DE3445365A1 - Neue 3-benzylidenkampferderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als mittel zum schutz gegen uv-strahlen und als arzneimittel - Google Patents

Neue 3-benzylidenkampferderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als mittel zum schutz gegen uv-strahlen und als arzneimittel

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DE3445365A1 DE19843445365 DE3445365A DE3445365A1 DE 3445365 A1 DE3445365 A1 DE 3445365A1 DE 19843445365 DE19843445365 DE 19843445365 DE 3445365 A DE3445365 A DE 3445365A DE 3445365 A1 DE3445365 A1 DE 3445365A1
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Description

3U5365
L1OREAL, PARIS / FRANKREICH
Neue 3-Benzylidenkampferderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Mittel zum Schutz gegen UV-Strahlen und als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue, von 3-Benzylidenkampfer abgeleitete Verbindungen, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zum Schutz gegen ultraviolette Strahlung sowohl auf kosmetischem als auch auf pharmazeutischem Gebiet.
Es ist bekannt, dass Lichtstrahlung der Wellenlänge zwischen 280 und 400 nm die Bräunung der menschlichen Haut erlaubt und man weiss, dass Strahlen der Wellenlänge 280 bis 320 nm, die unter der Bezeichnung UV-B-
34Λ5365
Strahlung bekannt ist, gleichzeitig Erytheme und Hautverbrennungen hervorruft, welche der Entwicklung einer Bräune schädlich gegenüberstehen.
Auch die Verwendung von Verbindungen, die in der vorstehend genannten Wellenlängenzone von 280 bis 320 nm aktiv sind, ist bekannt. US-PS 3 781 417 beschreibt als UV-B-Absorbens die Verbindung 3-(4'-Methylbenzyliden)-kämpfer, deren Absorptionsmaximum bei 297 nm liegt. Diese Verbindung besitzt in ölen eine gute Löslichkeit, ist jedoch in Wasser unlöslich.
Ausserdera kennt man auch andere Benzylidenkampferderivate, die Absorptionseigenschaften in der Wellenlängenzone von 280 bis 320 nm aufweisen. Es handelt sich dabei um Benzylidenkampferderivate, welche gemäss FR-PS 2 199 971 am Benzolkern in p-Stellung zum Bornylidenrest einen quaternären Ammoniumrest aufweisen, um Benzylidenkampferderivate, die am Methylrest in 10-Stellung des Kampfers oder in 31- oder 4-Stellung am Benzolkern sulfoniert sind, gemäss FR-PS 2 282 4 26 und 2 236 515, um p-Methylbenzylidenkampferderivate, die an der p-Methylgruppe substituiert sind, gemäss FR-PS 2 383 904, 2 402 647 und 2 421 878.
Ausserdem weiss man, dass die Bestandteile kosmetischer Präparationen, insbesondere bestimmte Farbstoffe von Färbemitteln, gefärbte Haarlacke, Shampoonierungsmittel, Lotionen zum Einlegen der Haare, Schminkprodukte, wie getönte Cremes, Nagellacke, Lippenstifte, nicht immer eine ausreichende Stabilität gegenüber Licht besitzen
und sich unter der Einwirkung von Lichtstrahlen zersetzen.
Es ist somit wünschenswert, die Gruppe von Verbindungen zu vergrössern, die geeignet sind, die UV-B-Strahlen zu absorbieren, dabei in Lösungsmitteln und üblichen kosmetischen Trägern eine gute Löslichkeit besitzen und die menschliche Haut ebenso wie verschiedene empfindliche Produkte vor diesen Strahlen schützen, indem man sie auf die Haut appliziert oder in die Produkte, Präparationen und Mittel, die gegenüber Licht empfindlich sind, inkorporiert.
Die Anmelderin hat nunmehr gefunden, dass bestimmte 3-Benzylidenkampferderivate in überraschender Weise gegenüber UV-B-Strahlen gute Filtrationseigenschaften besitzen, in üblichen kosmetischen Lösungsmitteln sehr gut löslich sind und eine gute thermische sowie eine exzellente fotochemische Stabilität aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher neue 3-Benzylidenkampferderivate., entsprechend der Formel:
(D
R1
worm
R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet,
5
R1 ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest darstellt, wobei R und R1 nicht gleichzeitig ein Wasser stoff atom bedeuten können,
R1 eine Gruppe -COOR2, -CONHR2, -C00~M+, -CHO, -CH(OR4) oder -CH2OR4 darstellt, wobei
R_ einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest mit maximal 20 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls mit Hydroxy-, Alkoxy-, Amin- oder quater nären Ammoniumgruppen substituiert ist,
M ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder eine Gruppe M (Ro)4 bedeutet, wobei R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest mit maximal 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die bevorzugten Verbindungen sind solche, in welchen R und R1 nicht gleichzeitig einen Methyl- oder Ethylrest darstellen.
30
Unter den bevorzugten R^- und R4~Resten sind die folgenden zu nennen: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl,
2-Ethylhexyl.
