次のとおりである。ハライド または メシレート 以上の反応において、アルキルハラィドの代りに等モル
割合のジブロモアルカンを使用すればビス−Ｎーアザシ
クロアルカン−２−オニルアルカンが得られる。

別法として、ァルカン酸のラクトンをアルキル、ァリー
ルまたはアラルキルアミンと共に（溶媒を用いるかまた
は用いないで）約２０〜７幼時間約１８０〜２５０ｏｏ
において水を除去しながら加熱することにより相当する
１−置換ァザシクロアルカンー２ーオンが次に示される
ように製造され得る。

同様にして、アルカン酸のラクトンを２．５〜１モル割
合のジァミノアルカンと共に加熱することによりビス−
Ｎ−アザシクロアルカン−２ーオニルアルカンが得られ
る。また別の方法では、ガンマージアルキルアミノ酪酸
を燐の３ハロゲン化物で処理し、得られる酸ハロゲン化
物（これは単離される必要はない）を加熱することによ
り、特にＮーアルキルアザシクロベンタン−２−オンが
形成される。

適当な酸ハロゲン化物形成剤としては燐の３塩化物、燐
の３臭化物、チオニルクロリドその他があげられる。酸
ハロゲン化物は室温において形成され、次で反応温度は
７０〜９０００に昇温される。親酸のアミノ窒素上の１
個のアルキル基はアルキルハラィドとして除去される。
前記アミノ窒素上のアルキル基が異なる場合には、２個
のアルキル基のうちのより４・さい方が優先的に除去さ
れる。この方法を式で示せば次のとおりである。本発明
において使用され得る１一置換アザシクロァルカン−２
ーオンの量は経皮吸収を増強するのに有効かつ非毒性の
量である。

一般に、この量は組成物の約０．０１ないし約５重量％
、好ましくは約０．１〜２重量％の範囲である。本発明
による組成物は本明細書記載のビヒクルに対して可溶性
の多数の生理学的に活性な剤との使用において用途を見
出し得る。

例えば、チアベンダゾール、クロロキシン、アンホテリ
シン、力ンジシジン、フアジマイシソ、ニスタケン、ク
ロルダントイン、クロトリマゾール、エトナム、ナイト
レート、マイコナゾール、ナイトレート、ピロルニトリ
ン、サリチル酸、フエザチオン、チクラトン、トルナフ
テート、トリアセチンならびに亜鉛およびナトリウム
ピリチオンのような制真菌性剤および殺真菌剤を本発明
によるビヒクル中に溶解し、皮膚の患部に局所的に適用
してもよい。

例えば、以上のように適用された制真菌性剤または殺夏
菌剤は皮膚角質層を通して運搬され、それにより真菌に
よって起こる皮膚の疾患を治癒させる。このようにして
適用される剤は従来のビーヒクル中に溶解して適用され
る場合よりもより迅速に浸透するばかりでなく、さらに
動物組識内に高濃度で浸入し実質的により長時間保持さ
れ、従ってはるかに有効な治癒がなされる。例えば、本
発明の組成物はみずむしまたは白鷹の原因となるカンジ
ダおよび皮膚糸状菌によって起こる皮膚の真菌性感梁の
処置に対しても、チアベンダゾールまたは類似の抗真菌
性剤を前記ビヒクルの１種に溶解してそれを患部に適用
することによって使用され得る。

本発明の組成物はさらに、例えば、前記ビヒクルの１種
に溶解されたヨードデオキシウリジンの溶液によって処
置され得る単純庖疹のような皮層疾憾、あるいは前記ビ
ヒクルの１種に溶解されたポドフィリンのような薬剤で
処置され得るし、ぼのような皮膚異常の処置に対しても
有用である。

乾癖のような皮膚疾患は慣用の局所用ステロイドを前記
ビヒクルの１種に溶かした溶液の局所適用あるいは前記
ビヒクルの１種に溶かしたテオフィリンまたはイソプロ
テレノールのような８−アドレナリン遮断抑制剤による
処置によって処理され得る。円形脱毛症のような頭皮疾
患は本発明の前記ビヒクルの１種に溶解されたトリアム
シノロンアセトニドのようなステロイドを直接頭皮に適
用することにより効果的に処置され得る。本発明の組成
物はさらに、例えば、前記ビヒクルの１種に溶解された
フルオシノロンアセトニドまたはその誘導体、ヒドロコ
ルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、インドメタシ
ン、あるいはフェニルブタゾンの溶液を患部に適用する
ことによって軽度の湿疹の処置に際しても有用である。
前記ビヒクルと共に使用され得るその他の生理学的に活
性なステ。ィドの例としては例えばコルチゾン、コルト
ドキゾン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、ジフル
オルゾンジアセテ−ト、フルランドレノロンアセトニド
、メドリソン、アムシナフエル、アムシナフアイド、ベ
タメサゾンおよびそのエステル、クロロプレドニソン、
クロコルテロン、デシノロン、デソニド、デキサメサゾ
ン、ジクロリソン、ジフルプレドネート、フラクロロニ
ド、フルメサゾン、フラニソリド、フルオシノニド、フ
ルコルトロン、フルオロメタロン、フルベロロン、クル
プレドニソロン、メプレドニソン、メチルメブレドニソ
ロン、／ぐラメサゾン、プレドニソロンおよびプレドニ
ソンのようなコルチコステロィデ類が包含される。本発
明の組成物はまた抗菌性化学療法例えば病原性バクテリ
ャの関与する皮膚疾患の治療にも有用である。

本発明において使用され得る代表的抗菌剤としてはスル
ホンアミド、ペニシリン、セフアロスポリン、ベニシリ
ナーゼ、エリスロマイシン、リンコマイシン、ヴアンコ
マイシン、テトラサイクリン、クロラムフヱニコール、
ストレプトマイシン等が包含される。以上の抗菌剤の代
表的な例としてはェリスロマィシン、ェリスロマイシン
エチルカーボネート、ヱリスロマイシンヱストレート、
エリスロマイシングルセベート、エリスロマイシンエチ
ルサクシネート、エリスロマイシンラクトビオネート、
リンコマイシン、クリンダマイシン、テトラサイクリン
、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキ
シサイクリン、メタサイクリン、オキシテトラサイクリ
ン、ミノサィクリン等があげられる。本発明の組成物は
さらに超感受性皮膚または標準的感受性皮層をさえも日
焼けによる損傷あるいは不快感から保護するのにも有用
である。

すなわち、化学線皮膚炎は前記ヒーヒクルの１種に熔解
されたパラーアミノ安息香酸またはその周知の誘導体の
ようなサンスクリーンを日光にさらされる皮膚の表面に
適用することによって防止され得るが、その際前記の保
護作用を有するパラーアミノ安息香酸またはその誘導体
は皮膚角質層中により効果的に運搬されて、慣用のビヒ
クル中に溶解して皮膚に適用される場合よりも実質的に
より長い時間水あるいは洗浄にさらされても保持される
であろう。従来の担体中に含まれる紫外線遮断性成分は
皮膚が水につけられるとそれから洗去されるものである
から、この発明は水泳に関する活動において使用される
通常の日焼けローションに特に有用である。本発明の組
成物はまた、本発明の前記ビヒクルの１種に溶解された
アミノブロピオニトリルまたはべニシラミンのような勝
原質を軟化する薬剤を傷跡組識に局所適用することによ
る傷跡処置においてもその用途を見出し得る。

通常点眼剤、点耳剤または点鼻剤として適用される薬剤
は本発明のビヒクル中に熔解される場合により効果的で
ある。

診断に使用される剤は本発明のビヒクルの１種に溶解し
て適用される場合により効果的に使用され得る。

アレルギーを診断するパッチテストは、アレルゲンが本
発明のビヒクルの１種に溶解されて適用される場合には
皮膚のスクラッチングあるいはアレルゲンに付される部
分の被覆を行なうことなく迅速に実施され得る。本発明
の組成物はまた化粧料あるいは美容料の局所適用に対し
ても有用である。

例えば、メラニン一刺激ホルモン（ＭＳＨ）またはジヒ
ドロキシアセトンおよびその他のような化合物はそれら
が本発明のビヒクルの１種に溶解される場合に日焼けを
刺激するために皮膚に対してより効果的に適用される。
前記の剤は、本発明に従って適用される場合には、より
迅速にかつより大量に皮膚内に運搬される。毛髪染色剤
もまた本発明のピヒクルの１種に溶解される場合により
完全にそしてより効果的に浸透する。昆虫駆除剤あるい
は香水およびコロンのような芳香剤のように局所に適用
される物質の有効性はそれらが本発明のビヒクルの１種
に溶解して適用される場合には延長されることができる
。

以上述べた剤は既知の疾患あるいは状態に対して既知の
効果を有する治療剤および化粧料を包含する生理学的に
活性な剤の単なる例であり、それらは本発明によりその
既知の性質に対してより効果的に使用され得ることが強
調される。

さらに、本発明のビーヒクルは従来未知であった治療効
果を与えるためにも使用され得る。

すなわち、本発明のビヒクルを使用することによってこ
れまで知られていない治療効果を達成することができる
。以上の事実の一例として、グリセオフルピンは皮膚お
よび爪の真菌性感梁に対する最適療法として知られてい
る。

これまで、グリセオフルピンの投与方法は経口的であっ
た。しかしながら、経口的処置は、全身がグリセオフル
ピンで飽和されることによって起こる副作用および患部
の皮膚の外側層だけが処置されればよいという事実から
して好適ではないということが長い聞知られている。従
って、真菌性感梁は一般に皮膚および爪の温染であるか
らグリセオフルピンを局所的に利用することが有利であ
ろう。しかしながら、局所用グリセオフルピンに対する
長い間の需要にもかかわらず、局所的に投与されて、治
療上有用なグリセオフルピンの皮膚内における充分な残
留をもたらす処方がこれまで知られていなかったために
、グリセオフルピンは局所的なかびによる疾患に対して
経口的に使用されている。しかしながら、本発明によれ
ば約０．１％ないし約１０％の治療的濃度範囲のグリセ
オフルピンは本発明によるビヒクルの１種と組み合わさ
れる場合には効果的に局所に使用され得ることが見出さ
れた。