Entsprechend der Natur des Substituenten R1 sind die Verbindungen der Formel (I) gemäss der Erfindung wasserlöslich oder fettlöslich. Wenn R1 eine Gruppe
-COOR2 oder -CONHR2 bedeutet, sind sie in Ölen löslich; wenn R1 -COO~M darstellt, wobei sich M vom Wasserstoffatom unterscheidet, sind sie in Wasser löslich. 10 Die vorliegende Erfindung betrifft ausserdem ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen der Formel (I).
Die Verbindungen der Formel (I) werden gemäss den folgenden drei Reaktionsschemata erhalten:
(1) R=H und R' = Methyl oder Ethyl
Bromierung
l·'
Oxidation
Hydrolyse
Wittig-Horner (Alkyl -O)2PCH2COOR^ ^
Kondansation
■f
+(Alkyl -O)2 P-OH
R'
Dieses Verfahren ist eine Folge vier klassischer Synthesen, wobei zuerst eine allgemeine Bromierung inieiner inerten Lösungsmittel-Umgebung mit Hilfe eines Bromierungsmittels, wie N-Bromsuccinimid, bei Rückflusstemperatur des Gemisches durchgeführt wird. Dieser Bromierung folgt eine Hydrolyse des erhaltenen bromierten Derivates in Natronlauge (soude) bei einer Temperatur in der Nähe von 1000C. Der dritte Schritt besteht in einer Oxidation des sekundären Alkohols zu einem Keton mit Hilfe von z.B. einem Gemisch aus Kaliumdichromat/konzentrierte Schwefelsäure. Der letzte Schritt ist eine unter dem Namen Wittig-Kondensation bekannte Reaktion, die definiert werden kann als Kondensation eines Triarylphosphoniumsalzes mit einer Carbonylgruppe, wobei man zu einer ungesättigten Gruppe oder Verbindung kommt. Diese Kondensation wird in einem polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, durchgeführt; im allgemeinen werden für den Fall, dass das mit der Base assoziierte Kation Natrium darstellt, auch ganz geringen Mengen an Pentaoxa-1,4,7,10,13-cyclopentadecan zugegeben, welches eine Erhöhung der Basizität des Mediums bewirkt. In dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet man ein O
t
Phosphat (Alkyl-O)2-P-CH2CO2R2 anstelle eines Phos-
phoniumsalzes, wobei Alkyl vorzugsweise Methyl oder Ethyl bedeutet; es handelt sich somit um eine modifizierte Wittig-Kondensation (Wittig-Horner-Kondensation).
(2) R = Methyl oder Ethyl und R' = H
(Alkyl -O)
Lx-fA-L·
2PC
R
ÄLkyl
Wittig-Horner
Kondansation
(Alkyl -O)2 P-OH
JP Reduktion.
R Oxidation
« 0
CH2OH
Alkyl
R Q Wittig-Horner + (Alkyl -0)ÄPCH„C00Ro )-
(Alkyl -O)2PCH2COOR2
Kondensation
H=CHCOOR,
Der erste und der vierte Schritt stellen jeweils eine Wittig-Horner-Kondensation dar, wobei man ein Phosphonat verwendet, in welchem Alkyl vorzugsweise Methyl oder Ethyl bedeutet, und die genannten Kondensationen unter den in (1) genannten Bedingungen durchgeführt wird.
Der zweite und dritte Schritt stellen klassische Verfahren dar: Die Reduktion einer Carbalkoxygruppe mit Hilfe eines starken Reduktionsmittels, wie Aluminiumhydrid und Lithiumhydrid in einer inerten Lösungsmittel-Umgebung unter Erhalt eines primären Alkohols und Oxidation dieser Alkoholgruppe zu einer Aldehydgruppe unter Einwirkung von z.B. Pyridiunium-chlorochromat.
(3) R und R' bedeuten gleichzeitig Methyl oder Ethyl
Man setzt 1 -(2'-Oxo-3'-bornyliden)-1 -(4'-formylphenyl)-ethan oder 1 -(2'-Oxo-3-bornyliden)-1 -(4'-formylphenyl)-propan, erhalten im dritten Schritt des vorstehenden Reaktionsschemas (2), mit einer Organomagnesiumverbindung, wie dem Bromid oder Jodid von Methyl-oder Ethylmagnesium um, um den Aldehyd in einen sekundären Alkohol umzusetzen, den man einer Oxidation unterwirft, um das Keton zu erhalten, welches wiederum mit einem Phosphonat gemäss der Wittig-Horner-Reaktion kondensiert wird, um zu den gewünschten Verbindungen zu gelangen.
3U5365
In den vorstehenden drei Reaktionsschemata erhält man die Verbindungen (I), in welchen R1 -COOR« bedeutet. Durch Verseifung werden diese Verbindungen in die korrespondierenden Säuren, in welchen R1 -COOH bedeutet, umgesetzt, welche dann mit einer Alkalibase oder einem Amin unter Salzbildung umgesetzt werden können und zur Verbindung (I) führen, in welcher R1 COO M bedeutet, wobei M ein Alkaliion oder eine Gruppe N+(R3)4 bedeutet.
Nach einem bekannten Verfahren kann man auch die Säure unter Einwirkung von Phosphortrichlorid in ein Säurechlorid umsetzen, wobei man dann das Säurechlorid mit einem Amin umsetzt, um das Amid entsprechend der Formel (I) zu bilden, worin R.. -CONHR2 bedeutet.
Die Ester der Formel (I), in welchen R1 -COOR2 bedeutet, können hinter Bildung von Alkoholen reduziert werden, d.h. die Verbindungen der Formel (I), worin R1 -CH2OH darstellt. Durch Oxidation der Alkohole erhält man die entsprechenden Aldehyde.
Die Acetale der Formel (I), worin R1 -CH(OR4J2 bedeutet, erhält man aus den Aldehyden durch Addition von Alkanolen, Cycloalkanolen oder Aralkylalkoholen im sauren Medium an dieselben. Sie können auch erhalten werden durch Addition von Aldehyden in saurem Medium an Verbindungen der Formel (I), worin R1 -CH2OH bedeutet.
Die Ether der Formel (I), worin R1 -CH2OR4 bedeutet, werden erhalten aus den entsprechenden Alkoholen durch
Einwirkung von Alkylhalogenid, Cycloalkylhalogenid oder Aralkylhalogenid.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung der Formel (I) werden durch die folgenden Beispiele näher erläutert, die diese nicht beschränken sollen.
Beispiel 1
Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
O (I), worin: R=H, R' = -CH3 und R1 = -C-OC2H5
(D
Man erwärmt 1 Stunde lang eine Lösung aus 34,8 g 4'-Ethyl-3-benzyliden-kampfer, 25 g N-Bromsuccinimid und 0,300 g Azo-bis-isobutyronitril unter Rückfluss in 500 cm3 CCl.. Man lässt dann auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert das Succinimid. Die organische Phase wird mit Natriumbicarbonat, dann mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 37 g 4'-Bromethyl-3-benzyliden-kampfer.
(2)
Man erwärmt 6 Stunden lang eine Suspension aus 30 g 4'-Brom-ethyl-3-benzyliden-kampfer, wie vorstehend erhalten, in 200 cm3 3 N Natronlauge (soude) auf TOO0C, Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen erhält man 21 g 4'-Hydroxyethyl-3-benzyliden-kampfer.
(3)
Man löst 14 g Kaliumdxchromat in 12 g konzentrierter Schwefelsäure und 25 g Eis auf. Dazu gibt man 20 g 4 ' -Hydroxyethyl-3-benzyliden-kampfer.
Man erwärmt 15 Minuten lang auf 800C und lässt dann abkühlen. Es wird mit Ether extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das Produkt wird durch Silicagel-Chromatografie (Eluierung mit Dichlormethan) gereinigt.
Man erhält 8,2 g 4'-Acetyl-3-benzyliden-kampfer. (4)
kamgf
Zu einer Lösung aus 1,58 g Triethyl-phosphonoacetat in 20 cm3 wasserfreiem THF gibt man 0,35 g 50 %-iges Natriumhydrid in Öl und 30 g Pentaoxa-1,4,7,10,13-cyclopentadecan. Man fügt tropfenweise eine Lösung von 2 g 4'-Acetyl-3-benzyliden-kampfer in 10 cm3 wasserfreiem THF zu. Man rührt bzw. schüttelt 1 Stunde lang bei Raumtemperatur. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser. Man extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat, dann mit Wasser. Daraufhin verdampft man das Lösungsmittel und reinigt das Produkt durch Silicagel-Chromatografie (Eluierungsmittel: Toluol-Ethylacetat 95:5). Man erhält 1,3 g einer blass-gelben dicken Flüssigkeit mit den folgenden Eigen schäften:
Elementaranalyse
berechnet: C 78,41 nm H 7 ,95 O 13 ,64
gefunden : 78,36 (Methanol). 7 ,97 13 ,67
Amax = 315
£ = 35 800
- 28 -
Beispiel
Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin: R = H, R1 = -CH3 und R. = -
CH
Man löst 1 g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in 25 cm3 Ethanol auf. Dazu gibt man 5 cm3 3 N Natronlauge und erwärmt 1 Stunde lang unter Rückfluss. Man fügt 25 cm3 Wasser zu und destilliert den Alkohol. Dann säuert man mit 3 N HCl an und filtriert. Man wäscht und trocknet im Vakuum. Man erhält 0,8 g Säure, welche die folgenden Eigenschaften besitzt:
Elementaranalyse:
berechnet: C 77,78 nm H 7 .41 O 1 4 ,81
gefunden : 77,72 (Ethanol) 7 ,37 1 4 ,91
A. max = 318
£ = 30 000
Beispiel 3
Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 0 (I), worin: R = H, R' = -CH3 und R1 = -C-NH-C2H5
10
CH'
Man gibt 2 g der in Beispiel 2 erhaltenen Säure zu 30 cm3 Benzol und 1 g Phosphortrichlorid. Dann erwärmt man unter Stickstoff auf 500C bis zur Auflösung des Produktes. Nach 1-stündigem Erwärmen verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in 20 cm3 Ether wieder aufgelöst und es wird tropfenweise bei -300C eine Lösung aus 1 g Ethylamin in 10 cm3 Ether zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gebracht. Man rührt bzw. schüttelt 2 Stunden, wäscht dann die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das LÖsungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 1,5 g eines Produktes, welches die folgenden Eigenschaften besitzt:
Elementaranalyse:
berechnet: C 78,63 nm H 8 ,26 N 3 ,99 O 9 ,1 2
gefunden : 78,60 (Ethanol) 8 ,30 3 ,96 9 ,1 4
/I max = 318
ζ = 36 000
Beispiel 4
Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel O (I), worin: R = -CH3, R1 = H und R1 = -C-OC2H5
J^ CH,
O2C2H5
Man gibt 1,66 g Kampferchinon und 3 g Diethyl-4-methoxycarbonyl-phenyl-ethylphosphonat zu einer Suspension aus 0,5 g Natriumhydrid in 20 cm3 Tetrahydrofuran, welches 0,05 g Pentaoxa-1,4,7,10,13-cyclopentadecan enthält. Man
rührt bzw. schüttelt bei Raumtemperatur über Nacht. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Nach Destillation des Lösungsmittels wird das Produkt durch Silicagel-Chromatografie gereinigt (Lösungsmittel: Hexan plus 5 % Ethylacetat).