さらに他の例として、塵魔ならびに尋常性蓮贋は皮脂膜
の任意の炎症性疾患に対して通常用いられる名前である
が、塵暦感染の原因となる代表的な微生物は運漕菌であ
る。

局所抗菌剤例えばへキサクロロフェンおよび全身系抗生
物質例えばテトラサィクリンを包含する各種の塵暦治療
方法が試みられた。全身系抗生物質処置は一部有効であ
ることが知られてはいるが、局所処置は一般に効果的で
はない。全身を抗生物質で飽和させることによって起こ
る副作用ならびに患部の皮膚だけが処置されればよいと
いう事実により塗燈の全身系処置は好適ではないことが
従来長い聞知られている。

しかしながら、塵暦に対する局所処置の必要性が長い間
知られていたにもかかわらず、局所的に使用することが
できてしかも塵婿の処置に治療上有効な抗菌性処方がこ
れまで知られていなかったために塵贋の処置に対して抗
生物質は一般に全身系的にのみ使用されていた。しかし
ながら、本発明によれば抗生物質特にリンコマィシンお
よびェリスロマィシン族の抗生物質はそれが本発明のビ
ヒクルの１種と組み合わされるならば摩損の処置に対し
て局所的に使用され得ることが見出された。以上のよう
にして適用される抗生物質組成物は皮膚の表皮およびよ
り深い層中にそしてそれらを通して、さらに小胞および
面鞄（皮脂の詰った小胞で壷暦菌を含有する）中に治療
上有効な量で運搬され、それによって崖損の徴候および
症状を一時的に除去するのに有効に使用され得る。

本明細書中における「生理学的に活性な剤」とは生理学
的に活性なステロイド、抗生物質、抗真菌性剤、抗菌剤
、抗腫傷剤、アレルゲン、抗ヒスタミン剤、抗炎症性剤
、紫外線遮断剤、診断剤、香水、昆虫駆除剤、毛髪染色
剤等を包含する広い範囲の有用な化学的剤および治療剤
を意味する。

局所適用用の投薬量形態としては溶液、鼻用贋霧剤、ロ
ーション、軟膏、クリーム、ゲル、坐薬、鰭霧剤、ェー
ロゾル等が包含され得る。以上のような投薬量形態を形
成する代表的な不活性担体としては水、アセトン、ィソ
プロピルアルコール、フレオン、エチルアルコール、ポ
リビニルピロリドン、プロピレングリコール、芳香剤、
ゲル生成物質、鍵油、ステアリルアルコール、ステァリ
ン酸、鯨ろう、ソルビタンモノオレヱート、「ポリソル
ベート」、「トウイーン」、ソルピタール、メチルセル
ロース等があげられる。投与されるべき組成物の量、従
ってその中の生理学的に活性な剤の量は期待される所望
の結果に対して有効な量であることは明白であろう。

このことは開業医により当然確かめられるであろう。増
強された活性が達成されるために適用される剤の投薬量
はいまいま通常適用され得る量よりも減少していてもよ
い。通常の慎重な処方のしかたによれば、医師が通常行
なうように、特定の剤の有用な範囲の下限に近い投薬量
が最初に使用され、次でその反応を観察しながら投薬量
を指摘のように増大していく。次の参考例及び実施例に
より本発明のビーヒクルおよび組成物を具体的に説明す
る。

以下の参考例及び実施例における温度は℃単位であり、
水素化ナトリウムの関与するすべての反応は不活性窒素
雰囲気中で行なわれた。参考例 １ 構造式 を有する１一ｎーヘキシルアザシクロベンタン−２−オ
ンの製造５０％水素化ナトリウム一鍵油分散液１３．７
夕（ＮａＨ６．８５夕、０．２８８Ｍ） を添加櫨斗、
冷却器および機械的燈杵器を備えた容量１そのフラスコ
に充填し、石油エーテル２×１００の‘で洗浄し、石油
エーテルをデカンテーションした。

乾燥トルェン約２５０舷を加えて縄拝し、この混合物に
乾燥トルェン１００の‘中のアザシクロベンタン−２ー
オン２０．３５夕（０．２３蝕Ｍ）の溶液を滴下した。
添加完了後、以上の混合物を１時間還流加熱し、次に室
温に冷却した。乾燥トルェン１００私中の１−プロモヘ
キサン４３．６夕（０．２６』Ｍ）の溶液を１／２時間
かけて滴下し、その後混合物を４鞠時間還流した。室温
に冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥
トルェンで洗浄した。ろ液を合して黄色油に濃縮した。
蒸留により無色の１一ｎ−へキシルアザシクロベンタン
ー２ーオン２５．７夕（６３．５％）が得られた。沸点
９８〜１０２ｏ／０．５側。参考例 ２１−ｎ−へプチ
ルアザシクロベソタンー２−オンの製造参考例１に従っ
て、水素化ナトリウムの５０％油分散液１３夕（ＮａＨ
６．５夕、０．２７１Ｍ）、アザシクロベンタンー２ー
オン２０．３５夕（０．２３期＾）および１−ブロモヘ
プタン４７．２８２（０．２６４Ｍ）を乾燥トルェン中
２１時間還流することにより無色油１３．６夕（３１％
）が得られた。