Die erhaltene Verbindung wird in 50 cm3 Ether aufgelöst. Man gibt 1 g Aluminiumhydrid und Lithiumhydrid zu und rührt bzw. schüttelt bei Raumtemperatur über Nacht. Das überschüssige Hydrid wird mit Hilfe von Ethylacetat zerstört. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Ether und trocknet die organische Phase. Nach Destillation des Lösungsmittels erhält man 0,9 g eines Produktes, das in 50 cm3 wasserfreiem Dichlormethan wieder aufgelöst wird. Man gibt 1,9 g Pyridiniumchlorochromat zu und rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit 50 cm3 Ether, filtert über Celite und verdampft das Lösungsmittel. Nach Reinigung über Silicagel (Lösungsmittel: Hexan + 2 % Ethylacetat) wird das Produkt zu einer Lösung aus 0,4 g Triethylphosphonoacetat in 1 cm3 Tetrahydrofuran, welches 0,1 g Natriumhydrid und 0,01 g Pentaoxa-1,4,7,10,13-cyclopentadecan enthält, zugegeben. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und verdünnt dann mit Ether. Die Lösung wird über Celite filtriert und das Produkt durch Silicagel-Chromatografie gereinigt (Lösungsmittel: Hexan + 2 % Ethylacetat). Man erhält 0,5 g eines Produktes, welches die folgenden Eigenschaften besitzt:
Elementaranalyse:
berechnet: C 78,41 H 7,95 O 13,64
gefunden : 78,45 7,99 13,55
Λ-max = 3 06 nm
β = 25 000 (Chloroform)
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein kosmetisches Mittel, welches als Schutzagens gegen UV-B-Strahlen mindestens ein 3-Benzylidenkampferderivat der Formel (I) gemäss der Erfindung in einem kosmetisch annehmbaren Medium enthält.
Das kosmetische Mittel gemäss der Erfindung kann, wenn es als Mittel zum Schutz der menschlichen Haut gegen ultraviolette Strahlen verwendet werden soll, in verschiedensten Formen vorliegen, wie sie für diese Art von Mitteln gebräuchlich sind. Es kann insbesondere in Form einer Lösung, Lotion, Emulsion, wie einer Creme oder einer Milch, einem wässrig alkoholischen oder alkoholischen Gel, als fester Stift oder konditioniert als Aerosol, vorliegen.
Das erfindungsgemässe Mittel kann kosmetische Hilfsstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in diesem Typ von Mitteln verwendet werden, wie z.B. Verdickungsmittel, lindernde Mittel, anfeuchtende Mittel, Überfettungsmittel, weichmachende Mittel, nassmachende Mittel, oberflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Antischaummittel, Parfüme, Öle, Wachse, Farbstoffe
und/oder Pigmente, welche entweder das Mittel selbst oder die Haut färben, Bakterizide sowie sämtliche weiteren üblicherweise in der Kosmetik verwendeten Hilfsstoffe.
5
Die Verbindung der Formel (I) liegt insbesondere in Anteilen von 0,5 bis 15 Gew.%, bezogen aif das Gesamtgewicht des Mittels, vor.
Als Solubilisierungsmittel kann man einen Monoalkohol oder ein niedriges Polyol oder deren Gemische oder eine wässrig-alkoholische Lösung verwenden. Die besonders bevorzugten Monoalkohole oder Polyole sind Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin.
Eine Ausführungsform gemäss der Erfindung stellt eine Emulsion in Form einer Schutzcreme oder -milch dar, welche ausser den Verbindungen der Formel (I) Fettalkohole, ethoxylierte Fettalkohole, Fettsäureester und insbesondere Fettsäuretriglyceride, Fettsäuren, Lanolin, natürliche oder synthetische Öle, Wachse, in Gegenwart von Wasser enthalten.
Eine weitere Ausführungsform stellen Lotionen dar, wie ölalkoholische Lotionen auf der Basis von Niedrigalkohol, wie Ethanol oder einem Glykol, wie Propylenglykol und/oder einem Polyol, wie Glycerin und Fettsäureester, wie Fettsäuretriglyceride.
Das kosmetische Mittel gemäss der Erfindung kann auch ein wässrig-alkoholisches Gel darstellen, welches
einen oder mehrere Niedrigalkohole, wie Ethanol, Propylenglykol oder Glycerin, und ein Verdickungsmittel in Gegenwart von Wasser enthält.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch kosmetische Sonnenschutzmittel, welche mindestens eine Verbindung der Formel (I), gegebenenfalls in Verbindung mit weiteren Sonnenfiltern, die spezifisch gegen UV-B-Strahlung und/oder UV-A-Strahlung wirken und kompatibel mit den Verbindungen gemäss der Erfindung sind, enthalten.
Man kann auf diese Weise eine Formulierung erhalten, die sowohl UV-B- als auch UV-A-Strahlung filtriert.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch Tagesschutzecremes, welche mindestens eine Verbindung der Formel
(I) in Verbindung mit mindestens einem UV-A-Filter enthalten.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können kombiniert werden mit UV-B-Filtern, welche aus fettlöslichen Verbindungen oder aus Ölen mit filtrierenden Eigenschaften, wie insbesondere Kaffeeöl, bestehen. Als lipophile UV-B-Sonnenfilter sind die Derivate von Salicylsäure zu nennen, wie 2-Ethylhexylsalicylat, Homomenthylsalicylat, die Derivate von Zimtsäure, wie 2-Ethylhexyl-p-methoxy-cinnamat, 2-Ethoxyethyl-p-methoxycinnamat, die Derivate von p-Aminobenzoesäure, wie Amyl-paminobenzoat, 2-Ethylhexyl-p-dimethylaminobenzoat, die Derivate von Benzophenon, wie 2-Hydroxy-2'-methoxybenzophenon, 2,2'-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon, Kampferderivate, wie 3-(4-Methylbenzyliden)kämpfer, gegebe-
nenfalls in Verbindung mit 4-Isopropyldibenzoylmethan oder 3-Benzylidenkampfer.
Als wasserlösliche Sonnenfilter, welche UV-B-Strahlen filtrieren, welche auch mit fettlöslichen oder wasserlöslichen Filtern gemäss der Erfindung kombiniert werden können, unter der Voraussetzung, dass sie mit letzteren kompatibel sind, sind zu nennen: Benzylidenkampferderivate, wie sie in FR-PS 2 199 971, 2 236 und 2 383 904 der Anmelderin beschrieben werden, insbesondere 4-(2-Oxo-3-bornyliden-methyl)phenyltrimethylammonium-methylsulfat, 4-(2-Oxo-3-bornylidenmethyl)-benzolsulfonsäuresalze, 2-Methyl-5-(2-oxo-3-bornylidenmethyl)benzolsulfonsäure und 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure.
Die Verbindungen gemäss der'Erfindung können auch kombiniert werden mit UV-A-Filtern, unter denen die Dibenzoylmethanderivate zu nennen sind.
Es versteht sich von selbst, dass die Liste der Sonnenfilter, die in Kombination mit den Verbindungen (I) gemäss der Erfindung verwendet werden können, so wie sie vorstehend angegeben ist, nicht limitierend sein soll.
Die Sonnenschutzmittel gemäss der Erfindung können in Form von Lösungen, Lotionen, Emulsionen, wie einer Creme oder einer Milch, in Form von Ölen, Fettgelen, wässrig-alkoholischen oder alkoholischen Gelen oder konditioniert als Aerosol oder als feste Stifte vorliegen.
Sie können die vorstehend genannten kosmetischen Hilfsstoffe, wie sie üblicherweise in dieser Art von Mitteln verwendet werden, enthalten.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch gegebenenfalls gefärbte kosmetische Mittel, welche mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Schutzagens gegen UV-B-Strahlen enthalten.
Diese Mittel können Kapillarmittel darstellen, wie Haarlacke, Lotionen zum Einlegen der Haare, die gegebenenfalls eine behandelnde oder entwirrende Wirkung haben, Shampoonierungsmittel, Farb-Shampoonierungsmittel, Haarfärbemittel, Produkte zum Schminken, wie Nagellacke, Hautbehandlungscremes, Teintgrundlagen, Lippenstifte, sowie sämtliche andere kosmetische Mittel, bei welchen es aufgrund ihrer Bestandteile Probleme der Stabilität gegenüber Licht oder bei der Lagerung gibt.
Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zum Schutz der menschlichen Haut gegen UV-Strahlen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man auf die Haut mindestens eine Verbindung der Formel (I), die in einem kosmetisch annehmbaren Medium enthalten und gegebenenfalls mit weiteren Agenzien zur Absorption von UV-A-Strahlung und/oder UV-B-Strahlung assoziiert ist, aufträgt.
Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zum Schutz von gefärbten kosmetischen Mitteln gegen UV-B-Strahlen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in diese Mittel
mindestens eine Verbindung der Formel (I) inkorporiert.
Die Anmelderin hat ausserdem im Verlaufe ihrer Untersuchungen gefunden, dass 3-Benzylidenkampferderivate der Formel (I) eine auf dem Gebiet der topischen und systemischen Behandlung von Akne, Psoriasis und anderen Dermatosen oder dermatologischen Entzündungen und Allergien eine interessante pharmakologische Wirkung sowie auch eine antitumorale Wirkung besitzen.