沸点１１５〜１２０ｏ／０．６肋。参考例 ３１一ｎー
オクチルアザシクロベンタンー２ーオンの製造参考例１
に従って、水素化ナトリウムの５７％油懸濁液５．４４
夕（ＮａＨ３．１０夕、０．１３Ｍ）、アザシクロベン
タンー２ーオン１０夕（０．１１７４Ｍ） および１−
ブロモオクタン２５．１夕（０．１３Ｍ）から無色の１
一ｎーノニルアザシクｏベンタンー２−オン１３．６夕
（５９％）が得られた。

ｂ・ｐ・１２３〜１３が／０．３ｍのｏ参考例 ４ １一ｎーノニルアザシクロベンタン−２ーオンの製造参
考例１に従って、５７％水素化ナトリウム−鍵油懸濁液
５．４４夕（ＮａＨ３．１０夕、０．１３Ｍ）、アザシ
クロベンタン−２−オン１０夕（０．１１７４Ｍ）およ
び１ーブロモノナン２７９（０．１３Ｍ）から１−ｎ−
ノニルアザシクロベンタンー２ーオン１３．４夕（５６
％）が得られた。

ｂ・ｐ・１３９〜１４３０／０．５側。参考例 ５式 を有する１−ｎ−デシルアザシクロベンタン−２−オン
の製造ッーブチラクトン１８．８夕（０．２２Ｍ）およ
びｎ−デシルアミン３４．６夕（０．２２の） を冷却
器およびデイーン・スタークトラツプを備えた丸底フラ
スコ中で混合し、１８０ｏ に２幼時間加熱した。

暗褐色の反応混合物を減圧下蒸留することにより無色の
生成物４０．９夕（８２．５％）が得られた。ｂ・ｐ・
１５０〜１５５ｏ／０．５〜１帆。参考例 ６ 式 を有するｎ−ドヂシルアザシクロベンタンー２ーオンの
製造参考例５に従って、ｙ−ブチロラクトン１８．８２
（０．２２Ｍ）およびｎ−ドデシルアミン３７夕（０．
２Ｍ）を２４時間加熱した。

残留物の蒸留により、１−ｎードデシルアザシクロベン
タンー２−オン４０．７夕（８０．３％）が得られた。
ｂ・ｐ・１６５〜１７００／〇，５側。参考例 ７ 式 を有する１ーメチルアザシクロヘブタン−２−オンの製
造５７％水素化ナトリウム−鱗油懸濁液８．４２夕（Ｎ
ａＨ４．８夕、０．２Ｍ）を乾燥トルェン２×４００の
【で洗浄し、トルェン洗液をデカンテーションした。

乾燥トルェン３５０叫を加え、その懸濁液を機械的に損
拝し、その間乾燥トルェン５０の【中のァザシクロヘプ
タン−２−オン２０夕（０．１７７Ｍ）の溶液を１時間
にわたって滴下した。この添加終了後、以上の混合物を
１時間還流し、次に室温に冷却した。メチルメシレート
２２．０夕（０．２Ｍ）を１時間かけて滴下し、この反
応混合物を次に５０ｏに１時間加溢した。前記混合物を
冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを乾燥トルェン１００地中
に再懸濁させ、ろ過した。ろ液を合して濃縮し残留物を
蒸留することにより１−メチルアザシクロヘプタン−２
−オン２０夕（８８．８５％）が得られた。ｂ・ｐ・８
５〜８７０／〇，Ｉ側。参考例 ８ 式 を有する１−ｎープロピルアザシクロヘプタン−２−オ
ンの製造ドライアイスーィソプロパノール冷却器、添加
ろう斗および機械的擬梓器を備えた容量１その３頚フラ
スコに５０％水素化ナトリウム−鍵油分散液１０．２夕
（ＮａＨ５．１夕、０．２１２９Ｍ）および石油エーテ
ル１５０の【を仕込んだ。

以上の懸濁液を暫時蝿拝し次で水素化ナトリウムを沈澱
させた。大部分の石油エーテルをピペットで取り、乾燥
トルェン２００肌を添加した。さらに乾燥トルェン１０
０地中のアザシクｏヘプタン−２ーオン２０夕（０．１
７７Ｍ）の溶液を滴下した。以上の混合物を１時間還流
し、次に室温に冷却した。乾燥トルェン１００の【中の
１ーフロモプロパン３０．７５夕（０．２８Ｍ） の溶
液を蝿梓下に滴下した。添加完了後、混合物を８０〜１
００ｏに加溢し、その温度に４時間保持した。次に、前
記ィソプロパノールードラィアィス冷却器を水冷却器で
置き換え、反応混合物を１朝寺間還流加熱した。次で冷
却し、ろ過し、ろ液を黄色油になるまで濃縮した。蒸留
により、無色生成物２２．２夕（８１％）が生成した。
ｂ・ｐ・８３〜８６ｏ／０．２５の双。参考例 ９ 式 を有する１−ｎ−ブチルアザシクロヘプタンー２−オン
の製造参考例８に従って、５０％水素化ナトリウム−鉱
油分散液１２．７５夕（ＮａＨ６３７５夕、０．２６８
Ｍ）、アザシクロヘプタン−２ーオン２５夕（０．２２
１Ｍ）および１−フロモブタン３４．２５夕（０．２９
Ｍ）から１８時間の還流後、無色の生成物２６．８夕（
７２％）が得られた。

ｂ・ｐ・９５〜１００ｏ／０．３側。参考例 １０ 式 を有する１−ｎ−ベンチルアザシクロヘフ。

タン−２ーオンの製造参考例８に従うが、反応の最初か
ら水冷却器を使用して、５０％水素化ナトリウム−鍵油
分散液１０夕（ＮａＨ５夕、０．２１Ｍ）、アザシクロ
ヘプタン−２ーオン２０９（０．１７７Ｍ）および１ー
ブロモベンタン３０．２夕（０．２Ｍ）を１報時間還流
させることにより無色の生成物２３．３夕（８７％）が
得られた。

ｂ・ｐ・１１０〜１Ｉ５０／〇，３側。参考例 １１ 式 を有する１一ｎーヘキシルアザシクロヘプタソー２−オ
ンの製造参考例１０に従い、５０％水素化ナトリウム−
滋油分散液１０．２夕（ＮａＨ５．１夕、０．２１２９
心、アザシクロヘプタン−２ーオン２０夕（０．１７７
Ｍ）および１ーブロモヘキサン３３夕（０．２心 から
、１９時間還流を行なった後、無色生成物２９．８９（
８５．３％）が得られた。

ｂ・ｐ・１２２〜１２が／０．４伽。参考例 １２式 参考例１０に従って、５０％水素化ナトリウム−鉱油分
散液１０．２夕（ＮａＨ５．１夕、０．２１２９Ｍ）、
アザシクロヘプタン−２−オン２０夕（０．１７７Ｍ）
および１ーブロモヘプタン３５．８夕（０．２Ｍ）から
１８時間の還流を行なった後無色の生成物３３．５夕（
９０％）が得られた。

ｂ・ｐ・１５５〜１５が／０．５柳。参考例 １３式 を有する１一ｎーオクチルアザシクロヘプタン−２−オ
ンの製造参考例５に従って、６−へキサノラクトン１７
．５夕（０．１５３Ｍ）および１ーアミノオクタン２２
夕（０．１７Ｍ）を１８００に２９時間加熱することに
より生成物８．８夕（２７％）が得られた。

ｂ・ｐ・１５５〜１６ｏｏ／０．５側ｏ参考例 １４ 式 を有する１−ｎーノニルアザシクロヘブタン一２−オン
の製造参考例５に従って、６ーヘキサノラクトン２２．
８３夕（０．２Ｍ）および１−アミノノナン２８．６５
夕（０．２Ｍ）を１８００に２瓜時間加熱することによ
り生成物１１．５夕（２５％）が得られた。

ｂ・ｐ・１５５〜１６５０／０，６側。（前記水素化ナ
トリウム法を使用することにより１一ｎ−オクチルーお
よび１一ｎーノニルアザシクロヘブタン−２ーオソのよ
り高い収率が得られることもある。

）参考例 １５ 式 を有する１−ｎ−デシルアザシクロヘプタンー２−オソ
の製造参考例１０に従って、５０％水素化ナトリウム一
鉱油分散液１０．２夕（ＮａＨ５．１夕、０．２１２９
Ｍ）、アザシクロヘプタンー２ーオソ２０夕（０．１７
７Ｍ）および１−ブロモデカン４４．２９（０．２Ｍ）
を１９時間還流することにより生成物３８夕（８４．７
％）が得られた。

ｂ・ｐ・１５８〜１６３０／０．２５〜０．３肋。参考
例 １６式 を有する１−ｎ−ドデシルアザシクロヘブタン−２−オ
ンの製造参考例１０に従って、５０％水素化ナトリウム
−鉱油分散液１５．３夕（ＮａＨ７．６５夕、０．３捌
け）、アザシクロヘプタン−２−オン３０夕（０．２６
８ゆ および１−フロモドデカン６６．１夕（０．２６
９Ｍ）を２０時間還流することにより無色生成物６０夕
（８０％）が得られた。

ｂ・ｐ・１７５〜１８００／０．３柵。参考例 １７式 を有する１−ｎ−プチルアザシクロノナン−２ーオンの
製造例１０に従って、５０％水素化ナトリウム−鉱油分
散液１６，３２夕（ＮａＨ８．１６夕、０．３４Ｍ）、
アザシクロノナン−２−オン４０夕（０．２８３Ｍ）お
よび１ーフロモブタン４３夕（０．３１１Ｍ）を２２時
間還流した。

この反応混合物をベンゼンートルェンで希釈し、水で抽
出した。有機相を分離し乾燥し黄色油に濃縮した。蒸留
を行なうことにより生成物４１．４夕（７４％）が得ら
れた。ｂ・ｐ・１６６〜１７０ｏ／０．２のの。参考例
１８ 式 を有する１−ｎーオクチルアザシクロノナンー２−オン
の製造参考例１７に従って、５０％水素化ナトリウム−
滋油分散液４．２夕（ＮａＨ２．１夕、０．０８７９Ｍ
）、アザシクロノナン−２ーオン１０夕（０．０７０８
Ｍ）および１−ブロモオクタン１５夕（０．０７７７Ｍ
）から生成物１２．５９（７０％）が得られた。