Die Erfindung umfasst daher auch pharmazeutische Mittel, welche eine ausreichende Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff in einem nichttoxischen Träger oder Exzipienten enthalten.
Ein solches Mittel kann bei der topischen Behandlung und systemischen Behandlung von benignen oder malignen Neoplasien, prämalignen Läsionen sowie bei der systemischen und topischen Prophylaxe dieser Erkrankungen verwendet werden. Es eignet sich ausserdem bei der Behandlung von Dermatosen, wie Akne oder Psoriasis. Es kann auch auf orale Weise zur Behandlung bestimmter rheumatischer Erkrankungen, wie z.B. chronischer PoIyarthritis, verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) werden im allgemeinen auf orale Weise in einer täglichen Dosis von ca. 2 p.g bis 5 mg pro kg, vorzugsweise von 1 0 μg bis 2 mg pro kg, verabreicht.
3U5365
Die Mittel zur topischen Anwendung enthalten vorzugsweise 0,0005 % bis ca. 5 Gew.% der Verbindung der Formel (I) .
Als Träger oder Exzipient der pharmazeutischen Mittel gemäss der Erfindung lassen sich sämtliche konventionellen Träger oder Exzipienten, die nicht toxisch sind, verwenden, wobei der Wirkstoff zum Teil im Träger gelöst, zum Teil in demselben dispergiert wird. 10
Die Erfindung wird durch die folgenden Applikationsbeispiele näher erläutert, die nicht beschränkend wirken sollen.
FORMULIERUNGSBEISPIELE
Beispiel 5
Tagesschutzcreme
Verbindung von Beispiel 1 1 9
4-Methoxy-4-t-butyl-dibenzoylmethan (erhältlich unter der Bezeichnung PARSOL 1789 durch die Firma Givaudan) 0,5 g
Sipol-Wachs 7 g
Glycerin-monostearat 2 g
Vaselinöl 15 g
Siliconöl ' 1,5g
Cetylalkohol 1,5 g
Glycerin 10 g
Konservierungsmittel, Parfüm in ausreichender Menge
Wasser bis auf 100 g
Beispiel 6
10
Verbindung von Beispiel 3 0,3 g
4-Isopropyl-dibenzoylmethan,
erhältlich unter der Bezeichnung
EUSOLEX 8020 durch Firma Merck 0,6 g
Benzyliden-kampfer " 0,5 g
Fettsäuretriglyceride mit Cg-1„ 31 g
Glycerinmonostearat 6 g
Stearinsäure 2 g
Cetylalkohol 1,2 g
Lanolin 4 g
Propandiol 2 g
Triethanolamin 0,5 g
Konservierungsmittel, Parfüm in ausreichender Menge
Wasser bis auf 100 g
Die Cremes der Beispiele 5 und 6 werden hergestellt, indem man die Fettkörper auf ca. 80 bis 85°C erwärmt; man gibt dann das oder die Filter zu.
Ausserdem erwärmt man das Wasser und die wasserlöslichen Komponenten auf ca. 80 bis 85°C und gibt, unter heftigem Rühren, die Fettphase zu der wässrigen Phase. Man rührt 10 bis 15 Minuten und lässt dann unter mässigem Rühren abkühlen.
Beispiel 7
10
Anti-Sonnen-Schutzmilch
Sipol-Wachs 5 g
Vasilinöl 6 g
Isopropylmyristat 3 g
Dimethylpolysiloxan 1 g
Cetylalkohol 1 g
Glycerin 20 g
Verbindung von Beispiel 2
(in Form des Natriumsalzes) 2 g
p-Methyl-benzylidenkampfer 2 g
Wasser bis auf 100 g
Die Verbindung von Beispiel 2 wird in Wasser und Glycerin aufgelöst. p-Methyl-benzylidenkampfer wird in der
Fettphase aufgelöst und die Milch wird nach einem üblichen Verfahren zum Erhalt einer Öl/Wasser-Emulsion hergestellt.
Beispiel 8
Anti-Sonnen-Schutzcreme
Verbindung von Beispiel 4 2g
4-/T2-Oxo-3-bornyliden)-methyl/-phenyl-trimethylammonium-methylsulfat 2,5 g
2-Hydroxy-4'-t-butyl-dibenzoylmethan
-Q hergestellt gemäss Beispiel 1 der
französischen Patentanmeldung 2 506 156 ^g
polyoxyethylierte Fettalkohole 7 g
Fettsauretriglyceride mit C0 .„ 30 g
o— I A
Glycerinmonostearat 2 g
Siliconöl 1,5 g
Cetylalkohol 1,5 g
Konservierungsmittel, Parfüm in ausreichender Menge
Wasser bis auf 100 g
Die Herstellung dieser Creme entspricht der von Beispielen 5 und 6; die Verbindung von Beispiel.4 und
2-Hydroxy-4'-t-butyl-dibenzoylmethan werden in der
Fettphase aufgelöst, 4-/T2-Oxo-3-bornyliden)-methyl?· phenyl-trimethylammonium-methylsulfat wird in der
wässrigen Phase aufgelöst.