ｂ・ｐ・１５０〜１６０ｏ／〇，５肋。参考例 １９ 式 を有する１−フェニルアザシクロベンタン−２−オンの
製造アニリン９．３夕（０．１Ｍ）およびｙ−ブチロラ
クトン９．５夕（０．１１Ｍ）を混合し２００ｏ に４
８時間加熱した。

反応の終末点で禾反応出発物質および水を減圧下におい
て除去した。残留物を蒸留することにより前記の生成物
６．３夕（３９％）が得られた（再生アニリンを基準と
して８９％の収率）。ｂ・ｐ・１３８〜１４０ｏ／０．
３側。上記の反応の収率は、反応中に形成される水を溶
媒（ベンゼンまたはトルェン）を使用するかあるいは使
用することなく分離除去することによって改良すること
ができる。参考例 ２０ 式 を有する１−ペンジルアザシクロベンタンー２ーオンの
製造ｙ−プチロラクトン６．９７夕（０．０母Ｍ）をペ
ンジルアミン６．９７夕（０．０６９Ｍ）と混合し、１
９０ｏ に２４時間加熱した。

過剰のペンジルアミンおよび水を留去し残留物を蒸留す
ることにより生成物７．４夕（７０％）が得られた。ｂ
・ｐ・１２５〜１３０ｏ／１双の。参考例 ２１ 式 を有する１−（２ークロロフェニル）アザシクロベンタ
ンー２ーオンの製造参考例１９に従って、２−クロロア
ニリン１２．５７夕（０．１Ｍ）およびｙ−ブチロラク
トン９．５夕（０．１１Ｍ）を４期時間加熱した。

過剰の出発物質を５０〜８０ｏ／０．３側において除去
した。残留物を蒸留することにより生成物４．９夕（２
５％）が得られた（回収２−クロ。アニリンを基準にし
て４５％）。ｂ・ｐ・１５０〜１５５０／０．３〜０．
４肋。参考例 ２２式 を有する１，３ービス−（１ーアザシクロベンタン−２
−オニル）プロパンの製造５７％水素化ナトリウム−鍵
油懸濁液１１．０９（ＮａＨ６．２７夕、０．２６１Ｍ
）に乾燥トルェン１５０の上を添加して数分間樫拝した
。

トルェンをデカンラーションし新しい乾燥トルェン１５
０肌を添加した。アザシクロベンタンー２−オソ２．０
夕（０．２３９Ｍ）を１時間かけて滴下し、この添加終
了後混合物を１時間還流した。１，３ージブロモフロパ
ン２２．３夕（０．１１Ｍ）を３時間かけて滴下した。

還流を７２時間継続し、次に反応混合物を冷却し、２回
ろ過した。第２回目のる過はセラィトを通して行なった
。ろ液を濃縮し、残留物を蒸留することにより生成物８
．２夕（３５．４％）が得られた。ｂ・ｐ・１７９〜１
８００／〇，。３肋。

参考例 ２３ 式 を有する１，６ービス−（１−アザシクロベソタン−２
ーオニル）へキサンの製造１，６ージアミノヘキサン１
１．６２夕（０．１Ｍ）およびｙーブチロラクトン２１
．６６夕（０．２９Ｍ）を混合し、１５０〜１６５０
に２幼時間加熱した。

次に過剰のｙーブチロラクトンを減圧下に蟹去した（８
０ｏノ２柵）。淡褐色の残留物を結晶皿に注加すると直
ちに固化した。この固体をクロ。ホルム中にとり、ろ過
し、横褐色粉末をクロロホルムで洗浄した。収量２２．
０９（８７％）。ｍ・ｐ・１０１〜１０ｙ。実施例 １
次の溶液処方が調製される。

溶液（％） グリセオフルビン １１−ｎ−ドデ
シルアザシクｏベンタン −２ーオン ・ イソブロピルミリステート ５溶液（％） 芳香剤 ０．１エタ
ノール ９２．９
以上の処方は真菌性感染の処置に有効である。

１一ｎ−ドデシルアザシクロヘフ。

タンー２ーオンがグリセオフルピンの皮膚浸透において
吸収増大効果をもつことが次のように試験された。０．
１％グルセオフルピン／エタノール及び０．１％グリセ
オフルピン十３％１−ｎードデシルアザシクロヘプタン
−２−オン／エタノールの２つの処方を、無毛マウス皮
膚（径で１．４肌の面積をもつ）へ０．０１ｃｃ投与す
る。

これを乾球３＊、湿球３にの条件下、１母時間放置し、
その後上皮は熱分離により注意深く除去され、６豚の真
皮ディスクが得られる。このディスクをＴ．メンタグロ
フアィト歯が予め接種されたサブロー氏培養基に移植す
る。４〜５日の培養後、真皮ディスクの周囲のＴ．メン
タグロフアィト菌の抑制領域をディスク端部よりの拡が
り（肌径）として測定する。

表一１処方 真皮ディスク周囲の抑制径値Ｇｍｍ）
各処方、夫々１館式料で試験した結果で、ばらつき範囲
を（ ）内に示した。

表一１の結果から明らかなように１一ｎードデシルアザ
シクロヘプタンー２−オンの共存がグリセオフルピンの
菌の抑制面積を拡げている。

実施例 ２実施例１の処方のヱーロゾル形が次の混合物
を調製することによって得られる。

処 方 ２５％ フレオン１ ７５％ 言王１ フレオンは７５／２５フレオン１１４／１２
である。

この処方の結果は、実施例１に準ずる。

実施例 ３ 次のクリ−ム処方が調製される。

％ クリンダマィシン（塩基） １．０米国
薬局方ステアリルアルコール １２．０エトキ
シル化コレステロール ０．４合成鮫ろ
う ７．５％ソルビタ
ンモノオレエート １．０米国薬局方ポ
リゾルベート８０ ３．０１−ｎ−ドデシ
ルアザシクロヘンタン−２ーオン
０．５米国薬局方ソルビット溶液
５．５〈えん酸ナトリウム
０．５へモデルム＃８４４芳香剤
０．２精製水
６８．４上記処方は塵頬処置に有効である。

クリンダマィシンに対する１−ｎードデシルアザシクロ
ヘプタン−２−オンの皮膚浸透増大効果は、種々濃度の
クリンダマィシンが単独で、または８％一定の１一ｎ−
ドデシルアザシクロヘブタン−２−オンと共存するィソ
プロパノール溶液を用いて試験された。

その試験法は、グリセオフルピンの皮膚浸透試験に準じ
、この場合はＴ．メンタグロフアィト菌に代りプロピオ
ンバクテリウム座魔菌を接種する。

測定は、同様に６脚頁皮ディスクの外周抑制範囲を柳径
で読みとる。各濃度毎１０点ずつ試験の結果を、表−川
こ示す。表−○ 表より明らかなように、１−ｎードデシルアザシクロヘ
プタン−２−オンの添加は、クリンダマィシンの浸透を
、特にその低濃度で著しく増大していることが分る。

実施例 ４ 次の溶液処方が調製される。

Ａ（％）Ｂ（％） クリンダマィシン塩基 一 １．０クリ
ンダマィシンホスヘート酸 １．３ 一水酸化ナトリウ
ム ０．０７７ −１．０モル塩基
− ２．２７ジナトリウム
ェデテート・匁ＬＯ Ｏ．００３０．００３芳香剤
０．５０．５１一ｎ−
ドデシルアザシクロヘブタン一２−オン
１．０１．０Ａ（％）Ｂ（％）精製水
２０．０１７．７３イソプロ
／ぐ／ール ７７．１２７７．４９
７上記の溶液は人の塵魔処置に有効である。

実施例 ５次の溶液処方が調製される。

％ ネオマイシンサルフエート ０．５
リドカイン ０
．５ヒドロコルチゾン ０
．２５１一ｎードデシルアザシクロヘプタン−２ーオン
０．５プロ
ピレングリコール ９８．２５上
記の溶液は家畜の耳炎処置に有効である。

実施例 ６次の日焼け防止乳液が調製される。

％ Ｐ−アミノ安息香酸 ２．０ペン
ジルアルコール ０．５％
１一ｎ−ドデシルアザシクｏヘプタンー２−オン
１．０ポリエチレングリコール
５００−ＭＳ ＩＯ．０インプロピルラノレ
ート ３．０ラントロール
１．０アセチル化ラノリン
０．５イソプロピルミリステート
５．０竪質鉱油
８．０セチルアルコール
１．０ヴイーガム（Ｖｅｅ処ｍ）
１．０プロピレングリコール
３．０精製水
６４．０実施例 ７次の抗腫傷性溶液が調製
される。

％ ５−フルオロウラシル ５１一ｎード
デシルアザシクｏヘプタン−２ーオン
０．１ポリエチレングリコール
５精製水
８９．９５ーフルオロウラシルの皮膚浸透に対
する１−ｎドデシルアザシクロヘブタン−２−オンの吸
収増大作用は、非生体系悪毛マウス皮膚を用いて試験さ
れた。

２，４％一定濃度の放射ラベル５−フルオロウラシルが
種々濃度の１−ｎドデシルアザシクロヘブタン−２−オ
ンの共存する水、ブロピレングリコール系で無毛マウス
皮膚上皮部分に投与された。

７時間もしくは２４時間放置後、浸透した剤の放射能量
を分析する。

結果を表−ｍに示す。表−ｍから明らかなように、７時
間後の１．８％アゾン化合物共存では、添加ないこ比べ
９Ｍ音の浸透増大が観察された。

これは、１−ｎードデシルアザシクｏヘプタソ−２−オ
ンが５−フルオロウラシルの皮雌浸透を効果的に高め得
ることを示している。表−ｍ 実施例 ８ 次の昆虫駆除用頃霧スプレーが調製される。

％ジエチルトルアミド ０
．１１一ｎ−ドデシルアザシクロヘブタン一２ーオン
０．１エタノール
９９．８実施
例 ９約０．００１〜１％、好ましくは０．１％のフル
オシノロンアセトニドを含有する次のローション処方が
調製され得る。