- 42 -
Beispiel
Verbindung von Beispiel 1 3 g
Octyl-p-dimethylaminobenzoat 2 g
Kakaobutter 2,5g
Konservierungsmittel, Parfüm in ausreichender Menge
Fettsäuretriglyceride mit C0 Λη bis auf
100
Man erwärmt auf ca. 4 0 bis 450C, um das Mittel zu homogenisieren.

Claims (18)

  1. HOFFMANN · EITLE & PARTNER
    PATENT- UND RECHTSANWÄLTE
    PATENTANWÄLTE DIPL.-ING. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL-ΙΝΘ. W. LEHN
    DIPL.-ING. K. FOCHSLE . DR. RER. NAT. B. HANSEN · DR. RER. NAT. H1-A. BRAUNS . DIPL.-ING. K. QORQ
    DIPL.-ING. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE
    41 126 m/wa
    L1OREAL, PARIS / FRANKREICH
    Neue 3-Benzylidenkampferderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Mittel zum Schutz gegen UV-Strahlen und als Arzneimittel
    PATENTANSPRÜCHE
    3-Benzylidenkampfer der Formel:
    10
    (D
    ARABELLASTRASSE 4 . D-8OOO MÜNCHEN ei · TELEFON CO893 911087 . TELEX 5-S9S19 CPATHEJ · TELEKOPIERER 9183S
    worin
    R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet,
    R1 ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest darstellt, und R und R1 nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten können,
    R1 eine Gruppe -COOR2, -CONHR2, -COO^M , -CHO, -CH(OR4)2 oder -CH2OR4 bedeutet,
    R„ einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest mit bis zu maximal 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Alkoxy-, Amin- oder quaternären Ammoniumgruppen substituiert sind,
    M ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder eine Gruppe N (R3). darstellt, wobei R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
    R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest mit maximal 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass R und R1 nicht gleichzeitig einen Methyl- oder Ethylrest darstellen.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1 entsprechend der Formel
    10
    H3C
    15
    worin R^ den Rest -COOC2H5, -COOH oder -CONHC2H5 darstellt.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, entsprechend der Formel
    25 30
  5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoff atom und R1 einen Methyl- oder Ethylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet dass man
    - in einem ersten Schritt die Verbindung der Formel
    einer Bromierung in einer inerten Lösungsmittel-Umgebung unterwirft, um die folgende Verbindung zu erhalten:
    in einem zweiten Schritt das bromierte Derivat in Natronlauge (soude) hydrolysiert, um den sekundären Alkohol der folgenden Formel zu erhalten:
    in einem dritten Schritt eine Oxidation des vorstehend genannten sekundären Alkohols durchführt, um diesen in ein Keton der folgenden Formel umzusetzen:
    in einem vierten Schritt das vorstehende Keton einer Wittig-Horner-Kondensation mit einem Phosphat der folgenden Formel unterwirft:
    0
    t
    (Alkyl-O)2 PCH2COOR2
    worin Alkyl vorzugsweise Methyl oder Ethyl bedeutet, um die Verbindung der Formel
    (I) zu erhalten, worin R ein Wasserstoff-
    atom darstellt, R1 Methyl oder Ethyl bedeutet und R1 den Rest -COOR2 darstellt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R einen Methyloder Ethylrest darstellt und R' ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet dass man
    0 - in einem ersten Schritt eine Verbindung
    der folgenden Formel
    einer Wittig-Horner-Kondensation mit dem
    nachstehend genannten Phosphat unterwirft:
    (Alkyl -O)2 P-9H (f ^) C-O-A lkyl
    worin Alkyl vorzugsweise Methyl oder Ethyl bedeutet, um die Verbindung der folgenden Formel zu erhalten:
    ■Alkyl
    in einem zweiten Schritt die Carbalkoxygruppe der vorstehenden Verbindung in einer inerten Lösungsmittel-Umgebung mit Hilfe eines starken Reduktionsmittels reduziert, um den primären Alkohol der folgenden Formel zu erhalten:
    CH OH
    in einem dritten Schritt den vorstehenden primären Alkohol zu einem Aldehyd der folgenden Formel oxidiert:
    in einem vierten Schritt den vorstehenden Aldehyd einer Wittig-Horner-Kondensation mit einem Phosphat der nachstehend genannten Formel unterwirft:
    (Alkyl-O)2
    worin Alkyl vorzugsweise Methyl oder Ethyl bedeutet,
    um die Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R Methyl oder Ethyl bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom darstellt und R. den Rest -COOR2 bedeutet.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 eine Gruppe -COO-M+ oder -CONHR2 bedeutet, wobei M und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet , dass man die Verbindungen der Formel (I), worin R1 den Rest -COOR2 darstellt, und welche nach den Ansprüchen 5 und 6 hergestellt worden sind, verseift, um sie in die entsprechenden Säuren umzuwandeln, in denen R1 die Gruppe -COOH bedeutet, wobei die Säuren dann mit Hilfe einer alkalischen Base oder eines Amins zu einem Salz umgesetzt werden können, welches der Formel (I) entspricht, in welcher R1 die Gruppe COO M bedeutet, wobei M ein Alkaliion oder eine Gruppe N (R.). darstellt, oder wobei die Säuren in die Säurechloride umgewandelt werden können, welche dann mit einem Amin umgesetzt werden, um Amide entsprechend der Formel (I) zu bilden, worin R1 die Gruppe -CONHR2 darstellt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 eine Gruppe -CHO, -CH(OR4)2 oder -CH2OR4 bedeutet, wobei R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ester der Formel (I), worin R. den Rest -COOR2 darstellt, und welche gemäss den Ansprüchen 5 und 6 hergestellt werden, reduziert, um sie in Alkohole der Formel (I) umzusetzen, worin R1 des Rest -CHpOH darstellt, und dann:
    - ίο -
    die Alkohole oxidiert, um die entsprechenden Aldehyde der Formel (I) zu erhalten, worin R1 die Gruppe -CHO bedeutet, zu welchen man in einem sauren Milieu Alkanole, Cycloalkanole oder Aralkylalkohole zugeben
    kann, um die Acetale der Formel (I) zu erhalten, worin R. die Gruppe -CH(OR.)2 darstellt,
    - oder die Alkohole der Formel (I), worin
    R. die Gruppe -CH2OH bedeutet, direkt mit Aldehyden in einem sauren Milieu umsetzt, um die entsprechenden Acetale der Formel (I), worin R1 die Gruppe -CH(OR.)2 bedeutet, zu erhalten,
    oder die Alkohole der Formel (I), worin R1 die Gruppe -CH2OH bedeutet, mit Alkylhalogeniden, Cycloalkylhalogenxden oder Aralky!halogeniden umsetzt, um die Ether
    der Formel (I) zu erhalten, worin R1 die Gruppe -CH2OR. bedeutet.
  9. 9. Kosmetisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Schutzagens gegen UV-B-Strahlen eine ausreichende Menge mindestens eines 3-Benzylidenkampferderivates der Formel (I) gemäss Anspruch in einem kosmetisch annehmbaren Milieu enthält.
  10. 10. Kosmetisches Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , dass es als Schutzagens
    gegen UV-B-Strahlen eine ausreichende Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 2 definiert ist, in einem kosmetisch annehmbaren Medium enthält.
    5
  11. 11. Kosmetisches Mittel nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung der Formel (I) in Anteilen zwischen 0,5 und 15 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, vorliegt.
  12. 12. Kosmetisches Mittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens einen kosmetischen Hilfsstoff, ausgewählt aus Verdickungsmitteln, lindernden Mitteln, Überfettungsmitteln, weichmachenden Mitteln, anfeuchtenden Mitteln, feuchthaltenden Mitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Konservierungsmitteln, Antischaummitteln,Parfümen, Ölen, Wachsen, Farbstoffen und/oder Pigmenten, enthält. '
  13. 13. Kosmetisches Mittel gemäss einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 12, welches in Form eines Sonnenschutzmittels vorliegt, dadurch g e k e η η zeichnet, dass es mindestens eine Verbindung der Formel (I) in Verbindung mit anderen wasserlöslichen oder fettlöslichen Sonnenfiltern, die gegenüber UV-B-Strahlen eine filtrierende Wirkung besitzen, wie Kampferderivate, Kaffeeöl, Salicylsäurederivate, Zimtesäurederivate, p-Aminobenzoesäurederivate, Benzophenonderivate, oder in Verbindung
    mit anderen Sonnenfiltern, die die UV-A-Strahlen filtrieren, wie Dibenzoylmethanderivate, enthält.
  14. 14. Kosmetisches Mittel gemäss einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 12, welches in Form einer
    j Tagesschutzcreme vorliegt, dadurch gekennzeichnet , dass es mindestens eine Verbindung der Formel (I) in Verbindung mit mindestens einem UV-A-Filter, wie einem Dibenzoylmethanderivat, enthält.
  15. 15. Kosmetisches Mittel gemäss einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 12, das in Form eines gegebenenfalls gefärbten kosmetischen Mittels vorliegt, welches gegenüber Licht stabilisiert ist, dadurch
    * gekennzeichnet, dass es aus einem
    Mittel zur Haarbehandlung, wie einem Haarlack,
    einer Lotion zum Einlegen der Haare, einem Shampoonierungsmittel, einem Farb-Shampoonierungsmittel, einem Haarfärbemittel, oder einem Schminkprodukt, wie einem Nagellack, einem Lippenstift, einer Creme zur Hautbehandlung oder einer Schminkgrundlage, besteht.
  16. 16. Verfahren zum Schutz der menschlichen Epidermis gegen UV-B-Strahlen, dadurch gekennzeich net, dass man auf die Haut eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie sie
    ; in Anspruch 1 definiert ist, in einem kosmetisch i-30 annehmbaren Medium aufbringt.
    3U53B5
  17. 17. Verfahren zum Schutz eines gefärbten kosmetischen Mittels gegenüber UV-B-Strahlen, dadurch gekennzeichnet , dass man in dieses Mittel eine ausreichende Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, inkorporiert.
  18. 18. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet , dass es eine ausreichende Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 in einem nicht-toxischen Träger oder Exzipienten enthält.
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