％ フルオシノロンアセトニド ０．００１〜
１セチルアルコール １５プロ
ピレングリコール １０ラウリル硫
酸ナトリウム １５１一ｎ−ドデシル
アザシクロヘブタン一２ーオソ
・ 水（全量１００％まで） 上記のステロイドを上記のビヒクルに溶解し、その他の
成分の損梓冷却溶融物に添加する。

得られる製剤は患部の皮虎に局所適用することにより炎
症性皮膚病の処置に対して特に有用である。適用量およ
び適用回数は上記ステロイドの標準的局所適用法に従う
。前記ステロイドが慣用の処方によって適用される場合
よりも、上記ステロイドの炎症組議に対する浸透は増強
され、治療レベルはより迅速に達成されそして持続時間
より延長される。ステロイドの皮膚浸透に対するアゾン
化合物の吸収増大効果は主体において血管収縮によるブ
ランチング（白くなる）結果を０（血管収縮なし）〜３
（強血管収縮）の目やすで評価し、表−Ｗを得た。

表−Ｗ 表−Ｗから明らかなように、フルオシノロンアセトニド
は１−ｎードデシルアザシクｏヘプタンー２−オンの２
％共存により、４倍以上浸透される。

実施例 １０ 実施例１〜９における１一ｎードデシルアザシクロヘプ
タンー２−オンの代りに以下の各化合物の等量を使用し
て前記例１〜９が反復される。

１一ｎーヘキシルアザシクｏベンタン−２ーオン１−ｎ
−へプチルアザシクロベンタンー２ーオン１一ｎ−オク
チルアザシクロベンタン−２ーオン１−ｎーノニルアザ
シクロベンタンー２−オン１−ｎーデシルアザシクｏベ
ンタンー２ーオン１−ｎードデシルアザシクロベンタン
ー２ーオン１ーメチルアザシクロヘブタン−２−オン１
−ｎ−プロピルアザシクｏヘプタンー２ーオン１−ｎ−
ブチルアザシクロヘプタンー２−オン１一ｎ−ベンチル
アザシクｏヘプタンー２ーオン１一ｎーヘキシルアザシ
クｏヘプタン−２ーオン１一ｎーヘプチルアザシクロヘ
プタン−２ーオン１一ｎーオクチルアザシクｏヘプタン
ー２ーオン１−ｎ−ノニルアザシクロヘプタン−２−オ
ン１−ｎ−デシルアザシクロヘプタン−２−オン１−ｎ
−プチルアザシクロノナン−２−オン１−ｎ−オクチル
アザシクロノナン−２−オン１−フエニルアザシクロベ
ンタンー２−オン１ーベンジルアザシクロベンタン−２
ーオン１−（２ークロロフエニル）アザシクｏベンタン
ー２ーオン１，３ービスー（１−アザシクロベンタン−
２ーオニル）プロパン１，６ービスー（１ーアザシクｏ
ベンタン−２−オニル）へキサン比較し得る結果が得ら
れる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 生理学的に活性な剤および非毒性の、有効浸透量の
   、構造式（I）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ′はＨであるかまたは１〜４個の炭素原子を
   有する低級アルキル基であり、ｍは３〜７であり、ｎは
   ０〜１１であり、Ｒは−ＣＨ＿３、▲数式、化学式、表
   等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ″はＨまたはハロゲンである）であるが、ただし
   ｍが３でありＲが−ＣＨ＿３である場合にはｎは０〜４
   ではない）を有する化合物からなる組成物。 ２ 生理学的に活性な剤が抗菌剤である前記第１項の組
   成物。 ３ 抗菌剤が抗生物質である前記第２項の組成物。 ４ 抗生物質がリンコマイシン、クリンダマイシン、エ
   リスロマイシンおよびそれらの製薬上有用な塩からなる
   群から選択される前記第３項の組成物。 ５ 生理学的に活性な剤が生理学的に活性なステロイド
   である前記第１項の組成物。 ６ 生理学的に活性な剤が抗かび剤である前記第１項の
   組成物。 ７ 生理学的に活性な剤がヨードデオキシウリジンであ
   る前記第１項の組成物。 ８ 生理学的に活性な剤が５−フルオロウラシルである
   前記第１項の組成物。 ９ 構造式（I）の化合物が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｍは５〜７であり、ｎは０〜１１である）を有
   する化合物からなる、生理学的に活性な剤を人または動
   物に対して局所投与するのに有用な特許請求の範囲第１
   項記載の組成物。 １０ 生理学的に活性な剤が抗菌剤である前記第９項の
   組成物。 １１ 抗菌剤が抗生物質である前記第９項の組成物。 １２ 抗生物質がリンコマイシン、クリンダマイシン、
   エリスロマイシンおよびそれらの製薬上有用な塩からな
   る群から選択される、前記第１１項の組成物。 １３ 生理学的に活性な剤が生理学的に活性なステロイ
   ドである前記第９項の組成物。 １４ 生理学的に活性な剤が抗真菌剤である前記第９項
   の組成物。 １５ 生理学的に活性な剤がヨードデオキシウリジンで
   ある前記第９項の組成物。 １６ 生理学的に活性な剤が５−フルオロウラシルであ
   る前記第９項の組成物。